Способ получения индандионов-1,3 Российский патент 2004 года по МПК C07C49/67 C07C49/665 C07C45/67 

Изобретение относится к способам получения производных индандиона-1,3, являющихся антикоагулянтами крови и эффективными родентицидами.

Известен способ получения производного индандиона-1,3, препарата 2-фенилтолилацетилиндандиона-1,3, (называемый “фентолацин”), заключающийся в воздействии на диметилфталат фенилтолилацетоном в присутствии метилата натрия, изготовленного в ходе взаимодействия металлического натрия и метилового спирта при температуре до 130-140°C, и бензола, частичной отгонке в ходе реакции смеси метанола и бензола, последующем охлаждении и прибавлении раствора гидроокиси натрия для отделения образовавшейся натриевой соли фенилтолилацетилиндандиона, промывкой ее бензолом и растворением в горячем метиловом спирте, подкислении концентрированной соляной кислотой, повторной промывкой выпавшего красно-бурого масла декантацией водой, охлаждении и кристаллизации масла и промывки его спиртом, выход целевого продукта 36,2 мас.%. [Авт. свид. № 145417, С 07 С 49/665].

Еще известен аналогичный способ получения производного индандиона-1,3, хлорсодержащего препарата 2-(-α-фенил-α-пара-хлорфенилацетил)-индандиона-1,3, называемого “хлорфенацон”, заключающийся во взаимодействии смеси диметилфталата, 1-фенил-1-пара-хлорфенилацетона и метилата натрия в присутствии бензола и толуола при температуре до 140°С, частичной отгонке в ходе реакции смеси метанола и бензола, последующем прибавлении раствора гидроокиси натрия для отделения образовавшегося маслянистого осадка натриевой соли 2-(α-фенил-α-пара-хлорфенилацетил)-индандиона-1,3, промывкой ее бензолом и подкислении концентрированной соляной кислотой, повторной промывкой выпавшего красно-бурого масла водой, охлаждении и кристаллизации масла и промывки его спиртом, выход целевого продукта 35,2 мас.%. (Авт. свид. № 180178, С 07 С 49/665).

К недостаткам таких способов следует отнести относительно небольшой выход целевого продукта и недостаточную его чистоту за счет присутствия части исходных и побочных продуктов синтеза (примесей). К тому же отдельные реагенты указанных технологий легколетучи, тем более для условий ведения процесса при температуре 140°С.

Известен способ получения производного индандиона-1,3, препарата 2-(α-фенил-α-(пара-этилфенилацетил)-индандиона-1,3, называемый “этилфенацин”, заключающийся в воздействии на диметилфталат 1-фенил-1-(пара-этил)-фенилацетоном в присутствии этилата натрия и бензола при температуре до 115-120°С, отгонке 1/3 раствора этанола и бензола, последующем охлаждении образовавшейся темной густой массы, прибавлении к ней раствора гидроокиси натрия, промывке выпавшей натриевой соли бензолом, растворении горячим этиловым спиртом, подкислении разбавленной (1:5) соляной кислотой и отделении выпавшего красно-бурого масла, являющегося техническим продуктом, выход 46,4 мас.%. Для выделения продукта в более очищенном виде, по завершении отгонки 1/3 части бензола, в реакционную массу добавляют воду до полного растворения образовавшейся натриевой соли, отделяют отстаиванием органический слой, подкисляют натриевую соль разбавленной (1:1) соляной кислотой, растворяют в эфире выпавшее на холоду красно-бурое масло, осушают сульфатом натрия или сульфатом магния и отгоняют эфир в вакууме, выход чистого целевого продукта 11,4 мас.%. [Авт. свид. № 1037441, С 07 С 49/07, А 01 N 36/06]. Недостатком способа является его нетехнологичность, связанная с использованием большого избытка диметилфталата и алкоголята натрия, а также больших объемов растворителей, что приводит к дополнительным эксплуатационным затратам. Еще известен аналогичный способ получения производного индандиона-1,3, препарата 2-(-α-фенил-α-(этил)-фенилацетил)-индандиона-1,3, называемого “этилфенацин”, заключающийся во взаимодействии смеси диметилфталата, 1-фенил-1-(этил)-фенил-ацетона и алкоголята натрия (метилового, либо этилового, либо бутилового) при мольном соотношении реагентов (1,1-1,5):1:(2,25)-2,5) соответственно, в присутствии ксилола при температуре 130-135°С, при одновременной отгонке части образующихся бинарных азеотропов спиртов с ксилолом, последующим экстрагированием водой реакционной массы, охлажденной до 50°С, подкислением водного экстракта соляной кислотой до рН 1-2, дополнительным экстрагированием выделившегося этилфенацина хлороформом и отгонкой его из органическою слоя, выход целевого продукта от теории в среднем 55,3 мас.%. [Патент РФ № 2116291, С 07 С 49/665, С 07 С 49/788].

Все известные способы имеют общий недостаток – по окончании реакции синтеза натриевой соли в реакционной массе сохраняется до 2/3 используемого ароматического растворителя, применение на разных стадиях технологии получения целевого продукта гидроокиси натрия, дополнительных объемов спирта в горячем состоянии, сульфатов, наличие в получаемых продуктах остаточного содержания органических и других примесей, что отрицательно влияет на токсичность препаратов, сохранение специфичного запаха, отпугивающего грызунов от приманок, а также повышенную пожаро- и взрывоопасность субстанции.

Цель изобретения - создание способа получения производных индандиона-1,3, технология которых исключает применение гидроокиси натрия на стадии отделения соли индандиона, спирта на стадии подкисления раствора соли, снижает содержание органических примесей в получаемых индандионах.

Технический результат - создан способ получения производных индандионов-1,3, технология которых не требует применения гидроокиси натрия, снижает объемы применения органических растворителей, - в получаемом целевом продукте минимизируется остаточное содержание органических примесей.

Указанный технический результат достигается влиянием следующих факторов. Реакция конденсации диметилфталата и фенилацетонов в присутствии алкоголята натрия и предшествующий синтез алкоголята натрия выполняются под слоем ароматического растворителя - бензола, в котором растворяются примеси и отдельные компоненты (например, гидроокись натрия), находящиеся в исходных ингредиентах, - в последующем применение бензола сводится к минимальному, таким образом недопуская переход таких примесей из растворителя на последующих стадиях. Исключается применение спирта для промывки натриевой соли индандиона, так как спирт частично растворяет целевой полупродукт, что приводит к потере целевого продукта, к тому же на последующих стадиях спирт несколько препятствует выделению кристаллизацией очищенного продукта. Применение для промывки большого количества горячей воды и фильтрация до подкисления натриевой соли позволяют отделить примеси, не растворившиеся в воде. Подкисление раствора натриевой соли индандиона в нагретом состоянии сильной кислотой (31-40%) способствует наиболее полному получению индандиона. Получающийся кристаллический продукт в свою очередь промывается горячей воды до нейтральной реакции промывной воды, подтверждающей отсутствие солей (примесей) в целевом продукте.

Способ получения производных индандионов-1,3 включает в себя стадии:

(а) реакции конденсации ингредиентов и образования натриевой соли 1,1-(пара-замещенный фенил)-фенилиндандиона-3, в ароматическом растворителе, при перемешивании, при температуре 110-125°С, при одновременной отгонке азеотропа спирта и ароматического растворителя, с участием

(I) диметилфталата,

(II) 1,1 -(пара-замещенного фенил)-фенилацетона,

(III) алкоголята натрия;

(б) отделения от реакционной массы натриевой соли 1,1-(пара-замещенный фенил)-фенилиндандиона-3, в дополнительном объеме бензола, фильтрацией от непрореагировавших и органических примесей по охлаждении до температуры 20-30°С;

(в) промывки осадка отфильтрованной натриевой соли сухим бензолом и его сушкой в вакууме при температуре 60-80°С и остаточном давлении 20-10 мм рт. ст. до полного удаления органических растворителей, последующим растворением натриевой соли в горячей воде при температуре 80-90°С и фильтрации от фталевой кислоты;

(г) подкисления сильной кислотой горячего раствора натриевой соли, при перемешивании, последующею охлаждения до температуры 30-20°С выпадаемого в кристаллы индандиона и его фильтрации в вакууме;

(д) промывки кристаллов индандиона горячей водой, при температуре 80-90°С, до нейтральной реакции промывных вод, и последующей их сушки.

1,1-(пара-замещенный фенил)-фенилацетон выбирают из ряда, содержащего 1,1-ди-фенилацетон, 1,1-(пара-метилфенил)-фенилацетон, 1,1-(пара-этилфенил)-фенилацетон, 1,1-(пара-хлор-фенил)-фенилацетон, 1,1-(пара-фторфенил)-фенилацетон.

В качестве алкоголята натрия применяют метилат натрия или этилат натрия.

В качестве сильной кислоты применяют 31%-ный раствор соляной кислоты или 40%-ный раствор серной кислоты.

Способ получения и использования производных индандиона-1,3 прошел опытные испытания и подготовлен для промышленного применения.

Настоящее изобретение иллюстрируется представленными ниже примерами, которые никоим образом не ограничивают изобретение, а представлены лишь в качестве примеров наилучшего варианта.

Пример 1. Получение 2-дифенилацетилиндандиона-1,3 (“дифенацин”). В реактор, снабженный мешалкой и капельной воронкой, помещают 150 г сухого бензола, 45 мл абсолютного метанола и при перемешивании добавляют в течение 30-60 мин 4,4 г металлического натрия.

К полученному маслу метилата натрия под слоем бензола при 90°С прибавляют 20 г сухого диметилфталата. Далее по каплям добавляют смесь 14,6 г 1,1-дифенилацетона (97-98% содержания) в 75 мл сухого бензола, одновременно отгоняя 75 мл смеси бензола и метанола. Повторно в течение часа прибавляют смесь из 14,6 г 1,1-дифенилацетона, 15 г диметилфталата и 75 мл бензола, одновременно отгоняя азеотропную смесь бензола с метанолом. Температуру в реакторе в течение 2-х часов поддерживают в пределах 110-125°С.

После удаления метанола добавляют 100 мл бензола, охлаждают смесь до 20-30°С и фильтруют натриевую соль индандиона от органических примесей и бензола, промывают осадок соли 100 мл сухого бензола и сушат, в вакууме при 60°С и остаточном давлении 10 мм рт.ст., до удаления бензола. Затем растворяют 30 г натриевой соли 2-дифенилацетилиндандиона-1,3 в 150 мл горячей воды при 90°С и фильтруют от фталевой кислоты. Далее к горячему водному раствору при перемешивании в течение 30 мин прибавляют 20 г соляной кислоты (31% раствор), выпадают желтые кристаллы 2-дифенилацетилиндандиона-1,3. Охлаждают до 30°С, фильтруют в вакууме, промывают горячей водой (90°С) до нейтральной реакции (рН 7) промывных вод. Сушат до содержания влаги 30% (ГЖХ). Получено 26 г (87%) 1,1-дифенилацетилиндандиона-1,3. Порошок желтого цвета. Содержание основного вещества не ниже 70% (ВЭЖХ).

При необходимости сушат до постоянной массы. Содержание основного вещества не ниже 95% (ВЭЖХ).

Пример 2. Получение 2-(п-метилфенил)фенилацетилиндандиона-1,3 (“метилфенацин”). В реактор, снабженный мешалкой и капельной воронкой, помещают 150 г сухого бензола, 45 мл абсолютного метанола и при перемешивании добавляют в течение 30-60 мин 4,4 г металлического натрия.

К полученному маслу метилата натрия под слоем бензола при 80°С прибавляют 20 г сухого диметилфталата. Далее по каплям добавляют смесь 14,5 г 1,1-(пара-метилфенил)-фенилацетона (97-98% содержания) в 75 мл сухого бензола, одновременно отгоняя 75 мл смеси бензола и метанола. Повторно в течение часа прибавляют смесь из 14,5 г 1,1-(пара-метилфенил)-фенилацетона, 15 г диметилфталата и 75 мл бензола, одновременно отгоняя азеотропную смесь бензола с метанолом (Данную смесь по результатам химического анализа на содержание метанола вновь используют для синтеза метилата натрия). Температуру в реакторе в течение 2-х часов поддерживают в пределах 110-125°С.

После удаления метанола добавляют 100 мл бензола, охлаждают смесь до 20-30°С и фильтруют натриевую соль индандиона от органических примесей и бензола, промывают осадок соли 100 мл сухого бензола и сушат, в вакууме при 80°С и остаточном давлении 20 мм рт.ст., до удаления бензола. Затем растворяют 30 г натриевой соли 2-(пара-метилфенил)-фенилацетилиндандиона-1,3 в 150 мл горячей воды при 90°С и фильтруют от фталевой кислоты. Далее к горячему водному раствору при перемешивании в течение 30 мин прибавляю; 20 г соляной кислоты (31% раствор), выпадают желтые кристаллы 2-(пара-метилфенил)-фенилацетилиндандиона-1,3. Охлаждают до 30°С, фильтруют в вакууме, промывают горячей водой (80°С) до нейтральной реакции (рН 7) промывных вод. Сушат до постоянной массы. Получено 24 г (84%) 2-(пара-метилфенил)-фенилацетилиндандиона-1,3. Порошок желтого цвета. Содержание основного вещества не ниже 95% (ВЭЖХ).

Пример 3. Получение 2-(п-этилфенил)фенилацетилиндандиона-1,3 (“этилфенацин”). В реактор, снабженный мешалкой и капельной воронкой, помещают 150 г сухого бензола, 47 мл абсолютного этанола и при перемешивании добавляют в течение 30-60 мин 4,4 г металлического натрия.

К полученному маслу этилата натрия под слоем бензола при 80°С прибавляют 20 г сухого диметилфталата. Далее по каплям добавляют смесь 14,5 г 1,1-(пара-этилфенил)-фенилацетона (97-98% содержания) в 75 мл сухого бензола, одновременно отгоняя 75 мл смеси бензола и этанола. Повторно в течение часа прибавляют смесь из 14,5 г 1,1-(пара-этилфенил)-фенилацетона, 15 г диметилфталата и 75 мл бензола, одновременно отгоняя смесь бензола, этанола и метанола. Температуру в реакторе в течение 2-х часов поддерживают в пределах 110-125°C.

После удаления спирта добавляют 100 мл бензола, охлаждают смесь до 20-30°С и фильтруют натриевую соль индандиона от органических примесей и бензола, промывают осадок coли 100 мл сухого бензола и сушат, в вакууме до удаления бензола. Затем растворяют 30 г натриевой соли 2-(пара-этилфенил)-фенилацетилиндандиона-1,3 в 150 мл горячей воды при 85°С и фильтруют от фталевой кислоты. Далее к горячему водному раствору при перемешивании в течение 30 мин прибавляют 16 г серной кислоты (40% раствор), выпадают желтые кристаллы 2-(п-этилфенил)-фенилацетилиндандиона-1,3. Охлаждают до 30°С, фильтруют в вакууме, промывают горячей водой до нейтральной реакции (рН 7) промывных вод. Сушат до постоянной массы. Получено 24 г (83%) 2-(пара-этилфенил)-фенилацетилиндандиона-1,3. Порошок желтого цвета. Содержание основного вещества не ниже 95% (ВЭЖХ).

Пример 4. Получение 2-(п-хлорфенил)фенилацетилиндандиона-1,3 (“хлорфенацин”). В реактор, снабженный мешалкой и капельной воронкой, помещают 150 г сухого бензола, 45 мл абсолютного метанола и при перемешивании добавляют в течение 30-60 мин 4,4 г металлического натрия.

К полученному маслу метилата натрия под слоем бензола при 80°С прибавляют 20 г сухого диметилфталата. Далее по каплям добавляют смесь 14,7 г 1,1-(пара-хлорфенил)-фенилацетона (97-98% содержания) в 75 мл сухого бензола, одновременно отгоняя 75 мл смеси бензола и метанола. Повторно в течение часа прибавляют смесь из 14,7 г 1,1-(пара-хлорфенил)-фенилацетона, 15 г диметилфталата и 75 мл бензола, одновременно отгоняя азеотропную смесь бензола с метанолом. Температуру в реакторе в течение 2-х часов поддерживают в пределах 110-125°С.

После удаления метанола добавляют 100 мл бензола, охлаждают смесь до 20-30°С и фильтруют натриевую соль индандиона от органических примесей и бензола, промывают осадок соли 100 мл сухого бензола и сушат в вакууме до удаления бензола. Затем растворяют 30 г натриевой соли 2-(пара-хлорфенил)-фенилацетилиндандиона-1,3 в 150 мл горячей воды при 90°С и фильтруют от фталевой кислоты. Далее к горячему водному раствору при перемешивании в течение 30 мин прибавляют 20 г соляной кислоты (31% раствор), выпадают желтые кристаллы 2-(пара-хлорфенил)-фенилацетилиндандиона-1,3. Охлаждают до 30°С, фильтруют в вакууме, промывают горячей водой до нейтральной реакции (рН 7) промывных вод. Сушат в вакууме при 80°С и остаточном давлении 20 мм pт.ст. до содержания влаги 15%. Получено 26 г (83%) 2-(пара-хлорфенил)-фенилацетилиндандиона-1,3. Порошок светло-желтого цвета. Содержаний основного вещества не ниже 85%.

Пример 5. Получение 2-(п-фторфенил)фенилацетилиндандиона-1,3 (“фторфенацин”). В реактор, снабженный мешалкой и капельной воронкой, помещают 150 г сухого бензола, 45 мл абсолютного метанола и при перемешивании добавляют в течение 30-60 мин 4,4 г металлического натрия.

К полученному маслу метилата натрия под слоем бензола при 80°С прибавляют 20 г сухого диметилфталата. Далее по каплям добавляют смесь 14,6 г 1,1-(пара-фторфенил)-фенилацетона (95-96% содержания) в 75 мл сухого бензола, одновременно отгоняя 75 мл смеси бензола и метанола. Повторно в течение часа прибавляют смесь из 14,6 г 1,1-(пара-фторфенил)-фенилацетона, 15 г диметилфталата и 75 мл бензола, одновременно отгоняя азеотропную смесь бензола с метанолом. Температуру в реакторе в течение 2-х часов поддерживают в пределах 110-125°С.

После удаления метанола добавляют 100 мл бензола, охлаждают смесь до 20-30°С и фильтруют натриевую соль индандиона от органических примесей и бензола, промывают осадок соли 100 мл сухого бензола и сушат в вакууме до удаления бензола. Затем растворяют 30 г натриевой соли 2-(пара-фторфенил)-фенилацетилиндандиона-1,3 в 150 мл горячей воды при 80°С и фильтруют от фталевой кислоты. Далее к горячему водному раствору при перемешивании в течение 30 мин прибавляют 20 г соляной кислоты (31% раствор), выпадают желтые кристаллы 2-(пара-фторфенил)-фенилацетилиндандиона-1,3. Охлаждают до 20°С, фильтруют в вакууме, промывают горячей водой до нейтральной реакции (рН 7) промывных вод. Сушат до постоянной массы. Получено 22 г (80%) 2-(пара-фторфенил)-фенилацетилиндандиона-1,3. Порошок желтого цвета. Содержание основного вещества не ниже 95%. Содержание влаги 5%.

Отсутствие органических примесей в получаемых по данному способу (примеры 1-5) производных индандиона-1,3 устраняет влияние на токсичность препаратов, запах, отпугивающий грызунов от приманок, уменьшает пожаро- и взрывоопасность субстанций. Остаточная влажность не влияет на токсичность и поедаемость приманок на основе индандионов. позволяет устранить пыление и электризацию порошка индандиона при производстве концентратов и готовых форм родентицидов. Поскольку в концентратах содержится всего 0,1-1,0% индандиона и существенное количество влаги (в дустах до 15%, в гелях 40% и более) остаточная влага в индандионах не мешает в эксплуатации и хранении препаратов.

Изобретение относится к способу получения производных индандиона-1,3, применяемых в качестве высокотоксичных родентицидов для борьбы с вредными грызунами. Способ заключается в конденсации диметилфталата с 1,1-(пара-замещенный фенил)-фенилацетоном в присутствии алкоголята натрия, ароматического растворителя, отгонке азеотропа спирта и ароматического растворителя в ходе реакции конденсации, добавлении бензола, охлаждении смеси до 20-30°С, отделении фильтрацией натриевой соли индандиона от органических примесей и бензола, в последующей сушке в вакууме, дополнительном растворении в горячей воде и фильтрации от фталевой кислоты, подкислении сильной кислотой, охлаждении продукта и фильтрации его в вакууме, промывании горячей водой до нейтральной реакции промывных вод и сушке в вакууме до заданного значения содержания влаги в порошке полученного индандиона-1,3. Способ позволяет получить индандионы без органических примесей. 6 з.п. ф-лы.

1. Способ получения индандионов-1,3 конденсацией диметилфталата и 1,1-(пара-замещенный фенил)-фенилацетонов в^{присутствии алкоголята натрия с использованием ароматических растворителей, отгонкой азеотропа спирта и ароматического растворителя в ходе реакции конденсации, отделением образующейся натриевой соли 1,1-(пара-замещенный фенил)-фенилиндандиона-1,3 и её последующими подкислением сильной кислотой, промывкой водой получающихся кристаллов индандиона-1,3, отличающийся тем, что до подкисления кислотой в реакционную массу, по удалению отгонкой спирта, добавляют бензол, смесь охлаждают до 20-30°С и отделяют фильтрацией натриевую соль индандиона от органических примесей и бензола, затем сушат в вакууме, дополнительно растворяют в горячей воде и фильтруют от фталевой кислоты, после подкисления кислотой охлажденный продукт фильтруют в вакууме, промывают горячей водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат в вакууме до заданного значения содержания влаги в порошке полученного индандиона-1,3.}2. Способ по п.1, отличающийся тем, что 1,1-(пара-замещенный фенил)-фенилацетон выбирают из ряда, содержащего 1,1-дифенилацетон, 1,1-(пара-метилфенил)-фенилацетон, 1,1-(пара-этилфенил)-фенилацетон, 1,1-(пара-хлор-фенил)-фенилацстон, 1,1-(пара-фторфенил)-фенилацетон.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алкоголята натрия применяют метилат натрия или этилат натрия.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что отделение от спирта и ароматических растворителей выполняют при температуре 60-80°С и остаточном давлении 10-20 мм рт. ст. до их полного удаления.5. Способ по п.1, отличающийся тем, что для подкисления применяют соляную кислоту концентрацией 31% или серную кислоту концентрацией 40%.6. Способ по п.1, отличающийся тем, что промывку кристаллов индандиона-1,3 проводят горячей водой при температуре 60-90°С до нейтральной (рН 7) реакции промывных вод и удаления хлористого натрия.7. Способ по пп.1 и 6, отличающийся тем, что сушку индандиона-1,3 ведут до полного удаления воды или ее регулируемого содержания 2-30%.