СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ИЗ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛИЭТИЛЕНОКСИДА Российский патент 1998 года по МПК A61K9/19 A61K31/08 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии.

Известны свойства ПЭО с молекулярной массой 10⁵-10⁷Д проявлять эффект Томса при добавлении к жидкости в концентрации 10^-6-10^-5 г/мл и снижать гидродинамическое сопротивление в условиях турбулентного потока [1, 2]. Однако применение ПЭО в медицинской практике невозможно в связи с отсутствием лекарственной формы для внутривенного введения. Трудности в получении лекарственной формы ПЭО связаны с низкой скоростью растворения вещества в воде [3, 4] и нестойкостью в водных растворах [5].

Технической задачей настоящего изобретения является разработка быстрорастворимой в воде или физиологическом растворе лекарственной формы высокомолекулярного ПЭО для внутривенного введения.

Решение поставленной технической задачи достигается растворением порошка ПЭО с молекулярной массой более 1 млн. Д в растворе глюкозы в соотношении 1: 25-1: 50 (ПЭО:глюкоза ) с дальнейшей стерилизующей фильтрацией и лиофилизацией. Быстрая растворимость этой лекарственной формы и отсутствие отличий в активности по сравнению с исходным веществом продемонстрированы в примерах 1-4.

Пример 1. Готовят 0,2%-ный раствор ПЭО из порошка ПЭО с молекулярной массой 5±1•10⁶Д на дистиллированной воде в соответствии с ТУ 6-58-340-89 [6] . Для этого навеску ПЭО массой 2 г высыпают тонкой струйкой в сосуд с 1 л воды во время перемешивания мешалкой со скоростью 60 об/мин. После набухания частиц ПЭО раствор перемешивают до полного растворения. Раствор стерилизуют фильтрованием в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи X1 [7] . Стерильный раствор ПЭО разливают в стерильные флаконы типа ФО-10 по 5 мл и подвергают лиофильной сушке. Для хранения препарата после сушки флаконы укупоривают стерильными резиновыми пробками и обжимают алюминиевыми колпачками.

Испытание на растворимость проводят после добавления во флакон 10 мл воды для инъекций. Содержимое флакона перемешивают переворачиванием и следят за полнотой растворения ПЭO. Результаты испытаний приведены в табл. 1. Время растворения стерильного лиофилизированного ПЭО в воде и физиологическом растворе NaCl превышало 60 мин.

Испытание на проявление эффекта Томса. Содержимое флакона после полного растворения ПЭО (10 мл 0,1%-ного раствора ПЭО) переносят в мерную колбу на 1 л и доводят дистиллированной водой до метки. 200 мл полученного раствора ПЭО (10^-5 г/мл) прогоняют через капилляр в турбулентном режиме на установке [8]. Опыт повторяют 3-4 раза. Результаты испытаний представлены в табл. 2. В контроле время протекания через капилляр дистиллированной воды составило 9,92±0,08 с; время протекания через капилляр раствора ПЭО составило 8,40±0,08 с.

Таким образом, стерилизующая фильтрация не изменяет свойств ПЭО (сохраняется способность проявлять эффект Томса), однако не повышает скорости растворения вещества в воде.

Пример 2. Готовят 0,2%-ный раствор ПЭО из порошка ПЭО с молекулярной массой 5±1•10⁶ Д на 2%-ном растворе глюкозы в соответствии с ТУ 6-58-340-89 [6]. Для этого навеску ПЭО массой 2 г высыпают тонкой струйкой в сосуд с 1 л 2%-ного раствора глюкозы во время перемешивания мешалкой со скоростью 60 об/мин. После набухания частиц ПЭО раствор перемешивают до полного растворения. Раствор стерилизуют фильтрованием в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи X1 [7]. Стерильный раствор ПЭО разливают в стерильные флаконы типа ФО-10 по 5 мл и подвергают лиофильной сушке. Для хранения лиофилизированной смеси ПЭО и глюкозы после сушки флаконы укупоривают стерильными резиновыми пробками и обжимают алюминиевыми колпачками.

Испытание на растворимость проводят после добавления во флакон 10 мл воды для инъекций или стерильного физиологического раствора. Содержимое флакона перемешивают переворачиванием и следят за полнотой растворения лиофилизированной смеси. Результаты испытаний приведены в табл. 1. Время растворения стерильной лиофилизированной смеси ПЭО и глюкозы в воде в физиологическом растворе NaCl составило соответственно 3,7±0,3 и 3,5±0,2 мин.

Испытание на проведение эффекта Томса. Содержимое флакона после полного растворения лиофилизированной смеси ПЭО и глюкозы (10 мл 0,1%-ного раствора ПЭО) переносят в мерную колбу на 1 л и доводят дистиллированной водой до метки. 200 мл полученного раствора ПЭО (10^-5/г/мл) прогоняют через капилляр в турбулентном режиме на установке [8]. Опыт повторяют 3-4 раза. Результаты испытаний представлены в табл. 2. В контроле время протекания через капилляр дистиллированной воды составило 9,92±0,08 с; время протекания через капилляр раствора лиофилизированной смеси составило 8,37±0,05 с.

Пример 3. Готовят 0,2%-ный раствор ПЭО из порошка ПЭО с молекулярной массой 5±1•10⁶ Д на 5%-ном растворе глюкозы в соответствии с ТУ 6-58-340-99 [6]. Для этого навеску ПЭО массой 2 г высыпают тонкой струйкой в сосуд с 1 л 5%-ного раствора глюкозы во время перемешивания мешалкой со скоростью 60 об/мин. После набухания частиц ПЭО раствор перемешивают до полного растворения. Раствор стерилизуют фильтрованием в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи X1 [7]. Стерильный раствор ПЭО разливают в стерильные флаконы типа ФО-10 по 5 мл и подвергают лиофильной сушке. Для хранения лиофолизированной смеси ПЭО и глюкозы после сушки флаконы укупоривают стерильными резиновыми пробками и обжимают алюминиевыми колпачками.

Испытание на растворимость проводят после добавления во флакон 10 мл воды для инъекций или стерильного физиологического раствора. Содержимое флакона перемешивают переворачиванием и следят за полнотой растворения лиофилизированной смеси. Результаты испытаний приведены в табл. 1. Время растворения стерильной лиофилизированной смеси ПЭО и глюкозы в воде и физиологическом растворе составило соответственно 2,1±0,2 и 2,2±0,3 мин.

Испытание на проявление эффекта Томса. Содержимое флакона после полного растворения лиофилизированной смеси ПЭО и глюкозы (10 мл 0,1%-ного раствора ПЭО) переносят в мерную колбу на 1 л и доводят дистиллированной водой до метки. 200 мл полученного раствора ПЭО (10^-5 г/мл) прогоняют через капилляр в турбулентном режиме на установке [8]. Опыт повторяют 3-4 раза. Результаты испытаний представлены в табл. 2. В контроле время протекания через капилляр дистиллированной воды составило 9,92±0,08 с; время протекания через капилляр раствора лиофилизированной смеем составило 8,38±0,07 с.

Пример 4. Готовят 0,2% раствор ПЭО из порошка ПЭО с молекулярной массой 5±1•10⁶ Д на 10%-ном растворе глюкозы в соответствии с ТУ 6-58-340-89 [6]. Для этого навеску ПЭО массой 2 г высыпают тонкой струйкой в сосуд с 1 л 5%-ного раствора глюкозы во время перемешивания мешалкой со скоростью 60 об/мин. После набухания частиц ПЭО раствор перемешивают до полного растворения. Раствор стерилизуют фильтрованием в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи X1 [7]. Стерильный раствор ПЭО разливают в стерильные флаконы типа ФО-10 по 5 мл и подвергают лиофильной сушке. Для хранения лиофилизированной смеси ПЭО и глюкозы после сушки флаконы укупоривают стерильными резиновыми пробками и обжимают алюминиевыми колпачками.

Испытание на растворимость проводят после добавления во флакон 10 мл воды для инъекций или стерильного физиологического раствора. Содержимое флакона перемешивают переворачиванием и следят за полнотой растворения лиофилизированной смеси. Результаты испытаний приведены в табл. 1. Время растворения стерильной лиофилизированной смеси ПЭО и глюкозы в воде и физиологическом растворе NaCl составило соответственно 2,1±0,3 и 2,2±0,2 мин.

Испытание на проявление эффекта Томса. Содержимое флакона после полного растворения лиофилизированной смеси ПЭО и глюкозы (10 мл 0,1%-ного раствора ПЭО) переносят в мерную колбу на 1 л и доводят дистиллированной водой до метки. 200 мл полученного раствора ПЭО (10^-5 г/мл) прогоняют через капилляр в турбулентном режиме на установке [8]. Опыт повторяют 3-4 раза. Результаты испытаний представлены в табл. 2. В контроле время протекания через капилляр дистиллированной воды составило 9,92±0,08 с; время протекания через капилляр раствора лиофилизированной смеси составило 8,40±0,10 с.

Таким образом, стерилизующая фильтрация и лиофилизация раствора ПЭО с глюкозой не изменяют свойств ПЭО (сохраняет способность проявлять эффект Томса). Лиофилизированная смесь ПЭО с молекулярной массой 5±1•10⁶ Д и глюкозы в соотношении 1: 10, 1:25 и 1:50 обладает свойствами быстрорастворимости. Скорость растворения лиофилизированной смеси ПЭО и глюкозы в соотношении 1:25 и 1:50 выше, чем лиофилизированной смеси ПЭО и глюкозы в соотношении 1:10.

Быстрорастворимая лекарственная форма для внутривенного введения из высокомолекулярного ПЭО может быть использована:
1) для стабилизации показателей гемодинамики при инфузионной терапии кровопотери и шока как средство "заместительной" терапии;
2) для снижения гемолиза эритроцитов в аппаратах экстракорпорального кровообращения и при имплантации искусственных клапанов сердца;
3) для снижения периферического сопротивления и артериального давления, улучшения регионарной и системной гемодинамики при гипертонической болезни;
4) для улучшения течения крови и ослабления регионарной ишемии в условиях стенозирования сосудов.

Источники информации
1. Патент 3590124 США, НКИ 424-78. Blood transfusion fluids having reduced terbulent fraction properties. Опубл. 29.06.71.

2. Григорян С. С. , Ганнушкина И.В., Каменева М.В. и др. // Механизмы биологических сплошных сред. - М., 1986. - С. 75-88.

3. Polimeni P.I., Ottenbreit В.Т. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1989. - Vol. 14. - P. 374-380.

4. Unthank J.L., Lalka S.G., Nixon J.C., Sawchuk A.P. // J.Surg. Res. - 1992. - Vol. 53, N 6. - P. 625-630.

5. Little R. C. //Ind. Eng. Chem. Fund. - 1969. - Vol. 8, N 3. - P. 557-559.

6. Полиэтиленоксид 1660. Технические условия. ТУ 6-58-340-99.

7. Государственная Фармакопея СССР. - М., 1990. - Х1 изд., вып. 2. - С. 23-24.

8. Григорян С.С., Ганнушкина И.В. Каменева М.В. и др. // Анестезиол. и реаниматол. - 1987. - N 4. - С. 64-66.

Способ предназначен для использования в медицине полученной лекарственной формы для внутривенного введения. Порошок полиэтиленоксида с молекулярной массой более 1 млн.Д растворяют в растворе глюкозы. Массовое соотношение полиэтиленоксид: глюкоза - 1:25-1:50. После растворения проводят стерилизующее фильтрование и лиофилизацию стерильного раствора. 2 табл.

Способ получения лекарственной формы из высокомолекулярного полиэтиленоксида, заключающийся в растворении полиэтиленоксида, отличающийся тем, что растворение порошка полиэтиленоксида производят в растворе глюкозы в соотношении 1 : 25 - 1 : 50 (полиэтиленоксид : глюкоза), в качестве высокомолекулярного полиэтиленоксида используют полиэтиленоксид с молекулярной массой более 1 млн Д, после растворения проводят стерилизующее фильтрование и лиофилизацию стерильного раствора.