СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-[α-ФЕНИЛ-α-(ЭТИЛ)ФЕНИЛАЦЕТИЛ]-ИНДАНДИОНА-1,3 Российский патент 1998 года по МПК C07C49/665 C07C49/788 

Изобретение относится к способам получения производных индандиона-1,3, в частности к способу получения 2-[α-фенил-α-(этил)фенилацетил]-индандиона-1,3, получившего название этилфенацин.

Это соединение является антикоагулянтом крови и высокотоксичным родентицидом для борьбы с вредными грызунами, особенно эффективно избирательно для серых крыс.

Известен способ получения этилфенацина взаимодействием 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, диметилфталата и этилата натрия в абсолютном бензоле при молярном соотношении реагентов соответственно 1 : 2,73 : 2,96. После добавления компонентов отгоняют 1/3 раствора и выдерживают реакционную массу в течение 2 ч при 115 - 120^oC. После выделения продукта получают красно-бурое масло с содержанием 80% основного вещества, выход 58% (46,4% на 100%-ный продукт).

Следует отметить, что при отгонке 1/3 раствора, как указано в прототипе, в дистиллят попадают метиловый и этиловый спирты, выделяющиеся во время реакции, и частично бензол. Далее проводят выдержку при 115 - 120^oC. Однако при указанной температуре должен отогнаться почти полностью бензол (т. кип. бензола ≈ 80^oC). Поэтому реакция фактически проходит без растворителя, однако при этом при загрузке реагентов используются большие объемы растворителя бензола.

Недостатком способа является его нетехнологичность, связанная с использованием большого избытка диметилфталата и этилата натрия, а также больших объемов растворителя бензола, что удорожает процесс, усложняет аппаратурное оформление и приводит к дополнительным энергозатратам, получаемым при отгонке растворителя. Кроме того, бензол является ядом крови, и его применение в технологии нежелательно.

Задача изобретения - создание более технологичного по сравнению с прототипом процесса получения этилфенацина, осуществимого в промышленном масштабе.

Предлагаемый способ заключается во взаимодействии 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, диметилфталата и алкоголята натрия RONa(R=CH₃, C₂H₅, H-C₄H₉) при молярном соотношении реагентов соответственно 1 : 1,1 - 1,5 : 2,25 - 2,5 в присутствии растворителя ксилола при 130 - 135^oC с одновременной отгонкой бинарных азеотропов образующихся спиртов с ксилолом.

Реакция получения 2-[α-фенил-α- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 относится к типу сложноэфирных конденсаций. Она обратима, и для смещения равновесия необходимо удаление из реакции образующихся спиртов (метилового - при использовании метилата натрия, метилового и этилового - при использовании этилата натрия, метилового и бутилового - при использовании бутилата натрия). Для этого авторами был использован принцип азеотропной отгонки спиртов, для чего был использован ксилол.

Следует отметить, что реакция проходит при 130 - 135^oC, что несколько ниже температуры кипения растворителя ксилола (т. кип. ксилола 140^oC), при одновременной отгонке образующихся азеотропов спиртов с ксилолом. При этом отгоняется только часть растворителя ксилола, которая необходима для образования азеотропов со спиртами, и реакция в отличие от прототипа от начала и до конца проходит в растворителе (ксилоле). При молярном соотношении реагентов 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, диметилфталата и алкоголята натрия соответственно 1 : 1,1 - 1,5 : 2,25 - 2,5 удается получать азеотропные смеси, в которых содержание спиртов составляет 64 - 72%, что позволяет при относительно небольшом количестве ксилола в азеотропе (28 - 36%) сдвигать равновесие реакции в сторону образования целевого продукта.

Следует также отметить, что условия проведения реакции позволяют уменьшить избыток используемых реагентов (с 2,73 моль до 1,1 - 1,5 моль диметилфталата и с 2,96 до 2,25 - 2,5 моль алкоголята натрия на 1 моль 1-фенил-1-(этил)фенилацетона). При этом объем загружаемого растворителя уменьшается с 3,5 до 3 л на 1 моль 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, и бензол заменяют на менее токсичный ксилол.

Таким образом, предложенный способ является более технологичным за счет уменьшения избытка используемых реагентов и объемов применяемого и отгоняемого во время реакции растворителя, что значительно упрощает технологию, а также дает возможность заменить высокотоксичный бензол на менее токсичный ксилол, что очень важно при промышленном осуществлении способа.

Пример 1. Получение 2-[α-фенил-α- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с метилатом натрия.

В реактор емкостью 300 мл, снабженный механической мешалкой, прямым холодильником, капельной воронкой, заливают 150 мл ксилола (влага ≤ 0,1%) и присыпают 6,37 г (0,1175 моль) метилата натрия (III). Полученную суспензию нагревают до 130 - 135^oC и к ней из капельной воронки прибавляют по каплям в течение 0,5 - 1 ч смесь 12 г (0,05 моль) 1-фенил-1-(этил)фенилацетона (I) и 12,6 г (0,065 моль) диметилфталата (II) (влага ≤ 0,1%). Молярное соотношение I : II : III - 1 : 1,3 : 2,35.

При этом отгоняют смесь метанол-ксилол до 130 - 135^oC в течение 5-6 ч.

Реакционную массу охлаждают до 50^oC и приливают к ней 100 мл воды, перемешивают и сливают в делительную воронку. Нижний водный слой отделяют вместе с выпавшей динатриевой солью энольной формы этилфенацина. Ксилольный (верхний) слой экстрагируют еще 2 раза по 50 мл воды. Объединенные водные экстракты подкисляют до pH 1 - 2, выдерживают 0,5 ч и экстрагируют 45 мл хлороформа и два раза по 30 мл хлороформа. Органические слои фильтруют от фталевой кислоты. Хлороформ из органического слоя отгоняют. Получают 10,5 г этилфенацина (выход 57,3% от теории).

Пример 2. Получение 2-[α-фенил-α- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с этилатом натрия
К 8,55 г (0,1175 моль) 95%-ного сухого этилата натрия (III) добавляют 150 мл ксилола (влага ≤ 0,1%). Смесь нагревают до 130 - 135^oC. К полученной суспензии прибавляют по каплям в течение 0,5 ч смесь 15,75 г (0,05 моль) 75,9%-ного 1-фенил-1(этил)фенилацетона (I) и 12,6 г (0,065 моль) диметилфталата (II) с одновременной отгонкой смеси двух бинарных азеотропов ксилола с метанолом и этанолом в течение 6 ч при 130 - 135^oC. Молярное соотношение I : II : III = 1 : 1,3 : 2,25.

Смесь после охлаждения до 50^oC экстрагируют 100 мл воды, затем еще два раза по 50 мл, чтобы отделить натриевую соль этилфенацина. Объединенный водный экстракт подкисляют соляной кислотой до pH 1-2. Выделившийся этилфенацин экстрагируют хлороформом первый раз 60 мл, затем 30 мл и 15 мл. Хлороформенный экстракт фильтруют от фталевой кислоты и хлороформ удаляют при нагревании, остатки растворителя удаляют под вакуумом. Выход этилфенацина 57,3% от теории.

Пример 3. Получение 2-[α-фенил-α- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с бутилатом натрия.

Из 49,75 г (0,1175 моль) 22,7%-ного бутанольного раствора бутилата натрия (III), полученного из едкого натра и н-бутанола, отгоняют бутиловый спирт. К остатку добавляют 200 мл абсолютного ксилола и отгоняют остатки бутилового спирта в виде азеотропа с ксилолом при 130 - 135^oC.

К полученной таким путем суспензии бутилата натрия в ксилоле при 130 - 135^oC добавляют по каплям в течение 0,5 ч смесь 15,75 г (0,05 моль) 75,9% 1-фенил-1-(этил)фенилацетона (I) и 12,6 г (0,065 моль) диметилфталата (II) (влага ≤ 0,1%) при одновременной отгонке двух бинарных азеотропов ксилола с метанолом и бутанолом в течение 5 - 6 ч. Молярное соотношение I : II : III = 1 : 1,3 : 2,35. Обрабатывают как в примере 1. Выход этилфенацина 57,1% от теории.

Пример 4. Получение 2-[α-фенил-α- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с метилатом натрия.

Процесс ведут как в примере 1, используя 1-фенил-1-(этил)фенилацетон, диметилфталат и метилат натрия в молярном соотношении 1 : 1,1 : 2,25. Выход этилфенацина 54,3% от теории.

Пример 5. Получение 2-[α-фенил-α- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с метилатом натрия.

Процесс ведут как в примере 1, используя 1-фенил-1-(этил)фенилацетон, диметилфталат и метилат натрия в молярном соотношении 1 : 1,5 : 2,25. Выход этилфенацина 58,4% от теории.

Пример 6. Получение 2-[α-фенил-α- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с этилатом натрия.

Процесс ведут как в примере 2, используя 1-фенил-1-(этил)фенилацетон, диметилфталат и этилат натрия в молярном соотношении 1 : 1,1 : 2,25. Выход этилфенацина 53% от теории.

Пример 7. Получение 2-[α-фенил-α- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с этилатом натрия.

Процесс ведут как в примере 2, используя 1-фенил-1-(этил)фенилацетон, диметилфталат и этилат натрия в молярном соотношении 1 : 1,5 : 2,25. Выход этилфенацина 58,1% от теории.

Пример 8. Получение 2-[α-фенил-α- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с бутилатом натрия.

Процесс ведут как в примере 3, используя 1-фенил-1-(этил)фенилацетон, диметилфталат и бутилат натрия в молярном соотношении 1 : 1,1 : 2,25. Выход этилфенацина 52,2% от теории.

Пример 9. Получение 2-[α-фенил-α- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с бутилатом натрия.

Процесс ведут как в примере 3, используя 1-фенил-1-(этил)фенилацетон, диметилфталат и бутилат натрия в молярном соотношении 1 : 1,5 : 2,5. Выход этилфенацина 57,8% от теории.

Изобретение относится к способам получения производных индандиона-1,3, в частности к способу получения 2-α-фенил-α-(этил)фенилацетил]-индандиона-1,3, получившего название этилфенацин. Это соединение является антикоагулянтом крови и высокотоксичным родентицидом для борьбы с вредными грызунами, особенно эффективно для серых крыс. Способ заключается во взаимодействии 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, диметилфталата и алкоголята натрия при молярном соотношении реагентов соответственно 1 : 1,1 - 1,5 : 2,25 - 2,5 в присутствии растворителя ксилола при 130 - 135^oC с одновременной отгонкой бинарных азеотропов образующихся спиртов с ксилолом. Достигается сокращение избытка используемых реагентов.

Способ получения 2-[α-фенил-α-(этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 взаимодействием 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, диметилфталата и алкоголята натрия с использованием ароматического растворителя, отличающийся тем, что в качестве ароматического растворителя используют ксилол и процесс проводят при мольном соотношении реагентов 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, диметилфталата и алкоголята натрия соответственно 1 : 1,1 - 1,5 : 2,25 - 2,5 при температуре 130 - 135^oC с одновременной отгонкой бинарных азеотропов образующихся спиртов с ксилолом.