Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами Советский патент 1993 года по МПК C07D235/06 A61K31/415 

лен-оксазолин-2-ил, бензофуранкарбонила- миногруппа или 7-нитро-бензофуразан-4- иламиногруппа, или в положении б-аминогруппа, замещенная фенилсульфонилом, циклогексилметиламинокарбонилом, 2- карбоксициклогексилметилкарбонилом, 2-трет-бутоксикарбонил цикл огексил мет- илкарбонилом, N-метилфениламинокар- бонилом или 3-циклогексилпропилом; мети л амин о труп па, замещенная про- пилсульфонилом, фенилсульфонилом, метилфенилсульфонилом или хлорфенил- сульфонилом; н-пентиламиногруппа, заме- щенная фенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, н-пропилами- ногруппа, замещенная метилфенилсульфо- нилом или метоксифенилсульфонилом; изопропиламиногруппа, замещенная бен- зоил- или хлорфенилсульфонилгруппойЦЫацетил цикл огексил метилам и но групп а; 3,4,5,6-тетрагидрофталимидогруппа; гекса- гидрогомофталимидогруппа; М-метансуль- фонил-2-фенилэтиламиногруппа; N-хлорфенилсульфонилбёнзиламиногрупп- .а; пиперидиногруппа; 4-метилпиперидиног- руппа или гексаметилениминогруппа; в положении 5 или 6-2-оксо-1,2-дигидро-3,4-тет- раметиленпирролидин-1-ил, 3-карбоксипро- пионил или З-карбокси-2-метилпропионил, если RI - бутил, a R2 - карбоксил; или в положении 6-пирролидинокарбониламиногруппа, если RI - метил, этил, н-бутил или метилмеркаптогруппа, a R2 - карбоксил; или в положении 5 или 6 - н-пентиламиногруппа, замещенная метиламинокарбонилом или циклогексиламинокарбонилом; или в положении 6 - 3,3-диметилглутаримидог- руппа или 4,4-тетраметиленглутаримидог- руппа, если RI - н-бутил, a Ra - тетразолил; или в положении 6 - N-бензоилсульфонил- метиламиногруппа, если RI - этил или н- пропил, a Ra - тетразолил; или в положении 6 - 2-карбоксициклогексилметилкарбонила- миногруппа или пирролидинкарбонилами- ногруппа, если Ri - н-бутил, a R2 - трет-бутоксикарбонил, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли. Соединения получают циклизацией соответствующих замещенных бензола и аминосоединений с последующим восстановлением полученной N-окиси,

Использование: в медицине в качестве антагониста в отношении ангиотензина. Сущность: Продукт: производные бензими- дазола общей ф-лы:N R, / 1 СИ где RI - Ci-Cs-алкил; R2 - карбоксил или 1Н-тетразолил; Рз - имидазопиридинил, не- или замещенный в фенильном ядре Р,С1,Вг,С1-Сз-алкилом, Ci-Сз-алкоксигруп- пой или трифторметилом, бензимидазолил или бензоксазолил (в них группа NH м.б. замещена Ci-Ce-алкилом или Сз-Ст-цикло- алкилом) замещенная бициклогексилкар- бонилом или бифенилкарбонилом NH2 или окси-Сб-Су-Циклоалкиламинокарбонил (у азота м.б. Ci-Сз-алкил); замещенная бицик- логексилом или бифенилом аминокарбони- ламиногруппа (у азота м.б. один или два Ci-Сз-алкила за исключением 2-оксо-3,4- тетраметилен-пирролидин-1-ила); е- или моно-, или дизамещенная Ci-Сз-алкилами, или тетра- или пентаметиленом 5-ти, 6-ти или 7-членная алкилен- или алкилениминогруппа (где один метилен замещен карбонилом или сульфонилом); 3,4,5,6-тетрагидро-2(Н)-пи- римидинон, не- или замещенный Ci-Сз-ал- килом или фенил-С1-Сз-алкилом; не- или разветвленный окси-С -Сб-алкиламинокар- бонил; малеинамидо (или маленими- до)группа, не- или моно-, или дизамещенные Ci-Сз-алкилом или фенилом (заместители одинаковы или различны); имидазолин или имидазол, не- или замещенные Ci-Сб-алкилом или Сз-С -цикло- алкилом; имидазолидиндион, не- или замещенный d-Сз.-алкилом, фенил-Ci- Сз-алкилом, -(СН2)п- при п 4-6: Ci-Ce- алкилсульфонилоксигруппа; бензолсульфонилоксигруппа, не- или замещенная Ci-Сз-алкилом; замещенная С4-Сб-алкилсульфонилом или фенил-С4 Се- сульфонилом Ci Сз-алкиламино- или фе- нил-Ст-Сз-алкиламиногруппа; замещенная нафталилсульфонилом, амино- или Ci-Сз- алкиламиногруппа (не- или замещенные в нафталиновом кольце ди-Сч-Сз-элкилами- ногруппой или одной или двумя Ci-Сз-ал- коксигруппами); Сз-Сб-алкоксигруппа, в положении 3,4 или 5 замещенная имидазо- лилом; Сг-Сб-алкоксигруппа, в положении 2,3,4 или 5 замещенная бензимидазоли- лом или тетрагидробензимидазолилом; пиридазин-3-он или дигидропиридазин-3- он; не- или в положении 2 замещенная Ci-Сз-алкилом (не- или замещенным фенилом) и не- или замещенная в углеводород ном скелете одной или двумя Ci-Сз-алкилами пирролидино-, пипериди- но- или гексаметилениминогруппа. замещенные двумя Ci-Сз-алкилами: 7-нитро- бензофуразан-4-иламино-С2 Сз-алканои- ламиногруппа; гептаметиленимино-, 1Н,ЗН-хиназолин-2,4-дион-3-ил, пентлметисл С 00 со о со СП -vl ICO

Изобретение относится к новым производным бензимидазола, обладающим биологической активностью, в частности к бензимидазолам общей формулы I

N -R,

N СН2их изомерам, смесям изомеров, гидратам или их физиологически переносимым солям, обладающим антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами, где RI - неразветвленный Ci-Cs-элкил;

Ra - карбоксил, 1Н-тетразолил;

R3 - имидазопиридинил или не замещенный или замещенный в фенильном ядре атомом фтора, хлора или брома, Ст-Сз-алки лом, Ci-Сз-алкоксигруппой или трифторме- тилом, бензимидазолил или бензоксазолил, причем группа NH имидазольных колец может быть дополнительно замещена d-Сб- элкилом или Сз-Ст-циклоалкилом, замещенная бициклогексилкарбрнилом или бифенилкарбонилом аминогруппа илиокси- С5 С -циклоалкиламинокарбонил, которые у атома азота могут быть дополнительно замьщены Ci-Сз-элкилом. замещенная бициклогексилом или бифенилом аминокарбо- ниламиногруппа, которая у атома азота может быть дополнительно замещена одной или двумя Ci-Сз-алкильными группами, за

исключением 2-оксо-3,4-тетраметилен-пир- ролидин-1-ила, не замещенная или замещенная одной или двумя Ci-Сз-элкильными группами или тетраметиленом, или пента- метиленом пяти-, шести- или семичленная

алкиленимино- или алкенилениминогруппа, в которой одна метиленовая группа замещена карбонилом или сульфонилом, 3,4,5,6- тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон, не замещенный или замещенный Ci-Сз-алкилом или фенил-СН-Сз-алкилом, не разветвленный или разветвленный окси- C/j-Сб-алкиламинокарбонил, малеинами- догруппа или маленимидогруппа, не замещенные или моно- или дизамещенные

Ci-Сз-алкилом или фенилом.причем заместители одинаковы или различны, имидазо- лин или имидазол, не замещенные или замещенные Ci-Сб-алкилом или цикло-Сз- С -алкилом, имидазолидиндион. не замещенный или замещенный Ci-Сз-алкилом, фенил-С1 Сз-алкилом, тетраметиленом, пентаметиленом или гексаметиленом, Ci- Сб-алкилсульфонилоксигруппа, бензолсуль- фонилоксигруппа. не замещенная или

замещенная Сг Сз-алкилом. замещенная С4-Сб-алкилсульфонилом или фенил-С1 Сз- алкилсульфонилом, Ci-Сз-алкиламино- или фенил-С1-Сз-элкиламиногруппа, замещенная нафталинсульфонилом амино- или алки- ламиногруппа, не замещенные или замещенные в нафталиновом кольце ди.-С1 Сз-алкиламиногруппой или одной или двумя d-Сз-алкоксигруппами, Сз-Сй-алкоксиг- руппа в положении 3,4 или 5 замещенная имидазолилом, Са-Сб-алкоксигруппа в положении 2,3,4 или 5 замещенная бен- зимидазолилом или тетрагидробензими- дазолилом, пиридазин-3-он или дигидро-пиридазин-3-он. не замещенная или в положении 2 замещенная Ci-Сз-ал- килом, не замещенным или замещенным фенилом и не замещенная или дополнительно замещенная в углеводородном скелете одной или двумя Ci-Сз-алки- лами, пирролидино-, пиперидине- или гексаметилениминогруппа, замещенные двумя Сг-Сз-алкилами,7-нитро-бензофуразан-4- ил-амино-С1-Сз-алканоиламиногруппа, гептаметилен-имино-, 1 Н.ЗН-хиназолин- 2,4-дион-З-ил, пентаметилен-оксазолин- 2-ил, бензофуранкарбониламиногруппа или 7-нитробензофуразан-4-ил-аминог- руппа, или в положении б - аминогруппа, замещенная фен,илсульфонилом, циклогексилметиламинокарбонилом, 2- карбокси-циклогексилме тилкарбонилом. 2-трет-бутоксикарбонил-циклогексил-метил- карбонилом, 2-карбокси-3,4,5,6-тетрагид- робензоилом. М-метил-фениламинокарбо- нилом или 3-циклогексилпропилом, метиламиногруппа, замещенная пропилсуль- фонилом, фенилсульфонилом. метилфенил- сульфонилом или хлорфенилсульфонилом, п-пентиламиногруппа, замещенная фенилсульфонилом или метоксифенилсульфони- лом, п-пропиламиногруппа, замещенная метил-фенилсульфонилом или метоксифе- нилсульфонилом, изопропиламиногруппа, замещенная бензоил- или хлорфенил- сульфонилгруппой, N-ацетил-циклогек- с и л м е т и л а м и н о г р у п п а , 3,4,5,б-тетрагидрофталимидогруппа, гек- сагидрогомофталимидогруппа, N-мета- нсульфонил-2-фенил-этил аминогруппа, -N-хлорфенилсульфонил-бензил-амино - группа, пиперилино-, 4-метил-пиперидино- или гексаметилениминогруппа, в положении 5 или 6 - 2-оксо-1.2-дигидро-3,4-тетрамети- лен-пирролидин-1-ил, 3-карбокси-пропио- нил- или З-карбокси-2-метил-пропионил; если RI - п-бутил, a R2 - карбоксильная группа, или в положении 6 - пирролидино- карбониламиногруппа, если RI - метил, этил, п-пропил, п-бутил или метипмеркаптогруппа, a R2 - карбоксильная группа, или в положении 5 или 6 - п-пентиламиногруппа, замещенная метиламинокарбонйлом или циклогексиламинокарбонилом, или в

положении б - 3,3-диметил-глугаримидог- руппа или 4,4-тетраметилен-глугаримидог- руппа, если RI - п-бутил, a R2 - тетразолил или в положении 6-М-бензолсульфонил-ме- тиламиногруппа, если RI - этил или п-пропил, a Ra - тетразолил, или в положении 6 - 2-карбоксициклогексилметилкарбонилами- ногруппа или пирролидинкарбониламиног- руппа, если RI - N-бутил, a R - трет-буток- сикарбонил.

Новые бензимидазолы получают следующими методами,

а) Циклизация получаемого в случае необходимости соединения общей формулы II

20

где R3 имеет указанные значения;

Xi и YI - один из них группа общей 25 формулы

30 а другой - группа общей формулы

/г

35

-NH-C-R-I,

где RI и R2 имеют указанные значения,

RS - водород или группа RiCO, где RI имеет указанные значения;

Zi и7.1 - одинаковые или различные, не

замещенные или замещенные аминогруппы или не замещенные или замещенные низшим алкилом гидроксильные группы или меркаптогруппы или Zi и 22 вместе - кислород или сера, иминогруппа, не замещенная

или замещенная Ci-Сз-алкилом, С2 Сз-ал- килендиоксигруппу или С2 Сз-алкилендити- огруппу, причем один из радикалов Xi или Y-t - группа общей формулы

50

55

-NH-C-R

и восстановление возможно получаемой в результате циклизации М-окиси.

Циклизацию целесообразно осуществляют в среде растворителя или смеси растворителей, например этанола, изопро- панола, ледяной уксусной кислоты, бензола, хлорбензола, толуола, ксилола, гликоля, простого гликолмонометилового эфира, простого диэтиленгликолдиметилового эфира, сульфолана, диметилформамида. тетралина или в избытке агента ацилирова- ния, используемого-для получения соедине- ния общей формулы II, например соответствующего нитрила, ангидрида, га- лоидангидрида кислоты, сложного эфира или амида, например, при 0-250°С, предпочтительно при температуре кипения реак- ционной смеси, в случае необходимости в присутствии агента конденсаций, например, хлорокиси фосфора, тионилхлорида, сульфурилхлорида, серной кислоты, п-толу- олсульфокислоты, метансульфокислоты, со- ляной кислоты, фосфорной кислоты/ полифосфорной кислоты, хлорангидрида уксусной кислоты, или в случае необходимости в присутствии основания, например этилата калия или трет-бутилата калия. Од- нако циклизацию также можно осуществлять без растворителя и/или агента конденсации.

Предпочтительно соединение общей формулы II получать в реакционной смеси путем восстановления соответствующего о- нитро-аминосоединения, в случае необходимости, в присутствии карбоновой кислоты общей формулы RiCOOH или путем ацилирования соответствующего о-диами- носоединения. При окончании восстановления нитрогруппы на стадии образования гидроксиламина в результате последующей циклизации получают N-окись соединения общей формулы I. Затем N-окись путем вое- становления переводят в соответствующее соединение общей формулы I.

Последующее восстановление М-окиси формулы I осуществляют предпочтительно в среде растворителя, например воды, смеси воды и этанола, метанола, ледяной уксусной кислоты, сложного этилового эфира уксусной кислоты или диметилформамида при использовании водорода в присутствии катализатора гидрирования, например ни- келя Ренея, платины или палладия на угле, при использовании металла, например железа, олова или цинка в присутствии кислоты, например уксусной, соляной или серной, при использовании солей, например суль- фата железе (II), хлорида олова.(II) или дити- .онита натрия, или при использовании гидразина в присутствии никеля Ренея при 0-50°С, предпочтительно при комнатной температуре.

б). Взаимодействие бензимидазола общей формулы III

N

где RI и Рз имеют указанные значения, с соединение бифенила общей формулы IV

R, 23-СН

где Яз - нуклеофильная отщепляемая группа, например, галоген, например хлор, бром или йод, или замещенная сульфони- локсигруппа, например метансульфони- локсигруппа, фенилсульфонилоксигруппа или п-толуолсульфонилоксигруппа.

Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде растворителя или смеси растворителей, например метиленхлорида, простого диэтилового эфира, тетрагидрофу- рана, диоксана, диметилсульфоксида, диметилформамида или бензола, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту агента, например карбоната натрия, карбоната калия, гидроокиси натрия, трет-бутилата калия, триэтиламина или пиридина, причем последние два можно одновременно использовать в качестве растворителя, предпочтительно при 0-100°С, например при температуре между комнатной и 50°С.

В результате взаимодействия предпочтительно получают смесь 1- и 3-изомеров, которую затем при необходимости разделяют на соответствующие 1-й 3-изомеры предпочтительно путем хроматографии с использованием в качестве носителя сили- кагеля или окиси алюминия,

в). Для получения соединения общей формулы I, где R2 - карбоксильная группа.

Перевод соединения общей формулы V

RT

.

где RI имеет указанные значения;

Re RI и может содержать S-Ci-Сз-ал- коксикарбонилпропионил или 3-С1 Сз-ал- коксикарбонил-2-метил-пропионил;

R - группа, которую путем гидролиза, термолиза или гидрогенолиза можно переводить в карбоксильную группу.

В карбоксильную группу можно переводить, например, путем гидролиза функциональные производные карбоксильной группы, например, ее не замещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, сложые тиоловые эфиры, сложные ортоэфиры, ростые имоноэфиры, амидины или ан- гидриды, нитрил или тетразолил, путем термолиза сложные эфиры с третичными пиртами, например сложный трет-бутило- вый эфир, и путем гидрогенолиза сложные эфиры с аралканолами, например сложный бензиловый эфир.

Гидролиз целесообразно осуществлять или в присутствии кислоты, например соляной, серной, фосфорной, трихлоруксусной или трифторуксусной, или в присутствии основания - гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, например воды, смеси воды и метанола, этанола, смеси воды и этанола, смеси воды и изопропа- нолаили смеси воды и диоксана, при-10т 120°С, например при температуре между комнатной и температурой кипения реакционной смеси. При гидрогёнолизе в присутствии органической кислоты, например трихлоруксусной или трифторуксусной, имеющиеся спиртовые гидроксильные группы можно одновременно переводить в соответствующую ацилоксигруппу, например трифтора- цетоксигруппу.

В том случае, если R в соединении общей формулы V - цианогруппа или амино- карбонил, то данные группы также можно переводить в карбоксильную группу с использованием нитрита, например нитрита натрия в присутствии кислоты, например соляной, причем кислоту целесообразно одновременно используют в качестве растворителя при 0-50°С.

В том случае, если R в соединении общей формулы V - например трет-бутилокси- карбонил, то трет-бутил можно термически отщеплять при необходимости в среде инертного растворителя, например мети- ленхлорида, хлороформа, бензола, толуола, тетрагидрофурана или диоксана. и предпочтительно в присутствии каталитиеского количества кислоты, например п-то- луолсульфокислоты, серной, фосфорной или полифосфорной, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя, например при 40-100°С.

В том случае, если R в соединении общей формулы V - например бензилоксикар- бонил, то бензил можно отщеплять путем гидрогенолиза в присутствии катализатора гидрирования, например палладия на угле. в среде пригодного растворителя, например метанола, этанола, смеси этанола и воды, ледяной уксусной кислоты, сложного этилового эфира уксусной кислоты, диоксана или диметилформамида. предпочтительно при , при комнатной температуре и при водородном давлении 1-5 бар. При

гидрогёнолизе одновременно можно восстановить другие радикалы, например нитрогруппу с получением аминогруппы, бензилоксигруппу - с получением гидроксильной группы, винилиден - с получением соответствующего алкилидена или коричную кислоту с получением соответствующей фенил-пропионовой кислоты или замещать их водородом, например галоген - водородом.

Если Re в соединении общей формулы Л/один из названных поддающихся гидролизу радикалов, то его при взаимодействии можно переводить в соответствующее карбоксильное соединение или аминосоединение. г). Для получения соединения общей формулы I, где Ra -МН-тетразолил.

Отщепление защитного радикала от соединения общей Формулы VI

Rl 0

NRe

s

v v

где RI и Яз имеют указанные значения;

RB - 1Н-тетразолил, в положении 1 или 3 защищенный защитным радикалом. Защитный радикал может представлять собой, например, трифенилметил, трибутилолово или трифенилолово./с

Отщепление защитного радикала пред- ,. почтительно осуществляют в присутствии галогенводорода, предпочтительно хлористого водорода, в присутствии основания, например гидроокиси натрия или спиртового аммиака в среде пригодного растворите- . ля, например метиленхлорида, метанола, смеси метанола и аммиака, этанола или изо- пропанола при 0-100°С, предпочтительно однако при комнатной температуре или же, если взаимодействие осуществляется в присутствии спиртового аммиака при повышенной температуре, например, 100-150°С, предпочтительно при 120-140°С. д). Для получения соединения общей формулы I, где R2 - 1Н-тетразолил.

Взаимодействие соединения общей формулы VH

N х

CN

где RI и Яз имеют указанные значения, с азотистоводородной кислотой или ее солями.

Взаимодействие предпочтительно осуществлять в среде растворителя, например бензола, толуола или диметилформамида.

при 80-150°С, предпочтительно 125°С. При этом или выделяют азотистоводородную кислоту из азида щелочного металла, например азида натрия, во время взаимодействия и в присутствии слабой кислоты, например хлорида аммония, или соль тетразолида, получаемую в реакционной смеси при взаимодействии с солью азотистоводородной кислоты, предпочтительно с азидом алюминия или азидом трибутилолова,которое осу- ществляют в реакционной смеси путем взаимодействия хлорида трибутилолова с азидом щелочного металла, например азидом натрия, затем выделяют путем подкис- ления разбавленной кислотой, например 2 н, соляной кислотой или 2 н. серной кислотой.

е). Для получения Соединений общей формулы I, где R4, - пентаметилен-оксазо- лин-2-ил.

Взаимодействие .соединения общей формулы VIII

НООС

где RI имеет указанные значения, с 1-аминометил-циклогексанолом в присутствии активирующего кислоту агента.

Взаимодействие осуществляют в среде растворителя, например тетрагидрофурана или диоксана в присутствии активирующего кислоту агента, например карбонилимида- зола, при 0-50°С, предпочтительно при комнатной температуре.

ж). Для получения соединения общей формулы Г, где R/I - 2-оксо-3,4-тетраметил- пирролидин-1-ил.

Гидрирование соединения общей формулы IX

: ;;-ЛСк ; :

где RI и Ra имеют указанные значения.

Каталитическое гидрирование осуществляют водородом в присутствии катализатора, например палладия на угле, в среде растворителя - метанола, этанола, сложного этилового эфира уксусной кислоты или ледяной уксусной кислоты при 0-50°С, предпочтительно при комнатной температуре и водородном давлении 1-7 бар, предпочтительно 3-5 бар.

з). Для получения соединений общей формулы I, где R4 - замещенная бициклогек- силкарбонилом или бифенилкарбонилом аминогруппа, которая у атома азота может

быть дополнительно замещена Ci-Сз-алки- лом, замещенная бициклогексилом или би- фенилом аминокарбониламиногруппа,

которая у атома азота может быть дополнительно замещена одной или двумя Ci-Сзаминогруппами, мзлеинамидо- или малеинимидогруппа, не замещенные или мо- но-, или дизамещенные Ci-Сз-алкилом или фенилом, причем заместители одинаковы или различны, замещенная С4-Се-алкилсульфонилом с или фенилалкилсульфонилом Сг-Сз-алкиламиногруппа или фенил-Ci-Cc алкиламиногруппа, замещенная нафталин- сульфонилом.амино-илиалкиламиногруппа, которые могут быть замещены в нафталиновом кольце диалкиламиногруппой, одной или двумя Ci-Сз-алкоксигруппами, 7-нит- рр-бензофуразан-4-ил-амино-С2-Сз-алкано- иламиногруппа, бензофуранкарбонила- миногруппа или 7-нитро-бензофуразан4-ил-аминогруппа, или в положении 6 аминогруппа, замещенная фенилсульфони. лом, циклогексилметиламинокарбонилом, 2карбокси-циклогексилметилкарбонилом,

2-трет-бутоксикарбонилциклогексил-ме- ,

тилкарбонилом, 2-карбокси-3,4,5,б-тетра- гидробензоилом, N-метил-фениламино- карбонилом или 3-циклогексилпропилом, метиламиногруппа, замещенная пропил- ( сульфонилом, фенилсульфонилом, метилфенилсульфонилом или хлорсульфонилфенилом, п-пентиламиногруппа, замещенная фенил- сульфонилом или метоксифенилсульфонилом, п-пропиламиногруппа, замещенная метилфе4- нилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, изопропиламиногруппа, замещенная бензоил- или хлорфенилсульфонилом, М-аце- тил-цикяогексилметиламиногруппа, 3,4,5,6- тетрагидрофталимидогруп па. гексагидрогомофталимидогруппа, N-метансульфонил-2-фенил-этиламиногруппа или N-хлорфенилсульфонил-бензиламиногруп- па, если R2 - карбоксильная группа, a RI - п-бутил или 222008++ в положении 5 или 6 - 2-оксо-1,2-дигидро-3,4-тётраметилен-пирролидин-1-ил, если RI - бутил, a Ra - карбоксильная группа или в положении 6 - пирро- лидинокарбониламиногруппа, если R2 - карбоксильная группа, a RI - метил, этил, п-пропил, п-бутил или метилмеркаптогруппа, или в положении 5 или 6 - n-пентиламиногруппа. замещенная ме- тиламинокарбонилом или циклогексила- минокарбонилом, или-в положении 6 - 3.3-диметил-глутаримидо- или 4,4-тетра- метиленглутаримидогруппа, если RI - пбутил, a Ra - тетразолил или в положении 6 - N-бензолсульфонил-метиламиногруппа, если RI - этил или п-пропил, a R2 -тетразолил или в положении 6 - 2-карбокси-циклогек- силметилкарбониламино- или пирролидин- карбониламиногруппа, если Ri-п-бутил, а, R2 - трет-бутоксикарбонил.

Взаимодействие соединения общей формулы

где RI и R2 имеют указанные значения;

Rg - водород, п-пентил, циклогексилме- тил, Ci-Сз-алкил или фенил-С1-Сз-алкил, с соединением общей формулы XI

Z4-W-R10,

где Х4 - нуклеофильная отщепляемая группа;

W --СО-или-502-группа;

Ню 2-оксикарбонил-этилен, в котором этенильная часть моно- или дизамеще- на Ci-Сз-алкилом или фенилом, причем заместители одинаковы или различны, Сз.-Се-алкил, фенил-С1-Сз-алкил, не замещенный или замещенный ди-С1-Сз-алки- ламиногруппой или одной или двумя Ci-Сз-алкоксигруппами нафталин, метил, фенил, метилфенил, меток- сифенил, хлорфенил, бифенил, . бицикле ге кс ил, 2-карбокси-циклогек- сил-метил, 2-карбокси-3,4,5,6-тетрагидро- фенил, 3-карбокси-1,1-диметил-пропил, 3-карбокси-2.2-тетраметилпропил, 7-нитро- бензофуразан-4-ил-аминометил или 7-нит- ро-бензофуразан-4-ил-аминоэтил, или же, если

WСО-группа, группу RnNRi2, где

RI.I - водород или Ci-Сз-алкил; Ri2 - метил, циклогексил, циклогексилметил, фенил, бифенил или бициклогексил. или RH и Ri2 вместе с расположенным между ними азотом - пирролидиногруппа, или же Z4 вместе с Ri2 образуют дополнительную углерод- -азотную связь, или же Rio вместе с W - 7-нитро-бензофуразан-4-ил-аминогруппа, или с его реакционно-способным производным.

В качестве нуклеофильной отщепляемой группы для ZA можно взять, например, хлор или бром, алкокси- или фенилалкоксиг- руппу, например метокси-, этокси- или бен- зилоксигруппу, или же. если Ню один из

0

названных углеводородных радикалов, -. гидроксильную группу.

Взаимодействие осуществляют в среде растворителя, например метиленхлорида, хлороформа, четыреххлористого углерода, простого эфира, тетрагидрофурана, диокса- на, бензола, толуола, ацетонитрила или ди- метилформамида, в случае необходимости в присутствии активирующего кислоту агента или обезвоживающего агента, например сложного этилового эфира хлор- муравьиной кислоты, тионилхлорида. треххлористого фосфора, пятиокиси фосфора, N-дициклогексилкарбодиимида, 5 N-дициклогексилкарбодиимида и N-оксисук- цинимида, N-карбонилдиимидазола или N- тионилдиимидазола или трифенилфосфина и четыреххлористого углерода, или активирующего аминогруппу агента, например треххлористого фосфора, и в случае необходимости в присутствии неорганического основания, например карбоната натрия или третичного органического основания, например триэтиламина или пиридина, которые одновременно могут служить в качестве растворителя при - 25т150°С, предпочтительно от - 10°С до температуры кипения используемого растворителя,

В том случае, если Z$ - гидроксильная группа, то взаимодействие особенно предпочтительно осуществлять с реакционно- способными производными карбоновой кислоты общей формулы XI, например ее сложными эфирами, сложными тиоэфира- ми, галоидангидридами, ангидридами или имидазол идами.

и) Для получения соединений общей формулы I, где R4 - тетрэгидробензимидазо- лил или имидазопиридинил или не замещенный или замещенный в фенильном ядре атомом фтора, хлора или брома Ci-Сз-алки- лом или трифторметилом бензимидазо- лил, причем группа NH имидазольных колец может быть дополнительно замещена d-Сб-алкилом или цикло-Сз-С -ал- килом, окси-Сб-Ст-циклоалкиламинокарбонил; который у атома азота дополнительно может быть замещен Cv-Сз-элкилом. или не разветвленный или разветвленный оксил- С -Сб-алкиламинокарбонил.

Взаимодействие соединения общей

N 4VR1г,

NR;

iH

П

где RI имеет указанные значения, или его реакционно-способных производных, например галоидангидридов кислот.

0

5

0

5

0

5

0

5

формулы XII

нооссложных эфиров, амидов, ангидридов или нитрилов, с амином общей формулы XIII

R R

13

т

N-H,

где Ri3 - водород, циклоалкил или Ct-Сб-ал- кил;

Ri4 С4-Се-оксиалкил, оксициклоалкил с 5-7 атомами углерода или 2-аминофеиил, не замещенный или замещенный в фениль- ном ядре фтором, хлором или бромом, Ci- Сз-алкилом, С1- Сз-алкоксигруппой или трифторметилом, 2-аминоциклогёксил или 2-аминопиридинил,

в случае необходимости с одновременным декарбохсилированием.

Взаимодействие осуществляют в среде растворителя, например метиленхлорида, хлороформа, тетрахлоруглерода, простого эфира, тетрагидрофурэна, диоксана, бензола, толуола, ацетонитрила или диметилфор- мамида, в случае необходимости в присутствии активирующего кислоту агента или обезвоживающего агента, например сложного этилового эфира хлор- муравьиной кислоты, тионилхлорида. треххлорйстого фосфора,пятиокиси фосфора, N-дициклогексилкарбодиимида, N-дициклогексилкарбодиимида и N-окси- сукцинимида, N-карбонилдиимидэзола или N-тионилдиимидазола или трифенил- фосфина и четыреххлористого углерода, или активирующего аминогруппу агента, например трихлористого фосфора, и в случае необходимости - в присутствии неорганического основания, например карбоната натрия, или третичного органического основания, например триэтиламина или дина, которые одновременно могут служить в качестве растворителя, при - 25т150°С, предпочтительно от - Ю°С до температуры кипения используемого растворителя,

Получаемое ортобензамидосоединение затем можно путем нагревания переводить в требуемый бензимидазол, что осуществляют в среде растворителя или смеси растворителей, например этанола, изопропанола, ледяной уксусной кислоты, бензола, хлорбензола, толуола, ксилола, гликоля, простого монометиловрго эфира гликоля, простого диметилового эфира диэтиленгликоля, суль- фолана, диметилформамида или тетралина, в случае необходимости в присутствии агента конденсации, например хлорокиси фосфора, тионилхлорида, сульфурилхлррмда, серной кислоты, п-толуолсульфокислоты,/ метансульфокислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты, полифосфорной кислоты, хлорангидрида уксусной кислоты, или в

5

0

5

. 5

0

5

0

5

случае необходимости в присутствии основания, например этилата калия или трет-бу- тилата калия. Однако данную циклизацию также можно осуществлять без растворителя и/или агента конденсации.

к). Для получения соединений общей формулы I, где R4 - дигидропиридазин-3-он или пиридазин-3-он, не замещенный или замещенный в положении 2 не замещенным или замещенным фенилом, Ci-Сз-алкилом или в углеводородном скелете одним или двумя Ci-Сз-алкилами.

Взаимодействие карбоновой кислоты общей формулы XIV к,

. НООС-А-СО-СХч)

N

1

СН2где RI имеет указанные значения; А -. этилен или этенилен, не замещенные или замещенные одним или двумя Ci-Сз-ал- килами;

или реакционно-способного производного кислоты, например его сложных эфиров, амидов или галоидангидридов, с гидразином общей формулы XV

HaN-NHRis,

где Ris - водород или Ci-Сз-алкил; не замещенный или замещенный фенилом.

Взаимодействие осуществляют в среде растворителя, например метанола, этанола, изопропанола, ледяной уксусной кислоты, пропионовой кислоты, и/или в избытке используемого гидразина или гидрата гидразина при 0-200°С, например 20-150°С,- предпочтительно однако при температуре кипения реакционной смеси, и в случае.не- обходимости в присутствии кислоты, например серной или п-толуолсульфоновой, в качестве агента конденсации. Однако взаимодействие также можно осуществлять без использования растворителя.

В описанных реакциях имеющиеся реакционно-способные группы, например гид- роксильные, амино- или алкиламино, можно защищать известными защитными группами, которые по окончании взаимодействия отщепляют.

В качестве защитного радикала можно применять, например, для гидроксильной группы триметилселил, ацетил, бензоил, метил, этил, трет-бутил, бензил или тетрагид- ропиранил, а для амино-, алкиламино- или иминогруппы - ацетил, бензоил, этоксикар- бонил или бензил.

Отщепление используемого защитного радикала осуществляют путем гидролиза в

среде водного растворителя, например в воде, смеси изопропанола и воды, тетрагидро- фуранэ и воды или диоксана и воды, в присутствии кислоты, например соляной или серной, или в присутствии основания щелочного металла, например гидроокиси натрия или калия, при 0-100°С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.

Отщепление бензильного радикала осуществляют путем гидрогенолиза, например, водородом в присутствии катализатора, например палладия на угле, в среде раствори- теля, например метанола, этанола, сложного этилового эфира уксусной кислоты или ледяной уксусной кислоты, в случае необходимости с добавлением кислоты, например соляной, при 0-50°С, предпочтительно однако при комнатной температуре, и водородном давлении 1-7 бар, предпочтительно 3-5 бар.

В случае необходимости получаемую смесь изомеров соединения общей формулы I можно разделять путем хроматографии, используя в качестве носителя силикагель или окись алюминия.

Кроме того, полученные соединения общей формулы I можно переводить в их кислотно-аддитивные соли, в частности для применения в фармацевтике, в их физиологически переносимые соли, используя неорганические или органические кислоты. В качестве кислот можно использовать, например, соляную, бромоводородную, серную, фосфорную, фумаровую, янтарную, молочную, лимонную или малеиновую. .

Кроме того, в случае необходимости новые соединения общей формулы I, если они содержат карбоксильную группу или 1Н- тетразолил, можно переводить в их соли, в частности для применения в фармацевтике, в их физиологически переносимые соли, используя неорганические или органические основания. Для этого в качестве основания можно использовать, например, гидроокись натрия или калия, циклогексиламин, этано- ламин, диэтаноламин или триэтаноламин.

Используемые в качестве исходного сырья соединения общих формул II-XV частично известны или их можно получать изве- .стным способом, Соединение общей формулы II, например, получают путем ал- килирования соответствующего о-амино- нитросоединения с последующим восстановлением нитрогруппы.

Используемое в качестве сырья соединение общих формул III, V-IX, XII и XIV получают путем алкилирования соответствующего о-фенилендиамина или соответствующего о-амино-нитросоединения с

последующим восстановлением нитрогруппы и последующей циклизацией получаемого о-диаминофенилсоединения и, в случае необходимости, последующего отщепления используемого защитного радикала, или путем Н-алкилирования соответствующего 1 Н-бензимидазола, причем получаемую смесь изомеров можно затем разделять, например путем хроматографии. 0 Соединения общей формулы I и их физиологически переносимые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они являются антагонистами к Ангиотензи- ну, в частности Ангиотензину-П. 5 Например, биологическую активность следующих соединений:

А 4-{ 2-п-пропил-6-{1-метилбензими- дазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил метил би- фенил-2-карбоновой кислоты; 0 Б Дигидрата 4-Ц2-п-бутил-б-(3,4,5,б- тетрагидро-фтзлимино)-бензимидазол-1-и- л метил бифенил-2-карбоновой кислоты;

В 4-{ 2-п-бутил-6-(2,3-дифенил-малеи- нимидо)-бензимидазол-1-ил метил бифе- 5 нил-2-карбоновой кислоты;

Г 4- 2-п-бутил-6-(2,3-диметил-малеи- нимидо)-бензимидазол-1-ил метил бифе- нил-2-карбоновой кислоты;

Д 4- 2-п-бутил-6-(М-фенилметансуль- 0 фонил-метиламино)-бензимидазол- тил бифенил-2-карбоновой кислоты;

Е 4- 2-п-бутил-б-(2-оксо-пиперидин-1- ил)-бензимидазол-1-ил метил -2-(1Н-тетра- зол-5-ил)-бифенила;

5Ж 4- 2-п-бутил-6-(2-оксо-пирролидин1-ил)-бензимидазол-1-ил метил -2-(1 Н-тет- разол-5-ил)-бифенилэ;

3 4- 2-п-бутил-6-(2-оксо-гексаметиле- намино)-бензимидазол- 1 -ил метил -2-{1 Н- 0 тетразол-5-ил)-бифенила;

И 4- 2-п-бутил-6-(3,3-диметилглугари- мидо)-бензимидазол-1-ил метил -2-(1 Н-тет- разол-5-ил)-бифенйла;

К 4-Ц2-п-бутил-6-(М-метиламинокарбо- 5 нил-п-пентиламино)-бензимидазол- 1- ил метил -2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифенила;

Л . Гидрата 4-{ 2-п-бутил-6-(циклогекси- ламинокарбонил-п-пентиламино)- бензими- дазол-1-ил метил -2-(1Н-тетразол-5-ил)-би- 0 фенила;

М 4- 2-п-бутил-6-(2-оксо-3,4-тетраме- тилен-пирролидин-1-ил)- бензимидазол-1- ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты исследовали следующим образом. 5Крыс-самцов массой 180-200 г наркотизировали гексобарбиталем в виде натриевой соли (150 мг/кг внутрипиротениально) После начала действия наркоза вводиль трахеальную канюлю, крыс деспинализова ли и после этого сразу же подключали

насосу для искусственного поддержания дыхания. Артериальное кровяное давление регистрировали через канюлю в сонной артерии с помощью прибора для записи давления фирмы Белл и Хауелл, Исследуемые вещества апплицировали через канюлю в яремную вену.

Исследуемые вещества апплицировали в трех дозах: 10, 20, 30 мг/кг внутривенно, причем каждой; крысе дали одну дозу вещества. По истечении 3 мин после внутривенной аппликации исследуемого вещества внутривенно апплицировали Ангиотензин- II, причем увеличивали дозы последовательно и таким образом получили кумулятивные результаты по соотношению дозы к действию Ангиотензинз-Н в присутствии соответствующего исследуемого вещества. Измеряемым параметром при этом явилось повышение артериального кровяного давления.....-:

Полученные кривые соотношения доза/действие сравнивали со стандартными кривыми Ангиотензина-1) без исследуемых веществ. С помощью компьютерной программы определили сдвиги вправо кривых соотношения доза/действие Ангиотензина- II, вызываемые исследуемыми веществами, и рассчитывали соответствующие значения рАа для исследуемых веществ. .

Значения рА2 исследуемых веществ А- М колеблются в пределах 6,0-7,5.

Благодаря фармакологическим свойствам новые соединения и их физиологически переносимые соли пригодны для лечения гипертонии и недостаточности сердца, а также для лечения ишемических нарушений кровообращения в периферических сосудах, миокардной ишемии (ангины) для профилактики прогрессии недостаточности сердца после миокардного инфаркта, для лечения диабетической нефропатии, глаукомы, желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний мочевого пузыря.

Кроме того, новые соединения и их физиологически переносимые соли пригодны для лечения заболеваний легких, например отека легкого и хронического бронхита, для профилактики артериального ре-стеноза после ангйопластии, утолщений стенок кровеносных сосудов, артериосклероза и диабетической ангиопатии. Благодаря влиянию Ангиотензина на выделение ацетилхолина и допамина в головном мозге новые антагонисты к Ангиотензину также пригодны для лечения нарушений центральной нервной системы, например депрессий, болезни Альцгеймера, синдрома паркинсонизма, бу- лимии и нарушений познавательных функций.

Пример 1. 4 -{ 2-п-Пропил-5-{1-метил- бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил - метил бифенил-2-карбоновая кислота и 4- Ц2-п-пропил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)- бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-кар- боновая кислота.

а). Сложный метиловый эфир 2-п-про- пил-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

Раствор 23,9 г (100 ммоль) дигидрохло- рида сложного метилового эфира 3,4-диами- нобензойной кислоты и 11,7 г (110 ммоль) хлорида масляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем отгоняют примерно 80 мл хлорокиси фосфо- ра и к остатку добавляют примерно 150 мл воды. Выделившийся масляный остато.: трижды экстрагируют сложным эфиром уксусной кислоты, каждый раз в количестве 50 мл, и после сгущения очищают путем хрома- тографии на колонне (600 г силикагеля, элю- ент: смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 30:1).

Выход: 15,0 г масла (69% от теории). . б). Гемисульфат 2-п-пропил-бензимида- зол-5-карбоновой кислоты. Раствор 15,0 г (73 ммоль) сложного метилового эфира 2-п-пропил-бензимидазол- 5-карбоновой кислоты и 8 г (200 ммоль) гидроокиси натрия в 200 мл воды и 400 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем спирт отгоняют, водный раствор подкисляют разбавленной серной кислотой (до рН 4-5) и сгущают на ротационном испарителе. Выкристаллизо- вавшийся при этом продукт отсасывают, промывают 50 мл ацетоном и 50 мл простым диэтиловым эфиром и сушат. Выход: 9,1 г (61 % от теории) Точка плавления: 220°С. CnHi2N202x1/2H204 (253.26).

Рассчитано: С 52,17; Н 5,17; N 11,06; S 6,33.

Найдено: С 51,87; Н 5.23; N11,11:5 6,41. в). 2-п-Пропил-5-(1-метилбензимида- зол-2-ил)-б.ензимидазол.

Раствор 6,7 г (25 ммоль) гемисульфата 2-п-пропил-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 4,9 г (25 ммоль) дигидрохлорида

2-метиламино-анилина в 200 мл фосфорной кислоты размешивают при 150°С в течение 5 ч, затем выливают в 600 мл воды и при охлаждении льдом подщелачивают концентрированным аммиаком. Полученный раствор трижды экстрагируют 200 мл сложного эфира уксусной кислоты и полученный таким образом продукт очищают путем хроматографии на колонне (300 г силикагеля, элюент: смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 15:1).

Выход: 2,8 г масла (39% теории).

C18H18N4 (290,37).

Рассчитано: С 74,46; Н 6,25; N 19,29.

Найдено: С 73,92; Н 6,32; N 18,96;

г). Сложный трет-бутиловый эфир 4 -Ц2- п-пропил-5-(1-метилбензимидазол-2-ил)-б- ензимидэзол-1-ил1 метил 6ифенил-2-карбо- новой кислоты и сложный трет-бутиловый эфир 4 - 2-п-пропил-6-{1-метилбензимида- зол-2-ил)-бензимидазол-1-ил метил бифе- нил-2-карбоновой кислоты.

Раствор 2,0 г (6,9 ммоль) 2-п-пропил-5- (1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазо - ла и 0,91 г (7,5 ммоль) трет-бутилата калия в 50 мл диметилсульфоксида размешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, затем добавляют 2,6 г (7,5 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4-бромметил- бифенил-2-карбоновой кислоты и продолжают размешивать при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем смесь выливают в 300 мл воды и трижды экстрагируют 50 мл сложного эфира уксусной кислоты. Полученный в результате упаривания органической фазы сырой продукт очищают путем хроматографии на колонне (300 г си- ликагеля, элюент: смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 30:1). Получают 2,7 г (70% теории) смеси изомеров, которая по оценке на основе ЯМР-спектра содержит примерно 1,8 г сложного трет-бутилового эфира 4-2-п-пропил-5-(1-метилбензимида- зол-2-ил)-бензимидазол-1 -ил)-метил бифе- нил-2-карбоновой кислоты и примерно 1,52 г сложного трет-бутилового эфира 4-2-п-про- пил-6-(1 -метилбензимидазол-2-ил)-бензим - идазол-1-ил)-метил бифенил-2-карбоновой кислоты.

Rf 0,43 (смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 19:1).

д). 4- 2-п-пропил-5-(1-метилбензими- дазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил - бифенил-2-карбоновая кислота и пропил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бе- нзимидазол-1-ил)- метил бифенил-2-кар- боновая кислота.

2,70 г полученной на предыдущей стадии смеси изомеров растворяют в 100 мл метиленхлорида, добавляют 40 мл трифто- руксусной кислоты и размешивают при ком- -натной температуре в течение 4 ч. Затем в вакууме сгущают досуха, остаток растворяют в 100 мл 2 н. натрового щелока, раствор промывают 50 мл простого диэтилового эфира и смесь продуктов осаждают путем подкисления водной фазы уксусной кислотой. В результате хроматографии на колонне (400 г силикагеля. элюент: смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 15:1) полученного твердого вещества получают 0,7 г (58% теории) 4 -{ 2-п-п ропил-5-{1- метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1- ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты с т.пл.219-220°С,

C32H28N402 (500,60).

Рассчитано: С 76,78; Н 5,64; N 11,19. Найдено: С 76,54; Н 5,57; N 11,01. Rf 0,15(смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1); и 0,9 г (74% теории) 4 -Ц2-п-пропил-6-(1-метилбензимидэзол-2ил)-бензимидазол-1-ил метилЛбифенил-2- карбоновой кислоты с т.пл. 217-218°С.

Сз2Н28М402 (500,60).

Рассчитано: С 76,78; Н 5.64; N 11.19. Найдено: С 76,63; Н 5,55; N 11,29.

Rf 0,40(смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1).

Аналогичным образом получают следующие соединения:

4- 2-п-пропил-6-(1,6-диметил-бензими- дазол-2-ил)-бензимидазол-1- ил метил би- фенил-2-карбоновую кислоту,

4- 2-п-бутил-6-(1-метил-5-бром-бензи мидазол-2-ил)-бензимидазол-1 - тил бифенил-2-карбоновую кислоту,

4-Ц2-п-бути л-6-(1 -метил-5-метокси-бен- зимидазол-2-ил)-бензимидазол-1 тил бифенил-2-карбоновую кислоту,

4 Ц2-п-бутил-6-(1-п-бутил-5-трифторме- тил-бензимидазол-2-ил)- бензимидазол-1- ил метил бифенил-2-карбоновую кислоту,

4-Ц2-п-бутил-6-(1-п-гексил-5-метил-бен- зимидазол-2-ил)-бензимидазол- тил бифенил-2-карбоновую кислоту, 4- 2-п-пропил-6-(1-метил-5-фтор-бензи- мидазол-2-ил)-бензимидазол-1- тил бифенил -2-карбоновую кислоту,

4- 2-п-пропил-6-(1-метил-5-хлор-бензи- мидазол-2-ил)-бензимидазол-1- тил бифенил-2-карбоновую кислоту.

П р и м е р 2. 4-Ц2-п-Бутил-6-(1-метил- бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил ме- тил бифенил-2-карбоновая кислота. Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4- 2-п-бутил-6-(1-ме- тилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-ил - метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлори- де.

Выход: 43% от теории.

Точка плавления: аморфный.

СззНзоМ402(514,60).

Рассчитано: С 77,02; Н 5,88; N 10,89. Найдено: С 76,88; Н 5,83: N 10,55.

Rf 0,42 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1).

Масс-спектр (М+Н)+ 515.

Пример 3. 4 - 6-Бифенил-4-карбони- ламино)-2-п-бутил-бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновая кислота х «0.25Н20.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира (бифенил-4- карбониламино)-2-п-бутил-бензймидазол- 1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхло- риде.

Выход: 70,6% от теории.

Точка плавления: 316-317°С.

Сз8НззМзОзхО,25Н20 (584,20).

Рассчитано: С 78,13; Н 5.78; N 7,19.

Найдено: С 78,12; Н 5,79; N7,08.

Rf 0,25 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и ам- миака в соотношении 80:40:2).

Пример 4. Семи гидрат трифтораце- тата (бифенил-4-аминокарбонил-ами- но)-2-п-бутил-бензиммдазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира (бифенил-4- аминокарбониламино)-2-п-бутил-бензими- дазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в мети- ленхлориде.

Выход: 97,0% от теории.

Точка плавления: 171-172°С.

Сз8Нз4М40зхСРзСООНх1/2Н20 (717,74).

Рассчитано: С 66,94; Н 5,06; N 7,81.

Найдено: С 67,13; Н 4,99; N7,76.

Rf 0,25 (силикагель. элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 5. 4- 6-Бензолсульфонамй- до-2-п-бутил-бензимидазол-1-ил)метилЗ би- офенил -2-карбоновая кислота,

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4- -6-бензилсульфо- намидо-2-п-бутил-бензимидазол-1-ил)мет- ил бифенил -2-карбоновой кислоты и трмф- торуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 75,0% от теории.

Точка плавления: 251-252°С.

Сз1Н29Мз045 (539,65).

Рассчитано: С 69,00; Н 5,42; N 7.79; 35,94.

Найдено: С 68,96; Н 5,52; N 7,82; S 5,86. . Rf 0,50 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и ам- миака в соотношении 50:45:5).

П р и м е р 6.4 -Ц6-(М-Бензолсульфонил- метиламино)-2-п-бутил-бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -Ц6-(М-.бензолсуль- фонил-метиламино)-2-п-бутил-бензимидаз - ол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метилен- хлориде...

Выход: 70,0% от теории.

Точка плавления: 211-212°С.

Сз2Нз1№04 (553,68).

Рассчитано: С 69,42; Н 5,64; N 7,59; 55,79.

Найдено: С 69,24; Н 5,66; N 7.53; S 6,02.

Rf 0,55 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

Пример. Трифторацетат 4 - 2-п-бу- тил-б-(циклогексилметиламинокарбонила - мино)-бензимидазол-1-ил метил бифенил- 2-карбоновой кислоты.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-бутил-6-(цик- логексилметиламинокарбониламино)-бенз имидазол- 1-ил метия бифенил-2-карбоно- вой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 91,1% от теории.

Точка плавления: 149-150°С.

C33H38N403XCF3COOH (652,71).

Рассчитано: С 64,41; Н 6,02; N 8,58.

Найдено: С 64,23; Н 6,09; N 8.73.

Rf 0.25 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 8. 4 - 2 П-Бутил-6-(М-цикло- гексилметил)-ацетамидо-бензимидазол-1- ил метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-Ц2-п-бутил-6-(М- циклогексилметил)-ацетамидо-бензимида- зол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 78,6% от теории.

Точка плавления: 185-187°С.

G34H39N303 (537,70).

Рассчитано: С 75,95; Н 7,31; N 7,81..

Найдено: С 75,75; Н 7,40; N 7,65.

Rf 0,45 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

Пример 9. Трифторацетат 4-Ц6-(би- циклогексил-4-карбониламино)-2-п-бутил бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-кар- боновой кислоты.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(16-(бициклогексил- 4-карбониламино)-2-п-бутил-бензимидазол- 1-ил) метил бифенил-2-карбоновой кисло- ты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 93,3% от теории.

Точка плавления: 104-106°С. Сз8Н45МзОзхСР3СООН (705,82).

Рассчитано: С 68.07; Н 6,57; N 5,95;

Найдено: С 68,38; Н 6,64; N 5,80.

Rf 0,30(силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 10. Моногидрат семитрифто- рацетата (бициклогексил-4-аминокар- бонил-амино)-2-п-бутил- бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карб - оновой кислоты.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 6-{бициклогек- сил-4-аминокарбониламино)-2-п-бутил-бен - зимидазол-1-ил метил бифенил-2-карбоно- вой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 94,9% от теории.

Точка плавления: 119-120°С.

Сз8Н4бМ40зх1/2СРзСООНхН20(681,83).

Рассчитано: С 68,70; Н 7,17; N 8,22.

Найдено: С 68,32; Н 6,91; N 7.81.

Rf 0,30 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 11. Дигидрат 4 - 2-п-бутил- 6-{3,4,5,6-тетрагидро-фталимино)-бензими- дазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-бутил-6- (3,4.5,6-тетрагидро-фталимино)-бензимида- зол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метилен- хлориде.

Выход: 14,7% от теории.

Точка плавления; 119-122°С.

СззНз1№04х2Н20 (533,63).

Рассчитано: С 69.58; Н 6.19; N 7,38.

Найдено: С 69,77: Н 6,34; N 7,65.

Rf 0,45 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 12. Семитрифторацетат4-Ц2- п-бутил-6-(5-диметиламино-нафталин-1-суль- фониламино)-бензимидазол-1-ил метил би- фенил-2-карбрновой кислоты.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4- 2-п-бутил-6-(5-ди- метиламино-нафталин-1-сульфониламино)- бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карб- оновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 92,3% от теории.

Точка плавления: 148-150°С.

СзуНзбМ404х1 /2CF3COOH (689,78).

Рассчитано: С 66.17: Н 5,33: N8,12; S 4,64.

Найдено: С 65,40; Н 5,33; N 7.92; S 5,19.

Пример 13. 4- 2-п-Бутил-6-(2,3-дифе- нил-малеинимидо)-бензимидазол-1 - тил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-{12-п-бутил-6-{2,3- дифенил-малеинимидо)-бензимидазол-1- ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 82,6% от теории.

Точка плавления: 23б-237°С.

ОцНзз№04(631,73). 0 Рассчитано: С 77,95; Н 5.27; N 6,65.

Найдено: С 77,66; Н 5,24; N 6,56.

Rf 0,65 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5). 5 П р и м е р 14. 4- 2-п-Бутил-6-(М-мета- нсульфонил-2-фенилэтиламино)-бензими- дазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного

0 трет-бутилового эфира 4-Ц2-п-бутил-6-(Мметансульфонил-2-фенилэтилзмино)-бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой

кислоты в метиленхлориде.

Выход: 71,4% от теории. 5 Точка плавления: 215-216°С.

Сз4Нз5№СМ581,73).

Рассчитано: С 70.20; Н 6;06; N 7,22; 55,51.

Найдено: С 69,99; Н 6,14; N 7,23: S 5,55. 0 Rf 0,25 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 15. 4-{ 2-п-Бутил-6-(2,3-диме- тил-малеинимидо)-бензимидазол-1-ил ме- 5 тил -бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-{ 2-п-бутил-6-(2,3- диметил-малеинимидо)-бензимидазол-1-ил - метил бифенил-2-карбоновой кислоты и 0 трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 69.6% от теории,

Точка плавления: 289-290°С.

C3iH29N304 (507.59). 5 Рассчитано: С 73,35: Н 5,76; N 8,28.

Найдено: С 73.14; Н 5,90; N 8,20.

Rf 0,55 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5), 0П р и м е р 16. 4 - 6-М-Бензолсульфонил-п-пентиламино)-2-п-бутил-бензимида- зол-1 -ил метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного 5 трет-бутилового эфира (М-бензолсуль- фонил-п-пентиламино)-2-п-бутил-бензими - дазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 83,9% от теории.

Точка плавления: 243-244°С.

C36H39N30/jS (609.78).

Рассчитано: С 70,91; Н 6,45; N 6,89; S 5,26.

Найдено: С 70,92; Н 6,21; N 6.98; S 5,19.

Rf 0,45 (силикагель, элгаент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

П р и м е р 17. 4 -{ 2-п-Бутил-6-(М-4-метоксибензолсульфоимл-п-пентиламино)- бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карб- оновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-бутил-6-(М-4- метоксибензолсульфонил-п-пентиламино}- бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карб- оновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 84,6% от теории.,

Точка плавления: 207-208°С.

СзтН/пЫзОб (639,81).

Рассчитано: С 69,46; Н 6,46; N6.57; 55,01.

Найдено: С 69,31; Н 6.50; N 6,77; S 5,21.

Rf 0,50 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

При м е р ,18. 4-Ц2-п-Бутил-6-(М-4-хлорбензолсульфонил-метиламино)- бензимида- зрл-1-ил метил бифенил-2-карбоновая кислота,

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-Ц2-п-бутил-6-(М-4- хлорбензолсульфонил-метиламино)-бензи- мидэзол-1-ил метил бифенил-2-карб6новой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 84,8% от теории.

Точка плавления: 240-241°С.

Сз2НзоС1Мз048(588.12),

Рассчитано: С 65,35; Н 5,14; N 7,14; CI 6 03 S 5 45

Найдено: С 65,02; Н 5,30; N 7,17; CI 6,21 : 55,46.

Пример 19. 4 -|12-п-Бутил-6-(М-фенил- метансульфонил-метиленамино)- бензими- дазол-1-ил мётил бифенил-2-карбоновэя кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - |2-п-бутил-6-(М- фенилметансульфонил-метиламино)-бензи- мидазол-1- ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 54,9..% от теории.

Точка плавления: 208-209°G. . СззНззМ3045 (567,70).

Рассчитано: С 69,82: Н 5.86: N7,40; S5.65.

Найдено: С 69,54; Н 5,79; N 7,47; S 5,59.

Пример 20. 4 -Ц2-п-Бутил-6-(М-4-ме- тилбензолсульфонил-метиламино)-бензим- идазол-1-ил мётил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного

трет-бутилового эфира 4 -Ц2-п-бутил-6-{М-4- метилбензолсульфонил-метиламино)-бен зимидазол-1 ил метил бифенил-2-карбоно- вой кислоты и трифторуксусной кислоты в 0 метиленхлориде.

Выход: 92,5% от теории. Точка плавления: 259-260°С. СззНзз№04 (567,70). Рассчитано: С 69,82; Н 5,86; N 7,40; 5 55,65.

Найдено: С 69,70; Н 5,90; N 7,44; S 5,б&. Rf 0,25 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2). 0 П риме р 21. 4 - 2-п-Бутил-6-(Ы-п-про- пилсульфонил-метиламино)-бензимидазол- 1- ил метил бифенил-2-карбоновая кислота. Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-бутил-6-(1М-п- 5 пропилсульфонил-метиламино)-бензимида- зол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кис- лоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 67,3% от теории. 0 Точка плавления: 222-223°С. СаэНззМзОл (519,66). Рассчитано: С 67,03; Н 6,40; N 8,09;

: 5 6.17.

Найдено: С 67,02; Н 6.49; N 8,04; S 6,18. 5 Rf 0,20 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).t. Пример 22. 4 -{ 2-п-Бутил-6-(М-4-ме- токсибензолсульфонил-п-пропиламино)- 0 бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карб- оновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-бутил-6-(М-4- метоксибензолсульфонил-п-пропиламино)- 5 бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карб«- оновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 86,4% от теории. Точка плавления:227-228°С. 0 Сз5Нз7№055(611,75).

Рассчитано: С 68,72; Н 6,10; N6,87; S 5,24.

Найдено: С 68,54; Н 6,20; N 6,88; S 5,25. Rf 0,25 (силикагель, элюент: смесь слож- 5 ного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

П р и м е р 23. 4 - 2-п-Бутил-6-(М-4-ме- тилбензолсульфонил-п-пропиламино)-бен- зимидазол-1-ил метил бифенил-2-карбоно- вая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - |2-п-бутил-6-(М-4- метилбензолсульфонил-п-пропиламино)- бензимидазол-1 -ил метил бифенил-2- карб - оновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 82,8% от теории.

Точка плавления: 223 224°С.

Сз5Нз №Си5 (595,76).

Рассчитано: С 70,56; Н 6,26; N 7,05; S 5,38.

Найдено: С 70.25; Н 6,20; N 7,24; S 5.61.

Rr 0,28 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 24. 4 -Д-2-п-Бутил-6-(М-4- хлорбензолсульфонил-изопропиламино)- бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-кар- боновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -{ 2-п-бутил-6-(М-4- хлорбензолсульфонил-изопропиламино)- бензимидазол-2-ил метил бифенил-2-кар- боновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 82,1 % от теории.

Точка плавления: 260-261 °С.

C34H34CIN304S(616,17).

Рассчитано: С 66,28; Н 5.56: N 6,82; CI 5,75; S 5,20.

Найдено: С 66,05: Н 5,77; N 7.05; CI 5,87; S 5,34.

Rf 0,30 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 25. 4 -{ 6-Бензоил-изопропи- ламино)-2-п-бутил-бензимидазол-1-ил ме- тил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира (М-бензоил- изопропиламино)-2-п-бутил-бензимидазол- 1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 58,3% от теории.

Точка плавления: 209-210°С.

СзбНзб Оз (545,68).

Рассчитано: С 77,04; Н 6,46; N 7,70.

Найдено: С 76,66; Н 6,57; N 7,65.

Rf 0,20 (силикагель, элюент: смесь слож- ного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 26. Гемигидрат 4- 2-п-бутил- 6-(1Н,ЗН-хиназолин-2.4-дион-3-ил)-бензи- мидазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-бутил-6- (1 Н,ЗН-хиназолин-2,4-дион-3-ил)-бензими - дазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой

кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 53,1 % от теории.

Точка плавления: 338-340°С.

СззН2вМ40зх1/2Н20 (553,61).

Рассчитано: С 71,59; Н 5,28; N 10,12.

Найдено: С 71,19; Н 5,33; N 10,22.

Пример 27.4 -Ц2-п-Бутил-6-(М-4-хлор- бензолсульфонил-бензиламино)- бензими- дазол-1-ил метил 6ифенил-2-карбоновэя кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-бутил-6-(М-4- хлорбензолсульфонил-бензиламино)-бен- зимидазол- 1-ил метил бифенил-2-карбоно- вой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 64,5% от теории.

Точка плавления: 212-213°С.

C38H34CIN304S (664,22).

Рассчитано: С 68,72; Н 5,16: N6.33; CI 5,34; S 4,83.

Найдено: С 68,76; Н 5,27; N 6,39; С 5,62; S4.81.

Rf 0,28 (силикагель, элюент, смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 28. 4 - 2-п-Бутил-6-(М-п-бу- тансульфонил-бензиламино)-бензимидазо- л- 1-ил метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -{ 2-п-бутил-6-(М-п- бутансульфонил-бензиламино)-бензимида - зол-1- ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 66,4% от теории.

Точка плавления: 193-194°С.

CseHagNaOoS (609,78).

Рассчитано: С 70,91; Н 6,45; N6,89; 55,26.

Найдено: С 70,76; Н 6,54; N 6,94; S 5,40.

Rf 0,25 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 29. 4 - 2-п-Бутил-6-(М-6,7-ди- метоксинафталин-2-сульфонил-метиламин - о) бензимидазол-1-ил метил бифенил-2- карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -{ 2-п-бутил-6 {М- 6.7-диметоксинафталин-2-сульфонил-мети- ламино)- бензимидазол-1-ил метил бифе- нил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход 87,0% от теории.

Точка плавления: 261-262°С.

СзвНз7ЫзОб5(663.79).

Рассчитано: С 68.76; Н 5,62; N6,33; S 4,83.

Найдено: С 69,00; Н 6,00; N 6,15; S 5,07.

Rf 0,23 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и ам- миака в соотношении 80:40:2).

Пример 30. 4 -Ц2-п-Бутил-6-(2-оксо- 3,4-тетраметилен-пирролидин-1-ил)- бензи- мидззол-1-ил метил бифенил-2-карбоновая кислота..,

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -Ц2-п-бутил-6-(2- оксо-3 4-тетраметилен-пирролидин-1-ил)- бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карб- оновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 38,0% от теории.

Точка плавления: 146-148°С.

СззНзз№Оз(519,65),

Rf 0,30 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола.в соотношении 9:1).

Пример 3.1. 4 - 2 п-бутил-5-(2-оксо- 3,4-тетраметилен-пирролидин-1-ил)-бензи- мидазол-1-ил метил бифенйл-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-бутил-5-(2- оксо-3,4-тетраметилен-пирролидин-1-ил)- бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карб - оновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 15,5% от теории.

Точка плавления: аморфный.

СззНзз№Оз(519,65).

Rf 0,20 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 32. 4-(2-п-Бутил-6-(3,3-ди- метилпиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира -{ -п-бутил-б-ф.З- диметилпиперидин-1-ил)-бензимидазол-1- ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 86% от теории.

Точка плавления: начиная с 120°С (стеклование).

Сз2Нз7№02 (495,70).

Рассчитано: С 77,54; Н 7,52: N 8,48.

Найдено: С 77,54; Н 7,24; N 8,19.

Rf 0,35 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношений 9:1).

Пример 33. 4 - 2-п-Бутил-6-гептаме- тиленамино-бензимидазол-1-ил метил} би- фенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-бутил-6-геп- таметиленамино-бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 71 % от теории.

Точка плавлени:195-198°С.

Сз2НзтМз02 (495,60).

Рассчитано: С 77,55; Н 7.52; N 8,48.

Найдено: С 77,40; Н 7,66; N 8,23.

Rf 0,40 (силикагель, элюент: смесь мети- Ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 34. 4 -{ 2-п-Бутил-6-{пипери- дин-1-ил)бензимидазол-1-ил метил бифе- нил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира А - 2-п-бутил-6-(пи- перидин-1-ил)-бенэимидазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и руксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 84% от теории.

Точка плавления: 199-200°С.

СзоНззМзОа (467,60).

Рассчитано: С 77,06; Н 7,11; N 8,99.

Найдено: С 76,85; Н 7,28; N 9,02.

Rf 0,40 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола о соотношении 9:1).

Пример 35. 4 - 2-п-Бутйл-6-(4-метил- пйперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил ме- тил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-бутил-6-(4- метилпиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-илЗ- метил бифенил-2-карбоновой кислоты И трифторуксусной кислоты в метиленхлориде. Выход: 82% от теории.

Точка плавления: 162-165°С.

Сз1Нз5№02 (481,60).

Рассчитано: С 77,31; Н 7,33; N 8.73.

Найдено: С 77,20; Н 7,19; N 8,63.

Rf 0,40 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9;1).

П р и м е р 36. 4 - 2-п-Бутил-6-гексаме- тиленимино-бензимидазол-1-ил метил би- фенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-бутил-6-гек- саметиленимино-бензимидазол-1-ил мети - л бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 34% от теории.

Точка плавления: 197-199°С.

C31H35N302(481,60).

Рассчитано: С 77,31; Н 7,33; N 8.73.

Найдено: С 76.99: Н 7.35; N 8.62.

Rf 0.40 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 37. 4 -Ц2-п-Пропил-6-(2-оксо- пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил ме- тил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -{ 2-п-пропил-6-(2оксо-пиперидин-1-ил)-бензимидазол 1-ил - метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 60% от теории.

Точка плавления: 208-210°С.

С2эН29МзОз (467,60).

Рассчитано: С 74.49; Н 6,25; N 8.99.

Найдено: С 74,00; Н 6,29; N 8,90.

Rf 0,50 (силикагель,. элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 38. 4 -Д2-п-Пропил-6-{про- пансултам-1-ил)-бензймидазол-1-ил ме- тил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-пропил-6- (пропансултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил - бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 49% от теории.

Точка плавления: аморфный.

C27H27N304S (489,58).

Рассчитано: С 66,23; Н 5,56; N8,56; S 6,55.

Найдено: С 66,08; Н 5,50; N 8,37; S 6,51.

Rf 0,47 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1),

Масс-спектр (М+Н)4 490.

Пример 39. 4 -{ 2-п-Пролил-6-(буган- Султам-1-ил)-бензимидазол-1-ил метил би- фенил-2-карббновая кислота,

Получают по примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-пропил-6-(бу- тансултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифто- руксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 57% от теории.

Точка плавления: аморфный.

C28H29N3O4S (503.63).

Рассчитано: 066,77; Н 5.80; N8,34; 56,37.

Найдено: С 66,59; Н 5,77; N 8,18; S 6,33.

Rf 0,51 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Масс-спектр (М+Н)+ 504.

Пример 40.4 -Д2-п-Бутил-6-(бутансул- там-1-ил)-бензимидазол-1-ил метил бифе- нил-2-карбоновая кислота.

Получают по примеру 1 из сложного -трет-бутилового эфира 4 -{ 2-п-бутил-6-(бу- тансултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил метил - бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 51 % от теории.

Точка плавления: 203-205°С.

C29H3iN3CMS(517,63).

Рассчитано: С 67.29; Н 6,04: N8,12; S6.19.

Найдено: С 67,22: Н 5,97; N 7,97; S 6,10.

Rf 0,52 (силикагель, злюент; смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Масс-спектр (М+Н)+ 518.

Пример 41.4 -Ц2-п-бутил-б-(бензокса- зол-2-ил)-бензимидазол-1-ил метил -2-(1Н- тетразол-5-ил)-бифенил.

а), 2-п-Бутил-5-(бензоксазол-2-ил)-бен- зимидазол.

К суспензии 2,52 г (10 ммоль) 2-п-бутил- бензимидазол-5-карбоновой кислоты в 15 мл N-метилпирродидинона при размешивании и 10°С каплями добавляют 1,43 г (12 ммоль) тионилхлорида. Продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляют 1,31 г (11 ммоль) 2- аминофенола и нагревают при 140°С в течение 2 ч. Смесь выливают на примерно 50 г льда и при размешивании добавляют 5 мл 30%-ного натрового щелока. Осадившийся сырой продукт отсасывают и очищают путем хроматографии на колонне (300 г силикаге- ля, элюент: смесь метиленхлорида и 3% этанола).

Выход 1,2 г (41% от теории).

Точка плавления: 118-120°С.

CisHi7N30(291,36).

Рассчитано: С 74,20; Н 5,88; N.14.42.

Найдено: С 73,98; Н 5,97; N 14,20.

б). Смесь изомеров из нитрила 4 -Д2-п- бутил-6-( бензоксазол-2-ил)-бензимидазол- 1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и нитрила 4 -Ц2-п-бутил-5-(бензокса- зол-2-ил)-бензимидазол-1-ил мётил бифенил-2-карбоновой кислоты.

К раствору 1 г (3,43 ммоль) 2-п-бутил-5- (бензоксазол-2-ил)-бензимидазола и 0,98 г (3,60 ммоль) нитрила 4-бромметил-Ьифенил- 2-карбоновой кислоты в 20 мл диметилсуль- фоксида добавляют 0,41 г (3,6 ммоль) трет-бутилата калия и размешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем смесь выливают в 100 мл, насыщают хлоридом натрия и трижды экстрагируют 30 мл сложного эфира уксусной кислоты. В результате хроматографии на колонне (200 г силикагеля, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты и петролейного эфира в соотношении 1:1) получают 1,4 г (85% от теории) смеси изомеров в соотношении 1:1, которая начинает стекловать с 130°С.

C32H26N40(482.59).

Рассчитано: С 79,64; Н 5.43; N11,61.

Найдено: С 79,64; Н 5.36; N 11,59.

в). 4 - 2-п-Бутил-6-(бензоксазол-2-ил)- бензимидазол-1-ил метил -2- (1 Н-тетразол- 5-ил)-бифенил.

К раствору смеси изомеров (1:1) нитрила 4 - 2-п-бутил-6-(бензоксазол-2-ил)-бензим - идазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и нитрила 4 - 2-п-бутил-5-(бензоксазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил метил би- фенил-2-карбоновой кислоты в 20 мл диме- тилформамида добавляют 2 г хлорида и 2 г азида натрия и нагревают при 120-130°С в течение 4 ч. Еще раз добавляют 2 г хлорида аммония и 2 г азида натрия и нагревают при 120-130°С в течение еще 18 ч. Затем смесь выливают в 100 мл воды. Осадившуюся смесь продуктов отсасывают и разделяют путем хроматографии на колонне (300 г си- ликагеля, элюент: метиленхлорид и 3% метанола).

Выход: 100 мг (20% от теории) в аморфной форме.

C32H27N70 (525.62).

Рассчитано: С 73,12; Н 5,18; N 18,66.

Найдено: С 73,10; Н 5.50; N 18,42.

Rf 0,75 (смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Аналогично примеру 41 получают следующие соединения: . | 4 - 2-п-бутил-6-(4,5-дигидро-2Н-пирид- азин-3-он-6-ил -бензимидазол-1-ил метил - 2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил,

4 - 2-п-пропил-6-(4,5-дигидро-2Н-пири- дазин-3-он-б-ил)- бензимидаэол-1-ил ме- (1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил,

4 - 2-этил-6-(4,5-дигидро-2Н-пирида- зин-3-он-б-ил)-бензимидазол- 1-ил метил - 2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил,

4 - 2-п-бутил-6-(2Н-пиридазин-3-он-6- ил)-бензимидазол-1-ил -2- (1 Н-тетразол-5- ил)-бифенил,

4 - 2-п-пропил-6-(2Н-пиридазин-3-он-6 ил)-бензимидазол-1-ил метил -2-{1 Н-тетра- зол-5-ил)-бифения,

4 - 2-этил-6-(2Н-пиридазин-3-Он-6-ил)- бензимидазол-1-ил метил -2(1Н-тетразол- 5-ил)-бифенил,.

4 -Д2-п-пропил-6-(2-метил-4,5-дигидрб- пиридазин-3-он-6-ил)-бензимидазол-1- ил метил 2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил,

4 - 2-п-пропил-6-/2-бензил-4,5-дигидр- о-пиридазин-З-он-6 л)-бензимидазол-1- ил метил -2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил,

4 -Д2-п-бутил-6-(1-метил-имидазолин-2- ил)-бензимидазол-1-ил метил -2Н-(1Н-тет- разол-5-ил)-бифенил,

4 - 2-п-пропил-6-(1-п-гексил-имидазо- лин-2-ил)-бензимидазол-1-ил метил}-2-(1 Н- тетразол-5-ил)-бифенил,

4 - 2-п-бутил-6-(1-п-бутил-имидазолин- 2-ил)-бензимидазол-1-ил метил -2-(1 Н-тет- разол-5-ил)-бифенил,

4 - 2-п-пропил-6-(1-циклопропил-ими- дазолин-2-ил)-бензимидазол-1- ил метил -2- (1Н-тетразол-5-ил)-бифенил,

4 - 2-п-пропил-6-(1-циклогексил-имида- золин-2-ил)-бензимидазол-1-ил метил -2- (1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

4 - 2-п-пропил-6-(1-метил-имидазол-2- ил)-бензимидазол-1-ил -2-(1Н- тетразол- j- ил)-бифенил,

4-(2-п-бутил-6-(1-метил-имидазол-2-ил)- бензимидазол-1-ил метил -2- (1Н-тетразол- 5-ил)-бифенил,

4 -{ 2-п-пропил-6-(1-п-пропил-имидазол- 2-ил)-бензимидазол-1-ил метил -2-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил,

4 -{ 2-п-пропил-6-{1-п-гексил-имидазол-2- ил)-бензимидазол-1-ил метил -2-(1 Н-тетра- зол-5-ил)-бифенил,

4 -Ц2-п-бутил-6-(1-п-бутил-имидазол-2- ил)-бензимидазол-1-ил метил -2-(1 Н-тетра- зол-5-ил)-бифенил,

4 -Ц2-п-пропил-6-(1-циклопропил-ими- дазолг2-ил)-бензимидазол-1-ил метил -2- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил,.

4 - 2-п-пропил-6-(1-Циклогексил-имида- зол-2-ил)-бензимидазол-1-ил метил -2- (1Н-тетоазол-5-ил)бифенил. Пример 42. 4 -Ц2-п-Пропил-5-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-и л - метил -2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил и 4- {2-п-пропил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)- -бензимидазол-1-ил метил -2-(1 Н-тетразол- 5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из смеси п-пропил-5-(1-метил бензимидазол-2-ил)- бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-кар- боновой кислоты и нитрилгг 4-Ц2-п-пропил- 6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимида- зол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде. 5-изомер:

Выход: 29% от теории. Точка плавления: аморфный. C32H28Ne(524,61).

Рассчитано: С 73,26; Н 5.38; N 21,36. Найдено: С 73,03; Н 5,22; N21,26. Масс-спектр: (М+Н)1 525. 6-изомер:

Выход: 34% от теории. Точка плавления: 198-200°С. C32H28N8 (524,61).

Рассчитано: С 73.26; Н 5.38; N 21,36. Найдено: С 73.11; Н 5,27; N21,19. Масс-спектр (М+Н)+ 525. П р и м е р 43. 4 -Ц2-п-Бутил-6-{1-метил- бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил1- метил -2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4- Ц2-п-бутил-0-(1-метилбензимидазол-2-ил)- бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-кар- боновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 28% от теории. Точка плавления: 224-226°С. СззНзоМа (538,63)...

Рассчитано: С 73,58; Н 5,61; N 20.81.

Найдено: С 73,31; Н 5,73; N 19,99.

Rf 0,76(силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1)

Масс-спектр (М+Н)+ 539.

Пример 44. 4 -Д2-п-Бутил-6-(2-оксо- пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-илЗметил}- 2- (1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4- 2-п-бутил-6-(2-оксо-пиперидин-1-ил)-бен- зимидазол-1-ил метил бифенил-2-карбоно- вой кислоты и азида натрия в диметилфор- мамиде.

Выход: 20% от теории.

Точка плавления: аморфный.

C30H31N70 (505,63).

Рассчитано: С 67,94; Н 6,23; N 17,33. .. Найдено: С 67,67; Н 6,13; N 17,52.

Rf 0,30 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:Т).

Пример 45. Гидроокись 4 - 2-п-бутил- 6-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-бензимида- зол-1-ил метил -2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифе- нила.

Получают по примеру 41 из нитрида 4 2-п-бутил-6-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)бензимидазол-1-ил метул -2-карбоновой

кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 8% от теории.

Точка плавления: начиная с 148°С стеклование.

C32H37N7xHC(519,70).

Масс-спектр (М+Н) 520.

Пример 46. 4 -{ 2-п-Бутил-6-(4.4-тет- раметиленглугаримидо)-бензимидазол-1- ил метил -4-хлор-2-(1 Н-тетразол-5-ил)-би- фенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4- 2-п-бутил-6-(4,4-тетраметиленглугарими- до)-бензимидазол-1-ил метил -4-хлор-би- фенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 40% от теории.

Точка плавления: начиная с 160°С стеклование.

C34H34N702CI(608,16).

Рассчитано: С 67,15; Н 5,64; N 16,12.

Найдено: С 66,90; Н 5,86; N 15,86.

Rf 0,50 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 47. 4 -Ц2-п-Бутил-6-(про- пансултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил метил}- 241 Н-тетраэол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4- 2-п-бутил-6-(пропансултам-1-ил)-бенэими- дазол-1-ил метил - бифенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 46% от теории.

Точка плавления: 203-205°С. C28H29N702S (527.70). Рассчитано: С 63,73; Н 5,54; N 18,58; S 6,08.

Найдено: С 62,52; Н 5,56; N 18.40; S 6,00.

Rf 0,35 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 48. 4 -Ц2-п-Бутил-б-(бутансул- там-1-ил)-бензимидазол-1-ил метил -2- (1Н- 0 тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4- 2-п-бутил-6-(бутамсултам-1-ил)-бензими- дазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформами- 5 де.

Выход: 30% от теории. Точка плавления: 189-191°С. C29H31N702S(541,70), Рассчитано: С 64,30; Н 5,95; N 18,10; 0 55,92.

Найдено: С 64,40; Н 5,75; N 17,90; S 5.85. Rf 0,37 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Пример 49. 4 -Ц2-п-Пропил-б-(бутан- 5 султам-1-ил)-бензимидазол-1-ил метил - 2- (1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4- 2-п-пропил-6-(бутамсултам-1-ил)-бензими - дазол-1-ил метил) бифенил-2-карбоновой 0 кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 37% от теории. Точка плавления: 204-206°С. C28H2oN702S (527.63).

5 Рассчитано: С 63,73; Н 5,54; N 18,58; S 6,08.

Найдено: С 63,70; Н 5,49; N 18,37; S 6,19. Rf 0,36 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлоридз и этанола в соотношении 9:1). 0 Масс-спектр м/е 527.

Пример 50. Смесь 4 - 2-п-бутил-6-(2окси-циклогексиламинокарбонил)-бензими. дазол-1- ил метил -2-(1Н-тетразол-5-ил-бифенила и 4 - 2-п-бутил-5-(2-окси-циклогех5 сил а минокарбонил)-бензими дазол-1-ил

метил -2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенила.

Получают по примеру 41 из смеси нитрила 4 - 2-п-бутил-6-(2-окси-циклогексила- минокарбонил-1-ил)-бензимидазол- 0 1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты . и нитрила 4 -Ц2-п-бутил-5-(2-окси-циклогек- силаминокарбонил-1-ил)-бензимидззол- 1- ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде. 5 Выход: 8% от теории.

Точка плавления: 198-200°С. C32H35N702 (549,70). Rf 0.30 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1). Масс-спектр (M+Hf - 550.

Пример 51. 4 - {2-п-Бутил-6-(2-оксо- пирролидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил ме- (1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4- 2-п-бутил-6-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бен- зимидазол-1 -ил метил бифенил-2-карбоно- вой кислоты и азида натрия в димёгилфбр- мамиде.

Выход: 15% от теории.

Точка плавления: 153 155°С.

C29H29N70 (491,60).

Рассчитано: С 70.85; Н 5,95; N 19,95.

Найдено: С 70,79; Н 6,17; N 19,71.

Rf 0,45 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Масс-спектр (М+Н) 492,

Пример 52. Смесь 4 - 2-п-бутил-6- (1,1 -диметил-2-окси-зтиламино-карбонил)- бензимидазол-1-ил метил -2-{1Н-тетразол- 5-ил)-6ифенила и 4 - 2-п-бутил-5-(1, 1-диме- тил-2-окси-этилами но;карбонил)- бензими,- дазол-1-ил метил -2-(1Н-тетразол-5-ил)-би- фенила.

Получают по примеру 41 из смеси нитрила 4ЧГ2-п-бутил-6-(1.1-диметил-2-окси-этиламин- о-карбонил)-бензимидазол-1-ил -метил-бифе- . нил-2 карбоновой кислоты и нитрила 4 -Ц2-п- бутил-5-(1,1-диметил-2-окси-этиламино- карбонил)-1-ил)--бензимидазол-1-ил метил - бифенил-2-карбоновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 14% от теории.

Точка плавления: аморфный.

C3oH33N702 (523,60).

Rr 0,30 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Масс-спектр (М+Н)+ 524.

Пример 53. 4 - 2-п-бутил-6-(2-оксо- гексаметиленимино)-бензимидазол-1-ил - метил -2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4- 2-п-бутил-6-(2-оксо-гексаметиленамино)- бензимидазол-1-ил метил -бифенил-2-кар- боновой кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 34% от теории.

Точка плавления: аморфный.

C3iH33N70 (519,70).

Рассчитано: С 71,65; Н 6,40; N 18,87.

Найдено: С 70.99; Н 6,32; N 18,75.

Rf 0,15 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

П р и м е р 54, 4 - 2-п-пропил-6-(2-оксо- пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил ме- (1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают по примеру 41 из нитрила 4- 2-п-пропил-б-(2-оксо-пиперидин-1-ил)-бе- нзимидазол-1-ил метил -бифенил-2-карбо- новой кислоты и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 14,5% от теории. Точка плавления: начиная с 125°С стеклование.

С2ЭИ29М70(491,60).

Кг 0,25 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1). Масс-спектр (М+Н)+ - 492. Пример .55. 4 -Ц2-п-Бутил-6-(3,3-диме- тилглугаримидо)-бензимидазол-1-ил метил}- 2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

а). 4 - 2-п-Бутил-6-(3,3-диметилглугари- мидо)-бензимидазол-1-ил метил -2-{1-три- фенилметил-тетразол-5-ил)бифенил.

К раствору 1,04 г (3,3 ммоль) 2-п-бутил- 5-(3,3-диметилглугаримидо)-бензимидазола и 425 мг (3,8 ммоль) трет-бутилата калил в 25 мл диметилсульфоксида добавляют 1,8 г (3,3 ммоль) 4-бромметил-2-(1-трифенилме- тил)-тетраз. Смесь размешивают при ком- натной температуре в течение 3 ч, затем при размешивании добавляют к 150 мл воды. Трижды экстрагируют сложным эфиром уксусной кислоты, органические экстракты сушат и сгущают. Получаемый остаток очищают путем хроматографии на колонне (300 г силикагеля, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты и петролейного эфира в соотношении 2:1).

Выход: 400 мг (15% от теории). Rf 0,38 (смесь сложного эфира уксусной кислоты и петролейного в соотношении 6:1).

б). 4 -{ 2-п-Бутил-6-(3,3-диметилглугари- мидо)-бензимидазол-1-ил метил - 2-(1Н-тет- разол-5-ил)-бифенил.

К раствору 400 мг (0,5 ммоль) 4 -Ц2-п-бу- тил-6-(3,3-диметилглугаримидо)-бензимида- зол-1-ил метил -2-(1-трифенил-метил-тетра- зол-5-ил)-бифенила в 10 мл метанола добав- ляют 1,5 мл метанольной соляной кислоты. Затем размешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, сгущают, к остатку добавляют 15 мл воды и подщелачивают концентрированным аммиаком. При этом целевой продукт переходит в раствор. Сырой продукт осаждают путем подкисления ледяной уксусной кислотой и затем его очищают путем хроматографии на колонне (150 г силикагеля, элюент: метиленхлорид и 5% метанола).

Выход: 150мг (55% от теории). Точка плавления: 184-186°С. C32H33N7C 2 (547,70). Рассчитано: С 70,18; Н 6,07; N 17,90. Найдено: С 69,98: Н 6,20; N 17.67,

П р и м е р 56. 4 - 2-п-Бутил-6-(М-мети- ламинокарбонил-п-пентиламино)-бензими- дазол- 1-ил метил -2-(1Н-тетраэол-5-ил)-би- фенил.

Получают по примеру 55 из 4 -{ 2-п-бу- тил-6-(М-метиламинокарбонил-п-пентилам- ино)-бензимидазол- 1-ил-2-{1-трифенилме- тил-тетразол-5-ил)-бифенила и соляной кислоты в этаноле.

Выход: 53,8% от теории.

Точка плавления: 124-126°С.

СззНзаМаО (550,71).

Rf 0,25 (силикагель, элюент: смесь мети- ленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

Рассчитано: С 69,79; Н 6,95; N 20.35.

Найдено: С 69,78; Н 7,05; N 20,31.

Масс-спектр (М+Н)+ - 492.

Пример 57. Дигидрат 4 -{ 2-п-бутил- 5-(М-метиламинокарбонил-п-пентиламино) - бензимидазол- 1-ил метил -2-(1Н-тетразол- 5-ил)-бифенила.

Получают по примеру 55 из 4 -Ц2-п-бу- тил-5-(метил-аминокарбонил-п-пентилами - но)-бензимидазол- 1-ил метил -2-(1-трифе- нилметил-тетразол-5-ил)-бифенила и соляной кислоты в этаноле.

Выход: 76,2% от теории.

Точка плавления: 201-203°С.

Сз2Нз8№Ох2Н20 (586,74).

Рассчитано: С 65,50; Н 7,21; N 19,09.

Найдено: С 65.43; Н 7,07; N 19,12.

При м е р 58. Гидрат 4 - 2-п-бутил-6- (N-циклогексиламинокарбонил-п-пентила- мино)- бензимидазол-1-ил метил -2-(1Н-тет- разол-5-ил)-бифенила.

Получают по примеру 55 из 4 - 2-п-бу- тил-6-(М-циклогексиламинокарбонил-п-пен- тиламино)- бензимидазол-1-ил метил -2-(1- трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила н соляной кислоты в этаноле.

Выход: 95.2% от теории.

Точка плавления: 218-132°С.

C37H46NsOxH20 (636.84).

Рассчитано: С 69.78: Н 7,59: N 17,59.

Найдено: С 69,61; Н 7,71; N 17.41.

Rf 0,45 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 59. Гидрат 4 - 2-п-бутил-5- (М-циклогексиламинокарбонил-п-пентила- мино)- бензимидазол-1-ил мётил -2-(1Н-тет- разол-5-ил)-бифенила..

Получают по примеру 55 из 4 -Ц2-п-бу- тил-5-(М-циклогексиламинокарбонил-п-пен- тиламино)- бензимидазол-1-ил метил -2-(1- трифенилметил-тетразол-5-ил)- бифенила и соляной кислоты в этаноле.

Выход: 88,6% от теории.

Точка плавления: 117-120°С.

C37H46N8OxH20 (636.84).

Рассчитано: С 69.78: Н 7.59; N 17,59.

Найдено: С 70,06; Н 7,58: N 17,56.

Rf 0,45 (силикагель: элюент:.смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Пример 60. Гидрат 4 -Д2-п-бутил-б-(5- диметиламинонафталин)-1-сульфонамино)- бензимидазол-1-ил метил -2-(1 Н-тетразол- 5-ил)-бифенила.

Получают по примеру 55 из 4 -Д2-п-бутил-6-(5-диметиламинонафталин-1-сульфо0 намино)- бензимидазол-1-ил метил -2-(1трифенилметил-тетразол-5-ил)-- бифенила и

соляной кислоты в этаноле.

Выход: 44,7% от теории.

Сз7Нзб№023хН20 (674,81). 5 Рассчитано: С 65,85; Н 5.67; N 16,60; 54,75.

Найдено: С 65,80: Н 5,46; N 16,42; S 4,90.

Пример 61. 4 -{ 2-п-Бутил-6-(2-оксо- 3.4-тетраметилен-пирролидин-1-ил)- бензи- 0. мидазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновая кислота.

420 мг (0,81 ммоль) 4 - 2-п-Бутил-6-(2- оксо-1,2-дигидро-3.4-тетраметилен-пиррол- 1-ил)- бензимидазол-1-ил метил -бифенил- 5 2-карбоновой кислоты растворяют в 60 мл метанола и 60 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и после добавления 200мг палладия на угле (10%-ного) гидрируют при водородном давлении 5 бар и при 40°С. Ка- 0 тализатор отсасывают, растворитель упаривают и сырой продукт очищают путем хроматографии на колонне (200 г силикаге- ля, элюент: метиленхлорид и 3% этанола).

Выход: 260% от теории. 5 Точка плавления: аморфный.

СззНз5№Оз{521.67).

Рассчитано: С 75,98; Н 6,76; N 8,06.

Найдено: С 75,75; Н 6,62; N 8,24,

П р и м е р 62. Смесь 4 - 2-п-бутил-60 (5,5-пентаметил-оксазолин-2-ил)-бензими- дазол-1- ил метил -2-(1Н-тетразол-5-ил)-би- фенила и 4 - 2-п-бутил-5-(5,5-пентамети- . лен-оксаз олин-2-ил)-бензимидазол- 1-ил метил -2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенила.

5 Раствор 930 мг (2 ммоль) смеси изомеров 4 -{ 2-п-бутил-6-карбокси-бензимидазол-1-илЗ- метил -2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил и4 -Д2- п-бутил-5-кзрбокси-бензимидазол-1-ил ме- тил Ш- тетраэол-б-ил бифенил и 356 мг

0 (2,2 ммоль) карбонилдиимидазола размешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют 322 мг (2 ммоль) Маминометил)-циклогексанол-дигидрохло- рид и продолжают перемешивать при ком5 натной температуре в течение 15 мин. Смесь упаривают, медленно каплями добавляют 2 мл тионилхлорида, размешивают в течение 1 ч, отгоняют тионилхлорид и к остатку добавляют 5 мл смеси ледяной уксус- нпй кислоты. Нерастворимый продукт

очищают путем хроматографии на колонне (150 г силикагеля, элюент; метиленхлорид и 3% этанола). Получают 25 г (2% от теории) смеси 4 -{ 2-бутил-6-(5,5-пентаметилен-ок- сазолин-2-ила)-бензимидазоли- (1 Н-тетразол-5-ил)-бифенила и 4-(2-л-бутил-5-(5,5-пентаметияен-оксазол ин-2-йла)-бёнзимидазоли- 1-ил метил -2- (1 Н-тетразол-5-ил)-бифенила.,

Точка плавления: с 215°С разложение.

СззНззМтО (545.67).

Масс-спектр (М + Н) 546.

Пример 63.4 - 2-п-Бутил-6-{М-метил- фениламинокарбониламино)-бензимидазол- 1- ил метил -бифенил-2-карбоновая кислота/

Раствор 0.8 г (2.00 ммоль) 4 - 2-п-бутил- 6-амино-бензимидазол-1-ил метил -бифен- ил-2 карбоновой кислоты и 0,9 г хлорангид- рида N-метил-изатокислоты в 3 мл пиридина нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч, затем упаривают досуха, остаток осаждают добавлением примерно 5 мл метиленхлорида, отсасывают, промывают еще раз 5 г метиленхлорида и сушат.

Выход: 0,66 г (62% от теории).

Точка плавления: 274-276 С. .СззНзМОз (532,60).

Рассчитано: С74.41; Н 6.06: N 10.57.

Найдено: С 74,23; Н 5,94; N 10.66.

Пример 64.4 - 2-п-Бутил-5-(3-карбок- си-пропионил)-бензимидазол-1-ил метил - бифенил-2-карбоновая кислота.

Раствор 200 мг (0,39 ммоль) сложного метилового эфира 4 - 2-п-бутил-5-(3-меток- сикарбонил-пропионил)-бензимидазол-1- йл метил -бифенил-2-карбоновой кислоты и 0,75 мл натрового щелока в 4 мл этанола нагревают при 75°С влечение 2 ч, затем добавляют 40 мл воды и подкисляют добавлением ледяной уксусной кислоты. Затем спирт отгоняют, полученную смесь размешивают при комнатной темпе рату- ре в течение часа, осадившийся продукт отсасывают, промывают 10 мл воды и сушат.

Выход: 120 мг (64% от теории).

Точка плавления: 200-202°С.

C29H2BN204 (484.60).

Рассчитано: С 71,88; Н 5,83; N 5.78, Найдено: С 71,66; Н 5,86: N 5,63. . П р и м е р 65.4 - 2-п-Бутил-6-(3-карбок- си:-2-метил-пропионил)-бензимидазол-17 йл метил -бифенил-2-карбоновая киаслота х хр,25Н20.

Получают по примеру 64 из сложного метилового эфира 4 - 2-п-бутил-6-(3-меток- сикарбонил-2-метил-пропионил)- бензими- дазол-1-ил метил -бифенил-2-карбоновой кислоты и натрового щелока в эталоне.

Выход: 18% от теории. Точка плавления: 193-194°С. СзоНзоМаОв х 1 /4Н20 (498,60). Рассчитано: С 71,62; Н 6,11; N5,56. Найдено: С 71,72; Н 6,09; N 5,68.

Значение Rf 0,37 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида, этанола и ледяной уксусной кислоты в соотношении 18:1:0,05). Пример 66.4 -{ 2-п-Бутил-6-(3-карбок- си-пропионил)-бензимидазол-1-ил метил}- бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 64 из сложного метилового эфира 4 -Ц2-п-бутил-6- (З-метоксикарбонил-пропионил)-бензими- дазол-1«-метил бифенил-2-карбоновой кислоты и натрового щелока в этаноле. Выход: 97% от теории. Точка плавления: 240-242°С. С29Н28№05 (484,60),

Рассчитано: С 71,88; Н 5,83; N 5,78. Найдено: С 71,74; N 6,07; N 5,93. П р и м е р 67.4 - 2-п-Бутил-6-(2,3-диме- тил-малеинимино)-бензимидазол-1-ил ме- тил бифенил-2-карбоновая кислота. 52,5 г (0,1 ммоль) 4 - 2-Бутил-6-(2,3-ди- метил-малеинамино)-бензимидазол-1-ил - метил бифенил-2-карбоновой кислоты в 2 мл простого бис-(2-метокси-этилового) эфира нагревают при температуре кипения в течение 1 ч. Упаривают от растворителя, масляной остаток распределяют в смеси сложного эфира уксусной кислоты. Органическую фазу дважды промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают на ротационном испарителе. Остаток растирают в 1 мл ацетона, отсасывают, дополнительно промывают простым эфиром и сушат в вакууме при 75°С.

Выход: 29,0 мг (57,2% от теории). Точка плавления: 289-291°С. C3iH29N304 (507,59). Рассчитано: С 73.35; Н 5.76: N 8,29. Найдено: С 73.50; Н 5,64; N 8,10. Пример 68. Гидрат 4 -{ 2-п-бутил-6- (3,4.5,6-тетрагидро-фталимино)-бензимида- зол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты.

0,275 г (0,5 ммоль) 4 - 2-п-бутил-6-(2- карбокси-3.4,5,6-тетрагидробензамино)- бензимидазол-1-ил метил бифенил-2-кар- боновой кислоты в 5 мл пиридина нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. В вакууме упаривают досуха и сырой продукт перекристаллизовывают из ацетона. Отса- сывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме при 70°С.

Выход: 0.2 г (72.4% от теории). Точка плавления: 226-228°С. C30H31N304 х Н20{551.64).

Рассчитано: С 71,85; Н 6,03: N 7,62.

Найдено: С 71,83; Н 5.90; N 7,61.

Пример 69. Сложный трет-бутиловый эфирЗ,4 - 2-п-бутил--6-(пирролидино-карбо- ниламино)-бензимидазол-1-ил метил бифе- нил-2-карбоновой кислоты.

2,0 г (15 ммоль) хлорида пирролидин- карбонила добавляют к 50 мл сухого хлороформа и в течение 1 ч каплями добавляют 2,3 г (6 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4-(6-амино-2-п-бутил бензимидазол- 1-ил-метил бифенил-2-карбоновой кислоты, растворенной в 50 мл сухого пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, затем упаривают на ротационном испарителе. Масляный остаток распределяют в сложном эфире уксусной кислоты и 10%- ном растворе гидрогенкарбоната натрия, органическую фазу отделяют и после сушки над сульфатом магния упаривают на ротационном испарителе. Осуществляют хроматографию на наполненной силикагелем колонне (величина зерен 0,063-0,2 мм), причем в качестве элюента используют смесь петролейного эфира и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении 3:7. Полученные в результате хроматографии фракции упаривают на ротационном испарителе и сушат в вакууме при 50°С.

Выход: 1,7 г (61,8% от теории).

Точка плавления: 68-70°С (аморфный).

Сз4Н.4о№Оз.(552,72).

Значение Rf 0,35 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты и этанола 19:1).

Пример 70. Моногидрат трифтора - цетата 4 - 2-п-бутил-6-(пирролидонкарбони- ламино)-бензимидазол-1-ил метил бифенил- 2-карбоновой кислоты..

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -Ц2-п-бу- тил-6-(пирролидинокарбониламино)-бензи- мидазол-1-ил метил бифенил-2-карбоновой кислоты и смеси трифторуксусной кислоты и метиленхлорида.

Выход: 91,7% от теории.

Точка плавления: 233-234°С.

СзоНзаМ/Юз х СРзСООН х Н20 (628.25).

Рассчитано: С 61,14; Н 6,61; N 8.9Т.

Найдено: С 61,25; Н 5.62; N 9,09.

Значение Rf 0,48 (силикагель, элюент:

-смесь сложного эфира уксусной кислоты,

этанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

Пример 71.4 - 2-п-бутил-6-(2,3-диме- тилмалеинимино)-бензимидазол-1-ил -ме- тил бифенил-2-карбоновая кислота.

314 мг (0,5 ммол ь) трифтора цетата А -(6- амино-2-п-бутил-бензимидазол-1 -ил)-метил - бифенил-2- карбоновой кислоты вместе с 76 мг (0,6 ммоль) ангидрида 2,3-диметилма- леиновой кислоты в 10 мл пирридина нагревают с обратным холодильником в течение 18ч. Затем на ротационном испарителе упаривают от растворителя, масляный продукт распределяют в сложном эфире уксусной 5 кислоты и 10%-ном растворе гидрогенкарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и после фильтрации упаривают на ротационном испарителе. В результате растирания с ацетоном и эфиром получают белый кристаллический продукт, который после отсасывания сушат в вакууме при 50°С.

Выход: 165 мг (65,0% от теории).

Точка плавления: 288-290°С (аморф- 5 ный).

. Сз1Н29МзО/| (507,59).

Рассчитано: С 73,35; Н 5,76; N 8,29.

Найдено: С 73,14; Н 5.94; N 8.32.

Пример 72, 4 - 2-п-бутил-6-гексагид- 0 рогомофталимино-бензимидазол-1-ил)ме- тил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 71 из 4- (6-амино-2-п-бутил-бензимидазол-1-ил)-ме- тил бифенил-2 карбоновой кислоты и ангид- 5 рида гексагидрогомофталевой кислоты в пиридине.

Выход: 15,3% от теории.

Точка плавления: 183-185°С.

Сз4Нз5Мз04 (549,67).

Рассчитано: С 74,29; Н 6,49; N 7,64.

Найдено: С 74,09; Н 6.47; N 7,80.

Пример 73. 4 - 2-п-Бутил-6-(бензофу- ран-2-ка рбонилами но)-бен зимидазол-1 -ил - метил бифенил-2-карбоновая кислота. 5 Получают аналогично примеру 71 из 4- (6-амино-2-п-бутил-бензимидазол-1-ил)-ме тил бифенил-2-карбоновой кислоты и ангидрида бензофуран-2-карбоновой кислоты в пиридине. 0 Выход: 80,7% от теории.

Точка плавления: 321-323°С.

C34H39N304 (543,62).

Рассчитано: С 75,12; Н 5,38; N 7,73.

Найдено: С 74.92; Н 5,45; N 7,87. 5

Пример 74.Гидрат 4 -{(2-п-бутил-6-(3- бензил-3.4,5,б-тетрагидро-2(1Н)-пиримиди- нон- 1-ил)-бензимидазол-ил)-метил бифенил- 2-кар- боновой кислоты.

0 Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п-бутил-6-{3- бензил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1 Н)- пиримидинон-1- ил)-бензимидазол-1-ил)-ме- тил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифто- 5 руксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 42,2% от теории.

Точка плавления: 119-122°С.

СзбНзбН4Оз х Н20 (590,72).

Рассчитано: С 73,20; Н 6,48; N 9.48.

Найдено: С 73,11; Н 6.50; N 9,67.

П р и м е р 75. Гидрат 4-(2-п-бутил-6-{2- карбокси-циклогексилметилкарбонилами- но)- бензимидазол-1-ил метил бифенил-2- карбоновой кислоты.

а). Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2- п-бутил-6-(карбоксициклогексилметилкар- бониламино)- бензимидазол-1-ил)-ме- тил бифенил-2-карбоновой кислоты,

1,3 г (2,86 ммоль) сложного трет-бутило- врго эфира 4-(6-амиио-2-п-бутил-бензими- дазол-1-ил)-метил бифенил-2-карбоновой кислоты, 0,6 г(5.35 ммоль) ангидрида гекса- гидрогомофталевой кислоты и 5 мл пиридина при размешивании нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем пиридин упаривают в вакууме, остаток выкристаллизовывают из ацетона, промывают ацетоном и сушат в вакууме при 70°С.

Выход: 0,67 г (37,6% от теории).

Точка плавления: 227-229°С. .

C3BH45N305 (623,79)г

| Рассчитано: С 73,17; Н 7,27; N 6,74.

Найдено: С 72,93; Н 7,15; N 6.94. .6). 4-(2-п-Бутил-6-(2-карбокси-цикло- гексилметилкарбониламино)- бензимида- зол-1-ил)-метил бифенил-2-карбоновая кислота.

О.б.г (0,06 моль) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п-бутил-6-(2-карбокси-циклогек- силметилкарбониламино)-бензимидазол-1-ил)- метил бифенил-2-карбоновой кислоты, 30мл ме- тиленхлорида и 10 мл торифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Разбавляют 20 мл метиленхлоридрм встряхивают водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия w упаривают досуха. Остаток растворяют в этаноле и подщелачивают добавлением аммиака. Растворитель упаривают в вакууме. Оставшийся водный раствор подкисляют уксусной кислотой, выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме при 70°С.

Выход: 0,55 г (98,2% от теории).

Точка плавления: 160-162°С.

Сз4Нз7Ыз05х Н20 (585,68).

Рассчитано: С 69,72; Н 6,71; N 7,17.

Найдено: С 69,63; Н 6,64; N7,33.

П ри ме р 76, 4-(2-п-Бутил-6-(2-карбок- си-3,4,5,6-тетрагидробензамино)-бензими- дазол-г1-ил)-метил бифенил-2-карбоновая кислота.

К 0,4 г (1 ммоль) 4-(6-амино-2-п-бутил- бензимидазол-1 ил)-метил бифенил-2- кар- боновой кислоты растворенной в 7 мл пиридина, при комнатной температуре добавляют 0,34 г (1,1 ммоль) ангидрида 1-цик- логексен-1,2-дикарбоновой кислоты и продолжают перемешивать в течение 2,5 ч. Охлаждают льдом, выкристаллизовавшийся

продукт отсасывают, промывают охлажденным ацетоном и сушат в вакууме при 70°С. Выход: 0.37 г (67,2% от теории). Точка плавления: 250-252°С. 5СззНзз№05(551,64).

Рассчитано: С 71,85; Н 6,03; N 7,62. Найдено: С 71,70; Н 5,99; N 7,60. П р и м е р 77. 4-(2-п-Пропил-6-(1-ме- тилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1- 0 ил)-метил бифенил-2-карбоновая кислота,

604 мг (1,0 ммоль) 4 -{(2-нитро-5-(1-ме- тилбензимидазол-2-ил)-М-п-бутирил-анили- но)-метил бифенил-2-карбоновой кислоты в 50 мл метиленхлорида и с 10 мл трифторук- 5 сусной кислоты размешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем растворитель отгоняют, остаток растворяют в 25 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 500 мг палладия на угле (10%-ного) и 0 гидрируют при 80°С. С целью обработки растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 30 мл 2 н. натрового щелока и раствор промывают 20 мл простым диэти- ловым эфиром. Сырой продукт, который 5 осаждается в результате подкисления водной фазы, очищают путем последующей хроматографии на колонне (80 г силикагеля, элюент: смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 15:1). 0 Выход 90 мг (18% от теории). Точка плавления: 214-Й6°С.

C32H28N402 (500.60).

Рассчитано: С 76,78; Н 5,64; N 19. Найдено: С 76,58; Н 5,49; N 30. 5 Пример 78. 4-(2-п-Пропил-6-(1-ме- тилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Суспензию 940 мг (2,0 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п-пропил-60 карбокси-бензимидазол-1-ил)-метил бифе- нил-2- карбоновой кислоты и 320 мг (2,0 ммоль) карбонилдиимидазола в растворе 1,0 мл триэтиламина в 30 мл тетрагидрофу- рана размешивают при комнатной темпера5 туре втечениеЗО мин, затем добавляют 250мг (2,0 ммоль) 2-метиламино-анилина и продолжают перемешивать в течение 16ч. Упаривают досуха, остаток добавляют к 20 мл хлорокиси фосфора и нагревают с обрат0 ным холодильником в течение 1 ч. Большую часть хлорокиси фосфора затем отгоняют, темный грязный остаток разлагают 30 мл водой, полученную таким образом сильнокислую суспензию нагревают с обратным

5 холодильником примерно в течение 1 ч, после охлаждения доводят до значения рН 6 и упаривают. Полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на колонне (120 г силикагеля, элюент: смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 15:1).

Выход: 73 мг (7,3% от теории).

Точка плавления 213-215°С.

Сз2Н28М402 (500,60).

Рассчитано: С 76,78; Н 5,64; N 19/

Найдено: С 76,61; Н 5,64; N 10,94,

Пример 79. 4-(2-п-Пропил-6-(2-оксо- пиперидин-1-ил)-бензимидазол-1-ил)- ме- тил -2-{1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

К раствору 650 мг (1,0 ммоль) 4-{2-п-про- пил-6-амино-бензимидазол-1-ил)-метил-2- (1 Н-трифенилметил- тетрззол-5-ил)-бифени- ла в 30 мл тетрагидрофурана в течение 10 мин каплями добавляют 155 мг (1.0 ммоль) хлорангидрида 5-хлор валериановой кислоты, растворенной в 5 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь размешивают при комнатной температуре в течение еще 1 ч, затем упаривают досуха. Остаток перемешивают с 20 мл этанолом, затем добавляют раствор 2,0 ммоль этилата натрия в 20 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения каплями добавляют 10 мл метанольной соляной кислоты, продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч и сгущают. К остатку добавляют 10 мл воды и подщелачивают концентрированным аммиаком, в результате чего продукт переходит в раствор. Путем подкисления ледяной уксусной кислотой осаждают сырой продукт, который затем очищают путем хроматографии на колонне (70 г силикагеля, элюент: метиленхло- рид и 5% этанола).

Выход: 54 мг (11 % от теории).

Точка плавления: начиная с 117°С стеклование.

C29H29N70(491,60),

Рассчитано: С 70,85; Н 5,95; N 19,95. Найдено: С 70,69; Н 5.94; N 19.99.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

4-(2-п-бутил-6-(2-оксо-пиперидин-1- ил)-бензимидазол-1-ил -2-(1Н-тетразол-5- ил)-бифенил;

Выход: 16% от теории.

Точка плавления: аморфный.

C3oH3iN70 (505,63).

Рассчитано: С 67.94; Н 6,23; N 17,33.

Найдено: С 67,81; Н 6,29; N 17,18.

4-(2-п-бутил-6-(2-оксо-пирролиДин-1- -ил)-бензимидазол-1-ил)- метил -2-(1Н-тетра- зол-5-ил)-бифенил.

Выход: 9% от теории.

Точка плавления 150-151°С.

C29H2gN70(491,60).

Рассчитано: С 70,85; Н 5,95; N 19,95.

Найдено: С 70,61; Н 6,08; N 19,80.

Пример 80. 4-(2-п-бутил-6-(пропан- султам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил -2- (1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

К раствору 665 мг (1,0 ммоль) 4 -{(2-п-бу- тил-6-амино-бензимидазол-1-йл)-метил-2- (1 Н- трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифени- ла и 1 мл триэтиламинэ в 30 мл тетрагидрофурана в течение 10 мин каплями добавляют раствор 265 мг (1,5 ммоль) хлорангидрида 5-хлор-пропансульфоновой кислоты в 5 мл тетрагидрофурана и затем размешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

0 Смесь упаривают досуха, остаток поглощают в 20 мл этанола, добавляют раствор 3,0 ммоль этилата натрия в 20 мл этанола и нагревают с. обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения каплями добав5 ляют 10 мл метанольной соляной кислоты, продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч и сгущают, К остатку добавляют 10 мл воды и подщелачивают концентрированным аммиаком, в

0 результате чего продукт переходит в раствор. Путем подкисления ледяной уксусной кислотой осаждают сырой продукт, который затем очищают путем хроматографии на колонне (70 г силикагеля, элюент: метиленхло5 рид и 5% этанола).

Выход: 68,5 мг (13% от теории). Точка плавления 202-205°С.

C28H29N702 (527.70).

Рассчитано: С 63,73; Н 5,54; N 18.58. 0 Найдено: С 63,70; Н 5,61; N 18,35.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

4-(2-п-бутил-6-(бутансултам-1-ил)-бен - зимидазол-1-ил)-метил -2- (1 Н-тетразол-5- 5 ил)-бифенил.

Выход: 10% от теории.

Точка плавления 185-187°С.

C29H3iN 02(541,70).

Рассчитано: С 64,30; Н 5,95; N 18.10. 0 Найдено: С 64,19; Н 5.91; N 17,92.

4-(2-п-пропил-6-(бутансултам-1-ил)- бензимидэзол-1-ил)-2-(1 Н- тетразол-5-ил)- бифенил.

Выход: 17% от теории. 5 Точка плавления 203-205°С.

C28H29N7Q2 (527,63).

Рассчитано: С 63,73; Н 5,54; N 18,58.

Найдено: С 63,63; Н 5.54; N 18,39.

Пример 81, Трифторацетат 4-(2-п- 0 бутил-6-(1-бензил-имидазолидин-2,4-дион- 3-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил бифенил- 2-карбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п-бу- 5 тил-6-(1-бензил-имидазолидин-2,4-дион-3- ил)- бензимидазол-1-ил)-метил бифенил-2- карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 58% от теории.

Точка плавления: аморфный.

Сз5Нз2Мд04 х CFoCOOH (686,71).

Рассчитано: С 64,72; Н 4,84; N 8,16.

Найдено: С 64,48; Н 4,68; N 8,09.

Пример 82.4 -{(2-п-Пропил-6-(5,5-пен- таметилен-имидазолидин-2,4-дион-3-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил бифенил-2-кар- боновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п- пропил-6-(5,5-пентаметилен-имидазолидин- 2,4-дион-З-ил)- бензимидазол-1-ил)-ме- тил бифенил-2-карбоиовой кислоты и триф торуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 27% от теории.

Точка плавления: аморфный. C33HMN404 (550,63).

Рассчитано: С 71,98; Н 6,22; N 10,18. . Найдено: 071,93; Н 6,16; N 10.09.

Значение Rf 0,60 (силикагель, э/ноент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).. Пример83.4-(2-этил-6-(2-оксо-пипе- ридин-1 -ил)-бензимидэзол-1 -ил)-метил - 2- (1Н-тетразол-5-ил)-5ифенил.

Получают аналогично примеру 41 из нитрила 4-(2-этил-6-(2-оксо-пиперидин-1- ил)-бензимидазол-1-ил)-метил бифенил-2- карбоновой кислоты и азида натрия в диМетилформамиде..

Выход: 33% от теории.

Точка плавления: начиная с 150°С стеклование.

C28H27N70 (477,58).

Рассчитано: С 70,42; Н 5.70; N 20.53.

Найдено: С 70,48; Н 5,72; N 19,88..

Пример 84. 4-(2-этил-6-(бутансул- там-1-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил -2- (1Н- тетразолг5-ил)-бифенил.

Получают аналогично примеру 41 из нитрила 4-(2-этил-6-(бутансултам-1-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил бифенил- 2-кар- боновой кислоты и азида натрия в диметилформамйде.

Выход: 36% от теории.

Точка плавления: начиная с 240°С разложение.

C27H27N702 (513,64),

Рассчитано: С 63,14; Н 5,30; N 19.09.

Найдено: С 63,06; Н 5,19; N 19,08.

П р и м е р 85.4-(2-п-Пропил-6-(3-п-гек- сил-имидазо 4,5-Ь -пиридин-2-ил)-бензими- дазол-1-ил)-метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -Ц2-п- пропил-6-(3-п-гексил-имидазо 4,5-Ь -пири- дин-2-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил бифе- нил-2-карбоновой кислоты и трифторуксус- ной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 57% от теории.

Точка плавления: аморфный. C36H37N502(571,74). Рассчитано: С 75.63; Н 6.52; N 12.25. Найдено; С 75,58; Н 6.48; N 12.08. П р и м е р 86. 4 - 2-п-пропил-6-(3-метил-имидазо 4,5-Ь -пиридин-2-ил)- бензими- дазол-1-ил)-метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п- пропил-6-(3-метил-имидазо 4,5-Ь пиридин- 2-ил)-метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде. . Выход: 40% от теории.

Точка плавления 208-210°С. C31H27N502(501.60) Рассчитано: С 74,23; Н 5,43; N 13,96. Найдено: С 74.19; Н 5.32; N 13,94. П р и м е р 87. 4-(2-п-Пропил-6-(1-ме- тил-имидазолин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из

сложного трет-бутилового эфира 4-(2-ппропил-6-(1-метил-имидэзолин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в

метиленхлориде.

Выход: 53% от теории. Точка плавления: аморфный. C28H28N402 (452,57). Рассчитано: С 74,31; Н 6.24; N 12,38. Найдено: С 74.31; Н 6.11; N 12.27.

Аналогично примеру 87 получают следующие соединения:

4-(2-п-бутил-6-(1-метил-имидазолин-2- ил-бензимидазол-1-ил)- метил бифенил-2- карбоновую кислоту;

4-(2-п-лропил-6-(1-п-гексил-имидазо- лин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил бифе- нил-2-карбоновую кислоту;

4-(2-п-бутил-6-(1-п-бутил-имидазолин- 2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил бифенил- 2-карбоновую кислоту;

4-(2-п-пропил-6-(1-циклопропил-ими- дазолин-2-ил)-бензимидазол-1- ил)-ме- тил бифенил-2-карбоновую кислоту;

(2-п-пропил-6-(1-циклогексил-имида- золин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил би- фенил-2-карбоновую кислоту;

4-(2-п-пропил-6-(1-метил-имидазол-2- ил)-бензимидазол-1-ил)- метил бифенил-2- карбоновую кислоту; 4-(2-п-бутил-6-(1-метил-имидазол-2-ил}бензимидазол-1-ил)- метил бифенил-2-кар- боновую кислоту;

4-(2 П-пропил-6-(1-п-гексил-имидазол- 2-ил)-бензимидазол-1,-ил)- метил бифенил- 2-карбоновую кислоту;

4-(2-п-бутил-6-(1 -п-бутил-имидазол-2- ил)-бензимидазол-1-ил)- метил бифенил-2- карбоновую кислоту;

4-(2-п-пропил-6-{1-циклопропил-ими- дазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил би фенил-2-карбоновую кислоту и

4-(2-п-пропил-6-(1-циклогексил-имида- зол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил бифе- нил-2-карбоновую кислоту.

П р и м е р 88. 4-(2-п-Пропил-6-(1,5-ди- метил-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол- 1- ил)-метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п- пропил-6-(1.5-диметил-бензимидазол-2-ил) бензимидазол- 1-ил)-метил бифенил-2-кар- боновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 48% от теории.

Точка плавления 256-258°С, СззНзоМ-Юа (514,63).

Рассчитано: С 77,02; Н 5,88; N 10,89.

Найдено: С 76,91; Н 5,83; N 10,72.

П р и м е р 89. 4(2-п-Пропил-6-(1-ме- тил-5-трифторметил-бензимидазрл-2-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил бифенил-2-кар- боновая кислота.

Получают аналогично примеру Т из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п- пропил-6-(1-метил-5-трифторметил-бензи мидазол-2-ил)- бензимидазол-1-ил)-ме- тил бифенил-2-карбоновой кислоты в метиленхлориде.

Выход: 56% от теории.

Точка плавления 183-186°С.

СззН2 РзМ402 (568,61). Рассчитано: С 69,71; И 4,79; N 9,85.

Найдено: С 69,58; Н 4,72; N 9,80.

Пример 90. 4-(2-п-пропил-6-(5-ме- тил-имидазолин-2,4-дион-3-ил)-бензимида- зол- 1-ил)-метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п- пропил-б-(5-метил-имидазолидин-2,4-дион- 3-ил)-бензимидазол- 1-ил)-метил бифенил- 2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 29% от теории

Точка плавления: аморфный.

C28H26N404 (482,55)

Рассчитано: С 69,69; Н 5,43; N 11,61.

Найдено: С 69,67; Н 5,40; N 11,55.

Пример 91. 4-(2-п-пропил-6-(1-ме- тил-имидазолидин-2,4-дион-3-ил)-бензими- дазол- 1-ил)-метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-ппропил-6-(1-метил-имидазолидин-2,4-дион- 3-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил бифенил-2 -карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде. Выход: 32% от теории.

Точка плавления: аморфный.

C28H26N402 (482,55).

Рассчитано: С 69,69; Н 5,43; N11,61.

Найдено: С 69,61; Н 5.38; N 11,49. 0 П р и м е р 92.4-(2-п-пропил-6-(1-бутил- бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п- 5 пропил-6-(1-бутил-бензимидазол-2-ил)-бен- зимидазол-1-ил)- метил бифенил-2-карбоно- вой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 59% от теории.

0 Точка плавления: начиная с 149°С стеклование.

Сз5Нз4М402 (542,69).

Рассчитано: С 77,46; Н 6,32; N 10,32.

Найдено: С 77,37; Н 6,31; N 10,35. 5Пример 93. 4-(2-п-Бутил-6Ч1Н-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил - бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п-бу- 0 тил-6-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-бензимида- зол-1-ил)-метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 62% от теории, 5 Точка плавления 200-202°С.

С32Н28М402 (500,61).

Рассчитано: С 76,78; Н 5,64; N 11,19. Найдено: С 76,54; Н 5.60; N 11.16. П р и м е р 94. 4-(2-п-Бутил-6-гексагид- 0 рогомофталимино-бензимидазол-1-ил)-ме- тил бифенил-2-карбоновая кислота,

0,4 г(0,64 ммоль) Сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п-бутил-6-(2-карбокси-цик- л о г е кс и л м ет и л ка р бо н и л а м и н о)- 5 бензимидазол-1-ил)-метил бифенил-2-кар- боновой кислоты в 5 мл хлорокиси фосфора при размешивании нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения выливают в ледяную воду и осадив- 0 шийся продукт отсасывают. Продукт растворяют в смеси этанола и воды, подще- . лачивают аммиаком и в вакууме сгущают до того, пока продукт не выкристаллизуется. Затем отсасывают, промывают водой и су- 5 шат в вакууме при 120°С.

Выход: 0,15 г (42,8% от теории). Точка плавления 241-243°С. Сз4Нз5МзО (549,66). Рассчитано: С 74,29; Н 6,49; N 7,64. Найдено: С 74,14; Н 6,64; N 7,81.

Пример 95. 4-(2-п-бутил-6-(7-нитро- бензофуразан-4-ил-амино)-бензимидазол- 1 -ил)-метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают из 4 -{(6-амино-2-п-бутил-бен- зимидазол-1-ил)-метил бифенил-2- карбоно- вой кислоты и 4-хлор-7-нитро-бензофуразана при комнатной температуре.

Выход: 13,1% от теории.

Значение Rf 0,75 (силикагель, элюент: смесь метиленхлорида и этанола в соотношении 9:1).

C31H26N605 (562,58)

Рассчитано: С 66,18; Н 4,66; N 14,93.

Найдено: С 66,35; Н 4,76; N 15,13.

Пример 96. Семигидрат трифтораце- тата 4-(2-этил-6-(пирролидино-карбонила- мино)-бензимидазол-1-ил)-метил бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-этил- 6-(пирролидинокарбониламино)-бензими- дазол-1-ил)-метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в мети- ленхлориде.

Выход: 80,9% от теории.

Точка плавления 178-179°С.

С28Н28Ы40зхСРзСООНхО,5Н20 (591,59).

Рассчитано: С 60,90; Н 5,11; N 9,47.

Найдено: С 61,10; Н 5,22; N 9,26.

Значение Rf 0,48 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

Пример 97. Трифторацетат 4-(2-ме- тил-б-)пирролидинокарбониламино)-бензи- мидазол-1-ил)-мбтил бифенил-2-карбоно- вой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 -{(2-ме- тил-б-(пирролидинокарбониламино)-бензи- мидазол-1-ил)-метил бифенил-2-карбоно- вой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 82,1% от теории.

Точка плавления 181-182°С.

С27Н2бН40зхСРзСООН (568,55),

Рассчитано: С 61,26; Н 4,79; N 9,85.

Найдено: С 60,99; Н 5.09; N 9,89.

Значение Rf 0,38 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5)

Пример 98. Трифторацетат 4-(2-п- пропил-б-(пирролидинокарбониламино)- бензимидазол-1-ил)- метил бифенил-2-кар- боновой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п- пропил-б-(пирролидинокарбонилэмино)- бензимидазол-1-ил)- метил бифенил-2-кар- боновой кислоты и трифторуксусной кисло- в метиленхлориде.

Выход: 79,7% от теории.

Точка плавления 207-208°С.

С29НзоМ403хСРзСООН (596,61).

.Рассчитано: С 62,41; Н 5,24; N 9,39. Найдено: С 62,38: Н 5.36; N 9,42.

Значение Rf 0,55 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

Пример 99. Трифторацетат 4 -{(2-ме- 0 тилмеркапто-6-(пирролидинкарбонилами- но)-бензимидазол-1- ил)-метил бифенил-2- карбоновой кислоты,

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-{2-метил- 5 меркапто-б-(пирролидинокарбониламино)- бензимидазол-1- ил)-метил бифенил-2-кар- боновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 96,1% от теории. 0 Точка плавления 177-178°С.

С27Н2бМ4ОзхСРзСООН (600,61),

Рассчитано С 57,99; Н 4,53; N 9,33.

Найдено: С 57,68; Н 4.75; N 9,30.

Значение Rf 0,52 (силикагель-, элюент:

5 смесь сложного эфира уксусной кислоты,

этанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

Пример 100. 4-(6(2.3-ДиметилмалейнйМидо)-2-метилмеркапто-бензимидазол1-ил)- метил бифенил-2-карбоновая кислота.

0 Получают аналогичноепримеру 1 из

сложного трет-бутилового эфира 4-(6-(2,3диметилмалеинимидо)-2-метилмеркаптобензимидазол-1-ил)- метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кисло5 ты в метиленхлориде.

Выход: 91,7% от теории.

Точка плавления 276-277°С.

C28H23N304S (497,57).

Рассчитано: С 67,59; Н 4,66; N 8,45; 0 S 6,44.

Найдено: С 67,57; Н 4,94; N 8.40; 5 6,37.

Значение Rf 0,47 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5). 5

Пример 101. Гидрат4 -(2-п-бутил-6- 3-(7-нитробензофураэан-4-ил-амино)-про- пиониламино бензимидазол-1-ил метил -2- (1 Н-тетразол-5-ил)- бифенила. 0 Получают аналогично примеру 55 из 4- (2-п-бутил-б-(3-(7-нитробензофуразан-4-ил- амино)-пропиониламино бензимидазол-1 - ил -метил -2-(1-трифенилметил-тетразол-5- ил)-бифенилэ и 2 н. соляной кислоты в эта- 5 ноле.

Выход: 33.3% от теории.

Точка плавления 179-181°С.

C34H3iNii04xH20 (675,70).

Рассчитано: С 60,43; Н 4,92; N 22.ЙО.

Найдено: С 66,24; Н 5.09; N 22.69.

Пример 102. Гидрат трифторацетатз

4-(2-п-бутил-б- 3-(7-нитробензофуразан-4ил-амино)- пропианиламино бензимидазол-1-ил -метил -бифенил-2-карбоновой

кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п-бу- тил-6-(3-(7-нитробензофуразан-4-ил-амино)- пропиниламино бензимидазол-1-ил}-метил - бифенил-2-карбоновой кислоты и трифто- руксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 87,5% от теории.

Точка плавления: 127°С (разложение),

С34Н31М70бхСРзСООНхН20 (765,69).

Рассчитано: С 56.47; Н 4.47; N 12,80.

Найдено: С 56,68: Н 4.27; N 12,67.

Пример 103. 4-(6-{2,3-Диметилмале- инимидо)-2-метил-бензимидазол-1-ил)- ме- тил)бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(6-(2,3- диметилмалеинимидо)-2-метил-бензимида- зол-1-ил)-метил) бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метилен- хлориде,

Выход: 94,4% от теории.

Точка плавления 327-328°С.

С28Н2з№04 (465,51).

Рассчитано: G 72.25: Н 4,98; N 9,03.

Найдено: С 72.00; Н 5,08; N 9.06.

Значение Rf 0,33 (силикагель, элюент: смесь Сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

Пример 104. СемИгидрат 4-(6Ч2,3-ди- метилмалеинимидо)-бензимидазол-1-ил)- метил) бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают аналогично -примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(6-(2,3- диметилмалеинимидо)-бензимидазол-1-ил)- метил бифенил- 2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 95,5% от теории.

Точка плавления 223-224°С.

С27Н21МзОдх5Н20 (460.49).

Рассчитано: С 70.42; Н 4.82; N 9.13.

Найдено: С 70,30; Н 4.88: N 8,81.

Значение Rf (силикэгель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

П р и м е р 105. Моногидрат (2,3-ди- метилмэлеинимидо)-2-п-пропил-бензими- дазол-1-ил)- метил бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(6-(2,3- диметилмалеинимидо)-2-п-пропил-бензи- мидазол-1-ил)- метил бифенил-2-карбоно- вой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 92,5% от теории.

Точка плавления 309-310°С.

СзоН27Мз04хН20(511.58).

Рассчитано: С 70,44; Н 5.71; N 8,21. Найдено: С 70,44; Н 5.64; N8,19.

Значение Rf 0,47 (силикагель, элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты,этанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

0 П р и м е р 106. 4-{6-(2,3-Диметилмзле- инимидо)-2-этил-бензимидазол-1-ил)-мети - л бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-{6-(2,3- 5 диметилмалеинимидо)-2-этил-бензимида- зол-1-ил)-метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 87,5% от теории. 0 Точка плавления 307-308°С.

C2gH25N304 (479,53).

Рассчитано: С 72,64; Н 5,25; N 8,76.

Найдено: С 72,41; Н 5,37; N 8,94.

Значение Rf 0,40 (силикагель, элюент:

5 смесь сложного эфира уксусной кислоты.

этанола и аммиака в соотношении 50:45:5).

Пример 107. 4 - 2-этил-6-(1 -метилбен- зимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- ме- тил бифенил-2-карбоновая кислота. 0 Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-этил- 6-{1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимида- зол-1-ил)-метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метилен- 5 хлориде.

Выход: 31 % от теории.

Точка плавления 183-185°С.

C31H26N402 (486.60).

Рассчитано: С 76.52; Н 5,39; N 11,52. 0 Найдено: С 76,73; Н 5,49; N 11,70.

Пример 108.

4 - 2-метил-б-(бутансултам-1-ил)-бензи- мидазол-1-ил)-метил -2 (1 Н-тетразол-5-ил)- бифенил.

5 Получают аналогично примеру 41 из 4- 2-метил-б-(бутансултам-1-ил)-бензимида- зол-1-ил)-метил -2- циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 27% от теории. 0 Точка плавления 173-175°С.

C26H25N7O2S (499.60).

Рассчитано: С 62,51; Н 5,04; N19,63; 56,42.

Найдено: С 62,39: Н 5.05: N 19,44; S 6,33. 5 Масс-спектр м/с 499.

Пример 109. 4 -Д2-метил-6-(1-метил- бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил - метил}-2-(1 Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают аналогично примеру 41 из 4- {2-метил-б-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидаэол-1-ил - метил -2-цианобифенила и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 26,5% от теории.

Точка плавления 214-217°С.

СзоН24Мв (496,80).

Рассчитано: С 72,56; Н 4.87; N 22,56.

Найдено: С 72,32; Н 5,01; N-22-.23-.- Пример 110.4 -{6-{БуТансултам-1-ил)- бензимидазол-1-ил)-метилЗ-2-{1 Н- тетразол- 5-ил)-бифенил.

Получают аналоТично примеру 41 из 4- 6-(бутансултам-1-ил)-бензимидазол-1-ил}- метил-2-циано-бифенила и азида натрия в иметилформамиде.

Выход: 60,0% от теории.

Точка плавления 246-249°С.

C25H23N702S (485,60). . Рассчитано: С 61,84; Н 4,77; N 20,19.

Найдено: С 61,75; Н 4,92; N 20,28, .П р и м е р 111,4 - 2-Этил-6-(1- мётил- бензимидазол-2.-ил}-бензимидазол -1-ил - метил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил., Получают аналогично примеру 41 из 4- 2-этил-6-(1-метил-бензимидазол-2-ил)-бен- зимидэзол-1-ил - метил)-2-циано-бифенила- и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 41,0% от теории.

Точка плавления: начиная с 178° (стеклование).

Сз1Н2б№(510,60).

Рассчитано: С 72.92; Н 5,13; N21,95.

Найдено: С 72,94; Н 5,25: N 21,71.

Масс-спектр; м/с 510

П р и м е р 112. 4- 2-Этил-6-(М-бензо- лсульфонил-метиламино)-бензимидазол-1- ил)- метил -2-(1 Н-тетразол;-5-ил)-бифенил.

Получают аналогично примеру 41 из 4- 2-этил-6-(М-бензолсульфонил-метиламино)- бензимидазол-4-ил)- метил -2-циано-бифе- нила и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 66,0% от теории. -..Точка плавления 226-228°С

CsoHarNyOsS (549,70).|:

Рассчитано: С 65.55; Н 4,95; N 17,84; S5.83. - V-.-V :.,. ... : :

Найдено: С 65.38; Н 4.95; N 17,59; S 5.79.

Пример 113. 4- 2-п-Пропил-6-(бен- золсульфонил-метиламино)-бензимидазол- метил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают аналогично примеру 41 из 4- 2-п-пропил-6-(М-бензолсульфонил-метила- мино)-бензимидазол-1-ил -метил)-2-циано- бифенила и азида натрия в диметилформамиде.

Выход: 83,4% от теории.

Точка плавления 177-179°С.

C3iH29N 02S (563,70). - Рассчитано: С 66,05: Н5.18; N17,40; 55,69.

Найдено: С 65,89; Н 5,14; N17,21; 55,73,

Пример 114. 4-(2-п-Бутил-6-бензо- лсульфонилокси-бензимидазол-1 -ил)-метил - бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4-(2-п-бу- тил-6-бензолсульфонилокси-бензимидазол- 1-ил)-метил бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в .метиленхло- риде. 0 Выход: 8,2% от теории.

Точка плавления 193-195°С.

C3iH28N205S (540,60).

Рассчитано: С 68,92; Н 5,22; N 5,18.

Найдено: С 68,94; Н 5,08; N 5,08. 5 Пример 115. 4-(2-п-Бутил-6-(3-бен- зйл-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон- 1- ил)-бензимидазол-1-ил-2-(1Н-тетразол-5- ил)-бйфенил.

Получают аналогично примеру 55 из 4- 0 2-п-бутил-6-(3-бензил-3,4,5.6-тетрагидро-2- (1Н)-пиримидинон-1-ил)- бензимидазол-1- ил -метил)-2-(1-трифенилметил-тетразол-5- ил)-бифенила и метанола в метанольной соляной кислоте. 5 Выход: 28,0% от теории.

Точка плавления: начиная с 125°С (разложение),

CseHaeNsO (596,80).

Рассчитано: С 72,46; Н 6.08; N 18,78. 0 Найдено: С 72,26; Н 5,94; N18.85.

П р и м е р. 116. 4ЧТ2-п Бутил-5-(3-бен- зил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон- 1-ил)-бензимидазол-1-ил -метил -2-(1Н-тет- разол-5-ил)-бифенил.

5 Получают аналогично примеру 55 из 4- (2-п-бутил-5-(3-бензил-3,4,5,6-тетрагидро- 3- (1 Н)-пиримидинон- 1-ил)-бензимидазол- 1-ил)-метил -2-(1-трифенилметил-тетразол- 5-ил)- бифенила и метанола в метанольной 0 соляной кислоте.

Выход: 31,0% от теории.

Точка плавления: начиная с 125°С (разложение).

CaeHaeNeO (596,80) 5 Рассчитано: С 72,46; Н 6,08; N 18,78.

Найдено: С 72,27; Н 6,03; N 18,61.

П р и м е р 117.4 -Ц2-п-Пропил-6-(3-бен- зил-3,4,5.6-тетрагидро-2(1 Н)-пиримидинон- 1- ил)-бензимидазол-1-ил -метил -2-(1Н-тет- 0 разол-5-ил)бифенил

Получают аналогично примеру 55 из 4- 2-п-пропил-6-(3-бензил-3,4,5,6-тетрагид- ро-2(1Н)-лиримидинбн-1- ил)-бензимида- зол-1-ил -метил -2-(1-трифенилметил-тетра- 5 зол-5-ил) бифенила в метанольной соляной кислоте.

Выход: 35% от теории.

Точка плавления: начиная с 132°С (разложение).

C35H3iN80 (582,71).

Рассчитано: С 72,14; Н 5,88; N 19,23.

Найдено: С 72,98; Н 6,02; N 19,11.

Пример 118. 4 - 2-Этил-6-{3-бензил- 3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон-1-ил)- бензимидазол-1-ил -метил -2-(1Н-тетразол- 5-ил)-бифенил.

Получают аналогично примеру 55 из 4- 2-этил-6-(3-бензил-3,4,5.6-тетрагидро-2- (1 Н)-пиримидинон-1-ил)- бензимидазол-1- ил -метил -2-(1-трифенилметил-тетразол-5- ил)бифенила и метанола в метанольной соляной кислоте.

Выход: 22,0% от теории.

Точка плавления: начиная с 106°С (разложение).

СэдНзгЫаО (568,68).

Рассчитано: С 71,81; Н 5,67; N 19,70.

Найдено: С 71,73; Н 5.54: N 19,92.

Пример 119. 4 -{ 2-п-Бутил-6-(4,5-ди- гидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)-бензимида- зол- 1-ил -метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 64 из сложного метилового эфира 4 - 2-п-бутил-6- (4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)-бен- зимидазол- 1-ил -метил бифенил-2-карбо- новой кислоты и натрового щелока в этаноле.

Выход: 80,0% от теории.

Точка плавления 276-283°С.

C29H28N403 (480,60) .

Рассчитано: С 72,48; Н 5.87; N 11,66.

Найдено: С 72,20; Н 6,13; N 11,53.

Масс-спектр: м/с 480,

Аналогично примеру 119 получают следующие соединения:

4 - 2-этил-б-(2Н-пиридаэин-3-он-6-ил)- бензимидазол-1 -ил)-метил бифенил-2-кар- боновую кислоту;

4 -Д2-п-пропил-6-(2Н-пиридазин-3-он-6- ил)-бензимидазол-1-ил - метил бифенил-2- карбоновую кислоту;

4 - 2-п-бутил-6-(2Н-пиридазин-3-он-6- ил)-бензимидазол-1-ил - метил бифенил-2- карбоновую кислоту;

4 - 2-п-пропил-б-(2-метил-4,5-дигидро- -пиридазин-3-он-6-ил)-бензимидазол-1-ил - метил бифенил-2-карбоновую кислоту;

4 - 2-п-пропил-6-(2-бензил-4,5-дигидр- о-пиридазин-3-он-б-ил) бензимидазол-1- ил -метил бифенил-2-карбоновую кислоту.

Пример 120.4 -Ц2-п-Пропил-6-(4,5-ди- гидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)- бензими- дазол-1-ил -метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 64 из сложного метилового эфира 4-(2-п-пропил- 6-(4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил бифенил-2-карбоновой кислоты и натрового щелока в этаноле.

Выход: 66,0% от теории.

Точка плавления 236-241°С.

C28H26NM03 (466,54).

Рассчитано: С 72,09; Н 5,62; N 12,01.

Найдено: С 71,88; H5,61;N 11,95.

Пример 121. 4ч-Ц2-Этил-6-(4,5-дигид- ро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)-5ензимидазол- 1-ил}-метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 64 из сложного метилового эфира 4 - 2-этил-б- (4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он-6-ил)-бен- зимидазол- 1-ил -метил бифенил-2-карбо- новой кислоты и натрового щелока в этаноле.

Выход: 71,0% от теории.

Точка плавления 255-257°С.

C27H24N403 (452,51).

Рассчитано: С 71,67; Н 5,35; N 12,38.

Найдено: С 71,41; Н 5,51; N 12,12.

Пример 122. 4 -Ц2-п-Бутил-6-(3-цик- логексил-про пилами но)-бензимидазол-1- метил бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4 - 2-п-бу- тил-6-(3-циклогексил-пропиламино)-бензи- мидазол-1-ил - метил бифенил-2-карбоно- вой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.

Выход: 85,7% от теории.

Точка плавления 152-153°С.

С34НцЫз02 х 0,75CF3COOH (609,24).

Рассчитано: С 69,99; Н 6,91; N 6,90,

Найдено: С 70.02; Н 6.93; N 6,84.

Значение Rf 0,24 (силикагель: элюент: смесь сложного эфира уксусной кислоты, этанола и аммиака в соотношении 80:40:2).

Формула изобретения Производные бензимидазола общей формулы

где RI - неразветвленный Ci-Cg-алкил;

R2 - карбоксил или 1 Н-тетразолил;

R3 - имидазопиридин или не замещенный или замещенный в фенильном ядре атомом фтора, хлора или брома. Ct-Сз-алки- лом. Ci-Сз-алкоксигруппой или трифторме- тилом бензимидазолил или бензоксазолил, причем группа NH указанных имидазоль- ных колец может быть дополнительно замещена Ci-Сб-алкилом или Сз-С -Цик- лоалкилом, замещенная бициклогексил- кзрбонилом или бифенилкарбонилом

аминогруппа или Сб-Су-оксициклоалкила- минокарбонил с 5-7 атомами углерода в циклоалкильной части, которые у атома азота могут быть дополнительно замещены Ci- Сз-алкилом, замещенная бициклогексилом или бифенилом аминокарбониламиногрупГ - па, которая у атома азота может Выть дополнительно замещена одной или двумя Ci-Сз-алкильными группами, с исключением 2-оксо-3,4-тетраметилен-пирролидин-1- ила, незамещенная или замещенная одной или двумя Ci-Сз-алкильными группами или тетраметиленом или пентаметиленом пяти-, шести- или семичленная алкиленимино-или алкенилениминогруппа, в которой одна ме- тиленовая группа замещена карбонилом или сульфонилом 3.4,5,6-тетрагидро-2(1Н)- пиримидинон, незамещенный или замещенный алкилом или фенилалкиломс 1-3 атомами углерода в алкильной части, неразветвленный или разветвленный оксиалкила- минокарбонил с 4-6 атомами углерода в алкильной части, малеинамидогруппа или малеинимидогруппа, незамещенные или моно- или дизамещенные d-Сз-алкилом или фенилом, причем заместители одинако - вы или различны, имидэзолин или имида- зол, незамещенные или замещемные Ci-Сб-алкилом или Сз- С7-Циклоалкилом, имидазолидиндион, незамещенный или замещенный Ci-Сз-элкилрм, фенилалкилом с 1-3 атомами углерода в алкильной части, тетрэметиленом, пентаметиленом или.гек- саметиленом, Ci-Сб-алкилсульфонилоксиг- руппа, бензолсульфонилоксигруппа, незамещенная или замещенная Ci-Сз-алки- лом, замещенная Сз-Се-алкилсульфонилом или фенилалкилсульфонилом алкиламино- или фенилалкиламиногруппа, в которых ал- кильная часть может содержать 1-3 атомов углерода, замещенная нафталин сульфонилом амино- или алкиламинЬгруппа, незамещенные -или- замещенные в нафталиновом кольце дйалкиламиногруппой или одной или двумя алкоксигруппами, причем алкиль- ная часть может содержать 1-3 атомов углерода, Сз-Сз-алкоксигруппа. в положении 3.4 или 5 замещенная имидазолилом, С2 С5-эл- коксигруппа, в положении 2,3,4 или 5 замещенная бензимидазолилом или тетра- гидробензимидазолилом, пиридазин-3-он или дигидропиридазин-3-он, незамещенная или в положении 2 замещенная СНСз-алкй- лом, незамещенным или замещенным фенилом и незамещенная или дополнительно замещенная в углеводородном скелете одной или двумя Ci-Сз-злкила- ми, пирролидино-, пипериДино- или гексаметилениминогруппа, замещенные двумя С1-Сз-алкилами, 7-митро-бензофуразан-4-ил-аминоалканоиламиногруппа, в которой алканоильная часть может содержать 2 или 3 атома углерода, гептаметилен-ими- но-, 1Н. ЗН-хиназолин-2,4-дион-3-ил, пентаметиленоксазолин-2-ил, бензоф - уранкарбониламиногруппа или 7-нит- ро-бензофуразан-4-ил-аминогруппа, или в положении 6 - аминогруппа, замещенная фенилсульфонилом, цикло- гексил метил амино карбон ил ом, 2-кар- боксициклогексил метил карбон илом, 2- трет-бутоксикарбонилциклогексилметил- карбонилом, 2-карбокси-3,4,5,6-тетрагид- робензоилом, М-метилфениламинокарбо- нилом или 3-циклогексилпропилом, метиламиногруппа, замещенная пропил- сульфонилом, фенилсульфонилом, метилфе- нилсульфонилом или хлорфенилсульфонилом, п-пентиламиногруппа, замещенная фенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, п-пропиламиногруппа, замещенная метил- фенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, изопропиламиногруппа. замещенная бензоил- или хлорфенилсульфо- нилгруппой, N-ацетилциклогексилметилами- ногруппа, 3,4,5,6-тетрагидрофталимидогруппа, гёксагидрогомофталимидогруппа, М-мета- нсульфонил-2-фенилэтиламинбгруппа, N-хлор- фенилсульфонилбензиламиногруппа, пиперидиногруппа, 4-метилпиперидиногруппа или гексаметилениминогрушта, в положении 5 или 6 - 2-оксо-1,2-дигидро-3,4-тетрамети- ленпирролидин-1-ил, 3-карбоксипропионил или 3-карбокси-2-меТилпропионил, если RI - п-бутил, a Ra - карбоксильная группа, или в положении 6 - пирролидинокарбонилами- ногруппа, если RI - метил, этил, п-пропил, n-бутил или метилмеркаптогруппа, a Ra - карбоксильная группа, или в положении 5 или 6 - п-пентиламиногруппа, замещенная метиламинокарбонилом или циклогекси- ламинокарбонилом, или в положении б - 3,3-диметилглутаримидогруппа или 4,4-тет- раметиленглутаримидогруппа, если RI - п- бутил, a Ra -тетразолил, или в положении б - N-бензолсульфонилметиламиногруппа, если RI- этил или п-пропил, a Ra -тетразолил, или в положении 6 - 2-карбоксициклогек- силметилкарбониламиногруппа или пирро- лидинкарбониламиногруппа, если RI - N-бутил, a Ra - трет-бутоксикарбонил, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ан- гиотензина свойствами.

Приоритет по признакам:

Cs-алкил. Ra - карбоксил, или 1Н-тетразолил, RS - не замещенный или замещенный в

фенильном ядре Ct-Сз-алкилом бензимидазолил или бензоксазолил, замещенная бицик- логексилкарбонилом или бифенилкарбонилом аминогруппа или оксициклоалкиламинокарбо- нил с 5-7 атомами углерода в циклоалкильной части, которые у атома азота могут быть дополнительно замещены Ci-Сз-алкилом, замещенная бициклогексилом или бифенилом аминокарбониламиногруппа, которая у атома азота может быть дополнительно замещена одной или двумя Ci-Сз-алкильными группами, за исключением 2-оксо-3,4-тетрамети- ленпирролидин-1-ила, незамещенная или замещенная одной или двумя Ci-Сз-алкиль- ными группами, или тетраметиленом, или пентаметиленом пяти-, шести- или семич- ленная алкиленимино- или алкениленими- ногруппа, в которой одна метиленовая группа замещена карбонилом или сульфо- нилом, неразветвленный или разветвленный оксиалкиламинокарбонил с 4-6 атомами углерода в алкильной части, мале- инимидогруппа, незамещенная или моно-, или дизамещенная Ci-Сз-алкилом или фенилом, причем заместители одинаковы или различны, замещенная С4 Сб-элкилсульфо- нилом или фенилалкилсульфонилом алкила- мино- или фенилалкиламиногруппа, в которых алкильная часть может содержать 1-3 атома углерода, замещенная нафталин- сульфонилом амино- или алкиламиногруп- па, незамещенные или замещенные в нафталиновом кольце диалкиламиногруп- пой или одной или двумя алкоксигруппами, причем алкильная часть может содержать 1-3 атома углерода, гептаметилен-имино, 1 Н,ЗН-хиназолин-2,4-дион-3-ил, пентамети- леноксазолмн-2-ил, или в положении б - аминогруппа, замещенная фенилсульфони-. лом, циклогексилметиламинокарбонилом или N-метилфениламинокарбонилом, метилами- ногруппа, замещенная пропилсульфонилом, фенилсульфонилом, метилфенилсульфони- лом или хлорфенилсульфонилом, н-пентила- миногруппа, замещенная фенилсульфонилом или метоксифенилсульфонилом, н-пропила- миногруппа, замещенная метилфенилсуль- фонилом или метоксифенилсульфонилом, изопропиламиногруппа, замещенная бен- зоилом, N-ацетилциклогексилметидаминог- руппа, 3,4,5,6-тетрагидрофталимидогруппа, ,Ы-метансульфонил-2-фенилэтилэминогруп- па, М-хлорфенилсульфонилбензиламиног- руппа. пиперидиногруппа, 4-метилпипери- диногруппа или гексаметилениминогруппа, если RI - н-бутил, a RS - карбоксильная группа, или в положении 6 - н-пентиламиногруп- па, замещенная метиламинокарбонилом или циклогексиламинокарбонилом. или 3,3- диметилглутаримидогруппа или 4.4-тетраметиленглутаримидогруппа, если RI - н-бутил, a RZ - тетразолил,

нилсульфонилгруппой, в положении 5 или 6-карбоксильная группа, или а положе2-оксо-1,2-дигидро-3,4-тетраметиленпирро-нии 5 - п-пентиламиногруппа, замещенлидин-1-ил, 3-карбоксипропионил или 3-ная метиламинокарбонилом или

карбокси-2-метилпропионил, если RI-п-бу-циклогексиламинокарбонилом, если RI тил, a R2 - карбоксильная группа, или вн-бутил, a Rj- тетразолил, или в положеположении 6 - пирролидинокарбрнилами-нии 6 - N-бензолсульфонилметиламиногногруппа, если RI - метил, этил, п-пропил,руппа, если Ri -этил или н-пропил, a RZ -

п-бутил или метилмеркаптогруппа, a R2 -тетразолил.