ПИРАМИДО[5,4-D]ПИРИМИДИНЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА СО СВОЙСТВАМИ ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗЫ СЕМЕЙСТВА РЕЦЕПТОРОВ ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2002 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P35/00 

Изобретение относится к новым бициклическим гетероциклическим соединениям, обладающим свойствами ингибитора обосредованной тирозинкиназ сигнальной трансдукции, в частности к пиримидино[5,4-d]пиримидинам и к лекарственному средству на их основе.

Из международной заявки WO 95/19774, А 61 К, опубл. 27.07.1995, известны пиримидо[5,4-d] пиримидины, обладающие свойствами ингибитора тирокилазы семейства рецепторов эпидермального фактора роста.

Задачей данного изобретения является расширение ассортимента производных пиримидино[5,4-d]пиримидина, обладающих свойствами ингибитора тирокиназы семейства рецепторов эпидермального фактора роста.

Поставленная задача решается в новых пиримидо[5,4-d]-пиримидинах общей формулы (I)

где R_a означает атом водорода;
R_b означает 3-хлорфенильную, 3-хлор-4-фторфенильную, 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенильную, 4-амино-3,5-дибромфенильную, 4-амино-3,5-дихлорфенильную, 4-(бензил)фенильную, 3-(бензилокси)фенильную, 4-(бензилокси)фенильную, 3-(гидроксиметил)фенильную, бифенил-4-ильную, 3-феноксифенильную, 4-феноксифенильную, 3-трифторметоксифенильную, 4-(бензилокси)-3-хлорфенильную, 3-хлор-4-феноксифенильную, 3-хлор-4-цианофенильную или 4-хлор-3-цианофенильную группу; или
R_a и R_b вместе с находящимся между ними атомом азота означают индолин-1-ильную или 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ильную группу;
R_c означает замещенную в положении 4 4-гидроксифенильной группой и дополнительно в положении 2 метильной группой пирролидин-1-ильную группу;
пиперидин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 4 амино-, метиламино-, гидроксильной, формиламино-, метоксикарбониламино-, N-метил-N-метилсульфониламино-, аминометильной, морфолино, пирролидин-1-ильной, пиперазин-1-ильной, 4-диметиламинопиперидин-1-ильной, пиперидин-4-ильной или 1-метилпиперидин-4-ильной группой;
4-амино-3-метилпиперидин-1-ильную группу;
4-амино-4-метилпиперидин-1-ильную группу;
пиперидин-1-ильную группу, замещенную в положении 3 аминометильной, аминокарбонильной или аминокарбонилметильной группой;
1-азациклогептильную или 4-амино-1-азациклогептильную группу;
морфолиногруппу;
пиперазин-1-ильную группу, замещенную в положении 4 2-метоксифенильной, 3-метоксифенильной или 4-метоксифенильной группой;
гомопиперазин-1-ильную или 4-метилгомопиперазин-1-ильную группу;
замещенную в положении 3 амино- или ацетиламиногруппой 8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ильную группу; или
группу (R₄NR₅), в которой
R₄ означает атом водорода,
R₅ означает
метильную группу, замещенную пиперидин-4-ильной, 1-метилпиперидин-4-ильной, 1-трет.-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ильной или хинуклидин-4-ильной группой;
этильную группу, замещенную в положении 2 4-трет.-бутилоксикарбонилпиперазин-1-ильной или 4-(морфолинокарбонил)пиперазин-1-ильной группой;
2,2-диметоксиэтильную группу;
проп-2-ильную группу, замещенную в положении 1 феноксигруппой или 4-аминофенильной группой,
5-аминопентильную группу;
циклогексильную группу, замещенную в положении 4 гидроксильной, диметиламино-, 1-метилпиперазин-4-ильной, пиперазин-1-ил-карбонильной, 1-метилпиперазин-4-ил-карбонильной, 4-диметиламинопиперидин-1-ильной, карбоксильной, морфолинокарбонильной, (пирролидин-1-ил)карбонильной, метоксикарбонильной, аминометильной, метиламино-, метоксикарбониламино-, 2-(морфолинокарбонил)-этильной или 2-(пирролидин-1-илкарбонил)этильной группой;
циклогексилметильную группу, в циклогексильной части замещенную в положении 4 амино-, аминометильной или бензилоксикарбониламиногруппой или в положении 3 аминометильной группой;
1-метилпиперидин-3-ильную группу;
пиперидин-4-ильную группу, замещенную в положении 1 циано-, метильной, трет. -бутилоксикарбонильной, (N, N-диметиламино)-карбонильной или метоксикарбонильной группой;
4-аминобензильную группу;
хинуклидин-3-ильную, 1-бензил-4-(азациклогептил)-, 1-трет. -бутилоксикарбонил-4-(азациклогептил)- или 4-(азациклогептил)группу;
за исключением следующих соединений:
4-[(4-амино-3,5-дибромфенил)амино] -6-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино] -6-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино] -6-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино]-6-(морфолино)пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(4-хлор-3-нитрофенил)амино] -6-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
а также соединений, в которых
группа R_aNR_b означает (3-хлорфенил)амино-, (3-нитрофенил)амино- или (3-этинилфенил)аминогруппу, если R_c одновременно означает тетрагидрофурфуриламино-, морфолино-, 1-метилпиперидин-4-иламино-, N-(4-гидроксициклогексил)-N-метиламино-, 4-гидроксициклогексиламино-, 4-диметиламиноциклогексиламино-, транс-4-карбоксициклогексиламино-, транс-4-(пирролидин-1-ил)карбонилциклогексиламино- или транс-4-морфолинокарбонилциклогексиламиногруппу;
и соединений, в которых
группа R_aNR_b означает (3-хлор-4-фторфенил)аминогруппу, если R_c одновременно означает 1-метилпиперидин-3-иламино-, тетрагидрофупфуриламино-, 3-(метоксикарбониламино)проп-1-иламино-, N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-амино-, 4-аминопиперидин-1-ильную, морфолино-, 1-метилпиперидин-4-иламино-, 4-гидроксициклогексиламино-, 4-диметиламиноциклогексиламино-, N-(4-гидроксициклогексил)-N-метиламино-, транс-4-карбоксициклогексиламино-, транс-4-(2-(морфолинокарбонил)этил)циклогексиламино-, транс-4-(пирролидин-1-ил)карбонилциклогексиламино- или транс-4-морфолинокарбонилциклогексиламиногруппу;
их таутомеры, стереоизомеры и соли.

Предпочтительными согласно изобретению соединениями являются следующие соединения общей формулы (I):
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-метоксикарбониламинопиперидин-1-ил] -пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(хинуклидин-3-ил)амино]пиримидо[5,4-d] -пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-формиламинопиперидин-1-ил]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(аминометил)пиперидин-1-ил] пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-метоксикарбонилпиперидин-4-ил-амино] -пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-аминопропиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-аминобензиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино]-6-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино]-6-[транс-4-(пирролидинокарбонил)циклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(пиперидин-4-ил)пиперидин-1-ил]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(аминометил)циклогексилметиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[хинуклидин-4-илметиламино] пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[2-амино-2-метилпроп-1-иламино] пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)амино] -пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[пиперидин-4-илметиламино] пиримидо[5,4-d]-пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(морфолино)пиперидин-1-ил]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[3-(аминометил)циклогексилметиламино] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперидин-1-ил]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(1-метилпиперазин-4-ил)циклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-гидроксипиперидин-1-ил] пиримидо[5,4-d]-пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(1-цианопиперидин-4-ил)амино] пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[2-(4-(морфолинокарбонил)пиперазин-1-ил)-этиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-амино-1-азациклогептил] пиримидо[5,4-d]-пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(азациклогептил)амино]пиримидо[5,4-d] -пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[транс-4-аминометилциклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[3-аминометилпиперидин-1-ил] пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперидин-1-ил]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-амино-4-метилпиперидин-1-ил] пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[эндо-3-ацетиламино-8-азабицикло[3.2.1] -окт-8-ил]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(4-аминопиперидин-1-ил)метилпиперидин-1-ил]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
4-[(4-бензилоксифенил)амино] -6-[транс-4-диметиламиноциклогексиламино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
(3'S)-4-[3-хлорфениламино] -6-[(хинуклидин-3'-ил)амино] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-диметиламинокарбонилпиперидин-4-ил-амино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
(3'S)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(хинуклидин-3'-ил)амино]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
(3'R)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(хинуклидин-3'-ил)амино]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-метилпиперидин-4-иламино] пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[-4-диметиламиноциклогексиламино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин и
их соли.

Наиболее предпочтительными согласно изобретению соединениями являются следующие соединения общей формулы (I):
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-метилпиперидин-4-иламино] пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-амино-4-метилпиперидин-1-ил] пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[-4-диметиламиноциклогексиламино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
(3'S)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(хинуклидин-3'-ил)амино] пиримидо-[5,4-d]пиримидин и
их соли.

Например, следует упомянуть следующее ценное соединение общей формулы (I):
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-метилпиперидин-4-иламино] пиримидо-[5,4-d]пиримидин и
его соли.

Соединения общей формулы (I) можно получать, например, следующими способами:
а) Соединение общей формулы (II):

в которой R_c имеет указанное вначале значение и
Z₁ означает удаляемую группу, как атом галогена, например атом хлора или брома, или метилсульфонильная или гидроксильная группа,
вводят во взаимодействие с амином общей формулы (III):
H-(R_aNR_b), (III)
в которой R_a и R_b имеют указанные вначале значения.

Взаимодействие целесообразнее осуществляют в растворителе, таком как изопропанол, бутанол, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, хлорбензол, диметилформамид, диметилсульфоксид, этиленгликольмонометиловый эфир, этиленгликольдиэтиловый эфир или сульфолан, в случае необходимости в присутствии неорганического основания, как, например, карбонат натрия или гидроксид калия, или третичного органического основания, как, например, триэтиламин или пиридин, причем последние одновременно также могут служить в качестве растворителя, и в случае необходимости в присутствии ускорителя реакции, как, например, соль меди, соответствующий гидрогалогенид амина или галогенид щелочного металла, при температурах от 0 до 200^oС, предпочтительно, однако, при температурах от 60 до 150^oС. Однако реакцию также можно проводить без растворителя или в избытке используемого соединения общей формулы (III).

Если Z₁ означает гидроксильную группу, то взаимодействие целесообразнее осуществляют в присутствии гексаметилдисилазана, предпочтительно без других растворителей и в случае необходимости в присутствии ускорителя реакции, как, например, органическая кислота, такая как, например, толуолсульфокислота, при температурах от 0 до 200^oС, предпочтительно, однако, при температурах от 60 до 180^oС.

б) Для получения соединений общей формулы (I), в которой R_c означает один из указанных вначале для R_c остатков, связанных через атом кислорода или азота с пиримидо[5,4-d]пиримидином, соединение общей формулы (IV):

в которой R_a и R_b имеют указанные вначале значения и
Z₂ означает удаляемую группу, как атом галогена, замещенная гидроксильная, меркапто-, сульфинильная или сульфонильная группа, как, например, атом хлора или брома, метокси-, этокси-, фенокси-, метилсульфинильная, этилсульфинильная, метилсульфонильная или этилсульфонильная группа,
вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (V):
H-R_c, (V)
в которой R_c означает один из указанных вначале для R_c остатков, связанные через атом кислорода или азота с пиримидо[5,4-d]пиримидином.

Взаимодействие целесообразнее осуществляют в растворителе, таком как изопропанол, бутанол, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, хлорбензол, диметилформамид, диметилсульфоксид, этиленгликольмонометиловый эфир, этиленгликольдиэтиловый эфир или сульфолан, в случае необходимости в присутствии неорганического основания, как, например, карбонат натрия или гидроксид калия, или третичного органического основания, как, например, триэтиламин или пиридин, причем последние одновременно также могут служить в качестве растворителя, и в случае необходимости в присутствии ускорителя реакции, как, например, соль меди, соответствующий гидрогалогенид амина или галогенид щелочного металла, при температурах от 0 до 150^oС, предпочтительно, однако, при температурах от 20 до 120^oС. Однако реакцию также можно проводить без растворителя или в избытке используемого соединения общей формулы (V).

Реакцию со спиртом общей формулы (V) предпочтительно проводят в соответствующем спирте и в случае необходимости в присутствии органического или неорганического основания, как, например, соответствующий алкоголят щелочного металла, при температурах от 0 до 100^oС.

Если получают соединение общей формулы (I), которое содержит амино-, алкиламино- или иминогруппу, то путем ацилирования или сульфонилирования его можно переводить в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение общей формулы (I); или
если получают соединение общей формулы (I), которое содержит амино-, алкиламино- или иминогруппу, то путем алкилирования или восстановительного алкилирования его можно переводить в соответствующее алкильное соединение общей формулы (I); или
если получают соединение общей формулы (I), которое содержит карбоксильную группу, то путем этерификации его можно переводить в соответствующий сложный эфир общей формулы (I); или
если получают соединение общей формулы (I), которое содержит карбоксильную или сложноэфирную группу, то путем амидирования его можно переводить в соответствующий амид общей формулы (I); или
если получают соединение общей формулы (I), которое содержит первичную или вторичную гидроксильную группу, то путем окисления его можно переводить в соответствующее карбонильное соединение общей формулы (I).

Последующую этерификацию с образованием сложного эфира, в случае необходимости, осуществляют в растворителе или смеси растворителей, как, например, дихлорметан, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, смесь бензола с тетрагидрофураном или диоксан, или особенно предпочтительно в соответствующем спирте, в случае необходимости в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, или в присутствии дегидратирующего средства, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, серной кислоты, метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, смеси N,N'-дициклогексилкарбодиимида с N-гидроксисукцинимидом или 1-гидроксибензотриазола, и в случае необходимости дополнительно в присутствии 4-диметиламинопиридина, N, N'-карбонилдиимидазола или смеси трифенилфосфина с тетрахлоридом углерода, целесообразнее при температурах от 0 до 150^oС, предпочтительно при температурах от 0 до 80^oС.

Последующее ацилирование или сульфонилирование в случае необходимости осуществляют в растворителе или смеси растворителей, как, например, дихлорметан, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, смесь бензола с тетрагидрофураном или диоксан, с помощью соответствующего ацильного или сульфонильного производного, в случае необходимости в присутствии третичного органического основания или в присутствии неорганического основания или в присутствии дегидратирующего средства, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, серной кислоты, метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, смеси N,N'-дициклогексилкарбодиимида с N-гидроксисукцинимидом или 1-гидроксибензотриазола, и в случае необходимости дополнительно в присутставии 4-диметиламинопиридина, N,N'-карбонилдиимидазола или смеси трифенилфосфина с тетрахлоридом углерода, целесообразнее при температурах от 0 до 150^oС, предпочтительно при температурах от 0 до 80^oС.

Последующее алкилирование в случае необходимости проводят в растворителе или смеси растворителей, как, например, дихлорметан, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, смесь бензола с тетрагидрофураном или диоксан, с помощью алкилирующего средства, как с помощью соответствующего галогенида или эфира сульфокислоты, как, например, с помощью метилиодида, этилбромида, диметилсульфата или бензилхлорида, в случае необходимости в присутствии третичного органического основания или в присутствии неорганического основания, целесообразнее при температурах от 0 до 150^oС, предпочтительно при температурах от 0 до 100^oС.

Последующее восстановительное алкилирование осуществляют с помощью соответствующего карбонильного соединения, такого как формальдегид, ацетальдегид, пропионовый альдегид, ацетон или бутиральдегид, в присутствии комплексного гидрида металла, как боргидрид натрия, боргидрид лития или цианоборгидрид натрия, целесообразнее при значении рН от 6 до 7 и при комнатной температуре, или в присутствии катализатора гидрирования, например с помощью водорода в присутствии палладия-на-угле, при давлении водорода от одного до пяти бар. Метилирование, однако, предпочтительно осуществляют в присутствии муравьиной кислоты в качестве восстановителя при повышенных температурах, например при температурах от 60 до 120^oС.

Последующее амидирование осуществляют путем введения во взаимодействие соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты с соответствующим амином, в случае необходимости в растворителе или смеси растворителей, как, например, дихлорметан, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, смесь бензола с тетрагидрофураном или диоксан, причем используемый амин одновременно может служить растворителем, в случае необходимости в присутствии третичного органического основания или в присутствии неорганического основания, или с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии дегидратирующего средства, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, серной кислоты, метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторбората, N, N'-дициклогексилкарбодиимида, смеси N,N'-дициклогексилкарбодиимида с N-гидроксисукцинимидом или 1-гидроксибензотриазола, и в случае необходимости дополнительно в присутствии 4-диметиламинопиридина, N, N'-карбонилдиимидазола или смеси триметилфосфина с тетрахлоридом углерода, целесообразнее при температурах от 0 до 150^oС, предпочтительно при температурах от 0 до 80^oС.

Последующее окисление осуществляют в случае необходимости в растворителе, таком как дихлорметан, вода, диметилформамид, бензол, хлорбензол, тетрагидрофуран или диоксан, с помощью окислителя, как, например, хромовая смесь, триоксид хрома и пиридин, пиридинийдихромат, пиридиний-хлорхромат, оксалилхлорид с диметилсульфоксидом и триэтиламином, тетра-н-пропилперрутенат с N-метилморфолин-N-оксидом, трихлорид рутения с метапериодатом натрия или реагент Десс-Мартина, целесообразнее при температурах от - 80 до 100^oС, предпочтительно при температурах от - 80^oС до комнатной температуры.

В случае вышеописанных превращений имеющиеся реакционноспособные группы, как гидроксильные, карбоксильные, амино-, алкиламино- или иминогруппы, во время взаимодействия в случае необходимости можно защищать с помощью обычных защитных групп, которые после реакции снова отщепляют.

Например, в качестве защитной группы для гидроксильной группы используют триметилсилильную, ацетильную, бензоильную, метильную, этильную, трет.-бутильную, трифенилметильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу;
в качестве защитных групп для карбоксильной группы используют триметилсилильную, метильную, этильную, трет.-бутильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу;
в качестве защитных групп для фосфоногруппы используют алкильную группу, как, например, метильная, этильная, изопропильная или н-бутильная группа;
фенильную или бензильную группу;
в качестве защитных групп для амино-, алкиламино- или иминогруппы используют формильную, ацетильную, трифторацетильную, этоксикарбонильную, трет. -бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу, а для аминогруппы дополнительно используют фталильную группу; и
в качестве защитных групп для атома азота используют 1-азабициклоалкильную группу, как, например, хинуклидинильная группа, бензильная группа или боран.

Последующее в случае необходимости отщепление используемой защитной группы осуществляют, например, гидролитически в водном растворителе, например в воде, смеси изопропанола с водой, уксусной кислоты с водой, тетрагидрофурана с водой или диоксана с водой, в присутствии кислоты, как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии основания щелочного металла, как гидроксид натрия или гидроксид калия, или апротонно, например в присутствии иодтриметилсилана, при температурах от 0 до 120^oС, предпочтительно при температурах от 10 до 100^oС.

Бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу, однако, отщепляют, например, гидрогенолитически, например с помощью водорода в присутствии катализатора, как палладий-на-угле, в пригодном растворителе, как метанол, этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, в случае необходимости при добавке кислоты, как соляная кислота, при температурах от 0 до 100^oС, предпочтительно, однако, при температурах от 20 до 60^oС, и при давлении водорода от одного до семи бар, предпочтительно, однако, от трех до пяти бар. 2,4-Диметоксибензильную группу, однако, предпочтительно отщепляют в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.

Отщепление трет. -бутильной или трет. -бутилоксикарбонильной группы предпочтительно осуществляют путем обработки с помощью кислоты, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, или путем обработки с помощью иодтриметилсилана, в случае необходимости при использовании растворителя, как, например, дихлорметан, диоксан, метанол или диэтиловый эфир.

Отщепление трифторацетильной группы предпочтительно осуществляют путем обработки кислотой, как, например, соляная кислота, в случае необходимости в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температурах от 50 до 120^oС, или путем обработки раствором гидроксида натрия, в случае необходимости в присутствии растворителя, как тетрагидрофуран, при температурах от 0 до 50^oС.

Отщепление фталильной группы предпочтительно осуществляют в присутствии гидразина или первичного амина, как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, как метанол, этанол, изопропанол, смесь толуола с водой или диоксан, при температурах от 20 до 50^oС.

Расщепление комплекса 1-азабициклоалкильной группы, как хинуклидинильная группа, с бораном предпочтительно проводят путем обработки кислотой, такой как соляная кислота, и в случае необходимости в присутствии растворителя, как метанол, этанол, уксусная кислота или диоксан, при температурах от 0^oС до температуры кипения реакционной смеси. При этом превращении возможно имеющуюся сложноэфирную группу одновременно можно переводить в соответствующую карбоксильную группу.

Далее полученные соединения общей формулы (I), как уже упоминалось вначале, можно разделять на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, цис-/транс-смеси можно разделять на их цис- и транс-изомеры, и соединения по меньшей мере с одним оптически активным атомом углерода можно разделять на их энантиомеры.

Так, например, полученные цис-/транс-смеси можно разделять путем хроматографии на их цис- и транс-изомеры; полученные соединения общей формулы (I), которые находятся в виде рацематов, само по себе известными методами (см. Allinger N.L. и Eliel E.L. Проблемы стереохимии, том 6, Wiley Interscience, 1971 г.) можно разделять на их оптические антиподы, и соединения общей формулы (I) по меньшей мере с двумя асимметрическими атомами углерода на основании их физико-химических различий само по себе известными методами, например путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации, можно разделять на их диастереомеры, которые, если они находятся в рацемической форме, затем можно разделять, как упомянуто выше, на энантиомеры.

Разделение энантиомеров предпочтительно осуществляют путем колоночного разделения на хиральных фазах или путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или путем введения во взаимодействие с оптически активным веществом, образующим с рацемическим соединением соли или производные, как, например, сложные эфиры или амиды, в особенности с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделения полученной таким образом диастереомерной смеси солей или производных, например, на основании различных растворимостей, причем из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы путем воздействия пригодного средства. Особенно используемыми оптически активными кислотами являются, например, D- и L-формы винной кислоты или дибензоилвинной кислоты, ди-о-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфокислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. В качестве оптически активного спирта используют, например, (+)- или (-)-ментол и в качестве оптически активного ацильного остатка в амидах используют, например, (+)- или (-)-ментилоксикарбонил.

Далее полученные соединения формулы (I) можно переводить в их соли, в особенности для фармацевтического применения в их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве кислот для этой цели используют, например, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.

Кроме того, таким образом полученные новые соединения формулы (I), в случае, если они содержат карбоксильную, фосфоновую, O-алкилфосфоновую, сульфо- или тетразол-5-ильную группу, в желательном случае затем переводят в их соли с неорганическими или органическими основаниями, в особенности для фармацевтического применения в их физиологически приемлемые соли. В качестве оснований при этом используют, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, аргинин, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.

Используемые в качестве исходных веществ соединения общих формул от (II) до (V) частично известны из литературы или их получают само по себе известными из литературы способами (см. примеры от I до XLVIII).

Как уже упоминалось вначале, предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы (I) и их физиологически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, в особенности специфическим подавляющим воздействием на опосредованную рецептором эпидермального фактора роста (EGF-R) сигнальную трансдукцию, причем на нее можно воздействовать, например, путем ингибирования связывания лигандов, димеризации рецептора или даже тирозинкиназы. Кроме того, возможно, что сигнальная трансдукция блокируется дальнейшими, нижерасположенными компонентами.

При этом дальнейшим объектом данного изобретения является лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора тирозинкиназы семейства рецепторов эпидермального фактора роста.

Биологически свойства новых соединений испытывают следующим образом.

Подавление опосредованной рецептором эпидермального фактора роста сигнальной трансдукции можно обнаружить, например, с помощью клеток, которые выражают рецептор человеческого эпидермального фактора роста и выживание и пролиферация которых зависят от стимулирования эпидермальным фактором роста, соответственно, трансформирующим а-фактором роста. В данном случае используют зависимую от интерлейкина-3 (IL-3) линию клеток мышиного происхождения, которая генетически изменена таким образом, что она выражает функциональный рецептор человеческого эпидермального фактора роста. Пролиферацию этих, обозначаемых как F/L-HERc, клеток поэтому можно стимулировать либо с помощью мышиного интерлейкина-3, либо с помощью эпидермального фактора роста (см. Rbden Т. и др., ЕМВО J., 7, 2749 - 2756 (1988), и Pierce J.H. и др., Science, 239, 628-631 (1988)).

В качестве исходного материала для клеток F/L-HERc служит линия клеток FDC-P₁, получение которой описывается Dexter Т.М. и др., J. Exp. Med., 152, 1036-1047 (1980). Альтернативно, однако, также можно использовать другие, зависимые от фактора роста клетки (см., например, Pierce J.H. и др., Science, 239, 628-631 (1988); Shibuya H. и др., Cell, 70, 57-67 (1992); и Alexander W. S. и др., ЕМВО J., 10, 3683-3691 (1991)). Для экспрессии кДНК рецептора человеческого эпидермального фактора роста (см. Ullrich А. и др., Nature, 309, 418-425 (1984)) используют рекомбинантные ретровирусы, описываемые Rbden Т. и др., ЕМВО J., 7, 2749-2756 (1988), с тем различием, что для экспрессии кДНК рецептора эпидермального фактора роста используют ретровирусный вектор LXSN (см. Miller A. D. и др., BioTechniques, 7, 980-990 (1989)) и в качестве упаковывающей клетки служит линия GP+Е86 (см. Markowitz D. и дp., J. Virol, 62, 1120-1124 (1988)).

Тест осуществляют следующим образом.

Клетки F/L-HERc культивируют в среде RPMI/1640 (фирма БиоВиттакер), которая дополнена с помощью 10% фетальной телячьей сыворотки (фирма Берингер Маннхайм), 2 ммоль глутамина (фирма БиоВиттакер), стандартных антибиотиков и 20 нг/мл человеческого эпидермального фактора роста (фирма Промега), при температуре 37^oС и в атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода. Для исследования ингибиторной активности предлагаемых согласно изобретению соединений культивируют 1,5•10⁴ клеток на лунку при трехкратном повторении в девяностошестилуночных планшетах в вышеуказанной среде (200 мкл), причем пролиферацию клеток стимулируют либо с помощью эпидермального фактора роста (20 нг/мл), либо мышиным интерлейкином-3. В качестве источника интерлейкина-3 служат культуральные супернатанты линии клеток Х63/0 mlL-3 (см. Karasuyama H. и др., Eur. J. Immunol., 18, 97-104 (1988)). Предлагаемые согласно изобретению соединения растворяют в 100%-ном диметилсульфоксиде и в различных разбавлениях добавляют к культурам, причем максимальная концентрация диметилсульфоксида составляет 1%. Культуры инкубируют в течение сорока восьми часов при температуре 37^oС.

Для определения ингибиторной активности предлагаемых согласно изобретению соединений измеряют относительное количество клеток с помощью прибора для определения титра клеток Cell Titer 96^ТМ Aqueous, предназначенного для исследования пролиферации нерадиоактивных клеток (фирма Промега), в единицах оптической плотности. Относительное количество клеток рассчитывают в процентах по отношению к контролю (клетки F/L-HERc без ингибитора) и определяют концентрацию биологически активного вещества, которая ингибирует пролиферацию клеток на 50% (ИK₅₀). При этом получают результаты, представленные в таблице.

Таптомерные формы соединений, подподающие под вышеприведенную общую формулу (II), обладают аналогичной активностью.

Предлагаемые согласно изобретению соединения также ингибируют стимулированную эпидермальным фактором роста пролиферацию человеческой линии опухолевых клеток KB, которая происходит от оральной эпидермоидной карциномы и сверхэкспрессирует рецептор эпидермального фактора роста (например, Aboud-Pirak Е. и др. , J. Natl. Cancer. Inst., 80, 1605-1611 (1988)). Клетки KB (полученные из Американской коллекции типовых культур) пассируют в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (фирма БиоВиттакер) в присутствии 10% фетальной телячьей сыворотки (фирма Берингер Маннхайм), 50 мкмоль b-меркаптоэтанола и стандартных антибиотиков. В качестве показателя стимулированной с помощью эпидермального фактора роста, соответственно трансформирующего а-фактора роста, пролиферации клеток используют индуцированный эпидермальным фактором роста синтез ДНК путем определения встроения радиоактивно меченого тимидина. Для этого клетки дважды промывают и культивируют по 1500 клеток на лунку девяностошестилуночного планшета в 200 мкл среды Дульбекко, модифицированной по способу Исков (фирма БиоВиттакер), без сыворотки, в присутствии 50 мкмоль b-меркаптоэтанола, стандартных антибиотиков, 10 нг/мл трансформирующего а-фактора роста или 20 нг/мл эпидермального фактора роста и различных концентраций предлагаемых согласно изобретению веществ (трехкратное повторение; максимальная концентрация диметилсульфоксида 1%; см. тест на пролиферацию с помощью клеток F/L-HERc). Спустя шестьдесят часов добавляют за время примерно от шестнадцати до восемнадцати часов [³H] -тимидин (0,1 мкКи в 10 мкл). Последующее определение встроения тимидина для соединений 4, 7, 8, 16, 17, 18, 19, 20, 21 и 22 примера 1 дает значения ИК₅₀ от 0,01 до 1 мкмоль в отношении подавления пролиферации клеток KB, стимулированной эпидермальным фактором роста, соответственно трансформирующим а-фактором роста.

Таким образом, предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы (I) подавляют сигнальную трансдукцию за счет тирозинкиназ, как показано на примере рецептора человеческого эпидермального фактора роста, и поэтому полезны для терапии патофизиологических процессов, которые возникают вследствие гиперфункции тирозинкиназ, как, например, доброкачественные и злокачественные опухоли, в особенности опухоли эпителиального и нейроэпителиального происхождения, метастазирование, а также аномальная пролиферация сосудистых эндотелиальных клеток (неоангиогенез).

Кроме того, соединения общей формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно использовать для лечения других заболеваний, которые возникают вследствие аберрантной функции тирозинкиназ, как, например, эпидермальная гиперпролиферация (псориаз), воспалительные процессы, заболевания иммунной системы, гиперпролиферация гематопоэтических клеток и т.д.

На основании своих биологических свойств предлагаемые согласно изобретению соединения можно использовать индивидуально или в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, например, при лечении опухолей в виде монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми
лечебными средствами, например в сочетании с ингибиторами топоизомеразы (как, например, этопосид), ингибиторами митоза (как, например, винбластин), взаимодействующими с нуклеиновыми кислотами соединениями (как, например, цисплатин, циклофосфамид, адриамицин), гормональными антагонистами (как, например, тамоксифен), ингибиторами метаболических процессов (как, например, 5-FU и т.д.), цитокинами (как, например, интерфероны), антителами и т.д. Эти сочетания можно вводить либо одновременно, либо последовательно.

При фармацевтическом применении предлагаемые согласно изобретению соединения, как правило, в случае теплокровных позвоночных, в особенности в случае человека, используют в дозировках от 0,01 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,1 до 15 мг/кг. Для введения эти соединения вместе с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например вместе с кукурузным крахмалом, лактозой, сахарозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью воды с этанолом, воды с глицерином, воды с сорбитом, воды с полиэтиленгликолем, далее, пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, как отвержденный жир, или их пригодными смесями перерабатывают в обычные галеновые композиции, как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, спреи или суппозитории.

Нижеследующие примеры должны служить для более подробного пояснения настоящего изобретения, однако, никоим образом не ограничивая его объема.

Пример I
4-Гидрокси-6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d] пиримидин и 4-гидрокси-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин
2,0 г 4-Гидрокси-6-метилтиопиримидо[5,4-d] пиримидина и 8 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (содержание 50%) в 50 мл дихлорметана интенсивно перемешивают в течение трех часов. Осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают этилацетатом и высушивают.

Выход: 2,2 г;
R_f-значение: 0,27 и 0,50 (силикагель; смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:4:3).

Пример II
4-Гидрокси-6-(морфолино)пиримидо[5,4-d]пиримидин
16 г Смеси из 4-гидрокси-6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d]пиримидина и 4-гидрокси-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d] пиримидина в 25 мл морфолина в течение четырех часов нагревают при температуре 135^oС (температура бани). После охлаждения концентрируют, остаток растирают с водой, твердое вещество отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и высушивают.

Выход: 7,8 г;
температура плавления: выше 240^oС;
R_f-значение: 0,27 и 0,50 (силикагель; смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:4:3).

Пример III
4-Хлор-6-(морфолино)пиримидо[5,4-d]пиримидин
7,8 г 4-Гидрокси-6-(морфолино)пиримидо[5,4-d]пиримидина вместе со 100 мл тионилхлорида при добавке четырех капель диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение полутора часов. Реакционную смесь концентрируют, смешивают с дихлорметаном и еще раз концентрируют. Остаток затем распределяют между дихлорметаном и водным раствором карбоната калия. Водную фазу еще дважды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают под вакуумом.

Выход: 8,0 г (90% от теоретически рассчитанного количества );
температура плавления: от 238 до 240^oС (разложение);
R_f-значение: 0,60 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 2:1).

Элементный анализ:
рассчитано, %: C 63,49; H 4,76; N 27,28;
найдено, %: C 63,49; H 4,80; N 27,00.

Согласно методике примера III получают следующее соединение:
(1) 4-хлор-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 90 до 92^oС;
R_f-значение: 0,63 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 7:3).

Пример IV
5-Амино-2-метилтиопиримидин-4-карбоновая кислота
131,4 г 5-Бром-2-метилтиопиримидин-4-карбоновой кислоты, 860 мл концентрированного водного раствора аммиака и 2,42 г сульфата двухвалентной меди в виде раствора в 34 мл воды встряхивают в автоклаве в течение четырех часов при температуре 95^oС. После охлаждения осадок отфильтровывают под вакуумом, растворяют в 600 мл горячей воды и раствор фильтруют через активный уголь. Фильтрат охлаждают на бане со льдом и с помощью концентрированной соляной кислоты устанавливают значение рН, равное 3. Осадок отфильтровывают под вакуумом и очищают путем растворения в разбавленном растворе гидроксида натрия и осаждения с помощью соляной кислоты.

Выход: 54,6 г (56% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: 187^oС;
R_f-значение: 0,35 (силикагель; смесь этилацетата с метанолом в соотношении 2:1).

Пример V
4-Гидрокси-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин
25 г 5-Амино-2-метилтиопиримидин-4-карбоновой кислоты и 150 мл формамида перемешивают на масляной бане, причем в течение получаса температуру масляной бани повышают до 180^oС. Перемешивают еще полтора часа при этой температуре, затем реакционную смесь в горячем состоянии вносят в 750 мл смеси воды со льдом. Спустя два часа осадок отсасывают, промывают водой и высушивают.

Температура плавления: выше 240^oС;
R_f-значение: 0,63 (силикагель; смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:4:3).

Пример VI
4-Гидрокси-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин
Смесь 69 г 5-амино-2-метилтиопиримидин-4-карбоновой кислоты, 155 г формамидинацетата и 300 мл этоксиэтанола кипятят в течение двух часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 10^oС, смешивают с 250 мл воды и выдерживают в течение одного часа при температуре 10^oС. После этого осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и высушивают.

Выход: 59 г (82% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: выше 240^oС;
R_f-значение: 0,63 (силикагель; смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:4:3).

Пример VII
3-(Аминокарбонилметил)пиперидин
16,8 г Этилпирид-3-илацетата и 1 л метанольного раствора аммиака в автоклаве встряхивают в течение сорока часов при температуре 100^oС. После охлаждения концентрируют, осадок растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают под вакуумом. 12,7 г Таким образом полученного 3-(аминокарбонилметил)пиридина в 250 мл этанола и в присутствии 3 г катализатора на основе родия и платины гидрируют в течение двух часов при температуре 50^oС и давлении водорода 3 бара. После охлаждения отфильтровывают, концентрируют, осадок растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают под вакуумом.

Выход: 13,3 г (96% от теоретически рассчитанного количества);
R_f-значение: 0,15 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 16:4:1).

Пример VIII
3-(4-Аминофенил)пропионовая кислота
Смесь 155 г 4-нитрокоричной кислоты в 1 л метанола смешивают с 15 г 10%-го палладия-на-угле и 30 мл воды и гидрируют при комнатной температуре и давлении водорода 3 бара вплоть до прекращения, спустя примерно два часа, поглощения водорода. После отфильтровывания и выпаривания растворителя в ротационном испарителе для удаления остаточных количеств воды смешивают дважды с толуолом, используя каждый раз по 300 мл толуола, и растворитель также каждый раз отгоняют в ротационном испарителе.

Выход: 132 г (100% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 124 до 128^oС.

Пример IX
3-(Транс-4-ацетиламиноциклогексил)пропионовая кислота
Смесь 397 г 3-(4-аминофенил)пропионовой кислоты, 125 г гидроксида натрия и 160 г никеля Ренея в 5,7 л воды гидрируют при температуре 170^oС и давлении водорода 100 бар вплоть до прекращения, спустя примерно тридцать часов, поглощения водорода. После отфильтровывания и промывки остатка водой в качестве фильтрата получают 6,3 л бесцветного раствора, который смешивают с раствором 192 г гидроксида натрия в 400 мл воды и после этого в течение тридцати пяти минут по каплям смешивают с 454 мл ацетангидрида. Спустя пять часов отфильтровывают от осадка, фильтрат доводят до значения рН, равного 4, с помощью концентрированной соляной кислоты и в течение трех часов перемешивают при температуре 0^oС. Затем осадок отфильтровывают под вакуумом, дополнительно промывают с помощью 250 мл ледяной воды и высушивают при температуре 70^oС.

Выход: 216 г (42% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 193 до 196^oС.

Пример Х
Гидрохлорид метилового эфира 3-(транс-4-аминоциклогексил)пропионовой кислоты
Смесь 185 г 3-(транс-4-ацетиламиноциклогексил)пропионовой кислоты, 500 мл воды и 500 мл концентрированной соляной кислоты кипятят в течение шестидесяти восьми часов. Затем выпаривают досуха в ротационном испарителе, смешивают пять раз со смесью метанола с толуолом в соотношении 2:1, используя каждый раз по 300 мл этой смеси, и каждый раз снова выпаривают. Остаток растирают с 450 мл смеси ацетона с трет.-бутилметиловым эфиром в соотношении 1:2, отфильтровывают под вакуумом и высушивают в вакууме над гидроксидом натрия. Для полноты протекания этерификации с образованием сложного эфира растворяют в 1 л метанола и при охлаждении льдом по каплям смешивают с 50 мл тионилхлорида. Спустя тридцать минут растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток смешивают с 300 мл метанола и снова выпаривают. Остаток растирают с 450 мл смеси ацетона с трет.-бутилметиловым эфиром в соотношении 1:2, отфильтровывают под вакуумом и высушивают.

Выход: 178 г (92% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 196 до 198^oС.

Пример XI
4-Амино-2,6-диброманилин
20 г 2,6-Дибром-4-нитроанилина вносят в смесь 250 мл этанола, 250 мл этилацетата, 100 мл диметилформамида и 90 мл дихлорметана, смешивают с 3,3 г 5%-го влажного катализатора платина-на-угле и гидрируют в течение часа при комнатной температуре и давлении водорода 3,45 бара. Затем растворитель отгоняют в ротационном испарителе, остаток растирают с диэтиловым эфиром, отфильтровывают под вакуумом и дополнительно многократно промывают петролейным эфиром.

Выход: 8 г (45% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 127 до 132^oС;
R_f-значение: 0,59 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 10:5).

Пример XII
4-Амино-1-трет.-бутилоксикарбонилпиперидин
При температуре 0^oС 10 г 4-аминопиперидина в 120 мл смеси диоксана с водой в соотношении 1:1 смешивают с 22 г ди-трет.-бутилдикарбоната и 14 мл триэтиламина и перемешивают в течение двенадцати часов при комнатной температуре. Затем диоксан отгоняют в ротационном испарителе и водную фазу экстрагируют шестикратно этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток медленно кристаллизуется.

Выход: 16 г (80% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 47 до 52^oС;
R_f-значение: 0,69 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 9:1).

Согласно методике примера XII получают следующие соединения:
(1) 1-трет.-бутилоксикарбониламино-2-метил-2-пропиламин;
получают из 1,2-диамино-2-метилпропана; масло желтого цвета;
R_f-значение: 0,45 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 20:1);
(2) 3-аминокарбонил-1-трет.-бутилоксикарбонилпиперидин;
температура плавления: от 172 до 177^oС;
R_f-значение: 0,50 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:0,8).

Пример XIII
4-Аминометил-1-трет.-бутилоксикарбонилпиперидин
При температуре 0^oС 10 г 4-аминометилпиперидина в 120 мл смеси диоксана с водой в соотношении 1:1 смешивают с 19 г ди-трет.-бутилдикарбоната и 12 мл триэтиламина и перемешивают в течение двенадцати часов при комнатной температуре. Затем диоксан отгоняют в ротационном испарителе и водную фазу экстрагируют шестикратно этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток очищают путем хроматографии на колонке с оксидом алюминия с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 50:1.

Выход: 7,4 г (39% от теоретически рассчитанного количества);
R_f-значение: 0,48 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:1).

Согласно методике примера XIII получают следующее соединение:
(1) 4-амино-1-трет.-бутилоксикарбонилазациклогептан;
бесцветное масло;
R_f-значение: 0,36 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 9:1).

Пример XIV
3-Аминометилпиперидин
К 8 г литийалюминийгидрида в 250 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре и при перемешивании порциями прикапывают раствор 7 г амида пиперидин-3-карбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана. Затем еще кипятят в течение десяти часов. Охлаждают до температуры 0^oС и осторожно прикапывают 10%-ный раствор гидроксида калия вплоть до выпадения осадка белого цвета. Декантируют и осадок промывают четыре раза путем добавления каждый раз по 50 мл тетрагидрофурана, который каждый раз удаляют путем декантирования. Органические фазы объединяют, растворитель отгоняют в ротационном испарителе и остаток очищают путем колоночной хроматографии на оксиде алюминия с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 16:1.

Выход: 4,8 г (77% от теоретически рассчитанного количества); в виде бесцветного масла.

Согласно методике примера XIV получают следующее соединение:
(1) 4-аминометилхинуклидин;
бесцветное масло;
R_f-значение: примерно 0,3 (вытянутый хвостовой след; оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 7:3);
масс-спектр: М⁺=140;
получают из 4-цианохинуклидина (см. пример 3 заявки на европейский патент 0213337).

Пример XV
Транс-4-трет.-бутилоксикарбониламинометилциклогексанкарбоновая кислота
4,6 г Транс-4-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты растворяют в 65 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и смешивают с раствором 6,6 г ди-трет.-бутилдикарбоната в 50 мл тетрагидрофурана. Спустя двенадцать часов экстрагируют шестикратно этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают последовательно 2 н. раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток высушивают при давлении 0,1 мм рт.ст.

Выход: 6,5 г (87% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 137 до 140^oС.

Пример XVI
Транс-4-(трет.-бутилоксикарбониламинометил)бензилоксикарбониламиноциклогексан
5,5 г Транс-4-трет. -бутилоксикарбониламинометилциклогексанкарбоновой кислоты растворяют в 250 мл диоксана, смешивают с 6,5 мл триэтиламина и 5,6 мл дифенилфосфорилазида и нагревают в течение полутора часов при температуре 130^oС. Затем добавляют 8,7 мл бензилового спирта и кипятят следующие четырнадцать часов. После охлаждения диоксан отгоняют в ротационном испарителе, остаток обрабатывают этилацетатом, полученный раствор промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток растирают со смесью петролейного эфира с диэтиловым эфиром в соотношении 5:1, отфильтровывают под вакуумом и высушивают.

Выход: 6,6 г (86% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 117 до 122^oС.

Пример XVII
Транс-4-(аминометил)бензилоксикарбониламиноциклогексан
1,3 г Транс-4-(трет.-бутилоксикарбониламинометил)бензилоксикарбониламиноциклогексана растворяют в 50 мл дихлорметана и смешивают с 5 мл трифторуксусной кислоты. Спустя один час прикапывают 33 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. После разделения фаз водную фазу еще трижды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток используют без дальнейшей очистки.

Выход: 870 мг (93% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного воска;
R_f-значение: 0,15 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 20:1).

Пример XVIII
Транс-4-амино-(трет.-бутилоксикарбониламинометил)циклогексан
1,4 г Транс-4-(трет.-бутилоксикарбониламинометил)бензилоксикарбониламиноциклогексана растворяют в 30 мл метанола, смешивают с 0,3 г катализатора палладий-на-активном угле и гидрируют в течение часа при комнатной температуре и давлении водорода 3,45 бара. Затем отфильтровывают и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток используют без дальнейшей очистки.

Выход: 1,02 г (100% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного воска;
R_f-значение: 0,28 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:1).

Пример XIX
1-Бензилазациклогептан-4-оноксим
При температуре 60^oС 7,2 г 1-бензилазациклогептан-4-она добавляют к раствору 3,1 г гидроксиламингидрохлорида и 2,9 г ацетата натрия в 30 мл воды. Спустя два часа охлаждают и подщелачивают с помощью 2 н. раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагируют четыре раза диэтиловым эфиром, экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток растирают с петролейным эфиром, отфильтровывают под вакуумом и используют без дальнейшей очистки.

Выход: 5,9 г (90% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 73 до 76^oС;
R_f-значение: 0,16 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:1).

Пример XX
4-Амино-1-бензилазациклогептан
2,18 г 1-Бензилазациклогептан-4-оноксима растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и 2 мл концентрированного раствора аммиака, смешивают с 0,9 г никеля Ренея и гидрируют в течение двенадцати часов при комнатной температуре и давлении водорода 3,45 бара. Затем отфильтровывают и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток смешивают с водой, смесь экстрагируют трижды дихлорметаном, экстракт сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на оксиде алюминия с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1.

Выход: 1,55 г (76% от теоретически рассчитанного количества) в виде бесцветного масла;
R_f-значение: 0,43 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 9:1).

Пример XXI
4-Аминоазациклогептан
13,4 г 4-Амино-1-бензилазациклогептана растворяют в 200 мл метанола, смешивают с 10 г дигидроксида палладия и гидрируют в течение часа при комнатной температуре и давлении водорода 3,45 бара. Затем отфильтровывают и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток перегоняют при давлении 0,7 мм рт.ст.

Выход: 7,6 г (100% от теоретически рассчитанного количества) в виде бесцветного масла;
температура кипения: 43^oС при давлении 0,7 мм рт.ст.

Пример XXII
4-(N-метил-N-ацетиламино)аминоциклогексан
2,5 г 4-(N-метил-N-ацетиламино)анилина растворяют в 50 мл метанола и 15 мл 1 н. соляной кислоты, смешивают с 2 г родия-на-активном угле и гидрируют в течение восьми часов при температуре 70^oС и давлении 3,45 бара. Затем отфильтровывают и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток подщелачивают 50%-ным раствором гидроксида натрия, смесь экстрагируют трижды дихлорметаном, экстракт сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:4:3.

Выход: 0,7 г (28% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного масла;
R_f-значение: 0,40 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:4:3).

Пример XXIII
Тетрагидропиран-4-оноксим
К смеси 5,2 г гидроксиламингидрохлорида и 4,8 г ацетата натрия в 50 мл воды при температуре 60^oС и при перемешивании прикапывают 5,0 г тетрагидропиран-4-она. После выдерживания в течение следующего часа при температуре 60^oС охлаждают и раствор экстрагируют трижды по 50 мл диэтиловым эфиром. Затем объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют в ротационном испарителе и остаток используют без дальнейшей очистки в ближайшей реакции.

Выход: 4,2 г (74% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 50 до 52^oС;
R_f-значение: 0,30 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:1).

Пример XXIV
4-Аминотетрагидропиран
4,2 г Тетрагидропиран-4-оноксима растворяют в 100 мл этанола и после добавления 0,5 г 10%-ного палладия-на-угле гидрируют в аппарате Парра в течение двух с половиной часов при температуре 90^oС и давлении водорода 5 бар. После охлаждения растворитель отгоняют в ротационном испарителе и остаток используют далее без дальнейшей очистки.

Выход: 0,7 г (19% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного масла;
R_f-значение: 0,45 (силикагель; смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:4:2).

Пример XXV
1-(2-Бензилиденаминоэтил)пиперазин
12,9 г 1-(Аминоэтил)пиперазина и 10,6 г бензальдегида в 125 мл толуола кипятят при использовании водоотделителя вплоть до прекращения, спустя примерно четыре часа, отделения воды. После охлаждения растворитель отгоняют в ротационном испарителе и остаток используют далее без дальнейшей очистки.

Выход: 21,7 г (100% от теоретически рассчитанного количества) слегка коричневатого масла;
R_f-значение: 0,70 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:1).

Пример XXVI
Этиловый эфир N-бензил-3-метилпиперид-4-он-3-карбоновой кислоты
8,88 г Этилового эфира N-бензилпиперид-4-он-3-карбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом смешивают с 4,2 г трет.-бутилата калия и 2,1 г метилиодида. После выдерживания в течение двенадцати часов при комнатной температуре отфильтровывают, остаток промывают тетрагидрофураном и из объединенных фильтратов удаляют растворитель в ротационном испарителе. Остающееся масло очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с помощью дихлорметана.

Выход: 3,41 г (36% от теоретически рассчитанного количества) желтого масла;
R_f-значение: 0,80 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 50:1).

Пример XXVII
N-бензил-3-метилпиперид-4-он
3,29 г Этилового эфира N-бензил-3-метилпиперид-4-он-3-карбоновой кислоты в 20 мл 6 н. соляной кислоты кипятят в течение восьми часов. После охлаждения смешивают с 200 мл дихлорметана и при охлаждении льдом подщелачивают с помощью 15%-го раствора гидроксида натрия. Раствор экстрагируют трижды по 50 мл дихлорметаном, после чего объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют в ротационном испарителе и остаток используют далее без дальнейшей очистки.

Выход: 2,26 г (93% от теоретически рассчитанного количества) слегка коричневого масла;
R_f-значение: 0,70 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 20:1).

Пример XXVIII
Цис- и транс-1-бензил-4-бензиламино-3-метилпиперидин
9,94 г N-бензил-3-метилпиперид-4-она, 5,4 мл бензиламина, 90 мл толуола и 10 г молекулярного сита перемешивают в течение двенадцати часов при комнатной температуре, отфильтровывают и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток растворяют в 50 мл метанола и при охлаждении льдом смешивают с 0,55 г бораната натрия. После выдерживания в течение пяти часов при комнатной температуре растворитель отгоняют в ротационном испарителе, остаток смешивают с дихлорметаном и ледяной водой и с помощью лимонной кислоты в смеси устанавливают значение рН, равное 5. После интенсивного встряхивания фазы разделяют, затем водную фазу подщелачивают с помощью раствора гидроксида натрия и экстрагируют трижды дихлорметаном. Затем объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют в ротационном испарителе и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака (сначала в соотношении 98:2:0,8, затем в соотношении 95:5:0,8). При этом разделяются изомеры. Наряду с 3 г смеси обоих изомеров получают:
Выход: 4,0 г цис-изомера (27% от теоретически рассчитанного количества) в виде желтого масла;
R_f-значение: 0,90 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 98:2:2).

Выход: 1,5 г транс-изомера (10% от теоретически рассчитанного количества) в виде желтого масла;
R_f-значение: 0,45 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 98:2:2).

Пример XXIX
Цис-4-амино-3-метилпиперидин
3,8 г Цис-1-бензил-4-бензиламино-3-метилпиперидина растворяют в 30 мл метанола и 25 мл 1 н. соляной кислоты, смешивают с 1,5 г дигидроксида палладия и гидрируют в течение десяти часов при температуре 50^oС и давлении 3 бара. Затем отфильтровывают и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток смешивают с 15%-ным раствором гидроксида натрия и экстрагируют трижды диэтиловым эфиром. После этого объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток используют далее без дальнейшей очистки.

Выход: 1,1 г (72% от теоретически рассчитанного количества) в виде бесцветного масла.

Согласно методике примера XXIX получают следующее соединение:
(1) транс-4-амино-3-метилпиперидин;
получают из транс-1-бензил-4-бензиламино-3-метилпиперидина.

Пример XXX
4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин
3,0 г 4-Хлор-6-метилтиопиримидо[5,4-d] пиримидина, 3,8 г 3-хлор-4-фторанилина и 10 мл диоксана нагревают в течение двух часов при температуре 80^oС. После охлаждения реакционную смесь концентрируют и растирают сначала с водой, затем с диэтиловым эфиром, отфильтровывают под вакуумом и высушивают.

Выход: 4,0 г (91% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 144 до 148^oС;
R_f-значение: 0,50 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:1).

Пример XXXI
4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин
148 г 4-Гидрокси-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидина, 286 мл гексаметилдисилазана, 333 г 3-хлор-4-фторанилина и 15 г п-толуолсульфокислоты нагревают в течение двадцати трех часов при температуре 140^oС. После охлаждения реакционную смесь смешивают с 4 л метанола и в течение одного часа нагревают при температуре 100^oС. Метанол отгоняют и остаток растирают трижды с диэтиловым эфиром и отфильтровывают под вакуумом.

Выход: 202 г (82% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 144 до 148^oС;
R_f-значение: 0,50 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:1).

Согласно методикам примеров XXX и XXXI получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 118 до 120^oС;
R_f-значение: 0,55 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 2:1);
(2) 4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 195 до 197^oС;
R_f-значение: 0,50 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:1);
(3) 4-[(4-амино-3-бром-5-хлорфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 210 до 212^oС;
R_f-значение: 0,31 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:1);
(4) 4-[(4-амино-3,5-дибромфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 245 до 247^oС;
R_f-значение: 0,35 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:1);
(5) 4-[(3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)амино] -6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 129 до 130^oС;
R_f-значение: 0,55 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 2:1);
(6) 4-[(4-бензилфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 197 до 199^oС;
R_f-значение: 0,65 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 2:1);
(7) 4-[(3-бензилоксифенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 144 до 146^oС;
R_f-значение: 0,80 (силикагель; петролейный эфир);
(8) 4-[(3-гидроксиметилфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 164 до 166^oС;
R_f-значение: 0,55 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 2:1);
(9) 4-[бифенил-4-иламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 200 до 202^oС;
R_f-значение: 0,45 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:1);
(10) 4-[3-феноксифениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 140 до 142^oС;
R_f-значение: 0,40 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 2:1);
(11) 4-[3-этинилфениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 160 до 163^oС;
R_f-значение: 0,39 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 2:1);
(12) 4-[3,4-дифторфениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 175 до 178^oС;
R_f-значение: 0,45 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 10:6);
(13) 4-[3-цианофениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 240 до 244^oС;
R_f-значение: 0,52 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 10:6);
(14) 4-[3-трифторметоксифениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 114 до 116^oС;
R_f-значение: 0,56 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 10:5);
(15) 4-[3-нитрофениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 194 до 197^oС;
R_f-значение: 0,30 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 10:5);
(16) 4-[4-феноксифениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 191 до 192^oС;
R_f-значение: 0,50 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 10:5);
(17) 4-[4-бензилоксифениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: 163^oС;
R_f-значение: 0,44 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 10:5);
(18) 4-[3-хлор-4-феноксифениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 169 до 170^oС;
R_f-значение: 0,39 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 10:5);
(19) 4-[4-бензилокси-3-хлорфениламино] -6-метилтиопиримидо[5,4-d] пиримидин;
температура плавления: от 144 до 146^oС;
R_f-значение: 0,55 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 20:1).

Пример XXXII
4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d]пиримидин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино1-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин
4,0 г 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидина растворяют в 100 мл дихлорметана и 5 мл метанола и при комнатной температуре порциями смешивают с 8,0 г 50%-ной 3-хлорпероксибензойной кислоты. Спустя два часа промывают дважды раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Целевые соединения получают в виде смеси в соотношении 1:1 и без дальнейшего разделения используют далее.

Выход: 4,2 г;
температура плавления смеси: 170^oС (разложение);
R_f -значения: 0,10 и 0,28 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:1).

Пример XXXIII
4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d]пиримидин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин
39,2 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]пиримидина растворяют в 350 мл ледяной уксусной кислоты и при комнатной температуре в течение четырех часов порциями смешивают с 37 г пербората натрия. Спустя двадцать четыре часа выливают в 1 л воды, осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают дважды водой, один раз раствором гидрокарбоната натрия, еще дважды водой и высушивают. Продукт представляет собой смесь в соотношении 10: 1 сульфоксидного и сульфонильного соединений и его используют далее без дальнейшей очистки.

Выход: 39 г;
температура плавления смеси: от 140 до 145^oС (разложение);
R_f-значение: 0,10 и 0,28 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:1).

Согласно методикам примеров XXXII и XXXIII получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-метилфенил)амино] -6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d]пиримидин и 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
R_f-значение: 0,38 и 0,54 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(2) 4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино] -6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d] пиримидин и 4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино] -6-метилсульфонилпиримидо-[5,4-d]пиримидин;
R_f-значение: 0,40 и 0,51 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(3) 4-[(4-амино-3-бром-5-хлорфенил)амино]-6-метилсульфинилпиримидо
[5,4-d] пиримидин и 4-[(4-амино-3-бром-5-хлорфенил)амино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
R_f-значение: 0,28 и 0,40 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(4) 4-[(4-амино-3,5-дибромфенил)амино] -6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d] пиримидин и 4-[(4-амино-4,5-дибромфенил)амино] -6-метилсульфонилпиримидо-[5,4-d]пиримидин;
R_f-значение: 0,51 и 0,68 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(5) 4-[(3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)амино] -6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d] пиримидин и 4-[(3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)амино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
R_f-значение: 0,32 и 0,80 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(6) 4-[(4-бензилфенил)амино]-6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d]пиримидин и 4-[(4-бензилфенил)амино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
R_f-значение: 0,20 и 0,58 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(7) 4-[(3-бензилоксифенил)амино] -6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d] пиримидин и 4-[(3-бензилоксифенил)амино] -6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
R_f-значение: 0,40 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 2:1);
(8) 4-[(3-гидроксиметилфенил)амино]-6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d]пиpимидин и 4-[(3-гидроксиметилфенил)амино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]-пиримидин;
R_f-значение: 0,15 и 0,40 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(9) 4-[бифенил-4-иламино] -6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d] пиримидин и 4-[би-фенил-4-иламино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
R_f-значение: 0,38 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(10) 4-[3-феноксифениламино]-6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d]пиримидин и 4-[3-феноксифениламино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
R_f-значение: 0,31 и 0,48 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(11) 4-[3-этинилфениламино] -6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d]пиримидин и 4-[3-этинилфениламино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 160 до 163^oС;
R_f-значение: 0,31 и 0,38 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(12) 4-[3,4-дифторфениламино]-6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d]пиримидин и 4-[3,4-дифторфениламино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 169 до 173^oС;
R_f-значение: 0,46 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(13) 4-[3-цианофениламино] -6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d] пиримидин и 4-[3-цианофениламино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 222 до 225^oС;
R_f-значение: 0,38 и 0,47 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:2);
(14) 4-[3-трифторметоксифениламино]-6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d]пиримидин и 4-[3-трифторметоксифениламино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]-пиримидин;
температура плавления: от 95 до 100^oС;
R_f-значение: 0,28 и 0,48 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(15) 4-[3-нитрофениламино] -6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d] пиримидин и 4-[3-нитрофениламино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: 71^oС (разложение);
R_f-значение: 0,44 и 0,53 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(16) 4-[4-феноксифениламино]-6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d]пиримидин и 4-[4-феноксифениламино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
R_f-значение: 0,28 и 0,41 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(17) 4-[4-бензилоксифениламино]-6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d]пиримидин и 4-[4-бензилоксифениламино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 122 до 130^oС;
R_f-значение: 0,35 и 0,48 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:2);
(18) 4-[3-хлор-4-феноксифениламино]-6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d]пиримидин и 4-[3-хлор-4-феноксифениламино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]-пиримидин;
температура плавления: от 189 до 190^oС;
R_f-значение: 0,55 и 0,70 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(19) 4-[4-бензилокси-3-хлорфениламино] -6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d] пиримидин и 4-[4-бензилокси-3-хлорфениламино] -6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 148 до 150^oС;
R_f-значение: 0,28 и 0,50 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2).

Пример XXXIV
4-Гидроксиметилпиперидин
К 1,5 г литийалюминийгидрида в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре прикапывают раствор 3,1 г этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана, затем кипятят в течение одного часа. После охлаждения до температуры 0^oС добавляют 10 мл 10%-го раствора гидроксида калия. Осадок отфильтровывают и промывают еще дважды по 20 мл тетрагидрофураном. Объединенные органические фазы выпаривают, остаток очищают путем колоночной хроматографии на оксиде алюминия с помощью смеси этилацетата с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 10:5:0,05.

Выход: 2,2 г (100% от теоретически рассчитанного количества) желтого масла;
R_f-значение: 0,50 (оксид алюминия; смесь этилацетата с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 10:5:0,05).

Пример XXXV
Эндо-8-бензил-3-бензиламино-8-азабицикло[3.2.1]октан
К смеси из 17,8 г N-бензилтропинона, 8,9 г бензиламина, 4,8 мл ледяной уксусной кислоты и 300 мл абсолютного тетрагидрофурана при комнатной температуре порциями добавляют 23 г триацетоксиборгидрида натрия и перемешивают в течение двенадцати часов. Затем растворитель отгоняют в ротационном испарителе, остаток смешивают с раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют трижды этилацетатом. После этого объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Соответственно по 7 г остатка из в целом 25 г очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 30:1:0,1.

Выход: 3,1 г (43% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 49 до 51^oС;
R_f-значение: 0,31 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 9:1:0,1).

Согласно методике примера XXXV получают следующее соединение:
(1) 8-диметиламино-1,4-диоксаспиро[4,5]декан;
получают из 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она и диметиламина;
масло светлокоричневого цвета;
R_f-значение: 0,28 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 9:1:0,1).

Пример XXXVI
Эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан
3,1 г Эндо-8-бензил-3-бензиламино-8-азабицикло[3.2.1]октана растворяют в 100 мл метанола, смешивают с 3 г гидроксида палладия-на-угле и гидрируют при комнатной температуре и давлении 3 бара вплоть до прекращения поглощения водорода. Затем катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют в ротационном испарителе и остающееся масло высушивают в вакууме. Продукт используют без дальнейшей очистки.

Выход: 1,28 г (100% от теоретически рассчитанного количества);
R_f-значение: 0,5 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 6:1:0,1).

Согласно методике примера XXXVI получают следующие соединения:
(1) экзо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан;
получают из соединения примера XXXVIII;
R_f-значение: 0,17 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 15:1:0,1);
(2) 4-амино-4-метилпиперидин;
получают из соединения примера XL;
R_f-значение: 0,50 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 9:1:0,1).

Пример XXXVII
N-Бензилтропиноноксим
К смеси из 4,9 г гидроксиламингидрохлорида и 4,24 г ацетата натрия в 80 мл воды при температуре 60^oС добавляют 10 г N-бензилтропинона и смесь перемешивают еще в течение двух часов при температуре 60^oС. Затем подщелачивают с помощью безводного карбоната калия и смесь экстрагируют трижды дихлорметаном. После этого объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. К остающемуся маслу добавляют несколько миллилитров диэтилового эфира для кристаллизации; твердое вещество растирают с петролейным эфиром и отфильтровывают под вакуумом.

Выход: 8,7 г (80% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 117 до 119^oС;
R_f-значение: 0,19 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:1).

Пример XXXVIII
Экзо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан
Раствор из 5,35 г N-бензилтропиноноксима в 100 мл амилового спирта нагревают до кипения, в течение тридцати минут порциями добавляют 3,2 г натрия, затем кипятят еще в течение следующих двух часов. После охлаждения подкисляют при охлаждении льдом с помощью полуконцентрированной соляной кислоты и экстрагируют дважды этилацетатом. Водную фазу затем подщелачивают с помощью 20%-го раствора гидроксида натрия и экстрагируют трижды этилацетатом. После этого объединенные органические фазы сушат над карбонатом калия и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на оксиде алюминия с помощью смеси петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:5:1.

Выход: 2,72 г (55% от теоретически рассчитанного количества) в виде слегка желтоватого масла;
R_f-значение: 0,31 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 4:1:0,1).

Пример XXXIX
4-Ацетиламино-1-бензил-4-метилпиперидин
К раствору из 38,8 г 1-бензил-4-гидрокси-4-метилпиперидина в 218 мл ацетонитрила в течение двух часов при перемешивании прикапывают 190 мл концентрированной серной кислоты, причем внутреннюю температуру поддерживают ниже 30^oС за счет охлаждения на бане со льдом. Затем перемешивают еще в течение двенадцати часов при комнатной температуре, после чего выливают на лед и при охлаждении подщелачивают до значения рН, равного 10, с помощью 50%-го раствора гидроксида калия. Смесь экстрагируют трижды дихлорметаном. Затем объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток растирают с петролейным эфиром, отфильтровывают под вакуумом, высушивают и без дальнейшей очистки используют в ближайшей реакции.

Выход: 39,4 г (84% от теоретически рассчитанного количества) студенистой массы;
R_f-значение: 0,40 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 9:1).

Пример XL
4-Амино-1-бензил-4-метилпиперидин
39,4 г 4-Ацетиламино-1-бензил-4-метилпиперидина в 400 мл концентрированной соляной кислоты кипятят в течение трех дней. Затем выпаривают в ротационном испарителе до половины объема и при охлаждении подщелачивают до значения рН, равного 12, с помощью 50%-го раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагируют трижды дихлорметаном, после чего объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток без дальнейшей очистки используют в ближайшей реакции.

Выход: 25 г (76% от теоретически рассчитанного количества) коричневого масла;
R_f-значение: 0,45 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 9:2:0,1).

Пример XLI
3-Хлор-4-феноксинитробензол
10 г 3-Хлор-4-фторнитробензола, 7,8 г безводного карбоната калия, 6,5 г фенола и 50 мл диметилформамида в течение пяти часов нагревают при температуре 135^oС. Затем отфильтровывают от твердых компонентов и раствор выпаривают в ротационном испарителе. Остаток растворяют в дихлорметане и экстрагируют 2 н. раствором гидроксида натрия. После этого органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток без дальнейшей очистки используют в ближайшей реакции.

Выход: 14,7 г (100% от теоретически рассчитанного количества) светло-коричневого масла;
R_f-значение: 0,50 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 5:1).

Согласно методике примера XLI получают следующее соединение:
(1) 4-бензилокси-3-хлорнитробензол;
температура плавления: от 120 до 122^oС;
R_f-значение: 0,63 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 5:2).

Пример XLII
3-Хлор-4-феноксианилин
4,0 г 3-Хлор-4-феноксинитробензола растворяют в 40 мл этилацетата, смешивают с 0,4 г оксида платины и гидрируют при температуре 18^oС и давлении 1 бар до полного превращения эдукта. Затем отфильтровывают от катализатора, растворитель отгоняют в ротационном испарителе и остающееся масло высушивают в вакууме. Продукт используют без дальнейшей очистки.

Выход: 3,6 г (100% от теоретически рассчитанного количества);
R_f-значение: 0,6 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 2:1).

Согласно методике примера XLII получают следующее соединение:
(1) 4-бензилокси-3-хлоранилин;
R_f-значение: 0,70 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 2:1).

Пример XLIII
4-Диметиламиноциклогексанон
45,3 г 8-Диметиламино-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (соединение 1 примера XXXV) в 400 мл 2 н. соляной кислоты перемешивают в течение трех дней при комнатной температуре. Затем раствор экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, водную фазу насыщают карбонатом калия и экстрагируют пятикратно этилацетатом. После этого объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток без дальнейшей очистки используют в ближайшей реакции.

Выход: 30,6 г (88% от теоретически рассчитанного количества) светло-коричневого масла;
R_f-значение: 0,53 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 10:2:0,1).

Пример XLIV
Цис/транс-N-бензил-N-(4-диметиламиноциклогексил)амин
Смесь из 67,8 г 4-диметиламиноциклогексанона, 53 мл бензиламина, 79 г молекулярного сита и 500 мл абсолютного толуола перемешивают в течение двенадцати часов при комнатной температуре. Затем молекулярное сито отфильтровывают и фильтрат выпаривают в ротационном испарителе. Остаток растворяют в 400 мл метанола, затем при комнатной температуре порциями добавляют 5,5 г боргидрида натрия и перемешивают в течение пяти часов. После этого растворитель отгоняют в ротационном испарителе, остаток смешивают с 300 мл дихлорметана и 200 мл ледяной воды, смесь с помощью лимонной кислоты подкисляют до значения рН, равного 5, и потом с помощью раствора гидроксида натрия подщелачивают до значения рН, равного 10. После разделения фаз смесь трижды экстрагируют дихлорметаном, затем объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в ротационном испарителе.

Выход: 107 г (95% от теоретически рассчитанного количества) коричневого масла, которое согласно ЯМР-спектрам представляет собой смесь цис- и транс-изомеров в соотношении примерно 60:40;
R_f-значение: 0,27 (транс-изомер) и 0,37 (цис-изомер) (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 10:2:0,1).

Пример XLV
Транс-N-бензил-N-(4-диметиламиноциклогексил)аминфумарат
К раствору 93,7 г соединения примера XLIV в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана при температуре 50^oС быстро добавляют раствор 25,5 г фумаровой кислоты в 720 мл абсолютного тетрагидрофурана и смесь перемешивают еще в течение следующих трех часов. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают под вакуумом и дополнительно промывают тетрагидрофураном, затем суспендируют в 1,5 л изопропанола и нагревают до кипения. Смесь фильтруют в горячем состоянии, остаток растирают с диэтиловым эфиром и снова отфильтровывают под вакуумом.

Выход: 66,9 г (70% от теоретически рассчитанного количества) твердого вещества серого цвета, которое согласно ЯМР-спектрам состоит по меньшей мере на 95% из транс-соединения;
температура плавления: от 209 до 215^oС.

Пример XLVI
Транс-4-диметиламиноциклогексиламин
12 г Полученного в примере XLV фумарата растворяют в 2 н. растворе гидроксида натрия и раствор экстрагируют трижды дихлорметаном, затем объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в ротационном испарителе. Остаток растворяют в 150 мл метанола, смешивают с 4,5 г гидроксида палладия-на-угле и гидрируют при комнатной температуре и давлении 3 бара вплоть до прекращения поглощения водорода. Затем отфильтровывают от катализатора, растворитель отгоняют в ротационном испарителе и остающееся масло высушивают в вакууме. Продукт используют без дальнейшей очистки.

Выход: 4,26 г (86% от теоретически рассчитанного количества) коричневого масла.

Пример XLVII
3-Амино-1-трет.-бутилоксикарбонилпиперидин
1,0 г 3-Аминокарбонил-1-трет.-бутилоксикарбонилпиперидина (соединение 2 примера XII) при охлаждении льдом порциями добавляют к 9 мл свежеполученного раствора гипобромита натрия. После выдерживания в течение трех часов при комнатной температуре к раствору добавляют насыщенный раствор сульфита натрия вплоть до появления мути. Насыщают карбонатом калия и экстрагируют трижды этилацетатом, затем объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в ротационном испарителе.

Выход: 693 мг (79% от теоретически рассчитанного количества) бесцветного масла;
R_f-значение: 0,44 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:0,6).

Пример 1
4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(транс-4-метоксикарбонилциклогексил)амино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин
К 0,7 г смеси из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-метилсульфинилпиримидо[5,4-d] -пиримидина и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-метилсульфонилпиримидо[5,4-d] -пиримидина в 15 мл диметилформамида добавляют 1,9 г метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты и 1,8 мл N-этилдиизопропиламина и смесь в течение двух часов нагревают при температуре 80^oС. Реакционную смесь выпаривают, смешивают с водой и твердое вещество отфильтровывают под давлением. Сырой продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с помощью смеси петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 6:10.

Выход: 0,69 г (80% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 204 до 206^oС;
R_f-значение: 0,44 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 6:10).

Согласно методике примера 1 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-метоксикарбониламинопиперидин-1-ил]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примера XXXII путем взаимодействия с 4-аминопиперидином и последующего взаимодействия с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты;
температура плавления: от 195 до 197^oС;
R_f-значение: 0,50 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-трет. -бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил-амино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XII;
температура плавления: от 196 до 200^oС (разложение);
R_f-значение: 0,50 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:1);
(3) 4-[(4-амино-3,5-дибромфенил)амино] -6-[4-аминопиперидин-1-ил] пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 204 до 206^oС;
R_f-значение: 0,71 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:1);
(4) (3'RS)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(хинуклидин-3'-ил)амино] пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 201 до 203^oС;
R_f-значение: 0,23 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:5:2);
(5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-формиламинопиперидин-1-ил]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примера XXXII путем взаимодействия с 4-аминопиперидином и последующего взаимодействия с метиловым эфиром муравьиной кислоты;
температура плавления: от 201 до 203^oС;
R_f-значение: 0,24 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:5:2);
(6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино-6-[4-(аминометил)пиперидин-1-ил] пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: 165^oС;
R_f-значение: 0,48 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 15:1);
(7) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-метоксикарбонилпиперидин-4-ил-амино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-трет. -бутилоксикарбонилпиперидин-4-иламино]пиримидо[5,4-d]пиримидина путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой и последующего взаимодействия с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты;
температура плавления: от 213 до 215^oС;
R_f-значение: 0,19 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 20:10:1);
(8) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-метилгомопиперазин-1-ил]пиримидо-[5,4-d)]пиримидин;
температура плавления: от 122 до 124^oС;
R_f-значение: 0,60 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 40:40:1);
элементный анализ:
рассчитано, %: C 55,74; H 4,93; N 25,27;
найдено, %: C 55,99; H 5,12; N 25,13;
(9) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[гомопиперазин-1-ил]пиримидо[5,4-d] пиримидин;
температура плавления: выше 300^oС;
R_f-значение: 0,40 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:3);
(10) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-аминобензиламино]пиримидо[5,4-d] пиримидин;
температура плавления: от 218 до 220^oС;
R_f-значение: 0,58 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(11) 4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино] -6-[(транс-4-метоксикарбонилциклогексил)амино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 219 до 224^oС;
R_f-значение: 0,39 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 8:10);
(12) 4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино] -6-[(транс-4-карбоксициклогексил)амино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из 4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино]-6-[(транс-4-метоксикарбонилциклогексил)амино] пиримидо[5,4-d] пиримидина путем омыления с помощью раствора гидроксида натрия;
температура плавления: 339^oС;
R_f-значение: 0,37 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:3);
(13) 4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино]-6-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из 4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино] -6-[(транс-4-карбоксициклогексил)амино] пиримидо[5,4-d] пиримидина путем взаимодействия с O-(бензотриазол-1-ил)-N, N, N', N'-тетраметилуронийтетрафторборатом, триэтиламином и морфолином;
температура плавления: от 204 до 207^oС;
R_f-значение: 0,53 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:4);
(14) 4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино]-6-[транс-4-(пирролидинокарбонил)циклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из 4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино] -6-[(транс-4-карбоксициклогексил)амино] пиримидо[5,4-d] пиримидина путем взаимодействия с O-(бензотриазол-1-ил)-N, N, N', N'-тетраметилуронийтетрафторборатом, триэтиламином и пирролидином;
температура плавления: от 228 до 230^oС;
R_f-значение: 0,43 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:4);
элементный анализ:
рассчитано, %: C 55,09; H 5,23; N 22,35; Cl 14,14;
найдено, %: C 55,07; H 5,19; N 22,33; Cl 14,22;
(15) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(пиперидин-4-ил)пиперидин-1-ил] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: 170^oС (разложение);
R_f-значение: 0,45 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с этилацетатом, метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 10:4:1:0,05);
(16) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(аминометил)циклогексилметиламино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 155 до 160^oС;
R_f-значение: 0,60 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с этилацетатом, метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 10:5:2:0,05);
(17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[хинуклидин-4-илметиламино]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XIV (1);
температура плавления: от 221 до 223^oС;
R_f-значение: 0,53 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 20:1);
(18) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[2,2-диметоксиэтиламино] пиримидо[5,4-d]-пиримидин;
температура плавления: от 169 до 171^oС;
R_f-значение: 0,47 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:1);
(19) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(1-трет. -бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-метиламино]пиримидо[5,4-d]-пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XIII;
температура плавления: от 210 до 213^oС;
R_f-значение: 0,38 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:5:1);
элементный анализ:
рассчитано, %: C 56,61; H 5,58; N 20,09; Cl 7,26;
найдено, %: C 56,68; H 5,52; N 19,80; Cl 7,33;
(20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[пиперидин-4-илметиламино]пиримидо[5,4-d]-пиримидин;
получают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(1-трет.-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-метиламино] пиримидо[5,4-d] -пиримидина путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой;
температура плавления: от 204 до 206^oС;
R_f-значение: 0,42 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:1);
(21) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолино)пиперидин-1-ил]пиримидо[5,4-d]-пиримидин;
получают из соединений примера XXXII путем взаимодействия с 4-гидроксипиперидином, окисления с помощью реагента Десс-Мартина и последующего восстановительного аминирования с помощью морфолина и цианоборгидрида натрия;
температура плавления: от 222 до 224^oС;
R_f-значение: 0,40 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(22) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-гидроксипиперидин-1-ил] -пиримидо[5,4-d]пиримидина путем окисления с помощью реагента Десс-Мартина и последующего восстановительного аминирования с помощью пирролидина и цианоборгидрида натрия;
температура плавления: от 202 до 204^oС;
R_f-значение: 0,58 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(23) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 185 до 188^oС;
R_f-значение: 0,63 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:0,5);
(24) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 150 до 152^oС;
R_f-значение: 0,48 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:2);
(25) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[3-аминокарбонилпиперидин-1-ил] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 264 до 267^oС;
R_f-значение: 0,50 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:3);
(26) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[2-(4-трет. -бутилоксикарбонилпиперазин-1-ил)этиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примера XXXII путем взаимодействия с 1-(2-аминоэтил)пиперазином и последующего взаимодействия с ди-трет.-бутилдикарбонатом и триэтиламином;
температура плавления: спекается при температуре от 100 до 106^oС;
R_f-значение: 0,42 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(27) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(4-гидроксифенил)-2-метилпирролидин-1-ил]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 223 до 228^oС;
R_f-значение: 0,56 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:5:1);
элементный анализ:
рассчитано, %: C 61,27; H 4,47; N 18,64; Cl 7,86;
найдено, %: C 61,14; H 4,42; N 18,36; Cl 7,81;
(28) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-феноксипроп-2-иламино] пиримидо[5,4-d]-пиримидин;
температура плавления: от 163 до 167^oС;
R_f-значение: 0,53 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:5:1);
элементный анализ:
рассчитано, %: C 59,37; H 4,27; N 19,78; Cl 8,34;
найдено, %: C 59,07; H 4,37; N 19,29; Cl 8,24;
(29) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(аминометил)циклогексилметиламино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 145 до 148^oС;
R_f-значение: 0,48 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:1);
(30) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-(4-аминофенил)проп-2-иламино] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 172 до 176^oС;
R_f-значение: 0,59 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:3);
(31) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 176 до 178^oС;
R_f-значение: 0,50 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:1);
(32) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперидин-1-ил]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(пиперидин-4-ил)пиперидин-1-ил] пиримидо[5,4-d] пиримидина путем восстановительного аминирования с помощью формальдегида и цианоборгидрида натрия;
температура плавления: от 159 до 162^oС;
R_f-значение: 0,58 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(33) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-бензил-4-(1-азациклогептил)амино]пиримидо[5,4-d)]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XX;
температура плавления: от 147 до 149^oС;
R_f-значение: 0,43 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:3);
элементный анализ:
рассчитано, %: C 62,82; H 5,27; N 20,51; Cl 7,42;
найдено, %: C 63,04; H 5,29; N 20,24; Cl 7,42;
(34) 4-[(3-тетрафторэтоксифенил)амино] -6-[транс-4-гидроксициклогексиламино1-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 218 до 220^oС;
R_f-значение: 0,37 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(35) 4-[(4-бензилфенил)амино]-6-[транс-4-гидроксициклогексиламино]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 232 до 234^oС;
R_f-значение: 0,45 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
(36) 4-[(3-бензилоксифенил)амино] -6-[транс-4-гидроксициклогексиламино] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 227 до 230^oС;
R_f-значение: 0,30 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
элементный анализ:
рассчитано, %: C 67,85; H 5,92; N 18,99;
найдено, %: C 67,22; H 5,98; N 18,35;
(37) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(1-метилпиперазин-4-ил)циклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примера XXXII путем взаимодействия с 4-аминоциклогексанолом, окисления с помощью реагента Десс-Мартина и последующего восстановительного аминирования с помощью 1-метил-пиперазина и цианоборгидрида натрия;
температура плавления: от 194 до 196^oС;
R_f-значение: 0,58 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:5:1);
(38) 4-[(3-гидроксиметилфенил)амино] -6-[транс-4-гидроксициклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 255 до 257^oС;
R_f-значение: 0,30 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:3);
(39) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-гидроксипиперидин-1-ил]пиримидо[5,4-d]-пиримидин;
температура плавления: от 243 до 246^oС;
R_f-значение: 0,45 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:4:1);
(40) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[пиперидин-1-ил]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 196 до 198^oС;
R_f-значение: 0,52 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 10:5);
(41) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(1-цианопиперидин-4-ил)амино]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
получают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-трет. -бутилоксикарбонилпиперидин-4-иламино]пиримидо[5,4-d]пиримидина путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой и последующего взаимодействия с бромцианом;
температура плавления: от 245 до 247^oС,
R_f-значение: 0,59 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:3);
(42) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метиламино] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[пиперидин-4-илметиламино] -пиримидо[5,4-d]пиримидина путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой и последующего восстановительного аминирования с помощью формальдегида и цианоборгидрида натрия;
температура плавления: от 198 до 201^oС;
R_f-значение: 0,65 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 20:1);
(43) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(4-(морфолинокарбонил)пиперазин-1-ил)-этиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примера XXXII путем взаимодействия с 1-(2-аминоэтил)пиперазином и последующего взаимодействия с 4-морфолинокарбонилхлоридом и триэтиламином;
температура плавления: от 163 до 168^oС (спекается начиная с 98^oС);
R_f-значение: 0,58 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:0,4);
(44) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[5-аминопентиламино]пиримидо[5,4-d] пиримидин;
температура плавления: от 153 до 155^oС;
R_f-значение: 0,52 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 5:1);
(45) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-азациклогептил]пиримидо[5,4-d] пиримидин;
температура плавления: от 87 до 90^oС;
R_f-значение: 0,60 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 25:1);
(46) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-амино-1-азациклогептил]пиримидо[5,4-d]-пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XXI;
температура плавления: от 122 до 124^oС;
R_f-значение: 0,59 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 80:20:2);
(47) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-трет. -бутилоксикарбонил-4-(азациклогептил)амино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XIII;
температура плавления: от 175 до 177^oС;
R_f-значение: 0,33 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:5:1);
элементный анализ:
рассчитано, %: C 56,61; H 5,58; N 20,09; Cl 7,27;
найдено, %: C 56,89; H 5,58; N 19,81; Cl 7,37;
(48) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(азациклогептил)амино] пиримидо[5,4-d]-пиримидин;
получают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-трет. -бутилоксикарбонил-4-(азациклогептил)амино]пиримидо[5,4-d]пиримидина путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой;
температура плавления: от 266 до 268^oС;
R_f-значение: 0,23 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 70:30:2);
(49) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[транс-4-аминометилциклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XVIII и последующего взаимодействия с трифторуксусной кислотой;
температура плавления: от 170 до 173^oС;
R_f-значение: 0,37 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:1);
(50) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(бензилоксикарбониламино)циклогексилметиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XVII;
температура плавления: от 176 до 179^oС;
R_f-значение: 0,47 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:2);
элементный анализ:
рассчитано, %: C 60,50; H 5,08; N 18,29; Cl 6,61;
найдено, %: C 60,59; H 5,13; N 18,13; Cl 6,75;
(51) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-аминометилпиперидин-1-ил]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XIV;
температура плавления: от 132 до 137^oС;
R_f-значение: 0,67 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 10:2:0,05);
(52) 4-[бифенил-4-иламино] -6-[транс-4-гидроксициклогексиламино]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 246 до 248^oС;
R_f-значение: 0,37 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:3);
(53) 4-[3-феноксифениламино]-6-[транс-4-гидроксициклогексиламино]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 204 до 206^oС;
R_f-значение: 0,35 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(54) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(транс-4-аминоциклогексил)метиламино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(бензилоксикарбонил-амино)цикогексилметиламино] пиримидо[5,4-d] пиримидина путем каталитического гидрирования;
температура плавления: от 166 до 169^oС;
R_f-значение: 0,53 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 10:1:0,05);
масс-спектр: M⁺=401/403 (химическая ионизация);
(55) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(аминокарбонилметил)пиперидин-1-ил]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и VII;
температура плавления: от 247 до 248^oС;
R_f-значение: 0,38 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:2);
масс-спектр: M⁺=415/417 (химическая ионизация);
(56) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[транс-4-(2-(пирролидин-1-илкарбонил)этил)-циклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и X, путем омыления с помощью раствора гидроксида натрия и метанола и последующего взаимодействия с O-(бензотриазол-1-ил)-N, N, N', N'-тетраметилуронийтетрафторборатом, триэтиламином и пирролидином;
температура плавления: от 187 до 192^oС;
R_f-значение: 0,49 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:3);
элементный анализ:
рассчитано, %: C 60,30; H 5,87; N 19,69; Cl 7,12;
найдено, %: C 60,39; H 5,89; N 19,50; Cl 7,39;
(57) 4-[(3-хлор-4-цианофенил)амино]-6-[транс-4-гидроксициклогексиламино] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 244 до 247^oС;
R_f-значение: 0,30 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
масс-спектр: M⁺=395/397 (химическая ионизация);
(58) 4-[(4-хлор-3-цианофенил)амино]-6-[транс-4-гидроксициклогексиламино] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 250 до 252^oС;
R_f-значение: 0,57 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
масс-спектр: М⁺=395/397 (химическая ионизация);
(59) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-метиламиноциклогексиламино]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
смесь цис- и транс-изомеров в соотношении 1:1;
получают из соединений примера XXXII путем взаимодействия с 4-аминоциклогексанолом, окисления с помощью реагента Десс-Мартина и последующего восстановительного аминирования с помощью метиламина и цианоборгидрида натрия;
температура плавления: от 125 до 165^oС;
R_f-значение: 0,40 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом, метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 10:10: 2:0,05);
масс-спектр: M⁺=401/403 (химическая ионизация);
(60) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-(цис-4-амино-3-метилпиперидин-1-ил)пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XXIX;
температура плавления: от 161 до 164^oС;
R_f-значение: 0,25 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 50:1:1);
(61) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-(транс-4-амино-3-метилпиперидин-1-ил)-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XXIX (1);
температура плавления: 158^oС;
R_f-значение: 0,20 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 50:1:0,5);
(62) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-транс-4-карбоксициклогексиламино] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примера XXXII и метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты и путем последующего омыления с помощью раствора гидроксида натрия;
температура плавления: выше 290^oС;
элементный анализ:
рассчитано, %: С 54,75; Н 4,35; N 20,16; Cl 8,51;
найдено, %: C 54,49; H 4,69; N 19,56; Cl 8,48;
(63) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-карбоксициклогексиламино] пиримидо[5,4-d]пиримидина путем взаимодействия с О-(бензотриазол-1-ил)-N, N, N',N'-тетраметилуронийтетрафторборатом, триэтиламином и морфолином;
температура плавления: от 221 до 225^oС;
R_f-значение: 0,47 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:3);
(64) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(пирролидинокарбонил)циклогексиламино]пиримидо[5,4-d)]пиримидин;
получают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-карбоксициклогексиламино] пиримидо[5,4-d]пиримидина путем взаимодействия с О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборатом, триэтиламином и пирролидином;
температура плавления: от 206 до 209^oС;
R_f-значение: 0,52 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:3);
(65) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 175 до 177^oС;
R_f-значение: 0,65 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(66) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-диметиламиноциклогексил)амино] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примера XXXII и 1,4-диаминоциклогексана и последующего восстановительного аминирования с помощью формальдегида и цианоборгидрида натрия;
температура плавления: от 178 до 180^oС (спекается, начиная со 165^oС);
R_f-значение: 0,20 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:0,5);
(67) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(цис-4-гидроксициклогексил)амино] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 270 до 275^oС;
R_f-значение: 0,47 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:4:3);
(68) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(2-(морфолинокарбонил)этил)циклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и X, путем омыления с помощью раствора гидроксида натрия и метанола и последующего взаимодействия с O-(бензотриазол-1-ил)-N, N, N', N'-тетраметилуронийтетрафторборатом, триэтиламином и морфолином;
температура плавления: от 186 до 191^oС;
R_f-значение: 0,48 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:3);
элементный анализ:
рассчитано, %: C 58,42; H 5,69; N 19,08; Cl 6,90;
найдено, %: C 58,47; H 5,68; N 18,77; Cl 7,09;
(69) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(метоксикарбониламино)циклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
смесь цис- и транс-изомеров;
получают из соединений примера XXXII путем взаимодействия с цис/транс-1,4-диаминоциклогексаном и последующего взаимодействия с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты;
температура плавления: от 230 до 235^oС;
R_f-значение: 0,53 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(70) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)циклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примера XXXII путем взаимодействия с 4-аминоциклогексанолом, окисления с помощью реагента Десс-Мартина и последующего восстановительного аминирования с помощью 4-диметиламинопиперидина и цианоборгидрида натрия;
температура плавления: 175^oС (разложение);
R_f-значение: 0,44 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:5:1);
(71) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонилциклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-карбоксициклогексиламино] пиримидо[5,4-d]пиримидина путем взаимодействия с O-(бензотриазол-1-ил)-N, N,N'N'-тетраметилуронийтетрафторборатом, триэтиламином и 1-метилпиперазином;
температура плавления: от 194 до 197^oС;
R_f-значение: 0,45 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:0,3);
(72) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(пиперазин-1-ил)карбонилциклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-карбоксициклогексиламино] пиримидо[5,4-d]пиримидина путем взаимодействия с О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборатом, триэтиламином и пиперазином;
температура плавления: от 178 до 182^oС;
R_f-значение: 0,47 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:0,3);
(73) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примера XXXII путем взаимодействия с 4-гидроксипиперидином, окисления с помощью реагента Десс-Мартина, последующего восстановительного аминирования с помощью 1-трет.-бутоксикарбонилпиперазина и цианоборгидрида натрия и последующего взаимодействия с трифторуксусной кислотой;
температура плавления: от 178 до 180^oС;
R_f-значение: 0,35 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:5:3);
(74) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примера XXXII путем взаимодействия с 4-гидроксипиперидином, окисления с помощью реагента Десс-Мартина и последующего восстановительного аминирования с помощью 4-диметиламинопиперидина и цианоборгидрида натрия;
температура плавления: от 160 до 165^oС;
R_f-значение: 0,30 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(75) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-метиламинопиперидин-1-ил]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
получают из соединения примера XXXII путем взаимодействия с 4-гидроксипиперидином, окисления с помощью реагента Десс-Мартина и последующего восстановительного аминирования с помощью метиламина и цианоборгидрида натрия;
температура плавления: от 174 до 176^oС;
R_f-значение: 0,40 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:4);
(76) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(N-метил-N-метилсульфониламино)пиперидин-1-ил]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединения 153 примера 1 путем взаимодействия с хлорангидридом метансульфокислоты и триэтиламином;
температура плавления: от 225 до 227^oС;
R_f-значение: 0,53 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1);
элементный анализ:
рассчитано, %: C 48,97; H 4,54; N 21,04;
найдено, %: C 49,07; H 4,59; N 20,75;
(77) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-амино-4-метилпиперидин-1-ил]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примера XXXII и соединения 2 примера XXXVI;
температура плавления: от 188 до 190^oС;
R_f-значение: 0,50 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 9:1:0,1);
(78) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1] окт-8-ил]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XXXVI;
температура плавления: от 238 до 240^oС;
R_f-значение: 0,34 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 9:1:0,1);
(79) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[эндо-3-ацетиламино-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединения 184 примера 1 путем взаимодействия с ацетангидридом и триэтиламином;
температура плавления: от 214 до 216^oС (спекается, начиная со 130^oС, затем снова становится твердым);
R_f-значение: 0,53 (силикагель; смесь дихлорметана с метанолом и концентрированным раствором аммиака в соотношении 9:1:0,1);
(80) 4-[(3-трифторметоксифенил)амино] -6-[транс-4-гидроксициклогексиламино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 224 до 226^oС;
R_f-значение: 0,41 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(81) 4-[(4-феноксифенил)амино] -6-[пиперидин-1-ил] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: 175^oС;
R_f-значение: 0,84 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:2);
(82) 4-[(4-феноксифенил)амино]-6-морфолинопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: 212^oС;
R_f-значение: 0,69 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:2);
(83) 4-[(4-феноксифенил)амино]-6-[транс-4-гидроксициклогексиламино]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: 206^oС;
R_f-значение: 0,36 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:2);
(84) 4-[(4-бензилоксифенил)амино] -6-[транс-4-гидроксициклогексиламино] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: 217^oС;
R_f-значение: 0,37 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:2);
(85) 4-[(4-бензилоксифенил)амино]-6-[пиперидин-1-ил]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: 165^oС;
R_f-значение: 0,60 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:5:1);
(86) 4-[(4-бензилоксифенил)амино]-6-морфолинопиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: 152^oС;
R_f -значение: 0,51 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:8:2);
(87) 4-[(4-бензилоксифенил)амино] -6-[транс-4-диметиламиноциклогексиламино]-пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XLVI;
температура плавления: 155^oС;
R_f-значение: 0,56 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:3:1);
(88) 4-[(4-бензилоксифенил)амино] -6-[4-аминопиперидин-1-ил] пиримидо[5,4-d]-пиримидин;
температура плавления: 150^oС (разложение; спекается, начиная со 136^oС);
R_f-значение: 0,26 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:3:1);
(89) (3'S)-4-[3-хлорфениламино] -6-[(хинуклидин-3'-ил)амино] пиримидо[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 129 до 132^oС;
R_f-значение: 0,26 (оксид алюминия; смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:3:1);
(90) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-диметиламинокарбонилпиперидин-4-ил-амино]пиримидо[5,4-d)]пиримидин;
получают из 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-трет. -бутилоксикарбонилпиперидин-4-иламино] пиримидо[5,4-d] пиримидина путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой и последующего взаимодействия с диметилкарбамоилхлоридом и триэтиламином;
температура плавления: от 187 до 188^oС;
R_f-значение: 0,59 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(91) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-метилпиперидин-3-иламино]пиримидо-[5,4-d]пиримидин в виде рацемата;
получают из соединений примеров XXXII и XLVII, путем последующего взаимодействия с трифторуксусной кислотой и последующего взаимодействия с цианоборгидридом натрия и формальдегидом;
температура плавления: от 142 до 146^oС (спекается, начиная со 125^oС);
R_f-значение: 0,27 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:4);
(92) 4-[(4-бензилокси-3-хлорфенил)амино] -6-[транс-4-диметиламиноциклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XLII;
температура плавления: от 154 до 156^oС;
R_f-значение: 0,40 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
(93) 4-[(4-фенокси-3-хлорфенил)амино] -6-[транс-4-диметиламиноциклогексиламино]пиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединений примеров XXXII и XLII;
температура плавления: от 126 до 128^oС;
R_f-значение: 0,48 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:0,5);
(94) (3'S)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(хинуклидин-3'-ил)амино]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 171 до 173^oС;
R_f-значение: 0,38 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
[α] _D ²⁰= -38,2^o (с=1,0 в смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 2: 1);
(95) (3'R)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(хинуклидин-3'-ил)амино]пиримидо-[5,4-d]пиримидин;
температура плавления: от 162 до 164^oС;
R_f-значение: 0,39 (оксид алюминия; смесь петролейного эфира с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:2);
[α] _D ²⁰= +36,6^o (с=1,0 в смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 2: 1);
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-амино-4-метилпиперидин-1-ил] пиримидино-[5,4-d]пиримидингидрохлорид
К раствору 1,50 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-амино-4-метилпиперидин-1-ил]пиримидино-[5,4-d]пиримидина в 10 мл тетрагидрофурана, размешивая, прикапывают 0,82 мл раствора 4,7 М хлористого водорода в диизопропилном эфире. Затем добавляют еще 30 мл диизопропилного эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения до -5^oС образовавшийся тонкокристаллический осадок отсасывают, промывают 15 мл диизопропилного эфира и сушат в вакууме при 30^oС.

Выход: 1,63 г (99% от теоритически рассчитанного количества);
температура плавления: 260^oС.

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-амино-4-метилпиперидин-1-ил]пиримидино-[5,4-d]пиримидинметансульфонат
К раствору 1,50 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-амино-4-метилпиперидин-1-ил]пиримидино-[5,4-d]пиримидина в 10 мл тетрагидрофурана, размешивая, прикапывают 0,25 мл метансульфокислоты. Затем добавляют еще 30 мл диизопропилного эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения до -5^oС образовавшийся тонкокристаллический осадок отсасывают, промывают 15 мл диизопропилного эфира и сушат в вакууме при 30^oС.

Выход: 1,88 г (100% от теоритически рассчитанного количества);
температура плавления: 279^oС.

Согласно методике вышеприведенных примеров получают следующие соли:
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-метилпиперидин-4-иламино] пиримидино-[5,4-d]пиримидингидрохлорид
температура плавления: 266^oС;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-метилпиперидин-4-иламино] пиримидино-[5,4-d]пиримидиндигидрохлорид
температура плавления: 215^oС;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-метилпиперидин-4-иламино] пиримидино-[5,4-d]пиримидинметансульфонат (полиморфный)
температура плавления низкоплавкой формы: 162^oС,
температура плавления высокоплавкой формы: 241^oС;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(4-диметиламиноциклогексил)амино]пиримидино-[5,4-d]пиримидингидрохлорид
температура плавления: 307^oС;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(4-диметиламиноциклогексил)амино]пиримидино-[5,4-d]пиримидинметансульфонат
температура плавления: 245^oС;
(3'S)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино1-6-[(хинуклидин-3'-ил)амино]пиримидино-[5,4-d]пиримидиндигидрохлорид
температура плавления: >320^oС;
(3'S)-4-[(3-хлор-4-фторсфенил)амино] -6-[(хинуклидин-3'-ил)амино]пиримидино-[5,4-d]пиримидинметансульфонат
температура плавления: 291^oС.

Пример 2
4-(Индолин-1-ил)-6-морфолинопиримидо[5,4-d]пиримидин
0,30 г 4-Хлор-6-(морфолино)пиримидо[5,4-d]пиримидина, 0,28 г индолина и 5 мл бутанола нагревают при температуре 110^oС в течение трех часов. Растворитель отгоняют в ротационном испарителе, остаток растирают с водой, отфильтровывают под вакуумом и очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем с помощью смеси петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 5:8.

Выход: 0,23 г (57% от теоретически рассчитанного количества);
температура плавления: от 150 до 152^oС;
R_f-значение: 0,48 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 5:10);
элементный анализ:
рассчитано, %: C 64,65; H 5,42; N 25,13;
найдено, %: C 64,69; H 5,47; N 25,08.

Согласно методике примера 2 получают следующее соединение:
(1) 4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-6-морфолинопиримидо[5,4-d]пиримидин;
получают из соединения примера III и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
температура плавления: от 105 до 107^oС;
R_f-значение: 0,27 (силикагель; смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 1:1).

Пример 3
Драже с 75 мг активного вещества
Одно ядро драже содержит, мг:
Активное вещество - 75,0
Фосфат кальция - 93,0
Кукурузный крахмал - 35,5
Поливинилпирролидон - 10,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 15,0
Стеарат магния - 1,5 - 230,0
Получение
Активное вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной указанного количества стеарата магния. В таблетировочной машине получают прессованные изделия диаметром примерно 13 мм, в пригодной машине их протирают через сито с размером отверстия в свету 1,5 мм и смешивают с оставшимся количеством стеарата магния. Этот гранулят в таблетировочной машине прессуют в таблетки желательной формы: каждая таблетка представляет собой округлое ядро с массой 230 мг и диаметром 9 мм.

Таким образом полученные ядра драже покрывают пленкой, которая по существу состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовые, покрытые пленкой драже глянцуют с помощью пчелиного воска. Масса одного драже составляет 245 мг.

Пример 4
Таблетки со 100 мг активного вещества
Состав
Одна таблетка содержит, мг:
Активное вещество - 100,0
Лактоза - 80,0
Кукурузный крахмал - 34,0
Поливинилпирролидон - 4,0
Стеарат магния - 2,0 - 220,0
Способ получения
Активное вещество, лактозу и крахмал смешивают и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После просеивания влажной массы (сито с размером отверстия в свету 2,0 мм) и высушивания в решетчатом сушильном шкафу при температуре 50^oС снова просеивают (сито с размером отверстия в свету 1,5 мм) и примешивают смазку. Из таким образом полученной смеси прессуют таблетки: каждая таблетка с массой 220 мг и диаметром 10 мм с обеих сторон плоская и с одной стороны снабжена насечкой.

Пример 5
Таблетки со 150 мг активного вещества
Состав
Одна таблетка содержит, мг:
Активное вещество - 150,0
Порошкообразная лактоза - 89,0
Кукурузный крахмал - 40,0
Коллоидальная кремневая кислота - 10,0
Поливинилпирролидон - 10,0
Стеарат магния - 1,0 - 300,0
Получение
Смешанное с лактозой, кукурузным крахмалом и кремневой кислотой активное вещество увлажняют с помощью 20%-го водного раствора поливинилпирролидона и протирают через сито с размером отверстия в свету 1,5 мм.

Высушенный при температуре 45^oС гранулят еще раз протирают через то же самое сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Из смеси прессуют таблетки: каждая таблетка плоской формы имеет массу 300 мг и диаметр 10 мм.

Пример 6
Твердые желатиновые капсулы со 150 мг активного вещества
Одна капсула содержит, мг:
Активное вещество - 150,0
Кукурузный крахмал - Примерно 180,0
Порошкообразная лактоза - Примерно 87,0
Стеарат магния - 3,0 - Примерно 420,0
Получение
Активное вещество смешивают со вспомогательными веществами, пропускают через сито с размером отверстия в свету 0,75 мм и гомогенизируют в пригодном аппарате. Конечной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы размера 1, причем загрузка капсулы составляет примерно 320 мг, а оболочка представляет собой твердую желатиновую капсулу размера 1.

Пример 7
Суппозитории со 150 мг активного вещества
Один суппозиторий содержит, мг:
Активное вещество - 150,0
Полиэтиленгликоль с молекулярной массой 1500 - 550,0
Полиэтиленгликоль с молекулярной массой 6000 - 460,0
Полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат - 840,0 - 2000,0
Получение
После расплавления массы для получения суппозиториев активное вещество в ней гомогенизируют и расплав выливают в предварительно охлажденные формы.

Пример 8
Суспензия с 50 мг активного вещества
100 мл Суспензии содержат, г:
Активное вещество - 1,00
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы - 0,10
Метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты - 0,05
Пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты - 0,01
Сахароза - 10,00
Глицерин - 5,00
70%-ный Раствор сорбита - 20,00
Ароматизирующая добавка - 0,30
Дистиллированная вода - До общего объема 100 мл
Получение
Дистиллированную воду нагревают до температуры 70^oС и при перемешивании в ней растворяют метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты и пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Охлаждают до комнатной температуры и при перемешивании добавляют активное вещество и гомогенно диспергируют. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизирующей добавки суспензию при перемешивании вакуумируют для удаления воздуха. 5 мл Суспензии содержат 50 мг активного вещества.

Пример 9
Ампулы с 10 мг активного вещества
Состав
Активное вещество - 10,0 мг
0,01 н. Соляная кислота - Достаточное количество
Бидистиллированная вода - До общего объема 2,0 мл
Получение
Активное вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. соляной кислоты, добавляют хлорид натрия для получения изотонического раствора, фильтруют полученный раствор в стерильных условиях и заполняют им ампулы емкостью по 2 мл.

Пример 10
Ампулы с 50 мг активного вещества
Состав
Активное вещество - 50,0 мг
0,01 н. Соляная кислота - Достаточное количество
Бидистиллированная вода - До общего объема 10,0 мл
Получение
Активное вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. соляной кислоты, добавляют хлорид натрия для получения изотонического раствора, фильтруют полученный раствор в стерильных условиях и заполняют им ампулы емкостью по 10 мл.

Изобретение относится к новым пиримидо[5,4-d]пиримидинам общей формулы I и лекарственным средствам со свойствами ингибитора тирозинкиназы семейства рецепторов эпидермального фактора роста на их основе. В соединениях общей формулы I Ra означает атом водорода, Rb означает 3-хлорфенильную, 3-хлор-4-фторфенильную, 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенильную, 4-амино-3,5-дихлорфенильную, 4-(бензил)фенильную, 3-(бензилокси)фенильную, 4-(бензилокси)фенильную, 3-гидроксиметилфенильную, бифенил-4-ильную, 3-феноксифенильную, 4-феноксифенильную, 3-трифторметоксифенильную, 4-(бензилокси)-3-хлорфенильную, 3-хлор-4-феноксифенильную, 3-хлор-4-цианофенильную или 4-хлор-3-цианофенильную группу, или Ra и Rb вместе с находящимся между ними атомом азота означают индолин-1-ильную или 1,2,3,4-тетрахинолин-1-ильную группу и т.д. Изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему соединение или физиологически приемлемую соль соединений формулы I и при необходимости один или несколько инертных носителей и/или разбавителей. 2 с. и 3 з.п. ф-лы. 1 табл.

1. Пиримидо[5,4-d] пиримидины общей формулы (I)

где R_a означает атом водорода;
R_b означает 3-хлорфенильную, 3-хлор-4-фторфенильную, 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенильную, 4-амино-3,5-дибромфенильную, 4-амино-3,5-дихлорфенильную, 4-(бензил)фенильную, 3-(бензилокси)фенильную, 4-(бензилокси)фенильную, 3-(гидроксиметил)фенильную, бифенил-4-ильную, 3-феноксифенильную, 4-феноксифенильную, 3-трифторметоксифенильную, 4-(бензилокси)-3-хлорфенильную, 3-хлор-4-феноксифенильную, 3-хлор-4-цианофенильную или 4-хлор-3-цианофенильную группу;
или R_a и R_b вместе с находящимся между ними атомом азота означают индолин-1-ильную или 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ильную группу;
R_c означает замещенную в положении 4 4-гидроксифенильной группой и дополнительно в положении 2 метильной группой пирролидин-1-ильную группу; пиперидин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 4 амино-, метиламино-, гидроксильной, формиламино-, метоксикарбониламино-, N-метил-N-метилсульфониламино-, аминометильной, морфолино-, пирролидин-1-ильной, пиперазин-1-ильной, 4-диметиламинопиперидин-1-ильной, пиперидин-4-ильной или 1-метилпиперидин-4-ильной группой; 4-амино-3-метилпиперидин-1-ильную группу; 4-амино-4-метилпиперидин-1-ильную группу; пиперидин-1-ильную группу, замещенную в положении 3 аминометильной, аминокарбонильной или аминокарбонилметильной группой; 1-азациклогептильную или 4-амино-1-азациклогептильную группу; морфолиногруппу; пиперазин-1-ильную группу, замещенную в положении 4 2-метоксифенильной, 3-метоксифенильной или 4-метоксифенильной группой; гомопиперазин-1-ильную или 4-метилгомопиперазин-1-ильную группу; замещенную в положении 3 амино- или ацетиламиногруппой 8-аза-бицикло[3.2.1] окт-8-ильную группу; или группу (R₄NR₅), в которой R₄ означает атом водорода, R₅ означает метильную группу, замещенную, пиперидин-4-ильной, 1-метилпиперидин-4-ильной, 1-трет. -бутилоксикарбонилпиперидин-4-ильной или хинуклидин-4-ильной группой; этильную группу, замещенную в положении 2 4-трет. -бутилоксикарбонилпиперазин-1-ильной или 4-(морфолинокарбонил)пиперазин-1-ильной группой; 2,2-диметоксиэтильную группу; проп-2-ильную группу, замещенную в положении 1 феноксигруппой или 4-аминофенильной группой, 5-аминопентильную группу; циклогексильную группу, замещенную в положении 4 гидроксильной, диметиламино-, 1-метилпиперазин-4-ильной, пиперазин-1-ил-карбонильной, 1-метилпиперазин-4-ил-карбонильной, 4-диметиламинопиперидин-1-ильной, карбоксильной, морфолинокарбонильной, (пирролидин-1-ил)карбонильной, метоксикарбонильной, аминометильной, метиламино-, метоксикарбониламино-, 2-(морфолинокарбонил)-этильной или 2-(пирролидин-1-илкарбонил)этильной группой; циклогексилметильную группу, в циклогексильной части замещенную в положении 4 амино-, аминометильной или бензилоксикарбониламиногруппой или в положении 3 аминометильной группой; 1-метилпиперидин-3-ильную группу; пиперидин-4-ильную группу, замещенную в положении 1 циано-, метильной, трет. -бутилоксикарбонильной, (N, N-диметиламино)-карбонильной или метоксикарбонильной группой; 4-аминобензильную группу; хинуклидин-3-ильную, 1-бензил-4-(азациклогептил)-, 1-трет. -бутилоксикарбонил-4-(азациклогептил)- или 4-(азациклогептил)группу; за исключением следующих соединений: 4-[(4-амино-3,5-дибромфенил)амино] -6-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино] -пиримидо[5,4-d] пиримидин; 4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино] -6-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино] -пиримидо[5,4-d] пиримидин; 4-[(4-aминo-3-нитpoфeнил)aминo] -6-[(транс-4-гидрокcициклoгексил)амино] пиримидо[5,4-d] пиримидин; 4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино] -6-(морфолино)пиримидо[5,4-d] пиримидин; 4-[(4-хлор-3-нитрофенил)амино] -6-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино] пиримидо[5,4-d] пиримидин; а также соединений, в которых группа R_aNR_b означает (3-хлорфенил)амино-, (3-нитрофенил)амино- или (3-этинилфенил)аминогруппу, если R_c одновременно означает тетрагидрофурфуриламино-, морфолино-, 1-метилпиперидин-4-иламино-, N(4-гидроксициклогексил)-N-метиламино-, 4-гидроксициклогексиламино-, 4-диметиламиноциклогексиламино-, транс-4-карбоксициклогексиламино-, транс-4-(пирролидин-1-ил)карбонилциклогексиламино- или транс-4-морфолинокарбонилциклогексиламиногруппу; и соединений, в которых группа R_aNR_b означает (3-хлор-4-фторфенил)аминогруппу, если R_c одновременно означает 1-метилпиперидин-3-иламино-, тетрагидрофупфуриламино-, 3-(метоксикарбониламино)проп-1-иламино-, N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-амино-, 4-аминопиперидин-1-ильную, морфолино-, 1-метилпиперидин-4-иламино-, 4-гидроксициклогексиламино-, 4-диметиламиноциклогексиламино-, N-(4-гидроксициклогексил)-N-метиламино-, транс-4-карбоксициклогексиламино-, транс-4-(2-(морфолинокарбонил)этил)циклогексиламино-, транс-4-(пирролидин-1-ил)карбонилциклогексиламино- или транс-4-морфолинокарбонилциклогексиламиногруппу;
их таутомеры, стереоизомеры и соли. 2. Пиримидо[5,4-d] пиримидины общей формулы (I) по п. 1, представляющие собой следующие соединения:
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-метоксикарбониламинопиперидин-1-ил] -пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(хинуклидин-3-ил)амино] пиримидо[5,4-d] -пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-формиламинопиперидин-1-ил] пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(аминометил)пиперидин-1-ил] пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-метоксикарбонилпиперидин-4-ил-амино] -пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[3-аминопропиламино] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-аминобензиламино] пиримидо[5,4-d] пиpимидин;
4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино] -6-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклогексиламино] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(4-амино-3,5-дихлорфенил)амино] -6-[транс-4-(пирролидинокарбонил)циклогексиламино] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(пиперидин-4-ил)пиперидин-1-ил] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-xлop-4-фтopфeнил)aминo] -6-[4-(аминoмeтил)циклoгeкcилмeтиламино] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[хинуклидин-4-илметиламино] пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[2-амино-2-метилпроп-1-иламино] пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)амино] -пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[пиперидин-4-илметиламино] пиримидо[5,4-d] -пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(морфолино)пиперидин-1-ил] пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[3-аминометил)циклогексилметиламино] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперидин-1-ил] -пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(1-метилпиперазин-4-ил)циклогексиламино] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-гидроксипиперидин-1-ил] пиримидо[5,4-d] -пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(1-цианопиперидин-4-ил)амино] пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-xлop-4-фтopфeнил)aминo] -6-[(1-метилпиперидин-4-ил)мeтилaмино] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[2-(4-(морфолинокарбонил)пиперазин-1-ил)-этиламино] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-амино-1-азациклогептил] пиримидо[5,4-d] -пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(азациклогептил)амино] пиримидо[5,4-d] -пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[транс-4-аминометилциклогексиламино] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[3-аминометилпиперидин-1-ил] пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперидин-1-ил] -пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-амино-4-метилпиперидин-1-ил] пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[эндо-3-ацетиламино-8-азабицикло[3.2.1] окт-8-ил] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-(4-аминопиперидин-1-ил)метилпиперидин-1-ил] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
4-[(4-бензилоксифенил)амино] -6-[транс-4-диметиламиноциклогексиламино] -пиримидо[5,4-d] пиримидин;
(3'S)-4-[3-хлорфениламино] -6-[(хинуклидин-3'-ил)амино] пиримидо[5,4-d)] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-диметиламинокарбонилпиперидин-4-ил-амино] пиримидо[5,4-d] пиримидин;
(3'S)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(хинуклидин-3'-ил)амино] пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
(3'R)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(хинуклидин-3'-ил)амино] пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-метилпиперидин-4-иламино] -пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[-4-диметиламиноциклогексиламино] -пиримидо[5,4-d] пиримидин
и их соли. 3. Пиримидино [5,4-d] пиримидины общей формулы (I) по п. 1, представляющие собой следующие соединения:
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-метилпиперидин-4-иламино] пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-амино-4-метилпиперидин-1-ил] пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[4-диметиламиноциклогексиламино] -пиримидо[5,4-d] пиримидин;
(3'S)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[(хинуклидин-3'-ил)амино] пиримидо-[5,4-d] пиримидин;
и их соли. 4. Пиримидино [5,4-d] пиримидин общей формулы (I) по п. 1, представляющий собой соединение: 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1-метилпиперидин-4-иламино] пиримидо-[5,4-d] пиримидин, и его соли. 5. Лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора тирозинкиназы семейства рецепторов эпидермального фактора роста, содержащее соединение или его физиологически приемлемую соль по любому из пп. 1-4 и при необходимости один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.