СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ БОЛЕЙ И ЛИХОРАДКИ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 1999 года по МПК A61K9/02 

Изобретение относится к области медицины, в частности, к лекарственным препаратам и может быть применено при изготовлении ректальных суппозиториев для снижения болей различного происхождения у детей (головная боль, невралгия, радикулиты, миозиты), при лихорадочных состояниях, гриппе, ревматизме, в послеоперационном периоде.

В качестве обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных средств для лечения вышеперечисленных заболеваний уже несколько десятков лет применяются самостоятельно или в комбинации с другими веществами производные пирозолона - антипирин и анальгин.

Представитель этой группы, анальги, обладает выраженным анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным действием.

Потому симптоматическое средство для купирования болей и лихорадки, содержащее анальгин и вспомогательные вещества (сахар-рафинад, крахмал картофельный, кальция стеарат, тальк), выпускаемое в форме таблеток с дозой анальгина 0,05; 0,1 и 0,15 г для детей, является наиболее близким по технической сути и достигаемому эффекту к предлагаемому средству и взято в качестве прототипа (1), (2).

Анальгин хорошо растворяется в воде; быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, особенно при приеме до еды и вместе со щелочными растворами. Полный жаропонижающий и анальгезирующий эффект развивается через 1-2 часа, противовоспалительный - через 1-3 часа. Таким образом, анальгин удобен для применения в тех случаях, когда необходимо быстро создать в крови высокую концентрацию препарата.

При длительном же лечении возможно угнетение кроветворения (гранулоцитопения, агранулоцитоз); в этом случае необходимо периодически проводить исследование крови. Возможны аллергические реакции, хотя частота их значительно меньше, чем; например, с применением других анальгетиков.

Различные болевые ощущения особенно характерны для детей, поэтому анальгин, как симптоматическое средство для купирования болей различного происхождения и лихорадочного состояния, находит широкое применение в педиатрической практике.

Однако применение таблеток вызывает затруднение, особенно у детей с высокой температурой, рвотой, находящихся в бессознательном состоянии, с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта. Кроме того, учитывая, что у детей в младшем возрасте процесс окислительного дезаминирования анальгина в печени замедлен и при частых приемах лекарства (более 4 раз в сутки) у детей возможна кумуляция и возникновение интоксикации, предпочтительным является ректальный путь введения лекарства, позволяющий также избежать воздействия на препарат пищи и кислой среды желудка.

Задачей предлагаемого решения является создание лекарственного средства для купирования болей различного происхождения и лихорадочного состояния, содержащего действующее вещество с ярко выраженным болеутоляющим, жаропонижающим и противовоспалительным свойствами (анальгин) в виде ректальных суппозиториев, обладающих высокой биологической доступностью и ускоряющих лечебный эффект, что особенно важно в детской практике.

Данная задача решается созданием лекарственного симптоматического средства для купирования болей и лихорадки двух составов, содержащих действующее вещество с выраженным анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектом - анальгин и вспомогательные вещества. Согласно изобретению средство выполнено в виде ректальных суппозиториев и в качестве вспомогательных веществ содержит основу - твердый жир типа А или Витепсол при следующем соотношении компонентов, г:
1 состав
Анальгин - 0,09 - 0,11
Основа - Достаточное количество для получения суппозитория массой (1,18 - 1,32) г
II состав
Анальгин - 0,225 - 0,275
Основа - Достаточное количество для получения суппозитория массой (1,18 - 1,32) г
Суппозиторная форма перспективнее и предпочтительнее для многих лекарственных средств, особенно в детской практике, вследствие быстроты наступления терапевтического эффекта за счет быстрой отдачи лечебного вещества из основы и очень быстрого поступления его в кровь благодаря высокой всасывательной способности слизистой прямой кишки. Препараты, вводимые ректально, способствуют быстрому достижению высокой концентрации их в крови, изменению их циркуляции в кровяном русле и выпадению барьерной функции печени.

Учитывая вышесказанное, доза для ректального введения анальгина моет быть равной пероральной, а у детей младшего возраста и ослабленных - даже меньше. И кроме всего суппозиторная форма предпочтительнее прочих с точки зрения простоты и обезболенности введения и снижения аллергизирующего воздействия на организм, что очень важно для детей.

В результате экспериментального исследования были разработаны суппозитории с разным содержанием анальгина (2 состава) : 1 - (0,09 - 0,11) г и II - (0,225 - 0,275) г. Указанное содержание анальгина определяют необходимую дозировку, зависящую от возраста ребенка и характера заболевания.

Содержание анальгина менее 0,09 г (1 состав) и 0,225 г (II) не обеспечивает требуемого лечебного действия, то есть не снижаются болевые ощущения, не происходит усиление потоотделения, являющегося важным компонентом в механизме действия жаропонижающих средств (особенно у детей до 7 лет), не снижается воспалительный процесс. Содержание анальгина более 0,11 г (1) и 0,275 (II) - неоправданно завышенное, так как лечебное действие уже достигнуто; тем более в случае длительного применения завышенной дозировки анальгина возможно появление побочных реакций.

Основа была подобрана также экспериментальным путем в процессе выявления совместимости анальгина с разными основами и изучения отдачи его из основы с целью выявления лучшей основы для использования ее в детской практике.

По этим критериям лучшими являются твердый жир типа А и Витепсол.

Твердый жир типа А - смесь глицеридов высокомолекулярных жирных кислот, состоящая только из жира кондитерского твердого на основе пластифицированного саломаса (без добавления эмульгаторов).

Витепсол - смесь триглицеридов природных пищевых жирных кислот с C₁₂ - C₁₈ с небольшим количеством моно- и диглицеридов тех же кислот.

Данные основы не оказывают раздражающего действия и абсолютно безвредны для организма, что особенно важно для применения их в педиатрии, кроме того, они технологичны в изготовлении и широко используются в качестве суппозиторной основы.

Количественное содержание основы определялось с целью создания суппозиториев нормальной консистенции, исходя из требуемой по ГФ XI массы суппозиториев.

При этом в связи с разным количеством закладываемого анальгина масса суппозиториев коррегируется количественным содержанием основы.

Таким образом, для суппозиториев 1 состава содержание основы (1,09-1,21) г, II состава - (0,955-1,045) г.

Содержание основы, выходящее за пределы указанных интервалов, нарушает процентное содержание составов заявляемых суппозиториев и не позволяет достичь терапевтического эффекта.

Содержание основы менее 1,09 г (1 состав) и 0,955 г (II) способствует превышению необходимой терапевтической дозы анальгина и затруднению технологического процесса изготовления суппозиториев; более 1,21 г (1) и 1,045 г (II) - способствует уменьшению дозы анальгина, в результате чего терапевтическим эффект не достигается.

Таким образом, новое симптоматическое лекарственное средство в виде ректальных суппозиториев, удачное, сочетающее в своем составе лечебное вещество с ярко выраженным анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектом и основу, обеспечивающую быстрое поступление лечебного вещества в кровь, является необходимым лекарственным средством для купирования болей различного происхождения (головная боль, невралгия, радикулит, миозиты), при лихорадочных состояниях, гриппе, ревматизме, в послеоперационном периоде, особенно в детской практике.

Анализ научно-технической и патентной информации позволяет сделать вывод, что предлагаемый состав суппозиториев является новым и соответствует критерию "изобретательский уровень".

Технология изготовления заявляемых суппозиториев с анальгином на твердом жире типа А (жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса) или Витепсоле (смесь витепсолов марок Н-15 и W-35 заключается в следующем.

Для приготовления концентрата анальгин тщательно перемешивают с частью предварительно расплавленной основы и перетирают на трехвальцовой растирочной машине до получения продукта с дисперсностью не более 30 мкм. Полученный концентрат небольшими порциями загружают в оставшуюся основу, охлажденную до температуры 38-40^oC, при непрерывном перемешивании в течение 50-60 мин до получения однородной массы, из которой формуют суппозитории методом выливания. В процессе формования суппозиториев постоянно поддерживают температуру 36-38^oC. Упаковка из пленки поливинилхлоридной марки ЭП-73C.

С целью изучения качества заявляемых суппозиториев и лечебного эффекта были приготовлены 4 смеси компонентов (табл. 1).

Соответствие качества заявляемых суппозиториев требованиям проекта ВФС отражено в таблице 2.

Данными по хранению суппозиториев заявитель на данный момент не располагает.

Результаты испытания заявляемых суппозиториев на микробиологическую чистоту в соответствии с ГФ XI, вып. 2, с. 193 отражены в таблице 3; заявляемые суппозитории обладают микробиологической чистотой согласно ГФ XI, вып.2, с. 193.

В задачу доклинического изучения суппозиториев с анальгином, проведенного ВНИИХТЛС, входило исследование специфической активности и безвредности в острых и хронических опытах.

О специфической активности суппозиториев судили по показателям анальгезирующего и жаропонижающего действия. Анальгетическую активность определяли на модели корней, вызванных внутрибрюшинным введением уксусной кислоты у крыс самок 0,75% раствора по 1,0 мл/100 г массы тела. Подсчет корчей вели спустя 15 минут после инъекции уксусной кислоты в течение 30 минут. Суппозиториев с анальгином (I-IV примеры) в дозе 1,4 г/кг (доза анальгина 100 мг/кг) и 0,7 г/кг (доза анальгина 50 мг/кг) вводили в прямую кишку за час до инъекции уксусной кислоты. Для сравнения исследовали в таких же дозах анальгетическую активность раствора анальгина при введении в желудок и в прямую кишку.

Результаты анализа показали, что при использовании ректальных суппозиториев (I-IV примеры) проявляется четкое анальгетическое действие, прослеживается зависимость эффекта от доз.

Жаропонижающее и противовоспалительное действие суппозиториев излучали на модели экспериментальной лихорадки, вызванной введением под кожу крыс 1,0 мл 20% смеси свежеприготовленных пекарских дрожжей. Максимальный подъем температуры определялся через 4-5 часов после введения дрожжей. Суппозитории исследовали в дозах 0,7-1,4 г/кг, что соответствует дозе субстанции 0,05-0,1 г/кг соответственно; вводили через 3 часа после инъекции дрожжей. Из представленных данных таблицы 4 видно, что суппозитории с анальгином (I-IV) оказывает жаропонижающее действие, вызывая снижение температуры на (40,7-73,0)% и снижают воспалительный процесс.

Установление безвредности заявляемых суппозиториев на детский организм было подтверждено в результате изучения острой и субхронической токсичности суппозиториев.

Острую токсичность исследовали на крысятах обоего пола массой тела 70 г. Применяли суппозитории (III-IV примеры) в дозе 11,2 г/кг, что соответствует дозе субстанции 2,0 г/кг. Суппозитории вводили в три приема с интервалом 45-60 минут. Наблюдение за животными проводили в течение двух недель.

Результаты исследования показали, что заявляемые суппозитории не вызывали гибели животных.

Токсичность заявляемых суппозиториев исследовали на крысах обоего пола массой тела 100-110 г. Суппозитории (III, IV примеры) применяли в максимально возможной дозе 1,4 г/кг в течение 4 недель.

В качестве контроля использовали основу - твердый кондитерский жир в дозе 1,15 г/кг.

За период наблюдения все животные остались живы. По своему внешнему виду, поведению крысы, получавшие суппозитории с анальгином, не отличались от контрольной группы, получавшей основу. Масса тела также не отличалась.

Влияние заявляемых суппозиториев (III, IV примеры) на морфологический состав крови отражено в таблице 5.

При анализе показателей состава периферической крови установлено, что уровень гемоглобина и показатели содержания лейкоцитов остались без изменения как в опытном, так и контрольной группах. Колебания общего числа эритроцитов, тромбоцитов и показателей лейкограммы соответствует обычным физиологическим пределам изменения у крыс.

При исследовании состояния центральной нервной системе отмечалось достоверное снижение двигательной активности у крыс, получавших суппозитории с анальгином. Имевшие место статистически достоверные колебания в показателях ориентировочной и рефлекторной реакции наблюдались как в опытной, так и в контрольной группах. (см. таблицу 6).

Микроскопическое исследование выведенных из эксперимента декапитацией крыс, которым в течение месяца вводили суппозитории с анальгином (I,IV примеры), и контрольных к ним животных, которым вводили только твердый кондитерский жир, не выявило видимых отклонений в состоянии слизистых, шерстяного покрова и внутренних органов.

Микроскопическому исследованию подвергали участки миокарда легкого, печени, почек, надпочечников, поджелудочной железы, половых желез, селезенки, прямой кишки.

Проведенный морфофункциональным анализ гистоструктуры внутренних органов и тканей крыс опытной и контрольной групп не выявил патологических изменений в исследованиях органах.

Вводимые ректально заявляемые суппозитории не оказывают раздражающего действия на слизистую прямой кишки, состояние слизеобразующих элементов ее.

Таким образом, суппозитории с анальгином, обладающие болеутоляющим, жаропонижающим и противовоспалительным действием, являются наиболее предпочтительной формой для детей разного возраста при купировании болей различного происхождения и лихорадочного состояния.

Источники информации
1. ВФС 42-3188-95 Таблетки анальгина
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина, 1994, с. 200-201.

Средство выполнено в виде ректальных суппозиториев. Средство содержит действующее вещество с выраженным анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектом - анальгин в количестве 0,09-0,11 или 0,225-0,275 г на один суппозиторий и основу. Основой является жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса или смесь триглицеридов природных пищевых жирных кислот C₁₂-C₁₈ с моно- и диглициридами указанных кислот. Новая лекарственная форма обеспечивает купирование различных болей и лихорадочного состояния при гриппе, ревматизме, в послеоперационном периоде и ускоряет лечебный эффект за счет быстрого поступления лекарственного вещества в кровь. 2 с. п. ф-лы, 6 табл.

1. Симптоматическое средство для купирования болей и лихорадки, содержащее действующее вещество с выраженным анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами - анальгин и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно выполнено в виде ректальных суппозиториев и в качестве вспомогательных веществ содержит основу - жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса или смесь триглицеридов природных пищевых жирных кислот С₁₂-С₁₈ с моно- и диглицеридами указанных кислот при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий:
Анальгин - 0,09-0,11
Указанная основа - Достаточное количество для получения суппозитория массой (1,18-1,32) г
2. Симптоматическое средство для купирования болей и лихорадки, содержащее действующее вещество с выраженными анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами - анальгин и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно выполнено в виде ректальных суппозиториев и в качестве вспомогательных веществ содержит основу - жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса или смесь триглицеридов природных пищевых жирных кислот С₁₂-С₁₈ с моно- и диглицеридами указанных кислот при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий:
Анальгин - 0,225-0,275
Указанная основа - Достаточное количество для получения суппозитория массой (1,18-1,32) г