ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛИДЕН- ИЛИ АРИЛАЛКИЛ-1-АЗАЦИКЛОАЛКАНА, СМЕСИ ИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ ИЛИ СОЛИ Российский патент 1999 года по МПК C07D401/10 C07D403/10 C07D413/10 C07D413/14 C07D417/10 C07D417/14 A61K31/445 

Изобретение относится к новым химическим веществам с ценными свойствами, в частности к производным арилиден- или арилалкил-1-азациклоалкана общей формулы (I)

где А - простая связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода, алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, алкинилен с 2 - 4 атомами углерода,
W¹ и W² - атом водорода или вместе образуют углерод - углеродную связь,
X - карбонил или сульфонил,
Y - атом кислорода или серы или группа
R¹ - R⁶ - атом водорода или 1, 2 или 3 из радикалов R¹ - R⁶, которые одинаковы или различны, означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксилом с 1 - 3 атомами углерода, алкилтиогруппой с 1 - 3 атомами углерода, диалкиламиногруппой с 1 - 3 атомами углерода в каждой алкильной группе, или же фенилом, незамещенным или замещенным атомом галоида или алкилом с 1 - 3 атомами углерода, а остальные радикалы R¹ - R⁶ означают атом водорода, при этом 1, 2 или все три радикала R¹, R³ и R⁵ могут также означать фенил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 - 3 атомами углерода или атомом галоида,
R⁷ - атом водорода или галоида, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкокси с 1 - 3 атомами углерода,
R⁸ и R⁹ независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода,
R¹⁰ атом водорода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный атомом галоида, неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода, трифторметилом, алкоксилом с 1 - 3 атомами углерода, цианогруппой, нитрогруппой, алкилсульфонилом с 1 - 3 атомами углерода в алкильной части или фенилом, фенил, замещенный двумя трифторметильными группами, 2 - 5 атомами галоида или одним атомом галоида и алкилом с 1 - 3 атомами углерода, нафтил и тетрагидронафтил, незамещенные или замещенные атомом фтора, пиридил, тиенил, незамещенный или замещенный атомом галоида или алкилом с 1 - 3 атомами углерода,
R¹¹ - атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода,
n - 0 или 1,
m - 1 или 2,
p - 0 или 1,
причем А не означает простую связь, если X означает сульфонил и R¹⁰ означает атом водорода,
смесям их изомеров или отдельным изомерам или их солям.

Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где А - простая связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода, алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, алкинилен с 2 - 4 атомами углерода, W¹ и W² - атом водорода или вместе означают углерод - углеродную связь, X - карбонил или сульфонил, Y - атом кислорода или серы или группа R¹ - R⁴ - атом водорода или 1 или 2 из радикалов R¹ - R⁴ независимы друг от друга и означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкилтиогруппой с 1 - 3 атомами углерода или диалкиламиногруппой с 1 - 3 атомами углерода в каждой алкильной группе или же фенилом, незамещенным или замещенным атомом галоида, или фенил, а остальные из радикалов R¹ - R⁴ означают атом водорода, R⁵и R⁶, которые одинаковы или различны, означают атом водорода или метил, R⁷ - атом водорода или галоида, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкокси с 1 - 3 атомами углерода, R⁸ - атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода, R⁹ - атом водорода, R¹⁰ - атом водорода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галоида, неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода, трифторметилом, метоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, метилсульфонилом или фенилом, фенил, замещенный одной или двумя трифторметильными группами или атомом галоида и метилом, фенил, замещенный 3 - 5 атомами фтора, нафтил, незамещенный или замещенный атомом фтора, тетрагидронафтил, пиридил, или тиенил, незамещенный или замещенный атомом галоида, R¹¹ атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода, n - 0 или 1, m - 1 или 2, p - 0 или 1, причем А не означает простую связь, если X означает сульфонил и R¹⁰ означает атом водорода, их энантиомеры, диастереомеры или соли.

Особенно предпочтительными являются соединения вышеприведенной общей формулы (I), где А - простая связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода, алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, алкинилен с 2 - 4 атомами углерода, W¹ и W² - атом водорода или вместе означают углерод - углеродную связь, X - карбонил или сульфонил, Y - атом кислорода или группа R¹ - R⁴ - атом водорода или 1 или 2 из радикалов R¹ - R⁴ независимы друг от друга и означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, а остальные радикалы R¹ - R⁴ означают атом водорода, R⁵ и R⁶, которые одинаковы или различны, означают атом водорода или метил, R⁷ - атом водорода или галоида, метил или метокси, R⁸ - атом водорода, метил, R⁹ - атом водорода, R¹⁰ атом водорода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный 1 - 2 атомами галоида, 5 атомами фтора, алкилом с 1 - 3 атомами углерода, одной или двумя трифторметильными группами или же атомом галоида и алкилом с 1 - 3 атомами углерода, 1-нафтил, незамещенный или замещенный в положении 4 атомом фтора, 2-нафтил, 1, 2, 3, 4-тетрагидро-2-нафтил, пиридил, 4-бифенил, тиенил, незамещенный или замещенный атомом галоида, R¹¹ - атом водорода или метил, n - 0 или 1, m - 1 или 2, p - 0 или 1, причем А не означает простую связь, если X означает сульфонил и R¹⁰ означает атом водорода, их энантиомеры, диастереомеры или их соли.

В частности предпочитаются соединения вышеприведенной общей формулы (I), где А - простая связь, W¹- и W² - атом водорода или вместе означают углерод - углеродную связь, X - карбонил, Y - атом кислорода, R¹ - R⁶ - атом водорода, R⁷ - атом водорода или галоида, метил, R⁸ - R⁹ - атом водорода, R¹⁰ - фенил, замещенный в положении 4 атомом фтора, хлора или брома или трифторметилом, 4-хлор-3-метилфенил, 5-хлор-2-тиенил, циклогексил, n - 0 или 1, m - 1, p - 0 или 1, или их соли.

Предлагаемые соединения представляют собой ингибиторы биосинтеза холестерина, в частности ингибиторы циклазы 2,3-эпоксисквалена до ланостерина, ключевого энзима биосинтеза холестерина. Поэтому предлагаемые соединения годятся для лечения и профилактики гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и артериосклероза. Дальнейшими возможностями применения предлагаемых соединений являются лечение гиперпролиферативных заболеваний кожи и сосудов, опухолей, желчнокаменных болезней, а также микоз.

Циклаза 2,3-эпоксисквалена до ланостерина (международная классификация: ЕС 5.4.99.7) катализует ключевую стадию биосинтеза холестерина или эргостерина, а именно превращение 2,3-эпоксисквалена до ланостерина, первого соединения со стероидной структурой в каскаде биосинтеза. По сравнению с ингибиторами предыдущих стадий биосинтеза, как, например, синтазы 3-окси-3-метилглютарил-коэнзима А и редуктазы 3-окси-3-метилглютарил-коэнзима А, от ингибиторов указанной циклазы можно ожидать преимущественно более высокой селективности, так как торможение этих предыдущих стадий биосинтеза приводит к снижению количества образуемой биосинтезом мевалоновой кислоты, и тем самым может оказать отрицательное влияние и на биосинтез зависящих от мевалоновой кислоты веществ, таких, как долихол, убихинон и изопентенил-т-РНК (см.J. Biol. Chemistry 265, стр.18075 - 18078, 1990).

Примерами ингибиторов циклазы 2,3-эпоксисквалена до ланостерина являются производные дифенила (см. заявку EP N 0 464 465), производные аминоалкоксибензола (см. заявку EP N 0 410 359), а также производные пиперидина (см. J. Org. Chem. 57, стр.2794 - 2803, 1992), которые проявляют антифугальное действие. Кроме того, указанный энзим ингибируется в клетках млекопитающих воздействием декалинов, азадекалинов и производных индана (см. международную заявку WO 89/08450, J.Biol. Chemistry 254, стр.11258 - 11263, 1981, Biochem. Pharmacology 37, стр.1955 - 1964, 1988 и заявку JP N 64003144), кроме того, воздействием 2-аза-2,3-дигидросквалена, 2,3-эпиминосквалена (см. Bioche. Pharmacology 34, стр.2765 - 2777, 1985), скваленоид-эпокси-винилового эфира (см. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, стр.461) и 29-метилиден-2,3-оксидосквалена (см. J. Amer. Chem. Soc. 113, стр.9673 - 9674, 1991).

Соединения общей формулы (I) можно получать по следующим методам.

а) Соединение общей формулы (II),

где m, p, A, W¹, W², X и R⁷ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения,
R¹² означает алкил с 1 - 10 атомами углерода,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III),

где n, Y и R¹ - R⁶ имеют вышеуказанные значения.

Реакцию целесообразно проводить в среде подходящего растворителя, такого, как, например, спирт, как метанол, этанол, или пропанол, простой эфир, как например, диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид или смесь указанных растворителей, при необходимости в присутствии связывающего галоидводород агента, такого, как, например, трет.-амин, карбонат натрия или кальция, при температуре 0 - 100^oC. Предпочтительно же реакцию проводят в среде спирта, такого, как метанол или этанол, при температуре 20 - 80^oC. Целесообразно применять соединение общей формулы (II) в виде соли, предпочтительно в виде гидрохлорида, при этом реакцию проводят в присутствии неорганического или органического основания, предпочтительно трет. -органического амина, такого, как триэтиламин или этилдиизопропиламин, или в избытке соединения общей формулы (III).

б) Соединение общей формулы (IV)

где n, Y и R¹ - R⁶ имеют вышеуказанные значения,
R¹³ означает алкил с 1 - 10 атомами углерода,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (V)

где m, p, A, X, R⁹ и R¹⁰ имеют вышеуказанные значения.

При этом получают соединения общей формулы I, в которой n, m, p, A, X, Y и R¹ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения, а W¹ и W² вместе означают углерод - углеродную связь.

Данную реакцию целесообразно осуществлять в среде подходящего растворителя, такого, как, например, простой эфир, как, диэтиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, углеводород, как, например, бензол, толуол, н-гексан или циклогексан, или смесь указанных растворителей, предпочтительно в среде смеси тетрагидрофурана и н-гексана или тетрагидрофурана и циклогексана. При этом соединение общей формулы IV сначала подвергают взаимодействию с подходящим основанием, таким, как, например, н-бутиллитий, фениллитий, амид натрия, гидрид натрия или диизопропиламид лития, при температуре между -78^oC и +20^oC с получением соответствующего фосфонатного аниона, который затем подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V при температуре между -78 и +100^oC, предпочтительно при температуре между -15^oC и +50^oC.

Если соединение общей формулы IV содержит гидроксильную группу, то рекомендуется перед осуществлением реакции защищать ее при помощи подходящей защитной группы, такой, как, например, силильная группа, которую можно снова снимать по окончании реакции. В качестве реагента силилирования годится, например, триметилхлорсилан. Снятие защитной группы осуществляют, например, при помощи кислого гидролиза или же путем обработки фторидными ионами, например, фторидом цезия или фторидом тетрабутиламмония.

в) Соединения общей формулы (VI)

где n, m, p, W¹, W², Y и R¹ - R⁹ имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (VII)
Z¹ - X - A - R¹⁰ VII
где A, X и R¹⁰ имеют вышеуказанные значения,
Z¹ означает реакционноспособную удаляемую группу, такую, как, например, атом галоида, предпочтительно атом хлора, или имидазолидная группа.

Если Z¹ означает атом галоида, то реакцию осуществляют в среде подходящего инертного растворителя, такого, как диэтиловый эфир, толуол, хлористый метилен, предпочтительно при температуре между -50^oC и +50^oC в присутствии связывающего галоидводород средства, такого, как, например, третичные амины, карбонат натрия или кальция, при этом соединение формулы VI можно применять не только в свободном виде, но и в виде соли, из которой на месте можно высвобождать амин в результате воздействия подходящего основания, такого, как, например, третичный органический амин.

Если Z¹ означает имидазолидный остаток, то реакцию предпочтительно осуществлять в среде инертного растворителя, такого, как, например, ксилол или тетрагидрофуран, при температуре от комнатной до точки кипения реакционной смеси.

Если соединение общей формулы VI содержит гидроксильную группу, то реакцию можно проводить так, что применяют два эквивалента соединения общей формулы VII и по окончании реакции образовавшуюся из гидроксильной группы сложноэфирную группу снова омыляют. Последующее, при необходимости, омыление образовавшейся таким образом сложноэфирной группы предпочтительно осуществляют путем щелочного гидролиза в среде водного растворителя, такого, как, например, вода, смесь изопропанола и воды, смесь тетрагидрофурана и воды, смесь диоксана и воды, например, в присутствии щелочного основания, такого, как, например, гидроксид натрия или калия, при температурах 0 - 100^oC.

г) Гидрирование соединения общей формулы I'

где n, m, p, X и R⁷ - R⁸ имеют вышеуказанные значения,
A' означает простую связь или неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода,
W^1' и W^2' вместе означают углерод - углеродную связь,
Y' означает атом кислорода или группу где R¹¹ имеет вышеуказанное значение,
R¹ - R⁶ имеют вышеуказанные значения за исключением неразветвленного или разветвленного алкила с 1 - 4 атомами углерода, замещенного алкилтиогруппой,
R¹⁰ имеет вышеуказанное значение за исключением тиенила, незамещенного или замещенного атомом галоида, при этом А не означает простую связь, если X означает сульфонил и R¹⁰ - атом водорода.

В результате гидрирования получают соединения общей формулы (I), в которой n, m, p, X и R⁷ - R⁸ имеют вышеуказанные значения, A означает простую связь или неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода, W¹ и W² означают атом водорода, а Y означает атом кислорода или группу где R¹¹ имеет вышеуказанные значения, R¹ - R⁶ имеют вышеуказанные значения за исключением неразветвленного или разветвленного алкила с 1 - 4 атомами углерода, замещенного алкилтиогруппой, а R¹⁰ имеет вышеуказанное значение за исключением тиенила, незамещенного или замещенного атомом галоида, причем А не означает простую связь, если X означает сульфонил, а R¹⁰ - означает атом водорода.

Гидрирование осуществляют в среде подходящего растворителя, такого, как, например, спирт, например, метанол, этанол или пропанол, сложный эфир, например, этилацетат, простой эфир, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или смеси указанных растворителей, каталитически возбужденным водородом, таким, как, например, водород в присутствии катализатора гидрирования, такого, как, например, никель Ренея, родий, палладий, палладий на угле, платина, платина на угле, при давлении водорода от 0,2768 - 13,84 кг/см², предпочтительно 1,384 - 2,768 кг/см², и температурах 0 - 100^oC, предпочтительно при комнатной температуре.

При гидрировании имеющийся в радикалах R¹ - R⁶ и R¹⁰ атом галоида может обмениваться на атом водорода.

д) Циклизация соединения общей формулы (VIII)

где n, m, p, A, X, W¹, W² и R¹ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения.

В результате циклизации получают соединения общей формулы (I), в которой n, m, p, A, X, W¹, W² и R¹ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения, а Y означает атом кислорода.

Циклизацию целесообразно осуществлять в среде подходящего растворителя, такого, как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, хлористый метилен, хлороформ, бензол, толуол, н-гексан или смесь указанных растворителей в присутствии обезвоживающего агента, такого, как, например, смесь сложного диалкилового эфира азодикарбоновой кислоты и трифенилфосфина или метил-N-(триэтиламмониосульфонил)карбамат, при температуре 0 - 150^oC, предпочтительно 0 - 100^oC. Применение метил-N-(триэтиламмониосульфонил)карбамата для получения оксазолинов описано в Tetrahedron Letters 33, стр.907 - 910, 1992. Дальнейший метод циклизации описан в Tetrahedron Letters 33, стр.2807 - 2810, 1992.

Получаемое по вышеуказанным методам соединение общей формулы (I) можно очищать и выделять известными приемами, таким, как, например, кристаллизация, перегонка или хроматография. Они могут переводиться известными приемами в кислотноаддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами.

В зависимости от значений R¹ - R⁶ связанные с ними атомы углерода в предлагаемых соединениях общей формулы (I) могут иметься в оптически активной форме. Поэтому данное изобретение включает в себя как чистые изомеры, так и смеси различного рода изомеров.

Исходные соединения.

Исходные соединения общей формулы II можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы IX

где m, p, A, W¹, W², X и R⁷ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения,
D означает цианогруппу, со спиртом формулы R¹²OH, где R¹² означает алкил с 1 - 10 атомами углерода, в присутствии хлористого водорода.

Соединения общей формулы IX, где D означает циано или алкоксикарбонил, можно получать путем взаимодействия сложного эфира фосфоновой кислоты формулы X

где R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения,
R¹³ - алкил с 1 - 10 атомами углерода,
D означает циано или алкоксикарбонил,
с кетоном формулы V

где m, p, A, X, R⁹ и R¹⁰ имеют вышеуказанные значения,
в присутствии основания, такого, как, например, н-бутиллитий, фениллитий, амид натрия, гидрид натрия, диизопропиламид лития, с последующим, при необходимости, гидрированием получаемой олефиновой двойной связи.

Альтернативный метод получения соединений формулы IX, где m, p, A, W¹, W², X и R⁷ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения, а D означает алкоксикарбонил или циано, заключается в том, что сложный эфир фосфоновой кислоты формулы X, где R⁷, R⁸ и R¹³ имеют вышеуказанные значения, а D означает алкоксикарбонил или циано, подвергают взаимодействию с кетоном формулы XI

где m, p и R⁹ имеют вышеуказанные значения.

Затем удаляют бензильный остаток, например, путем взаимодействия с 1-хлорэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, образовавшийся уретан расщепляют метанолом и получаемое соединение подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VII
Z¹ - X - A - R¹⁰, VII
где A, X и R¹⁰ имеют вышеуказанные значения,
X¹ означает реакционноспособную удаляемую группу, такую, как, например, атом галоида, предпочтительно атом хлора, или имидазолидный остаток.

Олефиновую двойную связь можно затем подвергать гидрированию.

Сложные эфиры фосфоновой кислоты формулы X можно получать взаимодействием галогенида формулы XII

где R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения,
D означает циано или алкоксикарбонил,
Hal означает атом галоида, например, атом хлора или брома, с триалкилфосфитом формулы (R¹³O)₃P, где R¹³ имеет вышеуказанное значение.

Предпочтительный вариант осуществления данной реакции для получения соединений формулы X, где R⁸ означает алкил, заключается в том, что сначала получают соединение формулы X, где R⁸ означает атом водорода, которое затем подвергают взаимодействию со средством алкилирования формулы R⁸ - Z², где R⁸ означает вышеуказанный алкил, а Z² - атом галоида, как, например, атом хлора, брома или йода, или сульфонилокси.

Исходные соединения общих формул III и XII известны в литературе или их можно получать известными методами.

Сложный эфир фосфоновой кислоты общей формулы IV можно получать путем взаимодействия сложного эфира фосфорной кислоты общей формулы XIII

где R⁷, R⁸ и R¹² имеют вышеуказанные значения,
R¹³ имеет вышеуказанное значение с соединением общей формулы III.

Сложный эфир фосфоновой кислоты формулы XIII можно получать путем взаимодействия соединения формулы X, где D означает циано, со спиртом формулы R¹²OH, где R¹² имеет вышеуказанное значение в присутствии хлористого водорода.

Соединение общей формулы V получают путем взаимодействия соединения формулы XIV

где m, p и R⁹ имеют вышеуказанные значения,
с соединением общей формулы VII.

Исходные соединения общей формулы VI можно получать путем взаимодействия сложного эфира фосфоновой кислоты общей формулы IV с соединением общей формулы XV

где m, p и R⁹ имеют вышеуказанные значения,
R¹⁴ означает трифенилметил или трет.-бутилоксикарбонил,
в присутствии сильного основания, такого, как, например, н-бутиллитий, фениллитий, амид натрия, гидрид натрия, диизопропиламид лития, с последующим, при необходимости, каталитическим гидрированием образовавшейся олефиновой двойной связи и снятием указанного остатка R¹⁴ путем обработки трифторуксусной кислотой, причем защитную трифенилметиловую группу можно одновременно снимать гидрогенолитическим путем.

Альтернативный метод получения соединений общей формулы VI, где p означает 0, m - 1, R⁸ - атом водорода, n, W¹, W², Y, R¹ - R⁷ и R⁹ имеют вышеуказанные значения, заключается в том, что соединение формулы XVI

где R⁹ имеет вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с альдегидом формулы XVII

где R⁷ имеет вышеуказанное значение,
при одновременном снятии N-ацетилового остатка, получаемое при этом соединение подвергают взаимодействию со спиртом формулы R¹²OH, где R¹² имеет вышеуказанное значение, в присутствии хлористого водорода и получаемый таким образом промежуточный продукт подвергают циклизации в результате взаимодействия с соединением вышеприведенной формулы III.

Затем амидную группу восстанавливают, например, алюмогидридом лития, с последующим, при необходимости, гидрированием олефиновой двойной связи.

Исходные соединения общей формулы VIII можно получать из соединений общей формулы IX, где m, p, W¹, W², X, A, R⁷ - R¹⁰ имеют вышеуказанные значения, а D означает алкоксикарбонил, путем омыления алкоксикарбонила с последующим взаимодействием образовавшейся карбоновой кислоты сначала с N,N'-карбонилдиимидазолом и затем с соединением вышеприведенной формулы III, где n и R¹ - R⁶ имеют вышеуказанные значения, а Y означает атом кислорода.

Как уже указывалось выше, соединения общей формулы I обладают интересными биологическими свойствами. Они представляют собой ингибиторы биосинтеза холестерина, в частности ингибиторы циклазы 2,3-эпоксисквалена до ланостерина. Благодаря биологическим свойствам они в особенности пригодны для лечения и профилактики гиперлипидемии, в частности гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинами и гипертриглицеридемии и являющихся следствием таких изменений заболеваний, таких, как, например, венечная болезнь сердца, мозговая ишемия, интермитирующая хромота, гангрена и др.

Поэтому для лечения указанных заболевания соединения общей формулы I могут применяться либо в отдельности, для чего они применяются в форме, являющейся дальнейшим объектом изобретения, фармацевтической композиции, которая может содержать еще один или несколько обычных инертных носителей и/или разбавителей, или же в сочетании с другими, снижающими содержание холестерина или липидов веществами. При этом соединения могут даваться предпочтительно в форме орального препарата, при необходимости и в форме ректального препарата, например, в форме суппозиториев. Соединения общей формулы I могут иметься в сочетании со следующими активными веществами: связывающими желчную кислоту смолами, такими, как, например, холестирамин, холестипол и др., тормозящими резорбцию холестерина соединениями, такими, как, например, ситостерол и неомицин, влияющими на биосинтез холестерина соединениями, такими, как, например, ингибиторы редуктазы 3-окси-3-метилглютарил-соэнзима А, как ловастатин, симвастатин, правастатин и др., ингибиторами эпоксидазы сквалена, такими, как, например, NB 598 и аналоговые соединения, ингибиторами синтезазы сквалена, такими, как, например, представители класса изопреноид-(фосфинилметил)фосфонатов, и сквалестатин.

Дальнейшими известными активными веществами, с которыми могут комбинироваться предлагаемые соединения, являются представители класса фибратов, такие, как, например, клофибрат, безафибрат, гемфиброзил и др., никотиновая кислота, ее производные и аналоги, такие, как, например, аципимокс и пробукол.

Кроме того, соединения общей формулы I годятся для лечения заболеваний, которые связаны с чрезмерной пролиферацией клеток. Холестерин представляет собой существенный компонент клеток и поэтому он должен иметься в достаточном количестве для обеспечения пролиферации, то есть деления, клеток.

Торможение пролиферации клеток путем ингибирования биосинтеза холестерина описано на примере гладких мышечных клеток с ингибитором типа мевинолина редуктазы 3-окси-3-метилглютарил-соэнзима А, ловастатином.

В качестве примеров заболеваний, связанных с чрезмерной пролиферацией клеток, следует назвать в первую очередь опухолевые заболевания. В экспериментах на клеточных культурах и живом организме было показано, что снижение содержания холестерина в сыворотке или же воздействие ингибиторов редуктазы 3-окси-3-метилглютарил-соэнзима А на биосинтез холестерина приводит к снижению роста опухолей (см. Lancet 339, стр.1154 - 1156, 1992). Поэтому благодаря тормозящему биосинтез холестерина действию предлагаемые соединения формулы I могут применяться в случае опухолевых заболеваний. При этом они могут применяться как единственные активные вещества или же в рамках осуществления известных терапевтических методов.

В качестве дальнейших примеров гиперпролиферативных заболеваний кожи можно назвать, например, псориаз, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, кератоз и нарушения ороговения. Термин "псориаз" обозначает гиперпролиферативно-воспалительное заболевание кожи, которое изменяет регуляторный механизм кожи. В особенности имеют место поражения, которые сводятся к первичным и вторичным изменениям пролиферации в эпидермисе, воспалительным реакциям кожи и экспрессии регуляторных молекул, таких, как, например, лимфокины и факторы воспаления. Пораженная псориазом кожа в морфолигическом отношении характеризуется усиленным превращением клеток эпидермиса, утолщенным эпидермисом, отклоняющимся от нормы ороговением воспалительных клеточных инфильтратов в слой эпидермиса и инфильтрацией полиморфоядерных лейкоцитов в эпидермис, обуславливающий рост цикла базальных клеток. Дополнительно встречаются гиперкератозные и паракератозные клетки. Термин "кератоз", "базальноклеточный рак", "плоскоэпительный рак" и "нарушения ороговения" относится к гиперпролиферативным заболеваниям кожи, при которых прерван механизм регуляции полиферации и дифференцирования клеток кожи.

Соединения формулы I являются активными в качестве антигонистов гиперпролиферации кожи, то есть в качестве средства, тормозящего гиперпролиферацию человеческих кератиноцитов. Следовательно, они могут применяться в качестве средства для борьбы с гиперпролиферативными заболеваниями кожи, такими, как, например, псориаз, базальноклеточный рак, нарушение ороговения и кератоз. При этом соединения общей формулы I могут применяться в отдельности или в сочетании с известными активными веществами либо орально, либо локально.

Кроме того, новые соединения могут применяться для борьбы с гиперпролиферативными заболеваниями сосудов, такими, как, например, стеноз и закупорка сосуда, которые являются следствием хирургических мероприятий, таких, как, например, чрезкожная баллонная коронарная ангиопластика или байпасные операции, и основаны на пролиферации гладких мышечных клеток. Как уже указывалось выше, эта пролиферация клеток может тормозиться ингибиторами типа мевинолина редуктазы 3-окси-3-метилглютарил-коэнзима А, такими, как, например, ловастатин. Благодаря торможению биосинтеза холестерина соединения общей формулы I также годятся для лечения и профилактики указанных заболеваний. При этом они применяются либо в отдельности, либо в сочетании с известными активными веществами, такими, как, например, применяемый внутривенно гепарин. Оральная же аппликация предпочитается.

Кроме того, новые соединения общей формулы I могут применяться для профилактики и лечения связанных с желчными камнями заболеваний. Образование желчных камней вызывается тем, что концентрация холестерина в желчи превышает максимальную растворимость холестерина в желчной жидкости, в результате чего холестерин осаждается в качестве желчных камней. Снижающее содержание липидов средство из класса фибратов приводит к повышенному выделению нейтральных стероидов через желчь и повышают склонность к образованию желчных камней.

В противоположность этому ингибиторы биосинтеза холестерина, такие, как, например, ловастатин или правастатин, не приводят к повышенному образованию желчных камней, а наоборот могут способствовать уменьшению концентрации холестерина в желчи и тем самым снижать так называемый литогенный показатель, представляющий собой критерий вероятности образования желчных камней. На это указывается в Gut 31, стр.348 - 350, 1990, а также в Z.Gastroenterol. 29, стр.242 - 245, 1991.

Кроме того, в Gastroenterology 102, N 4, часть 2, А 319, 1992, описана активность ловастатина при разрушении желчных камней, в особенности в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой. Поэтому благодаря механизму действия соединения общей формулы I имеют значение и для профилактики и лечения связанных с желчными камнями заболеваний. При этом они могут применяться, либо в отдельности, либо в комбинации с известными терапиями, такими, как, например, применение урсодезоксихолевой кислоты и камнедробление ударными волнами, предпочтительно в виде орального препарата.

Соединения общей формулы I также годятся для терапии инфекций, вызываемых патогенными грибками, такими, как, например, Gandida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. и др. Как уже указывалось выше, конечным продуктом биосинтеза стеринов в организме грибков является не холестерин, а эргостерин, который имеет существенное значение для неповрежденности и функции клеточных мембран. Поэтому торможение биосинтеза эргостерина приводит к нарушениям роста и возможно к умерщвлению грибковых организмов.

Для борьбы с микозами соединения общей формулы I могут даваться, либо орально, либо локально. При этом они могут применяться, либо в отдельности, либо в сочетании с известными противогрибковыми активными веществами, в особенности с такими активными веществами, которые воздействуют на другие стадии биосинтеза стерина, как, например, ингибитор эпоксидазы сквалена, тербинафин и нафтифин, или азольного типа ингибиторы ланостерин -14α-деметилазы, как, например, кетоконазол и флуконазол.

Далее, соединения общей формулы I могут применяться и в птицеводстве. Уже описано снижение содержания холестерина в яйцах за счет дачи курицам-несушкам ингибитора редуктазы 3-окси-3-метилглютарил-коэнзима А, ловастатина (FASEB Journal, 4, A 533, Abstracts 1543, 1990). Получение бедных холестерином яиц представляет собой интерес, так как нагрузка организма холестерином, обусловленная яйцами со сниженным содержанием холестерина, может снижаться без изменения привычек питания. Благодаря торможению биосинтеза холестерина соединения общей формулы I могут применяться и в птицеводстве для получения бедных холестерином яиц. При этом соединения предпочтительно применяются в качестве добавки к корму.

Предлагаемая фармацевтическая композиция содержит активное вещество в терапевтически эффективном количестве и обычные добавки в общепринятых количествах.

Биологическое действие соединений общей формулы I определялось по следующим методам.

I. Определение торможения введения ¹⁴C-ацетата в стероиды, осаждаемые дигитонином.

Метод
После трехдневного выращивания клетки-гепатомы человека (HEP-G2) стимулировались в свободной от холестерина среде в течение 16 часов. Исследуемые соединения (растворенные в диметилсульфоксиде, конечная концентрация 0,1%) добавлялись во время этой фазы стимуляции. Затем добавляли 200 мкмоль/л ¹⁴C-ацетата, после чего далее инкубировали в термостате при 37^oC в течение дальнейших двух часов. После выделения клеток, омыления сложных эфиров стеринов и экстракции стерины осаждались при помощи дигитонина. Встроенный в осаждаемые дигидронином стерины ¹⁴C-ацетат определялся сцинтилляцией.

Тормозящее действие исследовалось при концентрациях исследуемых веществ, равных 10^-7 моль/л и 10^-8 моль/л. В данном опыте исследовались следующие соединения:
А = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин,
Б = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(4,5-дигидро-6H-оксазин-2-ил)-бензилиден] пиперидин,
В = 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден] -1-(4-трифторметил-бензоил)пиперидин,
Г = 1-(4-хлор-3-метилбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин,
Д = 1-(4-фторбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]-пиперидин,
Е = 1-(5-хлор-2-тиеноил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин,
Ж = 1-циклогексанкарбонил-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-пиперидин,
З = 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензил]-1-(4-трифторметил-бензоил)пиперидин,
И = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензил]пиперидин,
К = 1-(4-хлорбензоил)-3-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]-пирролидин,
Л = 1-(4-хлорбензоил)-4-[2-фтор-4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин,
М = 1-(4-хлорбензоил)-4-[3-метил-4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин,
Н = 1-(4-хлорбензолсульфонил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин,
О = 1-(4-хлорбензолсульфонил)-4-[4-(2-имидазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин,
П = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-тиазолин-2-ил)бензил]пиперидин,
Р = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(S-5-метил-2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин,
С = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(R-4-метил-2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин,
Т = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(5-фенил-2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин,
У = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(5-диэтиламинометил-2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин,
Ф = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(4-оксиметил-2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин,
Х = 4-[4-(S-4-бензил-2-оксазолин-2-ил)бензилиден] -1-(4-хлорбензоил)пиперидин,
Ц = 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-α-метил-бензилиден]пиперидин,
Ч = 1-(5-хлор-2-тиеноил)-4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин,
Ш = 1-(4-цианобензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-пиперидин,
Щ = 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-1-(пентафторбензоил)-пиперидин,
Ы = 1-бензоил-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин,
Ю = 1-(4-трет.-бутилбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин,
Я = 1-(4-метоксибензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-пиперидин,
АА = 1-(4-бромбензоил)-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-пиперидин,
АБ = 1-(4-нитробензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-пиперидин,
АВ = 1-(4-хлорфенилацетил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин,
АГ = 1-(1-нафтилкарбонил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин.

Процентное торможение встроения фрагмента ¹⁴C-ацетата, достигаемое вышеприведенными соединениями, сведено в таблице 1.

Как уже указывалось выше, в литературе уже описаны ингибиторы циклазы 2,3-эпоксисквалена до ланостерина, которые, однако, существенно отличаются по структуре от предлагаемых соединений общей формулы I. Сходные по структуре с соединениями общей формулы I соединения описаны в заявке EP N 0 468 457 Al. Соединение по примеру 1 этой европейской заявки исследовалось по вышеописанному методу. Установлено, что оно проявляет активность только в концентрациях 10^-5 и 10^-6 моль/л. При этом процентное торможение известного соединения составляет 41% и 13%, соответственно. Следовательно, известное соединение по активности явно уступает предлагаемым соединениям общей формулы I.

II. Определение активности ин виво на крысах после оральной дачи.

Ингибирование циклазы 2,3-эпоксисквалена до ланостерина приводит к повышению содержания 2,3-эпоксисквалена в печени и плазме. Поэтому количество образовавщегося 2,3-эпоксискалена является непосредственной мерой активности на животном. Определение осуществлялось по следующему методу.

Крысам-самцам породы Вистар весом 160 - 190 г при помощи желудочного зонда апплицировалось исследуемое соединение в виде суспензии в 1,5%-ной водной метилцеллюлозе. Через 5 часов после аппликации кровь бралась ретроорбитально из венозного сплетения. Получение плазмы осуществлялось по методу Блай и Дайер (см.Canad. J. Biochem. Physiol. 37, стр. 912, 1959). Полученная плазма очищалась на колонке, после чего анализировалась при помощи жидкостной хроматографии под давлением. Полученные при этом пики идентифицировались при помощи стандартных веществ и определялось их количество. Внутренний стандарт служил для проверки воспроизводимости полученных результатов. Исследуемые соединения применялись в концентрациях 0,1 и 1,0 мг/кг. Исследуемые соединения и результаты опыта (концентрация 2,3-эпоксисквалена в мкг/мл в плазме крыс) сведены в таблице 2.

У контрольных животных измеримого уровня 2,3-эпоксисквалена в данных условиях не наблюдалось.

Описанные в литературе ингибиторы циклазы 2,3-эпоксисквалена до ланостерина до сих пор еще не исследовались в отношении способности к торможению биосинтеза холестерина на животном.

III. Содержание липидов у нормолипемических хомяков.

Хомякам-самцам давался свободный от холестерина корм в течение 13 дней. К корму примешивалось исследуемое соединение в концентрациях 0,01 - 0,10%. В конце опыта определялись общее содержание холестерина, содержание фракции липидов высокой плотности, а также содержание фракции липидов низкой и очень низкой плотности, для чего использовались стандартные методы. В качестве сравнения служила контрольная группа, которой не давалось исследуемое соединение. В данном опыте исследовалось снижающее содержание липидов действие вышеприведенного соединения А. Результаты опыта сведены в таблице 3.

IV. Определение литогенного показателя на нормолипемическом хомяке.

Литогенный показатель является критерием склонности к образованию желчных камней и он определен как частное максимальной равновесной растворимости холестерина при заданной концентрации желчной кислоты и фосфолипидов и фактического содержания холестерина в моль. %. Он определялся по методу Кари и Смолл, описанному в J. Clin. Investig. 61, стр.998 - 1026, 1978). Чем больше литогенный показатель, тем выше вероятность образования желчных камней. Определение литогенного показателя осуществлялось следующим образом.

Хомякам-самцам давался свободный от холестерина корм в течение 20 дней. При этом исследуемое соединение примешивалось к корму в концентрациях 0,01 - 0,1%. В конце опыта в сыворотке определялись общее содержания холестерина, содержание фракции липидов высокой плотности и содержание фракции липидов низкой и очень низкой плотности, а также количество желчной кислоты, холестерина и фосфолипидов в желчи, для чего использовались стандартные методы. В данном опыте исследовалось вышеописанное соединение N A. При этом определялось %-ное снижение литогенного показателя по сравнению с контролем. Результаты опыта сведены в таблице 4.

V. Торможение пролиферации клеток
Нормальные эпидермальные кератиноциты человека выращивались в стандартной питательной среде во влажной, содержащей 5% двуокиси углерода атмосфере в стерильных условиях. Клетки третьего пассажа высеивались при плотности 12 000/мл. Через 24 часа к питательной среде давалось исследуемое соединение и число клеток определялось через дальнейшие 48 часов. Результаты опыта определены в сравнении с контролью и они указаны как %-ное уменьшение числа клеток.

В данном опыте определялось тормозящее пролиферацию действие вышеуказанного соединения N A по сравнению с известным активным веществом, симвастатином. Исследуемые вещества использовались в концентрациях 10^-6 - 10^-10 моль/л.

Результаты опыта сведены в таблице 5.

Определение фунгистатического действия.

Фунгистатическое действие определялось при помощи метода серийного разбавления. В качестве питательной среды служил бульон Сабуро. Для осуществления инокуляции применялась примерно 10⁴ - 10⁵ колоний-образующих единиц/мл. Инокуляция осуществлялась при 36^oC в течение 2 - 4 дней. При этом определялась минимальная концентрация торможения (МКТ), то есть самая низкая концентрация, которая больше не допускает видимый рост, а также самая низкая концентрация, при которой имело место снижение роста микроорганизма по сравнению с контролем. В данном опыте исследовалось вышеприведенное соединение N И. Результаты опытов сведены в таблице 6.

В лечебных дозах соединения N А - И являются нетоксичными. Так, например, соединения N А, З и И не проявляли токсичных действий на мышах после оральной аппликации в дозе 100 мг/кг, раз в сутки в течение 4-х дней.

Для фармацевтического применения соединение общей формулы I можно известными приемами перерабатываться в обычные фармацевтические препараты для оральной, ректальной и локальной дачи.

Препарат для оральной дачи включает в себя, например, таблетки, драже и капсулы, а для ректальной дачи предпочтительно применяют суппозитории. Ежедневная доза составляет 1 - 1200 мг в случае пациента весом тела 60 кг, предпочтительно, однако, ежедневная доза составляет 5 - 100 мг в случае пациента весом тела 60 кг. Ежедневную дозу предпочтительно распределять на 1 - 3 отдельные дозы.

При локальном применении соединения общей формулы I могут даваться в форме препаратов, которые содержат примерно 1 - 1000 мг, в частности 10 - 300 мг активного вещества в сутки. Ежедневную дозу предпочтительно распределять на 1 - 3 отдельные дозы.

Локальные препараты включают в себя гель, крем, лосьон, мазы, пудры, аэрозоли и другие стандартные препараты для нанесения лекарственных средств на кожу. При этом количество активного вещества составляет 1 - 50 мг/г препарата, предпочтительно 5 - 20 мг/г препарата. Кроме нанесения на кожу локальные препараты могут также применяться для обработки слизистых оболочек, которые доступны для локального лечения. Так например, локальные препараты могут наноситься на слизистую оболочку рта, нижней толстой кишки и на другие слизистые оболочки.

В птицеводстве соединения общей формулы I могут применяться для получения бедных холестерином яиц в качестве добавки к подходящему корму. При этом в корме концентрация активных веществ обычно составляет 0,01 - 1%, предпочтительно же 0,05 - 0,5%.

Активные вещества могут добавляться как таковые к корму. Так, например, предназначенный для куриц-несушек корм кроме активного вещества и, при необходимости, стандартной смеси витаминов и минеральных веществ, содержит еще, например, кукурузу, соевую муку, мясную муку и соевое масло. К такому корму примешивается по меньшей мере одно из соединений общей формулы I в качестве активного вещества в концентрации 0,01 - 1%, предпочтительно же 0,05 - 0,5%.

Нижеследующие примеры служат для пояснения изобретения. Указанные в них значения R_f определялись при помощи пластинок фирмы E. Mepk, г.Дармштадт, DE. Применялись пластинки на основе окиси алюминия марки F-254 и силикагеля марки 60 F-254.

Получение исходных соединений
Пример А
Сложный диэтиловый эфир 4-циано-бензилфосфоновой кислоты
98 г 4-(бромметил)-бензонитрила и 300 мл триэтилфосфита нагревают до температуры 140^oC до начала реакции. Затем нагревают с обратным холодильником еще в течение двух часов при температуре бани 150 - 160^oC, образовавшийся этилбромид отгоняют, нагревают еще в течение дальнейшего часа при 150^oC и затем в вакууме отгоняют триэтилфосфит. Остаток смешивают с 250 мл циклогексана на ледяной бане, образовавшиеся кристаллы отсасывают и промывают 150 мл циклогексана. Получают 125,6 г (99,2% теории) целевого соединения с точкой плавления 41,5 - 43^oC.

Тем же образом получают:
а) Сложный диэтиловый эфир 3-циано-бензилфосфорной кислоты из 3-(бромметил)-бензонитрила и триэтилфосфита. Бесцветное масло.

б) Сложный диэтиловый эфир 4-метоксикарбонил-3-метил-бензилфосфоновой кислоты из 4-метоксикарбонил-3-метилбензилбромида и триэтилфосфита. Бесцветное масло.

в) Сложный диэтиловый эфир 2-фтор-4-метоксикарбонил-бензилфосфоновой кислоты из 2-фтор-4-метоксикарбонил-бензилбромида (полученного из сложного метилового эфира 3-фтор-4-метил-бензойной кислоты и брома в среде четыреххлористого углерода в присутствии перекиси бензоила при облучении вольфрамовой лампой мощностью 1000 Вт) и триэтилфосфита. Бесцветное масло.

г) Сложный диэтиловый эфир 2-бром-4-метоксикарбонил-бензилфосфорной кислоты из 2-бром-4-метоксикарбонилбензилбромида (полученного из сложного метилового эфира 3-бром-4-метилбензойной кислоты и брома в среде четыреххлористого углерода в присутствии перекиси бензоила при облучении вольфрамовой лампой мощностью 1000 Вт) и триэтилфосфита. Бесцветное масло.

д) Сложный диэтиловый эфир 2-метокси-4-метоксикарбонил-бензилфосфоновой кислоты из 2-метокси-4-метил-бензилбромида (полученного из сложного метилового эфира 3-метокси-4-метил-бензойной кислоты и брома в среде четыреххлористого углерода в присутствии перекиси бензоила при облучении вольфрамовой лампой мощностью 1000 вт) и триэтилфосфита. Бесцветное масло.

Пример Б
Сложный диэтиловый эфир 1-(4-цианофенил)-этилфосфорной кислоты
К раствору 7,5 г сложного диэтилового эфира 4-циано-бензилфосфоновой кислоты в 60 мл тетрагидрофурана, размешивая, прикапывают при -50^oC 18,7 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в н-гексане, после чего размешивают при -40^oC в течение 25 минут и затем при -40^oC прикапывают 4,7 г метилйодида в 20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре упаривают, остаток смешивают со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, органическую фазу сушат и упаривают. После очистки путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси простого петролейного эфира и 2-пропанола в объемных соотношениях 6 : 1-2 : 1 получают 5,7 г целевого соединения в качестве бесцветного масла.

Значение R_f : 0,52 (силикагель, элюент: смесь простого петролейного эфира и 2-пропанола в объемном соотношении 3 : 1).

Пример В
N-(4-хлорбензоил)-4-пиперидон
К суспензии 80,6 г порошкового гидрата гидрохлорида 4-пиперидона в 100 л тетрагидрофурана, размешивая, последовательно добавляют 87,5 г 4-хлорбензоилхлорида и охлажденный до 5^oC раствор 276 г карбоната калия в 552 мл воды. Далее размешивают еще при комнатной температуре в течение 45 минут. Затем органическую фазу отделяют, водную фазу два раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, органические фазы объединяют, сушат и упаривают. Остаток растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты и смешивают с петролейным эфиром. Получают 88,6 г целевого соединения с точкой плавления 61 - 63^oC.

Тем же образом получают:
а) N-(4-хлорбензолсульфонил)-4-пиперидон из гидрата гидрохлорида 4-пиперидона и 4-хлорбензолсульфохлорида. Точка плавления: 158 - 160^oC.

б) N-(4-метилбензоил)-4-пиперидон из 4-метилбензоилхлорида и гидрата гидрохлорида 4-пиперидона. Бесцветная смола.

в) N-(4-дигидроциннамоил)-4-пиперидон из хлорангидрида 4-дигидрокоричневой кислоты и гидрата гидрохлорида 4-пиперидона. Бесцветные кристаллы.

г) N-(4-хлорциннамоил)-4-пиперидон из хлорангидрида 4-хлоркоричневой кислоты и гидрата гидрохлорида 4-пиперидона. Бесцветная смола.

д) N-гексаноил-4-пиперидон из хлорангидрида гексанкарбоновой кислоты и гидрата гидрохлорида 4-пиперидона. Бесцветная смола.

е) N-пивалоил-4-пиперидон из пивалоилхлорида и гидрата гидрохлорида 4-пиперидона. Бесцветные кристаллы.

ж) N-циклогексанкарбонил-4-пиперидон из хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты и гидрата гидрохлорида 4-пиперидона. Бесцветные кристаллы.

Пример Г 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-циано-бензилиден)пиперидин
К раствору диизопропиламида лития, полученному из 3,34 г диизопропиламина в 20 мл тетрагидрофурана и 19 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в н-гексане, прикапывают 7,6 г сложного диэтилового эфира 4-циано-бензилфосфоновой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана при температуре - 50^oC. После 20-минутного размешивания при этой температуре прикапывают раствор 7,13 г N-(4-хлорбензоил)-4-пиперидона. Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры, через дальнейшие 2 часа смесь наливают на лед и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушат и упаривают. После перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты получают 7,6 г целевого соединения с точкой плавления 134 - 135,5^oC.

Тем же образом получают:
а) 1-(4-хлорбензоил)-4-(3-циано-бензилиден)пиперидин из сложного диэтилового эфира 3-циано-бензилфосфоновой кислоты и N-(4-хлорбензоил)-4-пиперидона. Бесцветная пена.

б) 1-(4-хлорбензосульфонил)-4-(4-циано-бензилиден)пиперидин из сложного диэтилового эфира 4-циано-бензилфосфоновой кислоты и N-(4-хлорбензолсульфонил)-4-пиперидона. Точка плавления: 129 - 130^oC.

в) 1-(4-хлорбензоил-4-(4-циано-метил-бензилиден)пиперидин из сложного диэтилового эфира 1-(4-цианофенил)этилфосфоновой кислоты и N-(4-хлорбензоил)-4-пиперидона. Точка плавления: 134^oC.

г) 1-бензил-3-(4-циано-бензилиден)пиперидин из сложного диэтилового эфира 4-циано-бензилфосфоновой кислоты и N-бензил-3-пиперидона. Точка плавления: 113^oC.

д) 1-(4-хлорбензоил-4-(4-метоксикарбонил-3-метил-бензилиден)пипериден из сложного диэтилового эфира 4-метоксикарбонил-3-метил-бензилфосфоновой кислоты и N-(4-хлорбензоил)-4-пиперидона. Точка плавления: 142 - 144^oC.

е) 1-(4-хлорбензоил-4-(2-фтор-4-метоксикарбонил-бензилиден)пиперидин из сложного диэтилового эфира 2-фтор-4-метоксикарбонил-бензилфосфоновой кислоты и N-(4-хлорбензоил)-4-пиперидона. Точка плавления: 110 - 112^oC.

ж) 4-(2-бром-4-метоксикарбонил-бензилиден)-1-(4-хлор-бензоил)пиперидин из сложного диэтилового эфира 2-бром-4-метоксикарбонил-бензилфосфоновой кислоты и N-(4-хлорбензоил)-4-пиперидона. Точка плавления: 140 - 142^oC.

з) 1-(4-хлорбензоил)-4-(2-метокси-4-метоксикарбонил-бензилиден)пиперидин из сложного диэтилового эфира 2-метокси-4-метоксикарбонил-бензилфосфоновой кислоты и N-(4-хлорбензоил)-4-пиперидона. Бесцветное масло.

Пример Д 1-(4-хлорбензол)-3-(4-циано-бензилиден)пиперидин
К 2,9 г 1-бензил-3-(4-цианобензилиден)-пиперидина в 20 мл хлористого метилена прикапывают 1,8 г сложного 1-хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл хлористого метилена при температуре 0^oC, после чего реакционную смесь перемешивают при температуре 0^oC в течение 30 минут. Через 20 минут при комнатной температуре упаривают, остаток смешивают с 20 мл метанола и нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор упаривают, остаток перемешивают вместе с 100 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и отсасывают. Получают 1,9 г гидрохлорида 3-(4-цианобензилиден)пиперидина в качестве бесцветного порошка, который вместе с 2,1 триэтиламина растворяют в 15 мл хлористого метилена, после чего при комнатной температуре прикапывают 1,75 г 4-хлорбензоилхлорида в 5 мл хлористого метилена. По истечение 30 минут при комнатной температуре добавляют 100 мл хлористого метилена, два раза встряхивают водой, сушат над безводным сульфатом магния, упаривают и очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента сложного этилового эфира уксусной кислоты. Получают 1,8 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления > 210^oC.

Пример Е
1-(4-хлорбензоил)-4-(4-циано-бензил)пиперидин
8,4 г 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-циано-бензилиден)пиперидина подвергают гидрированию в среде 400 мл толуола в присутствии 2 г палладиевого катализатора при комнатной температуре и давлении 5 бар в течение 15 минут. После добавления дальнейшей 1 г палладиевого катализатора далее гидрируют в течение 2,5 часа, после чего снова добавляют 1 г палладиевого катализатора и далее гидрируют в течение одного часа. Получают 7,9 г (93,3% от теории) целевого соединения в качестве бесцветного порошка с точкой плавления 137 - 139^oC.

Пример Ж
Гидрохлорид 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина
В суспензию 10,8 г 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-цианобенилиден)пиперидина в 70 мл безводного этанола вводят 40,7 хлористого водорода при охлаждении льдом. После 16-часового перемешивания при комнатной температуре растворитель отгоняют при температуре бани 30^oC, остаток снова растворяют в 35 мл этанола, после чего снова упаривают. Остаток смешивают со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают 13,2 г целевого соединения в качестве бесцветного порошка.

Тем же образом получают:
а) Гидрохлорид 1-(4-хлорбензоил)-4-(3-метоксиимидоил-бензилиден)пиперидина из 1-(4-хлорбензоил)-4-(3-цианобензилиден)пиперидина и метанола. Бесцветная смола.

б) Гидрохлорид 1-(4-хлорбензолсульфонил)-4-(4-метоксиимидоил-бензилиден)-пиперидина из 1-(4-хлорбензолсульфонил)-4-(4-цианобензилиден)пиперидина и метанола. Бесцветная смола.

в) Гидрохлорид 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-α-метил-бензилиден)пиперидина из 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-циано-α-метил-бензилиден)пиперидина и этанола. Бесцветная пена.

г) Гидрохлорид 1-(4-хлорбензоил)-3-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина из 1-(4-хлорбензоил)-3-(4-цианобензилиден)пиперидина и этанола. Бесцветные кристаллы.

д) Гидрохлорид 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензил)пиперидина из 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-цианобензил)пиперидина и этанола. Точка плавления: 236^oC.

Пример З
Гидрохлорид сложного диэтилового эфира 4-этоксиимидоил-бензилфосфоновой кислоты
5,6 г сложного диэтилового эфира 4-цианобензилфосфоновой кислоты и 24 г хлористого водорода в 35 мл безводного этанола размешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем реакционный раствор упаривают и остаток еще два раза упаривают досуха после предварительного добавления этанола. Получают бесцветные кристаллы, которые можно далее превращать без предварительной очистки.

Пример И
Сложный диэтиловый эфир 3-(2-оксазолин-2-ил)бензилфосфоновой кислоты
Продукт примера И растворяют в 50 мл этанола. После добавления 1,8 г этаноламина и 4,1 г триэтиламина реакционный раствор нагревают с обратным холодильником в течение двух часов, после чего упаривают при 50^oC и остаток растворяют в 100 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Раствор три раза промывают водой, сушат и упаривают. Получают 4,2 г целевого соединения с точкой плавления 65^oC.

Пример К 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-1-тритилпиперидин
К 2,97 г сложного диэтилового эфира 4-(2-оксазолин-2-ил)бензилфосфоновой кислоты прикапывают 6,25 мл 1,5 М раствора н-бутиллития в гексане при температуре -60^oC, после чего размешивают в течение 20 минут и прикапывают 3,4 г N-тритил-4-пиперидона (полученного из гидрата гидрохлорида 4-пиперидона и тритилхлорида) в 20 мл тетрагидрофурана. Размешивают при температуре -60^oC в течение 25 минут. Затем реакционному раствору дают нагреваться до комнатной температуры и при этой температуре перемешивают еще в течение 1,5 часа. Затем реакционный раствор вмешивают в 150 мл ледяной воды, три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, взятым в количестве по 150 мл, органическую фазу сушат и упаривают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1 : 1. Получают 1,7 г целевого соединения с точкой плавления 110 - 115^oC.

Аналогично получают:
а) 4[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] -1-тритил-гексагидроазепин из сложного диэтилового эфира 4-(2-оксазолин-2-ил)бензилфосфоновой кислоты и 1-тритил-гексагидроазепин-4-она (полученного из гексагидроазепин-4-она и триэтилхлорида). Бесцветная пена. Значение R_f: 0,40 (силикагель; элюент: смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1 : 1).

б) 1-трет.-бутилоксикарбонил-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-пиперидин из сложного диэтилового эфира 4-(2-оксазолин-2-ил)бензилфосфоновой кислоты и N-трет. -бутилоксикарбонил-4-пиперидона (полученного из гидрата гидрохлорида 4-пиперидона и сложного ди-трет.-бутилового эфира пироугольной кислоты). Точка плавления: 74^oC.

Пример Л
1-трет.-бутилоксикарбонил-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]пиперидин
2,4 г (7 ммоль) 1-трет. -бутилоксикарбонил-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина, растворенного в 70 мл безводного этанола и 20 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, подвергают гидрированию при комнатной температуре и давлении водорода 3,5155 кг/см² в течение 20 минут в присутствии 2,5 г 10%-го палладия на угле. Катализатор отсасывают, фильтрат упаривают и остаток подвергают дальнейшему превращению без предварительной очистки.

Пример М
4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин
1,0 г 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-1-тритилпиперидина в 20 мл хлористого метилена медленно смешивают с 2 мл трифторуксусной кислоты при температуре -10^oC. После одночасового перемешивания при температуре -10^oC реакционную смесь вливают в 150 мл ледяной воды и pH среды же доводят до 11,5 при помощи 6 н. натрового щелока. После 10-минутного размешивания два раза экстрагируют простым диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 150 мл, объединенные органические фазы промывают, сушат и упаривают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на окиси алюминия с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в объемном соотношении 40 : 1. Получают 340 мг целевого соединения с точкой плавления 126^oC.

Тем же образом получают:
а) 4[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]гексагидроазепин из 4[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] -1-тритил-гексагидроазепина и трифторуксусной кислоты. Точка плавления: спекание, начиная с температуры 46^oC.

б) 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидин из 1-трет.-бутилоксикарбонил-4-[4-(2-оксазолин)-2-ил)-бензил] -пиперидина и трифторуксусной кислоты. Точка плавления: 110^oC.

Пример Н
3-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пирролидин
К суспензии 5,36 г гидрида натрия (55%-го в масле) в 50 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 5,0 г N-ацетил-2-пирролидона и 5,1 г 4-цианобензальдегида в 50 мл тетрагидрофурана при температуре 5 - 10^oC, после чего перемешивают при температуре 0^oC в течение одного часа. Избыточный гидрид натрия разрушают путем добавления небольшого количества этанола, реакционную смесь наливают на лед и нейтрализуют ледяной уксусной кислотой. Остаток отсасывают, растворяют в смеси хлористого метилена и метанола, сушат и сгущают. Получают 1,4 г 3-(4-цианобензилиден)-2-пирролидона в качестве бесцветного порошка с точкой плавления 260^oC.

1,36 г указанного продукта суспендируют в 30 мл метанола. При охлаждении льдом вводят примерно 10 г хлористого водорода, размешивают при комнатной температуре в течение 20 часов и реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение двух дней. После сгущения остаток смешивают с 40 мл этанола, добавляют 0,68 г этаноламина и 1,52 г триэтиламина, смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов и сгущают. Остаток перемешивают со смесью воды и сложного этилового эфира уксусной кислоты, остаток отсасывают и сушат.

Получают 1,5 г 3-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-2-пирролидона с точкой плавления 258 - 262^oC.

К 0,49 г указанного продукта в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 152 мг алюмогидрида лития, после чего размешивают при комнатной температуре в течение двух часов. После добавления 0,3 мл воды размешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и остаток отсасывают. Целевое соединение получают в виде раствора, который далее превращают без предварительной очистки.

Пример О
1-(4-хлорбензоил)-4-[2-фтор-4-(2-оксиэтиламинокарбонил)бензилиден] пиперидин
9,0 г 1-(4-хлорбензоил)-4-[2-фтор-4-метоксикарбонил-бензилиден]пиперидина в 150 мл метанола смешивают с раствором 4,0 г 84%-го едкого кали в 100 мл воды, после чего размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Метанол упаривают, остаток смешивают с водой при охлаждении и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Остаток отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 8,6 г (95% от теории) 4-(4-карбокси-2-фтор-бензилиден)-1-(4-хлорбензоил)пиперидина с точкой плавления 170 - 173^oC.

2,0 г указанного продукта и 0,88 г N,N'-карбонилдиимидазола в 50 мл кислола нагревают до температуры 60^oC в течение одного часа, после чего добавляют 0,32 г этаноламина и размешивают в течение трех часов при температуре бани 160^oC. После упаривания растворителя остаток смешивают с водой, экстрагируют три раза хлористым метиленом, органический экстракт сушат и упаривают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 10 : 0,5. Получают 0,4 г целевого соединения в качестве бесцветного масла. Значение R_f: 0,25 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемном соотношении 10 : 0,5).

Тем же образом получают:
а) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксиэтиламинокарбонил)-3-метил-бензилиден] пиперидин из 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-метоксикарбонил-3-метил-бензилиден)пиперидина и этаноламина. Бесцветное масло. Значение R_f: 0,2 (элюент: смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты, петролейного эфира и метанола в объемном соотношении 10 : 5 : 1).

Омыление исходного сложного эфира осуществляют при кипячении.

б) 4-[2-бром-4-(2-оксиэтиламинокарбонил)бензилиден]-1-(4-хлорбензоил)-пиперидин из 4-(2-бром-4-метоксикарбонил-бензилиден)-1-(4-хлорбензоил)пиперидина и этаноламина. Точка плавления: 90 - 92^oC.

в) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксиэтиламинокарбонил)-2-метокси-бензилиден] пиперидин из 4-(2-метокси-4-метоксикарбонил-бензилиден)-1-(4-хлорбензоил)пиперидина и этаноламина. Бесцветное масло.

Получение целевых продуктов
Пример 1
1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин
13,2 г (0,0315 моль) гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоилбензилиден)пиперидина суспендируют в 59 мл безводного этанола. После добавления 2,64 г (0,042 моль) этаноламина и 6,5 г (0,063 моль) триэтиламина нагревают с обратным холодильником в течение 90 минут. После охлаждения в ледяной бане отсасывают и промывают этанолом. Получают 10,4 г (88,6% от теории) целевого соединения с точкой плавления 181 - 183^oC. Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃); сигналы при ч/милл: 2.3 - 2.6 (м, 4Н), 3.3 - 3.9 (м, 4Н), 4.05 (т, 2Н), 4.4 (т, 2Н), 6.4 (с, 1Н), 7.2 (д, 2Н), 7.4 (с, 4Н), 7.9 (д, 2Н).

Гидрохлорид целевого соединения получают путем взаимодействия с эфирносоляной кислотой в среде этанола при охлаждении. Гидрохлорид спекает при 69 - 71^oC и снова затвердевает при 80 - 81^oC с выделением газа.

Тем же образом получают: а) 1-(4-хлорбензолсульфонил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из 1-(4-хлорбензолсульфонил)-4-(4-метоксиимидоил-бензилиден)пипридина в виде гидрохлорида и этаноламина. Точка плавления: 191,5 - 192,5^oC.

б) 1-(хлорбензоил)-4-[4-(4,5-дигидро-6Н-оксазин-2-ил)-бензилиден]пиперидина из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(4-этоксиимидоил)-бензилиден]пиперидина и 3-аминопропанола. Точка плавления: 159 - 160^oC.

в) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(4,4-диметил-2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и 2-амино-2-метилпропанола. Точка плавления: 145 - 146^oC.

г) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-тиазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и цистеамина. Точка плавления: 162 - 163^oC.

д) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(R-5-метил-2-оксазолин-2-ил)-бензилиден] пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и R-1-амино-2-пропанола. Точка плавления: 104 - 106^oC.

е) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(S-5-метил-2-оксазолин-2-ил)-бензилиден] пиперидин из 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина в виде гидрохлорида и S-1-амино-2-пропанола. Точка плавления: 107 - 108^oC.

ж) 1-(4-хлорбензоил)-4-[3-(-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(3-метоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и этаноламина. Точка плавления: 90 - 92^oC.

з) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(5,5-диметил-2-оксазолин-2-ил)-бензилиден] пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и 2-окси-2-метилпропиламина. Точка плавления: 145 - 156^oC.

и) 1-(4-хлорбензолсульфонил)-4-[4-(2-имидазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензолсульфонил)-4-(4-метоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и этилендиамина. Точка плавления: 222 - 224^oC.

к) 1-(4-хлорбензолсульфонил)-4-[4-(N-метил-2-имидазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензолсульфонил)-4-(4-метоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и N-метилэтилендиамина. Бесцветная пена. Значение R_f: 0,24 (окись алюминия; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

л) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(S-4-метил-2-оксазолин-2-ил)-бензилиден] пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и L-аланинола. Точка плавления: 143^oC.

м) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(R-4-метил-2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и D-аланинола. Точка плавления: 143^oC.

н) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(5-фенил-2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и 2-амино-1-фенилэтанола. Точка плавления: 147^oC.

о) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(5-диэтиламинометил-2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и 1-амино-3-диэтиламино-2-пропанола. Точка плавления: 91^oC.

п) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(4-оксиметил-2-оксазолин-2-ил)-бензилиден] пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и DL-серинола. Точка плавления: 137^oC.

р) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-α-метил-бензилиден]пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-α-метил-бензилиден)пиперидина и этаноламина. Точка плавления: 192^oC.

с) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(R-4-фенил-2-оксазолин-2-ил)-бензилиден] пиперидин из 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и R-2-амино-2-фенилэтанола. Точка плавления: 130^oC.

т) 4-[4-(R-4-бензил-2-оксазолин-2-ил)бензилиден] -1-(4-хлорбензоил)пиперидин из 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и R-2-амино-3-фенил-1-пропанола. Точка плавления: 142^oC.

у) 4-[4-(S-4-бензил-2-оксазолин-2-ил)бензилиден] -1-(4-хлорбензоил)пиперидин из 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и S-2-амино-3-фенил-1-пропанола. Точка плавления: 142 - 143^oC.

ф) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(4-((4-хлорбензил))-2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и 4-хлорфенилаланинола. Точка плавления: 127^oC.

х) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(4-((2-метилтиоэтил))-2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и L-метионинола. Точка плавления: 95 - 96^oC.

ц) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(4-((1-метил-S-пропил))-2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и S-изолейцинола. Точка плавления: 101^oC.

ч) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-имидазолин-2-ил)бензил]пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензил)пиперидина и этилендиамина. Точка плавления: 155 - 157^oC.

ш) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(S-4-метил-2-оксазолин-2-ил)-бензил]пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензил)пиперидина и L-аланинола. Точка плавления: 92 - 95^oC.

щ) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(N-метил-2-имидазолин-2-ил)-бензил] пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензил)пиперидина и N-метилэтилендиамина. Точка плавления: 163 - 167^oC.

ы) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(S-5-метил-2-оксазолин-2-ил)-бензил]пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензил)пиперидина и S-1-амино-2-пропанола. Точка плавления: 98 - 100^oC.

ю) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(R-5-метил-2-оксазолин-2-ил)-бензил]пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензил)пиперидина и R-1-амино-2-пропанола. Точка плавления: 99 - 101^oC.

я) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-тиазолин-2-ил)бензил] пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензил)пиперидина и цистеамина. Точка плавления: 106 - 108^oC.

аа) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(4,5-дигидро-6Н-оксазин-2-ил)бензил]пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-4-(4-этоксиимидоил-бензил)пиперидина и 3-аминопропанола. Точка плавления: 106 - 108^oC.

аб) 1-(4-хлорбензоил)-3-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] -пиперидин из гидрохлорида 1-(4-хлорбензоил)-3-(4-этоксиимидоил-бензилиден)пиперидина и этаноламина. Точка плавления: 151^oC.

Пример 2
1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин
К 6 г (0,02 моль) сложного диэтилового эфира 4-(2-оксазолин-2-ил)бензилфосфоновой кислоты в 80 мл тетрагидрофурана прикапывают 12,5 мл (0,021 моль) 1,6 м. раствора н-бутиллития в н-гексане при температуре -50^oC. Темно-красный раствор размешивают при температуре -55^oC в течение 25 минут, после чего прикапывают 4,7 г (0,02 моль) N-(4-хлорбензоил)-4-пиперидона в 20 мл тетрагидрофурана. После 5-часового размешивания при комнатной температуре реакционную смесь вмешивают в 30 мл воды, остаток отсасывают по истечение дальнейших 20 минут и перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,2 г (42% от теории) целевого продукта, идентичного с продуктом примера 1.

Тем же образом получают:
а) 1-(4-метилбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из сложного диэтилового эфира 4-(2-оксазолин-2-ил)бензилфосфоновой кислоты и N-(4-метилбензоил)-4-пиперидона. Точка плавления: 169 - 171^oC.

б) 1-(дигидроциннамоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из сложного диэтилового эфира 4-(2-оксазолин-2-ил)бензилфосфоновой кислоты и N-дигидроциннамоил-4-пиперидона. Точка плавления: 98 - 100^oC.

в) 1-(4-хлорцианнамоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин из сложного диэтилового эфира 4-(2-оксазолин-2-ил)бензилфосфоновой кислоты и N-(4-хлорцианнамоил)-4-пиперидона. Значение R_f: 0,86 (окись алюминия; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

г) 1-гексаноил-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из сложного диэтилового эфира 4-(2-оксазолин-2-ил)бензилфосфоновой кислоты и N-гексаноил-4-пиперидона. Точка плавления: 98 - 100^oC.

д) 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден-1-пивалоилпиперидин из сложного диэтилового эфира 4-(2-оксазолин-2-ил)бензилфосфоновой кислоты и N-пивалоил-4-пиперидона. Точка плавления: 163 - 165^oC.

е) 1-циклогексанкарбонил-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]пиперидин из сложного диэтилового эфира 4-(2-оксазолин-2-ил)бензилфосфоновой кислоты и N-циклогексанкарбонил-4-пиперидона. Точка плавления: 163 - 164^oC.

Пример 3
4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-1-(4-трифторметилбензоил)пиперидин
120 мг (0,5 ммоль) 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидина и 75 мг (0,75 ммоль) триэтиламина в 3 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и 2 мл хлористого метилена охлаждают до температуры (-5) - (-10)^oC и добавляют 104,3 мг (0,5 ммоль) 4-трифторметилбензоилхлорида. Размешивают при комнатной температуре в течение 90 минут, разбавляют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, последовательно промывают водой, 2 н. натровым щелоком и насыщенным раствором поваренной соли, сушат и упаривают. Получают 115 мг (56% от теории) целевого соединения с точкой плавления 142^oC.

Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCL₃); сигналы при ч/милл.: 2.3 - 2.7 (м, 4Н), 3.3 - 3.5 (м, 2Н), 3.7 - 3.9 (м, 2Н), 4.05 (т, 3Н), 4.4 (т, 3Н), 6.4 (с, 1Н), 7.2 (д, 2Н), 7.55 (д, 2Н), 7.7 (д, 2Н), 7.9 (д, 2Н).

Тем же образом получают:
а) 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] -1-стеароилпиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и хлорангидрида стеариновой кислоты. Точка плавления: 72^oC.

б) 1-циклопропилкарбонил-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты. Точка плавления: 117^oC.

в) 1-(4-хлор-3-метилбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 4-хлор-3-метилбензоилхлорида. Точка плавления: 145^oC.

г) 1-(3,4-дихлорфенилацетил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и хлорангидрида 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты. Точка плавления: 132^oC.

д) 1-(4-фторбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] -пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидина и хлорангидрида 4-фторбензойной кислоты. Точка плавления: 146^oC.

е) 1-(5-хлор-2-тиеноил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден)-пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и хлорангидрида 5-хлортиофенкарбоновой кислоты. Точка плавления: 145^oC.

ж) 1-(2-нафтилацетил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден)-пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и хлорангидрида 2-нафталинуксусной кислоты. Точка плавления: 133^oC.

з) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]гексагидроазепин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] гексагидроазепина и 4-хлорбензоилхлорида. Вязкое масло. Значение R_f: 0,42 (окись алюминия; смесь простого петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1 : 1).

и) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]пиперидина и 4-хлорбензоилхлорида. Точка плавления: 140^oC.

к) 1-(1-нафтилкарбонил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидина и хлорангидрида 1-нафталинкарбоновой кислоты. Точка плавления: 146 - 149^oC.

л) 1-(3,4-дифторбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 3,4-дифторбензилхлорида. Точка плавления: 133 - 135^oC.

м) 1-(3,5-бис-трифторметилбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден] пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидина и 3,5-бис-трифторметилбензоилхлорида. Точка плавления: 137^oC.

н) 1-(4-цианобензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден] пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 4-цианобензоилхлорида. Точка плавления: 166^oC.

о) 1-(2-нафтилкарбонил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден]-пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидина и хлорангидрида 2-нафталинкарбоновой кислоты. Точка плавления: 167^oC.

п) 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-1-(2-трифторметилбензоил)пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 2-трифторметилбензоилхлорида. Точка плавления: 128^oC.

р) 1-(3,4-дихлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 3,4-дихлорбензоилхлорида. Точка плавления: 159^oC.

с) 1-(4-фтор-1-нафтилкарбонил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензилиден] пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидина и хлорангидрида 4-фторнафталинкарбоновой кислоты. Точка плавления: сначала при 132^oC, затем после временного затвердевания при 157^oC.

т) 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-1-(пентафторбензоил)-пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и пентафторбензоилхлорида. Точка плавления: 212^oC.

у) 1-бензоил-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидина и бензоилхлорида. Точка плавления: 136^oC.

т) 1-(4-метилсульфонилбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 4-метилсульфонилбензоилхлорида. Точка плавления: 191^oC.

х) 1-(4-трет.-бутилбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 4-трет.-бутилбензоилхлорида. Точка плавления: 193^oC.

ц) 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-1-(3-трифторметилбензоил)пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 3-трифторметилбензоилхлорида. Точка плавления: 99^oC.

ч) 1-(3-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 3-хлорбензоилхлорида. Точка плавления: 116^oC.

ш) 1-(4-метоксибензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 4-метоксибензоилхлорида. Точка плавления: 153^oC.

щ) 1-(2,5-дифторбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 2,5-дифторбензоилхлорида. Точка плавления: 137^oC.

ы) 1-(4-бромбензоил-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 4-бромбензоилхлорида. Точка плавления: 199^oC.

э) 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] -1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтилкарбонил)пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и хлорангидрида 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталинкарбоновой кислоты. Точка плавления: 151^oC.

ю) 1-(4-нитробензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] -пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 4-нитробензоилхлорида. Точка плавления: 192^oC.

я) 1-(4-хлорфенилацетил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и 4-хлорфенилацетилхлорида. Точка плавления: 107^oC.

аа) 1-бензоил-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]пиперидина и бензоилхлорида. Точка плавления: 78 - 80^oC.

аб) 1-(2-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]пиперидина и 2-хлорбензоилхлорида. Точка плавления: 105 - 108^oC.

ав) 1-(3-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидина и 3-хлорбензоилхлорида. Смола. Значение R_f: 0,6 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого петролейного эфира в объемном соотношении 10 : 2).

аг) 1-(4-фторбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]пиперидина и 4-фторбензоилхлорида. Точка плавления: 111 - 113^oC.

ад) 1-(4-трет.-бутилбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидина и 4-трет. -бутилбензоилхлорида. Смола. Значение R_f: (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

ае) 1-(4-бифенилкарбонил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидина и 4-бифенилкарбонилхлорида. Точка плавления: 158 - 160^oC.

аж) 1-(2-нафтилкарбонил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидина и хлорангидрида 2-нафталинкарбоновой кислоты. Точка плавления: 100 - 105^oC.

аз) 1-(1-нафтилкарбонил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидина и хлорангидрида 1-нафталинкарбоновой кислоты. Точка плавления: 70 - 73^oC.

аи) 1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]-пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидина и 4-хлорфенилсульфонилхлорида. Точка плавления: 155 - 157^oC.

ак) 1-(4-метилбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] -пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидина и 4-метилбензоилхлорида. Точка плавления: 143 - 145^oC.

ал) 1-(4-цианобензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидина и 4-цианобензоилхлорида. Точка плавления: 148 - 150^oC.

ам) 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]-1-(4-пиридоил)пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидина и хлорангидрида изоникотиновой кислоты. Точка плавления: 148 - 150^oC.

ан) 1-(4-хлорбензоил)-3-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] -пирролидин из 3-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пирролидина и 4-хлорбензоилхлорида. Значение R_f : 0,36 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 24 : 1).

Пример 4
4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-1-(4-пентиноил)пиперидин
356 мг (2,2 ммоль) N,N'-карбонилдиимидазола в 3 мл тетрагидрофурана смешивают с 200 мг (2 ммоль) 4-пентинкарбоновой кислоты в 2 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. Размешивают при температуре 40^oC в течение часа, после чего добавляют 363 мг (1,5 ммоль) 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина и размешивают при температуре 40^oC в течение двух часов. Затем реакционный раствор сгущают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента сложного этилового эфира уксусной кислоты. Получают 320 мг (66% от теории) целевого продукта с точкой плавления 118^oC. Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃); сигналы при ч/милл.: 2,0 (с, 1Н), 2,3 - 2,7 (м, 8Н), 3,4 - 3,8 (м, 4Н), 4,05 (т, 2Н), 4,4 (т, 2Н), 6,4 (с, 1Н), 7,2 (д, 2Н), 2,9 (д, 2Н).

Тем же образом получают: 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-1-(4-фенил-3-бутеноил)пиперидин из 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина, 4-фенил-3-бутенкарбоновой кислоты и N,N'-карбонилдимидазола. Точка плавления: 139^oC.

Пример 5
4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил]-1-(4-трифторметилбензоил)-пиперидин
441 мг (1 ммоль) 4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-1-(4-трифторметилбензоил)пиперидина подвергают гидрированию в среде 10 мл безводного этанола и 2,5 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты в присутствии 0,5 г 10%-го палладия на угле при комнатной температуре и давлении водорода 3,1 кг/см² в течение 30 минут. Затем отсасывают от катализатора, фильтрат упаривают при температуре бани 50^oC под пониженным давлением и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента сложного этилового эфира уксусной кислоты. Получают 200 мг (48% от теории) целевого продукта с точкой плавления 115^oC. Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃); сигналы при ч/милл.: 1,0 - 1,4 (м, 2Н), 1,6 - 1,9 (м, 3Н), 2,6 (д, 2Н), 2,7 - 3,1 (м, 2Н), 3,6 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 4,4 (т, 2Н), 4,7 (м, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,5 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н).

Тем же образом получают:
а) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(R-4-метил-2-оксазолин-2-ил)-бензил]пиперидин из 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(R-4-метил-2-оксазолин-2-ил)-бензилиден] -пиперидина. Бесцветная смола. Значение R_f: 0,37 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

б) 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидин из 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидина. Точка плавления: 136 - 138^oC.

в) 1-(4-хлорбензоил)-3-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензил] пиперидин из 1-(4-хлорбензоил)-3-[4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидина. Бесцветная смола. Значение R_f: 0,5 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

Пример 6
1-(4-хлорбензоил)-4-[2-фтор-4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-пиперидин
0,4 г (0,95 ммоль) 1-(4-хлорбензоил)-4-[2-фтор-4-(2-оксиэтиламинокарбонил)-бензилиден] пиперидина в 20 мл тетрагидрофурана порциями смешивают с 0,3 г (1,1 ммоль) метил-N-(триэтиламмониосульфонил)-карбамата при кипячении в течение 45 минут. Кипятят еще в течение двух часов, после чего упаривают, остаток смешивают с водой, три раза экстрагируют хлористым метиленом, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира в объемном соотношении 10 : 4. Получают 0,105 г (26% от теории) целевого продукта с точкой плавления 158 - 160^oC. Спектр ¹Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆); сигналы при ч/милл.: 2,4 (м, 4Н), 3,4 - 3,7 (м, 4Н), 3,95 (т, 2Н), 4,4 (т, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 7,3 - 7,7 (м, 7Н).

Тем же образом получают:
а) 1-(4-хлорбензоил)-4-[3-метил-4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]пиперидин из 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксиэтиламинокарбонил)-3-метил-бензилиден]пиперидина и метил-N-(триэтиламмониосульфонил)-карбамата. Точка плавления: 88 - 90^oC.

б) 4-[2-бром-4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден]-1-(4-хлорбензоил)пиперидин из 4-[2-бром-4-(2-оксиэтиламинокарбонил)бензилиден] -1-(4-хлорбензоил)-пиперидина и метил-N-(триэтиламмониосульфонил)-карбамата. Точка плавления: 185 - 187^oC.

в) 1-[4-хлорбензоил)-4-[2-метокси-4-(2-оксазолин-2-ил)бензилиден] пиперидин из 1-(4-хлорбензоил)-4-[4-(2-оксиэтиламинокарбонил)-2-метокси-бензилиден] пиперидина и метил-N-(триэтиламмониосульфонил)-карбамата. Точка плавления: 150 - 152^oC.

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих ингибирующей биосинтез холестерина активностью. Раскрыты соединения формулы I, где А - простая связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1-17 атомами углерода, алкенилен с 2-4 атомами углерода, алкинилен с 2-4 атомами углерода, W¹ и W² - атом водорода или вместе образуют углерод-углеродную связь, Х - карбонил или сульфонил, У - атом кислорода или серы или группа >NR¹¹, R¹ - R¹¹ определены в п.1 формулы изобретения, смеси их изомеров или отдельные изомеры или их соли. Предлагаемые соединения могут быть полезны при лечении гиперпролиферативных заболеваний кожи и сосудов, опухолей, желчнокаменных болезней, а также микоз. 3 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Производные арилиден- или арилакил-1-азациклоалкана общей формулы I

где А - простая связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода, алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, алкинилен с 2 - 4 атомами углерода;
W¹ и W² - атом водорода или вместе образуют углерод-углеродную связь;
Х - карбонил или сульфонил;
Y - атом кислорода или серы или группа
R¹ - R⁶ - атом водорода, или 1, 2 или 3 из радикалов R¹ - R⁶, которые одинаковы или различны, означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксилом с 1 - 3 атомами углерода, алкилтиогруппой с 1 - 3 атомами углерода, диалкиламиногруппой с 1 - 3 атомами углерода в каждой алкильной группе, или же фенилом, незамещенным или замещенным атомом галоида или алкилом с 1 - 3 атомами углерода, а остальные радикалы R¹ - R⁶ означают атом водорода, при этом 1,2 или все три радикала R¹, R³ и R⁵ могут также означать фенил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 - 3 атомами углерода или атомом галоида;
R⁷ - атом водорода или галоида, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкокси с 1 - 3 атомами углерода;
R⁸ и R⁹ независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода;
R¹⁰ - атом водорода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный атомом галоида, неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода, трифторметилом, алкоксилом с 1 - 3 атомами углерода, цианогруппой, нитрогруппой, алкилсульфонилом с 1 - 3 атомами углерода в алкильной части или фенилом, фенил, замещенный двумя трифторметильными группами, 2 - 5 атомами галоида или одним атомом галоида и алкилом с 1 - 3 атомами углерода, нафтил и тетрагидронафтил, незамещенные или замещенные атомом фтора, пиридил, тиенил, незамещенный или замещенный атомом галоида или алкилом с 1-3 атомами углерода;
R¹¹ - атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода;
n - 0 или 1;
m - 1 или 2;
p - 0 или 1,
причем А не означает простую связь, если Х означает сульфонил и R¹⁰ означает атом водорода,
смеси их изомеров, или отдельные изомеры, или их соли. 2. Производные арилиден- или арилалкил-1-азациклоалкана общей формулы I по п.1, где А - простая связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода, алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, алкинилен с 2 - 4 атомами углерода, W¹ и W² - атом водорода или вместе означают углерод - углеродную связь, Х - карбонил или сульфонил, Y - атом кислорода или серы или группа R¹ - R⁴ - атом водорода или 1 или 2 из радикалов R¹ - R⁴ независимы друг от друга и означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкилтиогруппой с 1 - 3 атомами углерода или диалкиламиногруппой с 1 - 3 атомами углерода в каждой алкильной группе или же фенилом, незамещенным или замещенным атомом галоида, или фенил, а остальные из радикалов R¹ - R⁴ означают атом водорода, R⁵ и R⁶, которые одинаковы или различны, означают атом водорода или метил, R⁷ - атом водорода или галоида, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкокси с 1 - 3 атомами углерода, R⁸ - атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода, R⁹ - атом водорода, R¹⁰ - атом водорода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галоида, неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода, трифторметилом, метоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, метилсульфонилом или фенилом, фенил, замещенный одной или двумя трифторметильными группами или атомом галоида и метилом, фенил, замещенный 3 - 5 атомами фтора, нафтил, незамещенный или замещенный атомом фтора, тетрагидронафтил, пиридил или тиенил, незамещенный или замещенный атомом галоида, R¹¹ - атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода, n - 0 или 1, m - 1 или 2, p - 0 или 1, причем А не означает простую связь, если Х означает сульфонил и R¹⁰ означает атом водорода, их энантиомеры, диастереомеры или соли. 3. Производные арилиден- или арилалкил-1-азациклоалкана общей формулы I по п.1, где А - простая связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода, алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, W¹ и W² - атом водорода или вместе означают углерод-углеродную связь, Х - карбонил или сульфонил, Y - атом кислорода или группа R¹ - R⁴ - атом водорода или 1 или 2 из радикалов R¹ - R⁴ независимы друг от друга и означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, а остальные радикалы R¹ - R⁴ означают атом водорода, R⁵ и R⁶, которые одинаковы или различны, означают атом водорода или метил, R⁷ - атом водорода или галоид, метил или метокси, R⁸ - атом водорода, метил, R⁹ - атом водорода, R¹⁰ - атом водорода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный 1 - 2 атомами галоида, 5 атомами фтора, алкилом с 1 - 3 атомами углерода, одной или двумя трифторметильными группами или же атомом галоида и алкилом с 1 - 3 атомами углерода, 1-нафтил, незамещенный или замещенный в положении 4 атомом фтора, 2-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил, пиридил, 4-бифенил, тиенил, незамещенный или замещенный атомом галоида, R¹¹ - атом водорода или метил, n - 0 или 1, m - 1 или 2, p - 0 или 1, причем А не означает простую связь, если Х означает сульфонил, и R¹⁰ означает атом водорода, их энантиомеры, диастереомеры или их соли. 4. Производные арилиден- или арилалкил-1-азациклоалкана общей формулы I по п. 1, где А - простая связь, W¹ и W² - атом водорода или вместе означают углерод - углеродную связь, Х - карбонил, Y - атом кислорода, R¹ - R⁶ - атом водорода, R⁷ - атом водорода или галоида, метил, R⁸ и R⁹ - атом водорода, R¹⁰ - фенил, замещенный в положении 4 атомом фтора, хлора или брома или трифторметилом, 4-хлор-3-метилфенил,5-хлор-2-тиенил, циклогексил, n - 0 или 1, m - 1, p - 0 или 1, или их соли.

Приоритет по признакам:
22.10.92 при А - простая связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 17 атомами углерода, алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, алкинилен с 2 - 4 атомами углерода, W¹ и W² - вместе образуют углерод-углеродную связь, Х - карбонил или сульфонил, Y - атом кислорода или серы или группа R¹ - R⁶ - атом водорода или 1,2 или 3 из радикалов R¹ - R⁶, которые одинаковы или различны, означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, алкоксилом с 1 - 3 атомами углерода, алкилтиогруппой с 1 - 3 атомами углерода, диалкиламиногруппой с 1 - 3 атомами углерода в каждой алкильной группе, или же фенилом, незамещенным или замещенным атомом галоида или алкилом с 1 - 3 атомами углерода, а остальные радикалы R¹ - R⁶ означают атом водорода, при этом 1,2 или все три радикала R¹, R³ и R⁵ могут также означать фенил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 - 3 атомами углерода или атомом галоида, R⁷ - атом водорода, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкоксил с 1 - 3 атомами углерода, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода, R¹⁰ - атом водорода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галоида, неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода, трифторметилом, фенил, замещенный одним атомом галоида и алкилом с 1 - 3 атомами углерода, нафтил и тетрагидронафтил, тиенил, незамещенный или замещенный атомом галоида или алкилом с 1 - 3 атомами углерода, R¹¹ - атом водорода или алкил с 1 - 3 атомами углерода, n - 0 или 1, m - 1 или 2, p - 0 или 1, А не означает простую связь, если Х означает сульфонил и R¹⁰ означает атом водорода;
10.02.93 при W¹ и W² - атом водорода;
21.10.93 при R⁷ - атом галоида, R¹⁰ - фенил, незамещенный или замещенный алкоксилом с 1 - 3 атомами углерода, цианогруппой, нитрогруппой, алкилсульфонилом с 1 - 3 атомами углерода в алкильной части или фенилом, фенил, замещенный двумя трифторметильными группами или 3 - 5 атомами галоида, нафтил и тетрагидронафтил, незамещенные или замещенные атомом фтора, пиридил.