АРИЛОКСИЦИКЛОАЛКЕНИЛ- И АРИЛОКСИИМИНОЦИКЛОАЛКЕНИЛГИДРОКСИМОЧЕВИНЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИНГИБИРУЮЩАЯ 5-ЛИПОКСИГЕНАЗУ Российский патент 1998 года по МПК C07C275/26 A61K31/557 

Изобретение относится к новым соединениям - арилоксициклоалкенил- и арилоксииминоциклоалкенилгидроксимочевинам. Соединения данного изобретения ингибируют действие фермента 5-липоксигеназы и полезны для профилактики, лечения или облегчения течения заболеваний, связанных с воспалительными процессами, таких как воспаление кишечника и ревматоидный артрит, аллергия и сердечно-сосудистые заболевания у млекопитающего субъекта, например у человека. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения.

Известно, что арахидоновая кислота является биологическим предшественником некоторых групп эндогенных метаболитов, простагландинов, включая простациклины, тромбоксаны и лейкотриены. Первой стадией метаболизма арахидоновой кислоты является выделение арахидоновой кислоты и родственных ей ненасыщенных жирных кислот из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипазы A₂. Свободные жирные кислоты затем метаболизируют либо при воздействии циклоксигеназы с получением простагландинов и тромбоксанов, либо при воздействии липоксигеназы с получением гидроперекисных жирных кислот, которые могут в дальнейшем метаболизироваться в лейкотриены. Лейкотриены вовлечены в патофизиологию заболеваний, связанных с воспалительными процессами, в том числе ревматоидного артрита, подагры, астмы, ишемического реперфузионного ушиба, псориаза и воспаления пищеварительного тракта. Предполагается, что любое лекарство, которое ингибирует липоксигеназу, обеспечивает хорошую терапию как острых, так и хронических воспалительных процессов.

Обзорная работа по ингибиторам 5- липоксигеназы представлена в публикации H. Masamune and L.S.Melvin, Sr., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24 (1989) pp. 71-80 (Academic Press). Позднее, в Международных заявках No. WO 94/14762 и WO 92/9566 были впервые описаны некоторые дополнительные примеры ингибиторов 5-липоксигеназы.

В заявке WO 94/22814 (заявка PCT/JP 94/00567) раскрыта фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении липоксигеназы, содержащая в качестве активного агента циклоалкилгидроксимочевины и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Изобретение относится к соединению формулы (I):

где
Ar выбирают из группы, включающей
(а) фенил, нафтил и дифенил, каждый из которых необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей:
C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 гидроксиалкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкокси, C_2-4 алкоксиалкокси, C_1-4 алкилтио, гидрокси, галоген, циано-, аминогруппу, C_1-4 алкиламино, ди (C_2-8) алкиламино, C_2-6 алканоиламино, карбокси, C_2-6 алкоксикарбонил, фенил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкокси, циано-группу или галоген, фенокси, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_1-4алкокси, C_1-4 галогеналкокси, цианогруппу и галоген; фенилтио-группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкокси, цианогруппу, и галоген и фенилсульфинил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_1-4алкокси, C_1-4галогеналкокси, цианогруппу и галоген;
(b) фурил, бензо/b/фурил, тиенил, бензо/b/тиенил, пиридил и хинолил, необязательно содержащие от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, галоген, C_1-4 алкокси, гидрокси, фенил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкокси, цианогруппу или галоген, фенокси-группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 галогеналкокси, циано-группу и галоген; фенилтио-группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей C_1-4алкил, C_1-4галогеналкил, C_1-4 алкокси, C_1-4галогеналкокси, цианогруппу и галоген.

X выбирают из группы, включающей C₁-C₄ алкилен, C_1-4 алкенилен, -(CHR¹)_m-Q¹-(CHR²)_n-, -O(CHR¹)_j-Q² и - (CHR¹)-O-N=, в которых N= фрагмент присоединен к циклоалкеновому кольцу; и в которых Q¹ представляет собой O, S, SO, SO₂, NR³, CH=N-O или CO, Q² представляет собой O, S, SO, SO₂ или NR³ и R¹, R² и R³ каждый представляет собой водород или C_1-4 алкил, m и n - целые числа от 0 до 4 и j - целое число от 1 до 4;
p - целое число от 1 до 2;
Y - представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_1-4 галогенолкил, C_1-4 алкокси, C_2-4 алкоксиалкил, C_1-4 алкилтио, гидрокси, галоген, циано- или амино-группу;
Z - водород или C_1-4 алкил;
M представляет собой водород, фармацевтически приемлемый катион или фармацевтически приемлемую метаболически расщепляемую группу.

Соединения формулы (1) могут ингибировать действие 5-липоксигеназы. Следовательно, эти соединения полезны для лечения такого медицинского состояния у млекопитающего субъекта, например, у человека, при котором требуется ингибитор 5-липоксигеназы. Соединения особенно полезны для лечения заболеваний воспалительного характера, таких как воспаление пищеварительного тракта и ревматоидный артрит, аллергия и сердечно-сосудистые расстройства.

Поэтому данное изобретения предлагает также фармацевтическую композицию для лечения медицинского состояния, при котором требуется ингибитор 5-липоксигеназы, например, заболеваний воспалительного характера, таких как воспаление пищеварительного тракта и равматоидный артрит, аллергия и сердечно-сосудистые заболевания у млекопитающего субъекта, например, у человека, которая включает терапевтически эффективное количество соединения изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

Используемые термины имеют в данном описании следующие значения:
термин "фармацевтически приемлемый катион" относится к нетоксичным катионам, таким как катионы на основе щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций и магний, а также катионы на основе нетоксичного аммония, четвертичного аммония, включая, но не ограничиваясь ими, аммоний, этиламмоний, диэтиламмоний, триэтиламмоний, тетраэтиламмоний, тетраметиламмоний и тетрабутиламмоний; и
термин "метаболически расщепляемая группа" означает группу, которую расщепляют in vivo с получением исходной молекулы структурной формулы (1), где M представляет собой водород. Примеры метаболически расщепляемых групп включают -COW, COOW, -CONH₂, -CONWW', -CH₂OW, -CH(W')OW, -CH₂OCOW, -CH₂OCO₂W, -CH(W')OCO₂W, где W и W' каждый независимо выбирают из группы, включающей (C₁ - C₄)алкил, фенил или замещенный фенил, в котором один или более заместителей выбирают из группы, содержащей C₁-C₄алкил, галоген, гидрокси или C₁-C₄алкокси-группы. Конкретные примеры представленных метаболически расщепляемых групп включают, но не ограничиваются только ими, ацетильную, этоксикарбонильную, бензоильную и метоксиметильную группы.

Термин "галоген" включает хлор, бром, йод и фтор, предпочтительно фтор.

В представленной выше формуле (1) Ar предпочтительно представляет собой (a), Y и Z каждый - представляет собой водород, p равно 1 и M представляет собой водород или фармацевтически приемлемый катион.

Более предпочтительно, Ar представляет собой фенил, фторфенил, цианофенил, дифенил, фторфеноксифенил и X представляет собой O, который присоединен в четвертом положении 2-циклопентенового кольца; Ar представляет собой фенил или фторфенил и X представляет собой группу -CH=П-O, которая присоединена в четвертом положении 2-циклопентенового кольца; или Ar представляет собой фенил или фторфенил и X представляет собой группу -O-N= или - CH₂-O-N=, которая присоединена в четвертом положении 2-циклопентенового кольца.

Наиболее предпочтительными соединениями являются следующие: N-{(1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил)}-N- гидроксимочевина;
N-{ (1R,4R)-транс-4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2- циклопентен-1-ил)}-N-гидроксимочевина;
N-{(1R,4R)-цис-4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2- циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина;
N-{(1R)-4-бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина;
N-{ (1R)-4-(4-фторбензилоксиимино)-2-циклопентен-1-ил} - N-гидроксимочевина;
Соединения формулы (1) могут быть синтезированы несколькими хорошо известными способами. На представленных ниже схемах показаны типичные методики получения. В одном варианте изобретения соединения формулы (1) (M=H) получают согласно реакциям, представленным на схеме 1. Ar, X, Y, Z и p принимают определенные выше значения.

Схема 1
В соответствии со схемой 1, гидроксиламин (II) обрабатывают соответствующим триалкилсилилизоцианатом или низший алкилизоцианатом формулы ZNCO в инертном растворителе обычно при температуре от комнатной температуры кипения. Предпочтительной является температура в области от 20 до 100^oC. Подходящими растворителями, которые не реагируют с реагентами и/или продуктами реакции, являются, например, тетрагидрофуран, диоксан, хлористый метилен или бензол.

Согласно другой методике используют обработку (II) газообразным хлористым водородом в инертном растворителе, таком как бензол или толуол, с последующей обработкой фосгеном. Температура реакции обычно лежит в области от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно в области от 25 до 80^oC. Промежуточный карбамоилхлорид не выделяют, а подвергают реакции с водным раствором аммиака или амином ZNH₂.

Модификацией этого процесса (Z = H) является взаимодействие кислотно-аддитивной соли (II) с эквимолярным количеством цианата щелочного металла, такого как цианат натрия, в воде. Продукт формулы (I), полученный таким образом, выделяют стандартными методами, очистка может осуществляться общепринятыми способами, такими как перекристаллизация и хроматография.

Представленный выше гидроксиламин (II) может быть получен стандартным способом из соответствующего карбонильного производного, например кетона или спирта. Например, подходящее карбонильное производное превращают в оксим и затем восстанавливают соответствующим восстановителем с получением требуемого гидроксиламина (II) (см. , например R.F Borch et. al., J. Am. Chem., Soc. , 93, 2897, 1971). Восстановители выбирают, но не ограничиваются только этим перечнем, из цианоборгидрида натрия и комплексов борана, таких как боран-пиридин, борантриэтиламин и боран-диметилсульфид, кроме того также может применяться триэтилсилан в трифторуксусной кислоте.

Соответствующие карбонильные производные, т.е. циклопентеноны или циклогексеноны, могут быть получены при помощи различных методик (см. WO 9209566), которые хорошо известны специалистам.

Согласно другому способу, представленный выше гидроксиламин (II) легко может быть получен обработкой соответствующего спирта N,O-бис(трет-бутилоксикарбонил)гидроксиламином в условиях реакции Mitsunobu с последующим кислотно-катализируемым гидролизом (например, при использовании трихлоруксусной кислоты) П,O-защищенного промежуточного продукта (см. JP 1045344). Требуемый спирт легко получают 1,2-восстановлением соответствующего циклоалкенона, используя подходящий восстановитель, такой как боргидрид натрия или боргидрид натрия-трихлорид натрия и т.п. По другой методике требуемый спирт может быть получен из соответствующего циклоалкендиола, например, коммерчески доступного (1S, 4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола и т.п. по стандартным методикам.

Гидроксиламин формулы (II), полученный в соответствии с вышеуказанными методиками, выделяют стандартными способами, очистка продукта может выполняться общепринятыми методами, например, перекристаллизацией и хроматографированием.

В другом варианте изобретения соединения формулы (1) получают как показано на схеме 2. R⁴ - фенил, R⁵ - фенил или низший алкил:

Схема 2.

В этом способе соединение формулы (II) получают их соответствующего спирта и бис-карбоксигидроксиламина, предпочтительно N,O-бис(феноксикарбонил)гидроксиламина, а затем превращают в соединение (1) в результате обработки аммиаком, гидроокисью аммония или амином строения ZNH₂ (A. O. Stewart and D.W. Brooks, J. Prg. Chem., 57, 5020, 1992). Подходящими растворителями для реакции с аммиаком, гидроокисью аммония или амином формулы ZNH₂ являются, например, вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран, бензол и т.п., хотя реакция может проходить и в отсутствие растворителя, то есть в самом амине, который необходим для реакции. Температура, при которой протекает реакция, заключается в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Продукт формулы (1), полученный таким образом, выделяют стандартными методами, очистка может осуществляться общепринятыми способами, такими как перекристаллизация и хроматография.

Соединения данного изобретения могут существовать в стероизомерных формах ввиду наличия одного или более хиральных центров. Данное изобретение охватывает все такие стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси. Индивидуальные изомеры соединений формулы могут быть получены известными методами. Например, они могут быть получены при помощи хирального синтеза из оптически активных исходных материалов. Они могут быть получены также образованием производных соединений формулы (1)) с хиральным вспомогательным веществом с последующем разделением образующейся смеси диастереомеров и удалением вспомогательной группы для получения требуемого изомера, или разделением с использованием хиральной неподвижной фазы.

Фармацевтически приемлемые соли новых соединений данного изобретения легко получают при смешении указанных соединений со стехиометрическим количеством, в случае нетоксичного катиона, подходящей гидроокиси металла или алкоксида или амина в водном растворе или подходящем органическом растворителе. В случае нетоксичной кислотной соли, можно использовать раствор соответствующей минеральной или органической кислоты в воде или в органическом растворителе. Соль может быть затем выделена при помощи очистки или в результате упаривания растворителя.

Соединения формулы 1 ингибируют активность фермента 5-липоксигеназы. Способность соединений формулы 1 ингибировать 5-липоксигеназу делает их полезными для применения при необходимости контроля симптомов, вызываемых эндогенными метаболитами, образующимися из арахидоновой кислоты у млекопитающего субъекта, в частности, у человека. Следовательно, соединения могут применяться для профилактики и лечения болезненных состояний, в которых фактором, вызывающим заболевание, является аккумулирование метаболитов арахидоновой кислоты, например, для лечения аллергической бронхиальной астмы, заболевания кожи, ревматоидного полиартрита, остеоартрита и тромбоза. Таким образом, соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли являются особенно полезными в лечении или облегчении течения у человека заболеваний, обусловленных вспомогательными процессами.

Способность соединений формулы 1 ингибировать активность фермента липоксигеназы может быть продемонстрирована in vitro и in vivo при помощи следующих стандартных методов.

1) Опыт in vitro с использованием гепатизированной цельной крови человека (human whole blood, HWB)
Ингибирование in vitro исследуют, используя гепатизированную цельную кровь человека (Brotosh Journal of Pharmacology (1990) 99, 113-118), которая выявляет ингибирующее действие указанных соединений на метаболизм арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы (5-lipoxygenase, LO.). Аликвоты гепатизированной цельной крови человека (1 мл) от здоровых доноров предварительно инкубируют в течение 10 минут при температуре 37^oC с лекарствами, растворенными в диметилсульфоксиде (конечная концентрация 0,1%), после этого к ним добавляют кальциевый ионофор A21387 (60 М) и Heparapid (2,5%, SeKisui Chemical Co. Ltd., Japan) и продолжают инкубирование еще 30 минут. Быстрым охлаждением на ледяной бане реакцию останавливают. Сгустки крови, образование которых вызвано добавлением Heparapid удаляют центрифугированием. К надосадочной жидкости добавляют ацетонитрил (ACN, 1,5 мл) и PCB² (200 нг, в качестве внутреннего стандарта). Образцы смешивают при помощи миксера Voltex, белковые осадки удаляют центрифугированием. Надосадочную жидкость разбавляют водой до концентрации ACN 15% и погружают в предварительно промытый Sep-Pak C₁₈ картридж (Waters Associates, Milford, MS, USA) метаболиты арахидоновой кислоты элюируют 4 миллилитрами 70%-ного метанола. Экстракты метанола упаривают и остатки снова растворяют в 250 μл 67%-ного ACN.

Новые растворы в ACП (100 μл ) вводят в колонку с C₁₈ для хроматографии с обращенной фазой (Wakosil 5C18, 4,6 х 150 мм, Wako Pure Chemical Industries LTD, Japan). Температура в колонке составляет 40^oC. Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводят с использованием системы модели Hewlett Packard 1090 М. Хроматографию выполняют методом градиентного элюирования, используя две различные подвижные фазы (подвижная фаза A состоит из 10% ACN, 0,1% трифторуксусной кислоты и 0,05% триэтиламина; подвижная фаза B состоит из 80% ACN, 0,1% трифторуксусной кислоты и 0,05% триэтиламина). Каждая подвижная фаза постоянно разбрызгивается с гелием. Градиент программируют следующим образом (где A + B = 100): от 0 до 9,7 мин, линейный градиент от 35 до 100% подвижной фазы A со скоростью истечения 1 мл/мин. Пики элюирующих продуктов определяют УФ-абсорбцией (LTB₄ и PGB₂ при 275 нм; ННТ и 5-НЕТЕ при 235 нм, соответственно) и корректируют возвратом PGB₂. С помощью линейной регрессии определяют 1C₅₀.

Соединения формулы 1, описанные в приведенных ниже примерах, были испытаны вышеуказанным способом и, как было показано, обладают способностью ингибировать активность 5-липоксигеназы.

2) Система in vivo для определения действия испытываемого соединения, введенного перорально, против тромбоцит-активирующего фактора (platelet activating factor, PAF), индицирующего летальность мыши
Активность испытываемых соединений in vivo после перорального введения мышам вида 1CP (самцы) определяют, используя опыт PAF летальности, аналогичный описанным в публикациях: J.M.Young, P.J.Maloney, S.N.Jubb и J.S.Clark, Prostaglandins, 30, 545 (1985); M.Criscuoli and subissi, Br.J.Pharmac. 90, 203 (1987); H.Tsunoda, S.Abl, Y.Sakuma, S.Katayama and K.Katayama, Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 39, 291 (1990). PAF растворяют до концентрации 1,2 г/мл в солевом растворе пропронола с концентрацией 0,05 мг/мл, содержащем 0,25% бычьего сывороточного альбумина, и вводят внутривенно мышам в дозе 12 г/кг. Смертность определяют спустя 1 час после PAF-инъекции. Для оценки действия 5-LO ингибиторов соединения растворяют в физиологическом растворе, содержащем 5% tween 80 и 5% EtOH и вводят перорально (0,1 мл/10 г) за 45 минут до инъекции PAF. Для определения ED₅₀ используют линейную регрессию.

Для лечения различных болезненных состояний, описанных выше, соединения формулы 1 данного изобретения могут быть введены человеку либо сами по себе, либо, предпочтительно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями в фармацевтической композиции, соответствующей стандартной практике применения лекарственных средств. Соединения могут вводиться различными общеизвестными способами, в том числе пероральным, парентеральным и при помощи ингаляции. В том случае, когда для лечения воспалительного состояния у человека соединения вводят перорально, дозы для ежедневного приема будут составлять примерно от 0,1 до 10 мг на кг веса тела субъекта, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 10 мг на кг веса тела человека в день при однократном приеме или при делении на несколько приемов. При парентеральном введении эффективная доза для приема в течение дня будет составлять от приблизительно 0,1 до 1,0 мг/кг веса тела человека. Поскольку дозировка будет меняться в зависимости от возраста и восприимчивости каждого конкретного пациента, а также от типа и тяжести симптома и силы конкретного соединения, которое подлежит введению, то в некоторых случаях может возникнуть необходимость применения доз, выходящих за эти пределы.

Для перорального введения соединения данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться, например, в форме таблеток, порошков, лепешек, сиропов, капсул, водного раствора или суспензии. В таблетках для перорального применения в качестве носителей могут использоваться лактоза и кукурузный крахмал. Кроме них в таблетки обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В капсулах в качестве наполнителей используют лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения необходимы суспензии, активный ингредиент соединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости могут добавляться некоторые подслащивающие агенты или добавки, придающие форме приятный вкус. Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного применения обычно приготавливают стерильные растворы активного ингредиента, при этом pH растворов должна быть доведена до необходимого значения и сбуферирована. Для внутривенного применения используют изотонические растворы с определенной концентрацией расвторенного вещества. В общем случае, терапевтически эффективные количества соединений данного изобретения присутствуют в таких дозированных формах в концентрациях от 5 до 7 мас.%, предпочтительно от 10 до 50 мас.%.

Примеры
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые однако, не являются ограничивающими область данного изобретения.

Температуры плавления были определены с использованием аппарата для определения температуры плавления марки Buchi 535 и являются не скорректированными. Оптические вращения были определены на поляриметре марки JASCO DlP-370. Все ЯмР-спектры были получены в CDCl₃ на спектрометре JEOL (JNM-CX270, 270 MHZ), если не указано другой аппаратуры, и положения пиков выражается в частях на миллион (ppm) нижней области от тетраметилсилана. Виды пиков обозначены следующим образом: с - синглет, д - дуплет, т - триплет, к - квартет, квинт - квинтет, м - мультиплет, уш. - уширенный.

В описании использовались следующие аббревиатуры: Вос - трет-бутоксикарбонил, ДМФА - диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ТГФ - тетрагидрофуран, TFA - трифторуксусная кислота.

Пример 1
N-{ (1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
(1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил-ацетат (стадия A):
К раствору 4-фторфенола (0,785 г; 7 мМ), (1S,4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола (1 г, 7,03 мМ) и трифенилфосфина (2,02 г; 7,7 мМ) в сухом ТГФ (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют диизопропилазодикарбоксилат (DPAP; 1,56 г, 7,7 мМ). После перемешивания в течение ночи летучие компоненты удаляют упариванием. Образующийся остаток очищают методом тонкослойной хроматографии, элюируя смесью этилацетат:н - гексан (1:20), в результате получают 1,55 г (95%) указанного в подзаголовке соединения. ПМР (CDCl₃) δ: 6,97 (т, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (дд, J = 4,4 Hz, 8,8 Hz, 2H), 6,24 (д, J = 5,4 Hz, 1H), 6,16 (д, J = 5,4 Hz, 1H), 5,87 - 5,82 (м, 1H), 5,44 - 5,38 (м, 1H), 2,40 - 2,24 (м, 2H), 2,05 (с, 3H).

(1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ол (стадия B):
К раствору (1R, 4R)-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил ацетата (1,55 г; 6,56 мМ) в метаноле (10 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют раствор КОН (0,65 г; 9,84 мМ) в воде ( 8 мл). После перемешивания в течение 15 минут летучие компоненты удаляют упариванием. Остаток переносят в этилацетат (70 мл) и полученную смесь промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 1,25 г (98%) указанного в подзаголовке соединения.

ПМР (CDCl₃) δ: 6,97 (т, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (дд, J = 4,4 Hz, 8,8 Hz, 2H), 6,18 - 6,12 (м, 2H), 5,44 - 5,42 (м, 1H), 5,14 - 5,08 (уш. с, 1H), 2,33 (ддд, J = 2,9 Hz, 6,6 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,16 (ддд, J = 3,3 Hz, 6,6 Hz, 14,3 Hz, 1H), 1,68 (уш. с, 1H).

(1R, 4R)-цис-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил бензоат (стадия C):
К раствору (1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола (0,62 г; 3,2 мМ) в ТГФ (12 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют трифенилфосфин (0,92 г; 3,51 мМ), бензойную кислоту (0,43 г; 3,51 мМ) и DPAD (0,71 г; 3,51 мМ). После перемешивания в течение ночи летучие компоненты отгоняют. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии, элюируя смесью этилацетат: н-гексан (1: 10), в результате чего получают 0,82 г (86%) указанного в подзаголовке соединения.

ПМР (CDCl₃) δ: 8,04 (дд, J = 1,5 Hz, 8,5 Hz, 2H), 7,56 (т, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (т, J = 7,7 Hz, 2H), 6,98 (т, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 - 6,84 (м, 2H), 6,29 - 6,23 (м, 2H), 5,88 - 5,82 (м, 1H), 5,19 - 5,15 (м, 1H), 3,08 (квинтет, J = 7,3 Hz, 1H), 2,02 (дт, J = 4,4 Hz, 14,7 Hz, 1H).

(1S, 4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ол (стадия):
К раствору (1S, 4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил бензоата (0,82 г; 2,75 мМ) в метаноле (5 мл) при перемешивании добавляют раствор КОН (0,27 г; 4,13 мМ) в воде (4 мл). После перемешивания в течение 2 часов летучие компоненты отгоняют. Остаток переносят в этилацетат (50 мл), полученную смесь промывают водой (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (40 мл) и соединенные органические фракции промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 0,6 г указанного в подзаголовке соединения.

ПМР (CDCl₃) δ: 6,98 (т, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88-6,82 (м, 2H), 6,14 (дд, J = 6,2 Hz, 12,8 Hz, 2H), 5,07-5,03 (уш. c, 1H), 4,78-4,73 (уп, c, 1H), 2,85 (дт, J = 7,3 Hz, 14,3 H, 2H), 1,78 (дт, J = 4,0 Hz, 14,3 Hz, 1H), 1,79 (уш. c, 1H).

N, O-бис(трет-Бутоксикарбонил)-N-{ (1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)- 2-циклопентен-1-ил}гидроксиамин (стадия E).

К раствору (1S, 4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола (0,6 г; 2,75 мМ) в ТГФ (12 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют трифенилфосфин (0,8 г; 3,025 мМ), BocNH-OBoc (0,71 г; 3,025 мМ) и DPAD (0,61 г; 3,025 мМ). После перемешивания в течение 2 ч летучие компоненты упаривают. Остаток подвергают очистке методом тонкослойной хроматографии (элюент этилацетат: н-гексан = 1:10), в результате получают 0,689 г (62%) указанного в подзаголовке соединения.

ПМР (CDCl₃) δ: 6,96 (т, J = 9,2 Hz, 2H), 6,82 (дд, J=4,4 Hz, 9,2 Hz, 2H), 6,17-6,13 (уш. c, 1H), 6,06-6,03 (м, 1H), 5,55-5,4 (уш. c, 1H), 5,42-5,35 (уш. , c, 1H), 2,36 (ддд, J = 3,6 Hz, 6,6 Hz, 14,2 Hz, 1H), 2,28-2,15 (уш. c, 1H), 1,51 (с, 9H), 1,49 (с, 9H).

N-{ (1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1- ил}-N-гидроксимочевина (стадия Г).

Раствор N, O-бис(трет-бутоксикарбонил)-N-{(1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил} гидроксиламина (0,688 г; 1,68 мМ) и ТГФ (1,3 мл; 16,8 мМ) в метиленхлориде (5 мл) перемешивают в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов остаток переносят в этилацетат (80 мл) и полученную смесь промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл), водой (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 0,35 г гидроксиламина.

К раствору гидроксиламина, полученного вышеописанным способом (0,35 г), в ТГФ (7 мл), добавляют при перемешивании при комнатной температуре триметилсилилизоцианат (0,3 г; 2,18 мМ). После перемешивания в течение часа к полученной смеси добавляют этанол (5 мл) и летучие компоненты упаривают. Остаток перекристаллизовывают (этилацетат:н-гексан = 2:1), в результате получают 0,21 г (49%) указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (т. пл. 157 - 158^oC).

ПМР (DMCO-d₆) δ: 9,03 (с, 1H), 7,10 (т, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96-6,91 (м, 2H), 6,41 (с, 2H), 6,10 (д, J = 5,2 Hz, 1H), 5,96 (д, J = 5,2 Hz, 1H), 5,42-5,35 (уш. , 2H), 2,32-2,25 (м, 1H), 1,94-1,86 (м, 1H). Анал. Вычислено для C₁₂H₁₃N₂O₃F: C 57,14; H 5,19; N 11,11. Найдено: C 56,99; H 5,22; N 11,05.

Пример 2
N-(1S, 4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии E (1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ол вместо (1S,4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен- 1-ола, т. пл. 142 - 143^oC (разл.).

ПМР (DMCO-d₆) δ: 9,03 (с, 1H), 7,11 (т, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 - 6,93 (м, 2H), 6,40 (с, 2H), 6,40 (c, 2H), 6,03-6,01 (м, 1H), 5,92-5,88 (м, 1H), 5,20-5,15 (м, 2H), 2,66 (дт, J = 7,7 Hz, 14,6 Hz, 1H), 1,74 (дт, J = 6,3, Hz, 14,6 Hz, 1H). Анал.

Вычислено для C₁₂H₁₃N₂O₃F: C 57,14; H 5,19; N 11,11.

Найдено: C 56,99; H 5,22; N 11,05.

Пример 3
N-{ (1R, 4S)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
(1S, 4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ол;
К раствору (1S, 4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола (1 г, 7,03 мМ) и ДМФА (10 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют имидазол (1,05 г; 15,48 мМ) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,17 г; 7,47 мМ). После перемешивания в течение ночи смесь выливают в воду (50 мл). Полученную смесь экстрагируют смесью этилацетат:н-гексан (1:1, 70 мл•2), соединенные органические фракции промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 1,84 г (колич.) (1R, 4S)-цис-4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-циклопентен-1- илацетата.

ПМР (DMCO-d₆) δ: 5,97 (д, J = 5,57 Hz, 1H), 5,88 (д, J = 5,5 Hz, 1H), 5,46 (т, J = 4,0 Hz, 1H), 4,72 (т, J = 4,0 Hz, 1H), 2,91 (д, J = 2,0 Hz, 1H), 2,80 (к, J = 7,0 Hz, 1H), 2,05 (с, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,09 (с, 6H).

Суспензию (1R, 4S)-цис-4-трет-бутилдиметилсилилокси-2- циклопентен-1-ил ацетата (1,84 г; 7,03 мМ) и карбоната калия (1,46 г; 10,55 мМ) в метаноле (30 мл) перемешивают в течение 2 ч. К полученной смеси добавляют воду (50 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (100 мл). Органическую фракцию промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 1,65 г (колич. выход) (1R, 4S)-цис-4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-циклопентен-1-ол.

К раствору (1R, 4S)-цис-4-трет-бутилдиметилсилилокси-2- циклопентен-1-ола (1,65 г, 7 мМ), 4-фторфенола (0,94 г, 8,4 мМ) и трифенилфосфина (0,2 г, 8,4 мМ) в ТГФ (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют DPAD (1,7 г, 8,4 мМ). После перемешивания в течение ночи летучие компоненты упаривают. В результате хроматографической очистки остатка (элюент-н-гексан) получают 1,53 г (71%) (1S,4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-1-(трет- бутилдиметилсилилокси)-2-циклопентена.

ПМР (CDCl₃) δ: 7,00 - 6,93 (м, 2H), 6,83 - 6,78 (м, 2H), 6,07 (с, 2H), 5,42 - 5,35 (м, 1H), 5,15 - 5,07 (м, 1H), 2,29 (ддд, J = 2,4 Hz, 6,9 Hz, 14,3 H, 1H), 2,09 (ддд, J = 3,6 Hz, 6,9 Hz, 14,3 Hz, 1H), 0,90 (с, 9H), 0,09 (с, 6H).

К раствору (1S, 4S)-транс-4-(4фторфенокси)-1-трет- бутилдиметилсилилокси)-2-циклопентена (1,52 г, 4,94 мМ) в сухом ТГФ (15 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют фторид тетра-н-бутиламмоний (1М-раствор в ТГФ; 7,4 мл; 7,7 мМ). После перемешивания в течение 2 ч летучие компоненты упаривают. Остаток переносят в этилацетат (100 мл), промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 1,34 г указанного в подзаголовке соединения.

ПМР (CDCl₃) δ; 6,97 (т, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (дд, J = 4,4 Hz, 9,1 Hz, 2H), 6,16 (уш. с, 2H), 5,46 - 5,40 (м, 1H), 5,15 - 5,09 (м, 1H), 2,34 (дк, J = 3,3 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,17 (дк, J = 3,3 Hz, 14,3 Hz, 1H), 1,64 (уш. с, 1H).

N-{(1R,4S)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 1, используя (1S, 4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-2- циклопентен-1-ол вместо (1S, 4R)-цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен- 1-ол на стадии E. T. пл. 137 - 139^oC (разл.).

ПМР (DMCO-d₆); 9,03 (с, 1H), 7,11 (т, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 - 6,93 (м, 2H), 6,40 (с, 2H), 6,03 - 6,01 (м, 1H), 5,92 - 5,88 (м, 1H), 5,20 - 5,15 (м, 2H), 2,66 (дт, J = 7,7 Hz, 14,6 Hz, 1H), 1,74 (дт, J = 6,3 Hz, 14,6 Hz, 1H). Анализ.

Вычислено для C₁₂H₁₃N₂O₃F: C 57,14; H 5,19; N 11,11.

Найдено: C 57,14; H 5,21; N 11,09.

Пример 4
N-{ (1R,4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 1, используя (1S, 4S)-транс-4-(4-фторфенокси)-2- циклопентен-1-ол вместо (1R, 4R-транс- 4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола на стадии С. Т. пл. 151 - 153^oC (разл.).

ПМР (DMCO-d₆) δ: 9,03 (с, 1H), 7,10 (т, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (дд, J = 3,6 Hz, 8,4 Hz, 2H), 6,42 (с, 2H), 6,10 (д, J = 5,2 Hz, 1H), 5,96 (д, J = 5,2 Hz, 1H), 5,42 - 5,35 (уш. с, 2H), 2,32 - 2,25 (м, 1H), 1,94 - 1,86 (м, 1H). Анализ.

Вычислено для C₁₂H₁₃N₂O₃F: C 57,14; H 5,19; N 11,11.

Найдено: C 56,94; H 5,21; N 11,13.

Пример 5
N-{ (1R, 4R)-транс-4-(4-Цианофенокси)-2-циклопентен-1- ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 1, используя на стадии A 4-цианофенол вместо 4-фторфенола. Т. пл. 162 - 163^oC (разл.).

ПМР (DMCO-d₆) δ: 9,04 (с, 1H), 7,75 (д, J = 7,7 Hz, 2H), 7,10 (д, J = 7,7 Hz, 2H), 6,41 (с, 2H), 6,12 (д, J = 5,5 Hz, 1H), 6,00 (д, J = 5,5 Hz, 1H), 6,57 - 6,53 (м, 1H), 2,37 - 2,27 (м, 1H), 1,99 - 1,87 (м, 1H).

Анализ. Вычислено для C₁₃H₁₃N₃O₃: C 60,23; H 5,05; N 16,21.

Найдено: C 60,35, H 5,06, N 15,91.

Пример 6
N-{ (1S, 4R)-транс-4-(4-Цианофенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N- гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 2, используя (1R,4R)-транс-4-(4-цианофенокси)-2- циклопентен-1-ол вместо (1R,4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен- 1-ола.

Т. пл. 180 - 181^oC (разл.) ПМР (DMCO-d₆) δ; 9,03 (с, 1H), 7,75 (д, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (д, J = 8,0 Hz, 2H), 6,37 (с, 2H), 6,03 (д, J = 5,9 Hz, 1H), 5,94 (д, J = 5,9 Hz, 1H), 5,37 - 5,34 (м, 1H), 5,22 - 5,17 (м, 1H), 2,77 - 2,66 (м, 1H), 1,79 - 1,70 (м, 1H).

Анализ.Вычислено для C₁₃H₁₃N₃O₃: C 60,23; H 5,05; N 16,21.

Найдено: C 60,54; H 5,03; N 16,07.

Пример 7
N-{ (1R, 4R)-транс-4-3-(4-фторфенокси)фенокси-2-циклопентен-1- ил} -N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии A 3-(4-фторфенокси)фенол вместо 4-фторфенола.

Т. пл. 127 - 128^oC (разл.) [α]_D = +195,38^o (этанол, с = 0,127). ПМР DMCO-d₆) δ;9,08 (с, 1H), 7,35 - 7,02 (м, 5H), 6,68 (д, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (с, 2H), 6,39 (с, 2H), 6,15 - 5,88 (м, 2H), 5,39 (уш. с, 2H), 2,35 - 2,16 (м, 1H), 2,00 - 1,80 (м, 1H).

Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₇N₂O₄F: C 62,79; H 4,98; N 8,14.

Найдено: C 62,71; H 4,93; N 8,22.

Пример 8
N-{ (1S, 4R)-цис-4-{ 3-(4-фторфенокси)фенокси} -2-циклопентен-1-ил}- N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают согласно методике, описанной в примере 2, используя (1P, 40)-транс-4-3-)4- (фторфенокси)фенокси-2-циклопентен-1-ол вместо (1P,4P)-транс-4- (4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола.

Т. пл. 130 - 131^oC (разл.) [α]_D = -47,07^o (этанол, с = 0,112).

ПМР (DMCO-d₆) δ;9,05 (с, 1H), 7,40 - 7,05 (м, 5H), 6,80-6,45 (м, 3H), 6,34 (с, 2H), 6,10-5,85 (м, 2H), 5,30-5,05 (м, 2H), 2,75-2,55 (м, 1H), 1,85-1,65 (м, 1H).

Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₇N₂O₄F: C 62,79; H 4,98; N 8,14.

Найдено: C 62,67; H 4,94; N 8,25.

Пример 9
N-[(1S, 4R)-цис-4-{2-трет-бутил-5-(4-фторфенокси)фенокси} 2-циклопентен-1-ил]-П-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают как побочный продукт в примере 8.

Т. пл. 148 - 151^oC. [α]_D = -54,097^o (этанол, с = 0,12).

ПМР (DMCO-d₆) δ: 8,99 (с, 1H), 7,23-7,13 (м, 3H), 7,08-7,02 (м, 2H), 6,67 (д, J = 2,2 Hz, 1H), 6,38 (д, J = 2,5 Hz, 1H), 6,36 (с, 2H), 6,02 (д, J = 5,4 Hz, 1H), 5,90 (д, J = 5,4 Hz, 1H), 5,23-5,13 (м, 2H), 2,62-2,49 (м, 1H), 1,88-1,77 (м, 1H), 1,30 (с, 9H). ИК (KBr) см^-1: 3500, 3380, 2950, 1660, 1580, 1490, 1420, 1200, 1085, 1020, 830. Анализ.

Вычислено для C₂₂H₂₅N₂O₄F 1/5 H₂O: C 65,40; H 6,34; N 6,93.

Найдено: C 65,34; N 6,28; N 7,22.

Пример 10
N-{ (1R, 4S)-цис-4-{3-(4-фторфенокси)фенокси}-2-циклопентен- 1-ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, используют 3-(4-фторфенокси)фенол вместо 4-фторфенола.

Т. пл. 133-135^oC [α]_D= + 35,50 (этанол, с = 0,20).

ПМР (DMCO-d₆); 9,01 (с, 1H), 7,29-7,20 (м, 3H), 7,13-7,05 (м, 2H), 6,72 (дд, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 6,54-6,48 (м, 2H), 6,38 (с, 2H), 6,00 (д, J = 5,8 Hz, 1H), 5,89 (д, 5,8 Hz, 1H), 5,21-5,12 (м, 2H), 2,63 (ддд, J = 7,7, 7,7 и 13,2 Hz, 1H), 1,75 (ддд, J=5,8, 5,8 и 13,2 Hz, 1H). ИК (KBr) см¹: 3300, 2900, 1635, 1610, 1500, 1200, 1140, 845, 785, 760.

Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₇N₂O₄F: C 62,79; H 4,98; N 8,14.

Найдено: C 62,78; H 5,02; N 8,05.

Пример 11
N-{ (1S, 4S)-транс-4-{3-(4-фторфенокси)фенокси}-2-циклопентен-1- ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя (1S,4S)-транс-4-{3-(4-фторфенокси)фенокси} -2-циклопентен-1-ол вместо (1R,4R)-транс-4-)4-фторфенокси)фенокси}-2-циклопентен-1-ола на стадии C.

Т. пл. 163-164^oC. [α]_D = -172,73 (этанол, с = 0,10).

ПМР (DMCO-d₆) δ: 9,08 (с, 1H), 7,35-7,02 (м, 5H), 6,68 (д, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (уш. с, 2H), 6,39 (с, 2H), 6,15-5,88 (м, 2H), 5,39 (уш. с, 2H), 2,35-2,16 (м, 1H), 2,00-1,80 (м, 1H).

ИК (KBr) см^-1: 3450, 3320, 3200, 1620, 1583, 1505, 1485, 1260, 1205, 1140, 1005, 830, 760, 690, 600.

Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₇N₂O₄F: C 62,79; H 4,98; N 8,14.

Найдено: C 62,86; H 4,99; N 8,16.

Пример 12
N-Гидрокси-N-{ (1R,4S)-транс-4-(4-фенилфенокси)фенокси}-2- циклопентен-1-ил}мочевина
Указанное соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии A 4-фенилфенол вместо 4-фторфенола.

Т.пл. 178 - 180^oC. [α]_D = +181,82 (этанол, с = 0,145).

ПМР (DMCO-d₆) δ: 9,14 (с, 1H), 7,64 - 7,58 (м, 5H), 7,44 (т, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31 (т, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02 (д, J = 8,8 Hz, 2H), 6,43 (с, 2H), 6,19-6,14 (м, 1H), 6,00-5,97 (м, 1H), 5,50-5,38 (м, 2H), 2,36-1,90 (м, 2H).

Анализ. Вычислено для C₁₈H₁₉N₂₀O₃: C 69,44; H 6,15; N 9,00.

Найдено: C 69,31; H 5,74; N 8,83.

Пример 13
N-{ (1R,4R)-транс-4-(4-фторбензальдегидоксим-0-2- циклопентенилэфир)-1-ил}-N-гидроксимочевина
4-фторбензальдегид оксим 0-(1(R),4(R)-транс-4-гидрокси-2-циклопентен-1-ил)эфир:
К раствору (1S, 4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола (2,33 г; 16,4 мМ), N-гидроксифталимида (2,68 г; 16,4 мМ) и трифенилфосфина (4,73 г; 18 мМ) в безводном ТГФ (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют DPAD (3,8 мл; 18 мМ). После перемешивании в течение 5 ч летучие компоненты упаривают, образующийся остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент этилацетат: н-гексан = 1:4), в результате получают 7,91 г (колич. выход) N-(1R,4R)-транс-4-ацетокси-2-циклопентен-1- окси)фталимида.

ПМР (CDCl₃) δ: 7,85 (дд, J = 3,3 Hz, 5,5 Hz, 2H), 7,76 (дд, J = 3,3 Hz, 5,5 Hz, 2H), 6,24 (м, 2H), 5,84 (м, 1H), 5,54 (м, 1H), 2,70 (дд, J = 3,0 Hz, 7,0 Hz, 1H), 2,19 (дд, J = 2,9 Hz, 7,0 Hz, 1H), 2,03 (с, 3H).

К раствору N-((1R,4R)-транс-4-ацетокси-2-циклопентенокси)фталимида (9,95 г; 32,4 мМ) в безводном хлористом метилене (95 мл) при перемешивании при температуре -78^oC под атмосферой азота добавляют метилгидразин (1,8 мл; 32,4 мМ). После перемешивания в течение 30 минут смесь оставляют для нагрева до комнатной температуры и еще 1 час перемешивают при комнатной температуре. Образующийся осадок фильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом, в результате получают 5,09 г (колич. выход) O-((1R,4R)-транс-4-ацетокси-2-циклопентен-1- ил)гидроксиламина.

ПМР (CDCl₃); 6,19-6,15 (м, 1H), 6,12-6,07 (м, 1H), 5,83-5,77 (м, 1H), 5,60-4,70 (уш. с, 2H), 5,03-4,96 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 2,30-1,97 (м, 1H).

Смесь O-((1R-: 4R)-транс-4-ацетокси-2-циклопентен-1- ил)гидроксиламина (5,09 г, 32,4 мМ) и 4-фторбензальдегида (3,5 мл; 32,4 мМ) в этаноле (90 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней. После удаления летучих компонентов образующийся остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент этилацетат: н-гексан 1:20), в результате получают 4,35 г (51%) 4-фторбензальдегидоксим-0-(1R), 4(R)-транс-4-ацетокси-2- циклопентен-1-ил)эфира;
ПМР (CDCl₃) δ: 8,01 (с, 1H), 7,56 (дд, J = 5,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 7,05 (т, J = 8,8 Hz, 2H), 6,25-6,12 (м, 2H), 5,87-5,48 (м, 1H), 5,50-5,48 (м, 1H), 2,41 (ддд, J = 2,9 Hz, 7,3 Hz, 15 Hz, 1H), 2,17 (ддд, J = 3,3 Hz, 7,3 Hz, 15 Hz, 1H), 2,05 c, 3H).

Смесь 4-фторбензальдегидоксим-О-(1(R), 4(R)-транс-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ил)эфира (4,35 г; 16,5 мМ) и карбоната калия (3,43 г; 24,8 мМ) в метаноле (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, после этого летучие компоненты удаляют упариванием. К остатку добавляют 100 мл воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (60 мл х 2), соединенные органические фракции промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 3,59 г указанного в заглавии соединения.

ПМР (CDCl₃) δ: 8,01 (с, 1H), 7,55 (дд, J=5,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 7,06 (т, J = 8,6 Hz, 1H), 6,17-6,12 (м, 2H), 5,51-5,48 (м, 1H), 5,10-5,08 (м, 1H), 2,39 (ддд, J = 2,6 Hz, 6,6 Hz, 9,2 Hz, 1H), 2,06 (ддд, J = 3,7 Hz, 7,0 Hz, 9,0 Hz, 1H).

N-{ (1R, 4R)-транс-4-(4-фторбензальдегидоксим-О-2-циклопентенилэфир)-1-ил}- N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии C 4-фтор-бензальдегидоксим O-(1(R), 4(R)-транс-4-гидрокси-2-циклоплентен-1-ил)эфир вместо (1R, 4R)-транс-4-)4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ила.

Т. пл. 150 - 151^oC (разл.) [α]_D =+313,9^o (этанол, c = 0,1).

ПМР (DMCO - d₆) δ: 9,00 (с, 1H), 8,22 (c, 1H), 7,07-7 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 2H), 6,37 (уш, с, 2H), 6,05 (д, J = 5,5 Hz, 1H), 5,92 (д,д, J = 5,9 Hz, 1H), 5,35 (м, 2H), 2,28-1,90 (м, 2H).

Анализ. Вычислено для C₁₃H₁₄N₃O₃F: C 55,91; H 5,05; N 15,05.

Найдено: C 56,16; H 5,91; N 15,27.

Пример 14
N-{ (1R,4R)-цис-4-(4-фторбензальдегидоксим-O-2-циклопентенилэфир)-1-ил}- N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии 1 O-(1(R), 4(R)-транс-4-гидрокси-2-циклопентен-1-ил)эфир вместо (1S, 4R)-цис-(4-фторфенокси)-2-циклопенте-1-ола.

Т.пл. 148 - 149^oC (разл.). [α]_D= +4,5 (этанол, c = 0,1).

ПМР (DMCO-d₆) δ: 9,02 (д, J = 3,3 Hz, 1H), 8,23 (c, 1H), 7,65 (дд, J = 2,2 Hz, 12,5 Hz, 2H), 7,25 (т, J = 9,0 Hz, 2H), 6,35 (уш. с, 2H), 6,02 (т, J = 1,8 Hz, 1H), 5,87 (дт, J = 1,46 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,30-5,10 (м, 2H), 2,53 - 2,46 (м, 1H), 1,83 (квинт, J = 6,6 Hz, 1H).

Анализ. Вычислено для C₁₃H₁₄N₃O₃F: C 55,91; H 5,05; N 15,05.

Найдено: C 56,21; H 4,89; N 15,19.

Пример 15
N-{(1R)-4-Бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина
(4R)-(E)-4-Гидрокси-2-циклопентеноноксим-O-бензилэфир,
(4R)-4-Ацетокси-2-циклопентенон получают окислением (1S, 4R)-цис-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ола дихроматом пиридина (pyridinium dichromate, PDC, M. P. Schneider et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1298, (1986). К раствору (4R)-ацетокси-2-циклопентенона (1,56 г; 11,1 мМ) в этаноле (22 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют O-бензилгидроксиламин гидрохлорид (1,77 г; 11,1 мМ) и пиридин (1,1 мл; 11,1 мМ). После перемешивания в течение трех часов летучие компоненты отгоняют. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент этилацетат: н-гексан = 1:10), в результате получают 2,78 г (колич. выход) (4R)-4-ацетокси-2-циклопентеноноксим-O-бензилэфира.

ПМР (CDCl₃) δ: 7,37-7,27 (м, 5H), 6,51 (дд, J = 2,2 Hz 5,9 Hz, 1H), 6,43 (дд, J = 1,1 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,72 (ддд, J = 1,1 Hz, 2,2 Hz, 4,8 Hz, 1H), 5,13 (c, 2H), 3,12 (дд, J = 7,0 Hz, 9,1 Hz, 1H), 2,58 (дд, J = 2,2 Hz, 9,4 Hz, 1H), 2,05 (c, 3H).

Суспензию (4R)-(E)-4-ацетокси-2-циклопентеноноксим-O-бензилэфира (2,64 г; 10,8 мМ) и карбоната калия (2,23 г; 16,1 мМ) в метаноле (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Летучие компоненты упаривают, остаток экстрагируют этилацетатом (40х2), соединенные органические фракции промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 2,33 г (колич. выход) указанного в заглавии соединения.

ПМР (CDCl₃) δ: 7,40-7,26 (м, 5H), 6,52 (дд, J = 2,2 Hz, 5,5 Hz, 1H), 6,34 (д, J = 5,5 Hz, 1H), 5,13 (c, 2H), 4,96 (уш. с, 1H), 3,09 (дд, J = 7,0 Hz, 18,7 Hz, 1H), 2,48 (дд, J = 1,8 Hz, 1H).

N-{(1R)-4-Бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя (4R)-4-гидрокси-2-пентеноноксим-O-бензилэфир на стадии С вместо (1R,4R)- транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклотентен-1-ола.

Т. пл. 166-170^oC (разл.). [α]_D =+257,9 (этанол. с= 0,15). ПМР (DMCO-d₆) δ: 9,18 (д, J = 1,1 Hz, 1H),7,48-7,35 (м, 5H), 6,56 (ушб с, 2H), 6,51 (дд, J = 2,2 Hz, 5,0 H, 1H), 6,41 (дд, J =1,8 Hz, 1H), 5,41 (уш. д, J=7,0 Hz, 1H), 5,14 (c, 2H), 2,84 (дд, J=7,7 Hz, 18,3 Hz, 1 H), 2,67-2,53 (м, 1H).

Анализ. Вычислено для C₁₃H₁₅N₃O₃: C 59,76; H 5,79; N 16,08.

Найдено: C 60,01; H 5,87; N 16,08.

Пример 16
N-{(1S)-4-Бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя на стадии E (4R)-4-гидрокси-2-циклопентеноноксим-O-бензилэфир вместо (1S, 4R) -цис-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ола.

Т. пл. 168-171^oC (разл. ). [α]_D = -258,2^o (этанол, с = 0,136). ПМР (DMCO-d₆) δ: 9,18 (д, J = 1,1 Hz, 1H), 7,48-7,35 (м, 5H), 6,56 (уш. с, 2H), 6,51 (дд, J=2,2 Hz, 5,0 Hz, 1H), 6,41 (дд, J=1,8 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,41 (уш. д. J=7,0 Hz, 1H), 5,14 (c, 2H), 2,84 (дд, J=7,7 Hz, 18,3 Hz, 1H), 2,67-2,53 (м, 1H).

Анализ. Вычислено для C₁₃H₁₅N₃O₃: C 59,76; H 5,79; N 16,08.

Найдено: C 59,83; H 5,75; N 16,01.

Пример 17
N-{ (1R)-4-(4-фторбензилоксиимино)-2-циклопентен-1-ил} -N-гидроксимочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 15, используя O-(4-фторбензил)гидроксиламид гидрохлорид вместо O-бензилгидроксиламина гидрохлорида.

Т. пл. 148 - 149^oC (разл.). [α]_D =+ 243,75^o (этанол, с =0,128). ПМР (DMCO-d₆) δ: 9,12 (c, 1H), 7,40 (дд,J = 5,9 Hz, 8,4 Hz, 2H), 7,17 (т, J=8,8 Hz, 2H), 6,48-6,31 (м, 4H), 5,34-5,30 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 2,75 (дд, J=7,7 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,54-2,45 (м, 1H).

Анализ. Вычислено для C₁₃H₁₄N₃O₃F: C 55,91; H 5,05; N 15,05.

Найдено: C 56,07; H 5,06; N 15,03.

Пример 18
N-Гидрокси-N-{(1R)-4-фенилоксиимино)2-циклопентен-1-ил}-мочевина
Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 15, используя O-фенилгидроксиламин гидрохлорид вместо O-бензилгидроксиламина гидрохлорида.

Т. пл. 156 - 157^oC (разл. ). [α]_D = +258,75 (этанол, с= 0,1). ПМР (DMCO-d₆) δ: 9,20 (c, 1H), 7,33 (т, J=7,6 Hz, 2H), 7,16 - 7,12 (м, 2H), 7,01 (т, J= 7,4 Hz, 1H), 6,63 (дд, J=2,2 Hz, 5,9 Hz, 1H), 6,54 - 6,50 (м, 3H), 5,42 (д, J= 7,0 Hz, 1H), 3,00 (дд, J=7,3 Hz, 18,3 Hz, 1H), 2,72 (д, J=18,3 Hz, 1H).

Анализ. Вычислено для C₁₂H₁₃N₃O₃: C 58,29; H 5,30; N 16,99.

Найдено: C 58,11; H 5,45; N 16,41.

Результаты представлены в таблице.

Настоящее изобретение относится к новым производным арилоксициклоалкенил- и арилоксииминоциклоалкенилгидроксимочевинам. Соединения данного изобретения ингибируют действие фермента 5-липоксигеназы и полезны для профилактики, лечения или облегчения течения заболеваний, связанных с воспалительными процессами, таких, как воспаление кишечника и ревматоидный артрит, аллергия и сердечно-сосудистые заболевания у млекопитающего субъекта, например у человека. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Арилоксициклоалкенил- и арилоксииминоциклоалкенилгидроксимочевины общей формулы I

где Ar выбирают из группы, включающей (а) фенил, нафтил и дифенил, каждый из которых необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы включающей: галоген, циано-, фенил, необязательно замещенный галогеном, фенокси, необязательно замещенный галогеном;
X выбирают из группы, включающей кислород, CH=N-O-, -O-N=, -CH₂-O-N=;
Y представляет собой водород, С_1-4-алкил;
Z - водород или С_1-4-алкил;
M представляет собой водород, фармацевтически приемлемый катион. 2. Соединение по п. 1, где Ar выбирают из группы (а), Y и Z каждый представляет собой водород. 3. Соединение по п.2, где Ar представляет собой фенил, фторфенил, цианофенил, дифенил или фторфеноксифенил и X представляет собой O, который присоединен к циелоалкеновому кольцу в четвертом положении. 4. Соединение по п.2, где Ar представляет собой фенил или фторфенил и X является группой -CH=N-O-, которая присоединена к циелоалкеновому кольцу в четвертом положении. 5. Соединение по п.2, где Ar представляет собой фенил или фторфенил и X является группой -O-N= или -CH₂-O-N=, которая присоединена к циклоалкеновому кольцу в четвертом положении. 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
N-{ (1R, 4R)-транс-4-(4-фторфенокси)-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина,
N-{(1R,4R)-транс-4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина,
N-{ (1R, 4R)-цис-4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина,
N-{(1R)-4-бензилоксиимино-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина и
N-{ (1R)-4-(4-фторбензилоксиимино)-2-циклопентен-1-ил} -N-гидроксимочевина. 7. Фармацевтическая композиция, ингибируемая 5-липоксигеназу, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединения формулы I по п. 1 в эффективном количестве.