ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ЭРИТРОМИЦИН Российский патент 1999 года по МПК A61K9/02 

Изобретение относится к фармацевтическому производству и касается создания лекарственных форм в виде суппозиториев, содержащих эритромицин, которые могут найти применение для лечения пневмонии, плеврита, перитонина, гнойного отита и других инфекционных процессов.

Особенно перспективно применение таких лекарственных форм с эритромицином в педиатрии.

Широко известно применение эритромицина в виде мази при лечении гнойничковых заболеваний кожи, инфицированных ран, ожогов, при заболеваниях глаз [1].

Известно лекарственное средство, содержащее эритромицин в виде таблеток, которое применяют для лечения инфекционных процессов. При этом суточная доза приема данного препарат для взрослых составляет 2 г, а для детей - 0,4 - 1,0 г [1].

Данное лекарственное средство является наиболее близким аналогичным техническим решением, содержащим эритромицин, к предлагаемому.

Однако лекарственное средство, содержащее эритромицин в виде таблеток неудобно для применения при лечении, особенно детей и тяжелобольных. При растворении таблетки в воде, сильно чувствуется неприятный (горький) вкус лекарственного средства, что отрицательно влияет при его приеме ребенком. Кроме того, при приеме внутрь максимальная концентрация эритромицина в крови создается только через 3 часа, что снижает его терапевтическую эффективность.

Задачей изобретения является создание нового лекарственного средства, содержащего эритромицин, в частности суппозиториев, обладающих высоким терапевтическим эффектом и удовлетворяющих требованиям, которые предъявляются особенно в детской практике.

Данный технический результат достигается за счет того, что лекарственное средство антибактериального действия содержит эритромицин и основу - жир кондитерский на основе пластифицированного саломаса или "Витепсол" при следующем соотношении компонентов, г на 1 свечу массой 1,15 - 1,40 г:
Эритромицин - 0,04 - 0,12
Основа - Остальное
При выборе основы для суппозиториев с эритромицином были проведены экспериментальные сравнительные исследования: на жировом (масло какао - 30%, жир кулинарный фритюрный - 49 - 60%, парафин нефтяной для пищевой промышленности - 10 - 19%), на основе - жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса (твердый жир тип А) и основа "Витепсол", представляющий смесь триглицеридов природных высокомолекулярных жирных кислот с C₁₂-C₁₈ с небольшим количеством моно- и диглицеридов тех же кислот, при этом используют "Витепсол" H-15 и Витепсол W-35 в соотношении 1:1.

Как показывают результаты исследований, у свечей с эритромицином, изготовленных на жировой основе, в процессе незначительного времени хранения возрастают показатели температуры плавления и времени полной деформации. Увеличение этих показателей прямо пропорционально содержанию эритромицина в суппозитории. Кроме того, суппозитории на жировой основе не выдерживают 2-годичного срока хранения, снижаются их качественные показатели - они прогоркают и их применение уже через 1,5 года хранения в медицинской практике не представляется возможным.

Таким образом, экспериментально было доказано, что наилучшие результаты по качественным показателям были достигнуты при использовании следующих основ - жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса (торговое наименование - твердый жир тип А, ВФС 42-1117-86) и смесь триглицеридов природных высокомолекулярных жирных кислот с C₁₂-C₁₈ с небольшим количество моно- и диглицеридов тех же кислот (торговое наименование "Витепсол"), при этом используют "Витепсол" H-15 и "Витепсол" W-35 в соотношении 1:1, ТУ N 3-95.

Выбранные основы совместно с эритромицином при указанном их соотношении обеспечивают эффективное действие и высокие качественные показатели - они стабильны при хранении, при комнатной температуре суппозитории сохраняют свою форму и поверхностный слой не размягчается. При этом суппозитории обладают высокой стабильностью без введения таких вспомогательных добавок, как консерванты и антиоксиданты, что особенно важно при их использовании в педиатрии.

Кроме того, заявляемое лекарственное средство обладает высокой терапевтической эффективностью. При введении препарата ректально максимальная концентрация эритромицина в крови создается через 120 - 135 мин (при приеме внутрь - через 180 - 200 мин). Препарат хорошо проникает в ткани и достигает терапевтических концентраций в печени, почках, легких, сердце и др.

Повышение терапевтической эффективности также происходит за счет исключения отрицательных эмоций у детей, связанных с неприятным вкусом (горьким) лекарственного средства при его приеме внутрь. При использовании препарата в виде суппозитория полностью используется терапевтическая доза эритромицина для лечения.

Доза эритромицина в предлагаемом лекарственном средстве 0,04 - 0,12 г на 1 свечу массой 1,15 - 1,40 г рассчитывалась экспериментально на основе данных по применению антибиотиков в педиатрии.

Количество основы предлагается в пределах до 1,11 - 1,28 г. Экспериментальные исследования показали, что с увеличением количества основы замедляется высвобождение активного вещества и увеличивается масса суппозитория более чем 1,4 г, что нецелесообразно, т.к. данный предел является оптимальным для применения в детской практике.

Уменьшение основы приводит к снижению массы суппозитория, при этом увеличивается концентрация эритромицина на единицу массы свечи, что может привести к появлению побочных явлений.

Для исследования биологической доступности эритромицина из свечей и определения раздражающего действия предлагаемого лекарственного средства с выбранными основами была проведена следующая схема эксперимента. Эксперимент выполняли на беспородных белых крысах массой 120 - 150 г. Кровь у животных брали через каждые 45 мин, 90 мин, 135 мин, 180 мин, 225 мин, т.е. каждые 45 минут после введения свечи. Полученные результаты представлены в таблице 1. На пятый час эксперимента у животных брали брюшину и брыжейку для патоморфологических исследований и определяли эффект раздражения.

На основании проведенных исследований можно сделать следующие выводы:
1. Фармакокинетика эритромицина одинакова во всех сериях эксперимента: максимум концентрации эритромицина в крови наступает через 135 минут после введения свечи.

2. Биологическая доступность эритромицина из свечей выше всего в 1 серии, где его активность составляет 50000 ЕД.

3. Лучшая кинетика эритромицина в III серии эксперимента (активность 150000 ЕД), концентрация эритромицина в крови остается высокой на протяжении всего эксперимента.

4. По данным патоморфологических исследований следы раздражения отсутствуют на всех препаратах брюшины и брыжейки.

Таким образом, выбранные основы совместно с эритромицином при указанном их соотношении дают возможность получить лекарственное средство в виде суппозитория, которые обладают повышенной стабильностью, сохраняя свои первоначальные свойства в течение всего срока хранения и имеют высокую терапевтическую эффективность.

Ниже приведены примеры осуществления предлагаемого изобретения.

Пример 1. Состав на 1 свечу массой 1,15 г, г:
Эритромицин - 0,05
Основа для суппозитория - 1,1
В качестве основы используют жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса (твердый жир тип А).

Получают суппозитории следующим образом. В реактор загружают основу и расплавляют ее при 45 - 50^oC. Затем готовят концентрат эритромицина с основой. Для этого в сборник для приготовления концентрата загружают расплавленный твердый жир при 38 - 40^oC и в него вводят небольшими порциями рассчитанное количество эритромицина.

После тщательного перемешивания полученную смесь подают в растирочную машину. Растир эритромицина осуществляют до получения продукта с дисперсностью не более 40 мкм. Полученный концентрат эритромицина смешивают с основной частью основы при 36 - 38^oC и перемешивают до получения однородной массы. Полученную суппозиторную массу подают на автомат для изготовления суппозиториев. Суппозитрии упаковывают в контурную ячейковую упаковку из повинилхлоридной пленки марки ЭП-73С.

Полученные суппозитории имеют следующие физико-химические характеристики:
Температура плавления, ^oC - 35,5
Температура затвердевания, ^oC - 30,0
Содержание эритромицина, г - 0,45
Пример 2. Состав на 1 свечу массой 1,3 г, г:
Эритромицин - 0,09
Основа для суппозитория - 1,22
В качестве основы используют жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса (твердый жир типа А).

Технология получения суппозиториев аналогична примеру 1.

Полученные суппозитории имеют следующие физико-химические показатели:
Температура плавления, ^oC - 36,0 - 36,5
Температура затвердевания, ^oC - 32,0
Содержание эритромицина, г - 0,085
Пример 3. Состав на 1 свечу массой 1,40 г, г:
Эритромицин - 0,1
Основа для суппозитория - 1,28
В качестве основы используют "Витепсол" W-35 и H-15 в соотношении 1:1.

Технология получения суппозиториев аналогична примеру 1, только температура плавления основы "Витепсол" составляет 50 - 55^oC.

Полученные суппозитории имеют следующие физико-химические показатели:
Температура плавления, ^oC - 35,5 - 35,0
Температура затвердевания, ^oC - 32,0
Содержание эритромицина, г - 0,098
Готовые суппозитории с эритромицином по примерам 1 и 2 белые с желтоватым оттенком цвета.

Пример 4 (сравнительный). Состав на 1 свечу массой 1,40 г, г:
Эритромицин - 0,09
Основа для суппозиториев - 1,3
В качестве основы используют жировую основу (масло какао 30%, жир кулинарный фритюрный - 49 - 60%, парафин нефтяной для пищевой промышленности - 10 - 19%).

Технология получения суппозиториев аналогична примеру 1.

Полученные суппозитории имеют следующие физико-химические характеристики:
Содержание эритромицина, г - 0,087
Температура плавления, ^oC - 36 - 37
Температура затвердевания, ^oC - 26 - 27
Данные по качеству суппозиториев с эритромицином, представленные в таблице 2 по примерам 1, 2, 3, показывают, что при их хранении в течение 2,5 лет при 12 - 15^oC показатели практически не изменились. При получении суппозиториев на жировой основе (пример 4) уже через 16 - 18 месяцев их поверхностный слой частично окисляется, появляется прогорклый запах и использование их в лечебных целях практически не представляется возможным.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что заявляемое лекарственное средство, содержащее эритромицин и основу - твердый жир кондитерский на основе пластифицированного саломаса или "Витепсол", обладающее антибактериальным действием, имеет следующие технико-экономические преимущества.

Разработанное новое лекарственное средство, содержащее эритромицин имеет высокий терапевтический эффект без побочных явлений. Максимальная концентрация эритромицина в крови после введения суппозитория через 120 - 135 мин; после приема внутрь лекарственного средства в виде таблетки максимум в крови - через 180 - 200 мин и высокие качественные показатели - стабильно при хранении и сохраняет физико-химические показатели практически без изменения в течение 2 - 2,5 лет. Следует отметить и удобство использования такой формы, особенно в педиатрии и при тяжелых состояниях у больных.

Источник информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. II. - М.: Медицина, 1994, с. 293.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается создания лекарственной формы в виде суппозиториев, содержащих эритромицин. Изобретение заключается в том, что лекарственное средство содержит эритромицин и основу - жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса или "Витепсол" при содержании компонентов в г на 1 свечу массой 1,15-1,40 г: эритромицин - 0,4-0,12 и основы - остальное. Изобретение обеспечивает высокую терапевтическую эффективность, при этом максимальная концентрация эритромицина в крови приходится на 120-135 мин, обладает высоким антибактериальным действием. Предложенное лекарственное средство имеет высокую стабильность при хранении и сохраняет физико-химические показатели без изменения в течение 2-2,5 лет. 2 табл.

Свечи с эритромицином, отличающиеся тем, что основа содержит жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса или "Витепсол" при следующем соотношении указанных компонентов, г на 1 свечу массой 1,15 - 1,40 г:
Эритромицин - 0,04 - 0,12
Основа - Остальноее