ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЕ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1998 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию гиполипидемических и гепатопротекторных средств, и может быть использовано в кардиологии и гастроэнтерологии.

Известны синтетические гиполипидемические (антиатеросклеротические) препараты, снижающие уровень липидов в крови на 17 - 40%.

К ним относятся фибраты [1], препараты никотиновой кислоты [2] и современные высокоэффективные препараты из группы статинов (ловастатин, симвастатин, провастатин и др.) [3, 4].

Недостатком этих препаратов являются побочные эффекты при длительном применении: так, фибраты вызывают калькулезный холецистит, препараты никотиновой кислоты - дистрофию печени, статины - поражение печени, мышц.

Известны также фитопрепараты полиспонин и трибуспонин [5], обладающие слабой гиполипидемической активностью.

Кроме побочного действия, указанные препараты не обладают гепатопротекторной активностью, в то время как атеросклероз, связанный с повышенным содержанием в крови холестерина и триглицеридов, часто сопровождается нарушениями функции печени.

В последнее время арсенал фитосредств, обладающих гепатопротекторным действием, существенно расширился. Широко применяются ЛИВ-52, эссенциале и силимарин. Недостатком является то, что эти препараты импортируются.

Задачей данного технического решения является получение фитопрепарата, обладающего высокой гиполипидемической и гепатопротекторной активностью, отличающегося безвредностью и возможностью его длительного применения без осложнений при многих патологиях. Препарат представляет собой смесь сухих экстрактов кукурузных рылец, мяты перечной, шиповника коричного, хвоща полевого и сухого свекольного сока, при следующих соотношениях компонентов, мас. %:
сухой экстракт кукурузных рылец - 1,0 - 5,0
сухой экстракт мяты перечной - 1,0 - 5,0
сухой экстракт шиповника коричного - 1,0 - 5,0
сухой экстракт хвоща полевого - 1,0 - 5,0
сухой свекольный сок - остальное
Указанное средство может быть как в виде порошка, так и в виде таблеток.

Состав препарата определили путем излучения эффективности сухих водных экстрактов из более чем 50 лекарственных растений на моделях гиперkипидемии у крыс. При этом оценивали их влияние на различные показатели липидного обмена и процесса перекисного окисления липидов. На основании этих данных была определена комбинация лекарственных растений с наиболее выраженным влиянием на то или иное звено патогенеза атеросклероза (к примеру, настой кукурузных рылец обладает самым выраженным гиполипидемическим действием, сок свеклы - гипохолестеринемическим и антиоксидантным, настой плодов шиповника - гипотриглицеридемическим и т.д.).

Нами было показано, что при содержании каждого компонента сухих экстрактов менее 1% в составе фитопрепарата эффективность его терапевтического действия снижается. Содержание компонентов свыше 5% нецелесообразно в связи с тем, что при этом не наблюдается дальнейшее увеличение терапевтической активности препарата; кроме того, наступает быстрое привыкание организма пациентов к фитопрепарату и соответствующее снижение эффективности его действия.

Сущность изобретения состоит в следующем.

Готовят водные экстракты (согласно ГФ Х) кукурузных рылец, мяты перечной, шиповника коричного и хвоща полевого, используя измельченное высушенное сырье и кипяченую воду в соотношении 1 : 10 по массе соответственно. Процесс проводят при 80 - 95^oC в течение 15 мин. Отфильтрованный экстракт сушат с использованием распылительной сушилки или сушилки кипящего слоя с инертными носителями. Корнеплоды свеклы предварительно моют, обрабатывают водой при 80 - 90^oC в течение 15 - 25 мин, очищают и измельчают. Измельченную массу гомогенизируют и направляют на сушку либо предварительно смешивают с водой в отношении 1 : 2 по массе, после чего центрифугируют и фильтруют, отделяя мякоть. Для проведения распылительной сушки к полученному соку добавляют обезжиренные молочные продукты (молочная сыворотка, пахта, сухое обезжиренное молоко) и растворимые полисахариды или натриевые соли карбоксиметильных производных полисахаридов (крахмал, декстрин, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилкрахмал, альгинат натрия), регулируя водой вязкость системы, направляемой в сушильную камеру. При этом содержание обезжиренных молочных продуктов в высушенном свекольном соке составляет 15,0 - 40,0%, а полисахаридов или натриевых солей карбоксиметильных производных полисахаридов - 5,0 - 15,0%. Сухие экстракты смешивают с сухим свекольным соком.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (мас.%). Проводят водную экстракцию водорастворимых соединений отдельно из 100 г высушенных и измельченных кукурузных рылец, 100 г листьев мяты перечной, 100 г плодов шиповника коричного и 100 г травы хвоща полевого при 90^oC в течение 15 мин. Полученный экстракты сушат распылением при температуре воздуха на входе 170^oС и на выходе 90^oC. 510 г тщательно вымытой свеклы (содержание сухих веществ 13%) обрабатывают водой при 80 - 90^oC в течение 20 мин, очищают, измельчают, смешивают с 600 г водного раствора 5,0 г альгината натрия и 22,0 г сухого обезжиренного молока, гомогенизируют и сушат распылением. Полученный сухой свекольный сок смешивают с сухими экстрактами кукурузных рылец, листьев мяты перечной, плодов шиповника коричного и травы хвоща полевого 90,0 : 2,0 : 2,0 : 3,0 : 3,0.

Пример 2. Смешивают 2,5 г сухого экстракта кукурузных рылец, 2,5 г сухого экстракта листьев мяты перечной, 2,5 г сухого экстракта плодов шиповника коричного и 2,5 г сухого экстракта травы хвоща полевого с 90,0 г сухого свекольного сока, полученного распылительной сушкой дисперсионной системы, представляющей собой гомогенизированную смесь измельченной очищенной свеклы, предварительно обработанной водой при 90^oC в течение 20 мин, кукурузного крахмала и обезжиренной сыворотки молочной, при содержании указанных сухих компонентов свекольного сока 50,0, 10,0 и 40,0 мас.% соответственно. Получают препарат с соотношением сухого свекольного сока и сухих экстрактов кукурузных рылец, листьев мяты перечной, плодов шиповника коричного и травы хвоща полевого 90,0 : 2,5 : 2,5 : 2,5 : 2,5.

Пример 3. Смешивают 4,0 г сухого экстракта кукурузных рылец, 5,0 г сухого экстракта листьев мяты перечной, 4,0 г сухого экстракта плодов шиповника коричного и 4,0 г сухого экстракта травы хвоща полевого с 83,0 г сухого свекольного сока, полученного распылительной сушкой раствора, содержащего обезжиренную сыворотку молочную (6,5% сухих веществ), сухое молоко, очищенную натрий-карбоксиметилцеллюлозу и свекольный сок без мякоти, выделенный центрифугированием с фильтрацией через нутч-фильтр очищенной, измельченной и гомогенизированной свекольной массы, смешанной с двукратным по массе количеством горячей воды (75 - 90^oС). В высушенном соке содержание сухих веществ свеклы, обезжиренной сыворотки молочной и Na-КМЦ составляет 60,0, 25,0 и 15,0 мас. % соответственно. После смешения компонентов получают препарат с соотношением сухого свекольного сока и сухих экстрактов кукурузных рылец, листьев мяты перечной, плодов шиповника коричного и травы хвоща полевого 83,0 : 4,0 : 5,0 : 4,0 : 4,0.

Пример 4. Смешивают по 2,5 г сухих экстрактов кукурузных рылец, листьев мяты перечной, плодов шиповника коричного и травы хвоща полевого с 90,0 г сухого свекольного сока, полученного сушкой в кипящем слое на инертных носителях гомогенизированной водной дисперсии свекольной массы из предварительно термообработанных, очищенных и измельченных корнеплодов, смешанных с декстрином и сывороткой молочной, при содержании сухих веществ свеклы, сыворотки и декстрина 70,0, 23,0 и 7,0 мас.% соответственно. После смешения компонентов получают препарат с отношением сухого свекольного сока и сухих экстрактов кукурузных рылец, листьев мяты перечной, плодов шиповника коричного и травы хвоща полевого 90,0 : 2,5 : 2,5 : 2,5 : 2,5.

Пример 5. Смешивают по 3,5 г сухих экстрактов из кукурузных рылец, листьев мяты перечной, плодов шиповника коричного и травы хвоща полевого с 86,0 г сухого свекольного сока, полученного лиофильной сушкой свекольной массы, приготовленной путем термообработки корнеплодов в воде при 90^oC в течение 20 мин с их последующей очисткой и измельчением. После смешения компонентов получают препарат с отношением сухого свекольного сока и сухих экстрактов кукурузных рылец, листьев мяты перечной, плодов шиповника коричного и травы хвоща полевого 86,0 : 3,5 : 3,5 : 3,5 : 3,5.

Пример 6. Смешивают по 3,0 г сухих экстрактов из кукурузных рылец, листьев мяты перечной, плодов шиповника коричного и травы хвоща полевого с 88,0 г сухого свекольного сока, полученного распылительной сушкой по примеру 1 с использованием Na-карбоксиметилкрахмала и пахты, при содержании сухих компонентов свекольной массы, пахты и Na-КМК 65,0, 25,0 и 10,0 мас.% соответственно. После смешения компонентов получают препарат с отношением сухого свекольного сока и сухих экстрактов кукурузных рылец, листьев мяты перечной, плодов шиповника коричного и травы хвоща полевого 88,0 : 3,0 : 3,0 : 3,0 : 3,0.

Экспериментальные исследования были проведены на базе Ульяновского Государственного Университета.

Сравнительное экспериментальное изучение эффективности гиполипидемического действия проводили на крысах линии Вистар (240 - 260 г) и на беспородных кроликах. Экспериментальную гиперлипидемию у крыс моделировали путем введения зондом в желудок эргокальциферола из расчета 350000 МЕ/кг и холестерина 40 мг/кг в подсолнечном масле в течение 5 дней, у кроликов - путем холестеринового кормления (добавление к рациону холестерина из расчета 0,5 г/кг массы).

Острый токсический гепатит моделировали на крысах линии Вистар массой 200 - 220 г путем однократного подкожного введения 50% масляного раствора четыреххлористого углерода.

Эффективность фармакологического действия предложенного средства оценивали в сравнении с современными широко применяемыми гиполипидемическими средствами (холестрирамин, никотиновая кислота, грофибрат, ловастатин) в дозах, соответствующих средним терапевтическим (пересчитаны по общепринятым коэффициентам). Никотиновую кислоту вводили в высокой (субтоксической) дозе 500 мг/кг, соответствующей рекомендуемой в настоящее время для лечения гиперлипидемии в клинике (4 - 6 г в сутки).

Поскольку в генезе атеросклероза значительную роль играет активация процессов перекисного окисления липидов, оценивались и антиоксидантные свойства препарата в сравнении с α- токоферолом.

В качестве критериев оценки гиполипидемического и антиоксидантного действия исследованных средств использовали современные общепринятые биохимические показатели: содержание общего холестерина, триглицеридов, β- липопротеидов (ЛПНП + ЛПОНП), α- токоферола, малонового диальдегида и активность глутатионредуктазы в сыворотке крови [6]. Вместе с тем определяли содержание холестерина в ткани аорты по Либерману-Бурхарду [7].

Сравнительная оценка гиполипидемического действия широко применяемых антиатеросклеротических препаратов показывает, что в данной экспериментальной постановке все они оказывают то или иное влияние на показатели обмена липидов, что является дополнительным свидетельством адекватности модели. По силе гипохолестеринемического действия в порядке убывания они расположились следующим образом: холестирамин (снижение на 32,6%), грофибрат = ловастатин (24,7%), никотиновая кислота (17,6%). Предложенное средство снижало этот показатель на 36,3%, т.е. существенно превосходило по силе эффекта эталонные препараты.

По способности снижать уровень триглицеридов в крови исследуемые средства располагаются следующим образом в порядке убывания силы эффекта: ловастатин (снижение на 69,2%), никотиновая кислота (48,1%), холестирамин (44,2%), грофибрат (43,3%). Эффективность предложенного средства находилась на уровне таковой для грофибрата и холестриамина (41,3%).

По выраженности гиполипопротеидемического действия эффективность эталонных препаратов была приблизительно равной и составляла в среднем 18,7 - 21,7%. Предложенное средство по этому показателю существенно превосходило эталонные препараты, оно снижало уровень β- липопротеидов в крови на 48,2%. Оно также существенно превосходило эталонные препараты по способности тормозить патологическое отложение холестерина в аорте. Так, в контроле наблюдалось повышение его содержания с 4,5 ± 0,3 (интактная группа) до 7,3 ± 0,2 мкмоль/г, т.е. на 62,2%. Препараты сравнения снижали содержание холестерина 13,7 - 19,2%, а предложенное средство - на 34,2%. Таким образом, выявляется преимущественно последнего по этому прямому показателю антиатеросклеротического действия.

Сравнение эффективности гиполипидемического действия известных препаратов и предложенного средства приведено в таблице 1.

Предложенный препарат в опытах на крысах и кроликах проявил выраженное антиоксидантное действие в двух моделях.

Гепатопротекторное действие предложенного средства изучалось на модели острого токсического гепатита.

Пероральное назначение фитопрепарата в течение 7 суток существенно препятствовало развитию острого гепатита, о чем свидетельствует снижение роста относительной массы печени (на 7,2%) гиперферментемии АЛТ (на 67%), гипербилирубинемии (на 56,4%), уровня малонового диальдегида и диеновых конъюгатов (соответственно на 53,3% и 29,9%), нормализация показателей липидного обмена (холестерина и триглицеридов), рост содержания α- токоферола (на 45,8%) и значительная активация глутадионредуктазы (185,3%).

Препарат сравнения ЛИВ-52 (растительного происхождения) в аналогичных экспериментах не устранял отека печени, уровень гипербилирубинемии снижал на 38,5, гиперферментемии на 67%, не влияя при этом на изменение показателей липидного обмена, а содержание в крови малонового диальдегида и диеновых конъюгатов снижал на 40,0% и 23,9%, уровень α- токоферола повышал на 79,2%, активность глутатионредуктазы на 145,6%.

Таким образом, препарат по большинству показателей был более активен как гепатопротектор, чем ЛИВ-52.

Препарат испытан на 25 больных с гиперлипидемией (в возрасте 56 - 70 лет) в стационарных условиях (отделение инвалидов войны Запорожской областной клинической больницы, Украина). По наличию заболеваний группа составляла: атеросклеротический кардиосклероз - 25 больных, в том числе стабильная стенокардия - 8, церебральный атеросклероз - 19, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей - 5, гипертоническая болезнь - 2. Доза препарата составляла 5 г 3 раза в день.

Результаты проведенного исследования показывают, что препарат обладает выраженным гиполипидемическим и антиоксидантным действием, проявляющимся уже на 10-е сутки лечения с прогрессивным нарастанием эффекта в последующие его сроки. Так, уровень общего холестерина снижался на 15,6% (10 день), 21,0% (25 день) и 24,4% (3 мес.), триглицеридов соответственно на 32,9, 40,6, 44,7%, β- липопротеидов на 15,0, 26,7, 24,3%. При этом содержание холестерина в липопротеидах низкой плотности (ХС-ЛПНП - высокоатерогенные липопротеиды) снижалось более существенно - на 25,6, 36,9, 41,4% (соответственно 10, 25 и 90 дни лечения), а концентрация холестерина в липопротеидах высокой плотности ( α- холестерин - ЛПВП - антиатерогенные липопротеиды) нарастала соответственно по срокам лечения на 20,6, 32,7, 32,7%.

Проведенное экспериментально-клиническое исследование препарата свидетельствует о наличии у него антиоксидантных, гиполипидемических (антиатеросклеротических) и гепатопротекторных свойств. По силе этих фармакологических эффектов изученный препарат не уступает и даже превосходит современные широко применяемые лекарственные препараты соответствующего фармакологического действия. Вместе с тем препарат имеет явное преимущество перед последними по параметрам безопасности и переносимости. С учетом того, что основным звеном механизма лечебного действия фитопрепарата является торможение свободно-радикальных процессов, сфера его терапевтического применения может быть существенно расширена (лучевая болезнь, аутоиммунопатология, ишемическая болезнь сердца и др.).

Список литературы
1. Pyorala P. et.al. Eur. Heart J., 15, 1300 - 1331 (1994).

2. Carlson L. A. Treatment of hyperlipoproteinemia. Raven, New York, 1984, pp. 115- 119.

3. Zavoral J.M. et.al. Am. J. Cardiol., 76, 37A - 40A (1995).

4. Качарава А.Г. и др. Кардиология, 1992, N 6, с. 21 - 23.

5. Кемертелидзе Э. П. и др. Хим.-фармацевт. журн., 1982, N 1, с. 119 - 122.

6. Андреева А. И., Кожемякин Л.А., Кишкун А.А. Модификация методов определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой. Лаб. дело., 1988, N 41, с. 41 - 46.

7. Методы биохимических исследований. Под ред. М.И. Прохоровой. - Л.: Изд-во Ленинградского университета, 1982, с. 272.4

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию гиполипидемических и гепатопротекторных средств, которые могут быть использованы в кардиологии и гастроэнтерологии. Сущность изобретения состоит в том, что средство содержит сухие экстракты кукурузных рылец, мяты перечной, шиповника коричного, хвоща полевого и сухого свекольного сока в определенном соотношении. Применение препарата в клинических условиях показало хороший терапевтический эффект и, кроме того, ускорило сроки выздоровления. 1 табл.

Гиполипидемическое и гепатопротекторное средство, содержащее сухой свекольный сок и сухие экстракты кукурузных рылец, мяты перечной, шиповника коричного и хвоща полевого при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Сухой экстракт кукурузных рылец - 1,0 - 5,0
Сухой экстракт мяты перечной - 1,0 - 5,0
Сухой экстракт шиповника коричного - 1,0 - 5,0
Сухой экстракт хвоща полевого - 1,0 - 5,0
Сухой свекольный сок - Остальное