ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО В ВИДЕ ТАБЛЕТОК И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК Российский патент 1999 года по МПК A61K47/00 A61K31/135 A61K9/20 A61J3/10 

Изобретение относится к области медицины промышленности, к приготовлению лекарственных средств.

Известен теофиллин - алкалоид, содержащийся в чайных листах и кофе. По фармакологическому действию он близок к другим алкалоидам пуринового ряда и отличается несколько более выраженным действием. Стимулирует сократительную деятельность миокарда. Расширяет мускулатуру бронхов. Возбуждает центральную нервную систему. Входит в состав противоастматических лекарственных средств. (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. T. 1., Вильнюс, 1993, с. 339) [1].

Известно противоастматическое лекарственное средство - таблетки "Теофедрин", содержащее активные компоненты в виде теофиллина, теобромина, кофеина, амидопирина, фенацетина, гидрохлорида эфедрина, фенобарбитала, экстракта красавки и цитизина и вспомогательные ингредиенты (там же, с. 4 00) - прототип объекта "вещество".

Однако для изготовления данного лекарственного средства требуется наличие сырья в виде девяти активных ингредиентов. Кроме того, в нем использованы наполнители, затрудняющие высвобождение активных компонентов: у таблеток низкая распадаемость и растворимость и, следовательно, биодоступность и поэтому их рекомендуют измельчать перед употреблением.

Известен способ получения таблеток, заключающихся в том, что получают массу для таблетирования, увлажняют ее, проводят влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию, опудривание и таблетирование (Патент РФ N 2034533, A 61 K 9/16, 1993) - прототип объекта "способ".

Однако данным известным способом невозможно получить таблетку нового лекарственного средства, не прибегая к специальным приемам - к определенной последовательности введения ингредиентов.

Техническим результатом, достигаемым при реализации настоящего изобретения, является получение нового противоастматического лекарственного средства в виде таблеток с сокращенным количеством активных ингредиентов и с повышенной распадаемостью, растворимостью и биодоступностью.

Достигается это тем, что в противоастматическом лекарственном средстве, содержащем активные ингредиенты в виде жаропонижающего средства, теофиллина, кофеина, фенобарбитала, эфедрина гидрохлорида, экстракта красавки и цитизина и вспомогательные ингредиенты, отличительной особенностью является то, что в качестве жаропонижающего средства оно содержит парацетамол, а в качестве вспомогательных ингредиентов - поливинилпирролидон, крахмал картофельный, стеарат кальция и стеариновую кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Кофеина моногидрат - 7,2 - 9,5
Парацетамол - 31,7 - 35,0
Теофиллина моногидрат - 14,2 - 16,2
Фенобарбитал - 2,8 - 3,8
Эфедрина гидрохлорид - 2,8 - 3,8
Экстракт красавки - 0,4 - 0,6
Цитизин - 0,016 - 0,018
Поливинилпирролидон - 1,5 - 2,5
Стеарат кальция - 0,1 - 1,0
Стеариновая кислота - 0,1 - 1,0
Крахмал картофельный - Остальное
Достигается это также тем, что в способе получения таблеток, заключающемся в том, что получают массу для таблетирования смешиванием ингредиентов, увлажнением, влажной грануляцией, сушкой, сухой грануляцией и опудриванием и таблетируют ее, отличительной особенностью является то, что последовательно смешивают половинные дозы парацетамола и крахмала с эфедрина гидрохлоридом, фенобарбиталом, кофеином, теофиллином, а затем - оставшимися половинными дозами парацетамола и крахмала, полученную смесь увлажняют раствором поливинилпирролидона с экстрактом красавки и цитизином, а затем - смесью раствора поливинилпирролидона и крахмального клейстера, а после влажной грануляции, сушки и сухой грануляции массу опудривают крахмалом, стеаратом кальция и стеариновой кислотой и таблетируют.

Целесообразно использовать 18-22%-ный раствор поливинилпирролидона и 5-10%-ный раствор крахмального клейстера.

В отличие от известного средства по прототипу [2], содержащего смесь амидопирина и фенацетина, в новом средстве эти компоненты заменены на парацетамол, а вместо смеси теофиллина моногидрита и теобромина, входящей в состав лекарственного средства по прототипу [2], новое средство содержит двойную дозу теофиллина моногидрата, соответственно измененному относительно прототипа [2] набору активных ингредиентов, в новом средстве подобран набор вспомогательных ингредиентов, способствующий более быстрому высвобождению активных компонентов.

Качественное и количественное изменение состава в новом лекарственном средстве потребовали отработки условий приготовления из него таблеток той последовательности операций, которая обеспечила получение таблеток с высокой распадаемостью и биодоступностью.

Особо следует отметить целесообразность использования поливинилпирролидона вместо традиционно применяемого желатина с характерной для него высокой микробной обсемененностью.

Ниже приведен пример, иллюстрирующий изобретение.

Пример 1. Проводят подготовку сырья: измельчают на грануляторе эфедрина гидрохлорид, фенобарбитал, теофиллин и кофеин; размалывают на дисмембраторе стеариновую кислоту с последующим ее просеиванием. Просеивают также парацетамол, стеарат кальция и крахмал.

Готовят увлажняющие растворы: 20%-ный раствор поливинилпирролидона, 8%- ный раствор крахмального клейстера. Смешивают полученные растворы.

Растворяют экстракт красавки и цитизин в 20%-ном растворе поливинилпирромедона.

Готовят смесь половинных доз и крахмала. Смесь перемешивают в течение 2-3 мин. Добавляют к полученной смеси эфедрина гидрохлорид и фенобарбитал и повторно перемешивают в течение 5-6 мин. После добавления к полученной смеси кофеина повторяют перемешивание в течение 2-3 мин. Затем добавляют теофиллин и вновь повторяют перемешивание в течение 2-3 мин, после чего к смеси добавляют оставшиеся парацетамол и крахмал и окончательно перемешивают смесь в течение 10-15 мин.

Полученную смесь сухих порошкообразных компонентов увлажняют 20%-ным раствором поливинилпирромедона с растворенными в нем экстрактом красавки и цитизином.

После 10-12 мин перемешивания к полученной известной массе добавляют смесь 20% -ного раствора поливинилпирролидона с 8%-ным крахмальным клейстером и вновь перемешивают в течение 5-7 мин.

Подвергают полученную влажную таблетную массу влажной грануляции пропусканием ее через универсальный гранулятор с отверстиями в сетке диаметром 3 мм. Сушку таблетной массы осуществляют на полочно-стеллажной сушилке при 35 - 45^oC в течение 24-27 ч.

Затем таблетную массу подвергают сухой грануляции на роторном тонком грануляторе RFG - 350V, пропуская ее через сетку с сечением 1,5 мм, после чего массу опудривают вручную или в смесителе крахмалом, стеаратом кальция и стеариновой кислотой и таблетируют на таблетном прессе РТМ -41, диаметр приансонов 12 мм, средняя масса таблетки 0,6 г.

Пример 2. Больная А., 50 лет, вес 70 кг. Поступила с диагнозом астматический бронхит. Жалобы на приступообразный сухой кашель и одышку при умеренной физической нагрузке. Болеет около 5 лет. Лечится периодически амбулаторно.

При осмотре: грудная клетка несколько расширена в переднезаднем отделе и нижне-боковых отделах.

Назначено лечение заявленным противоастматическим лекарственным средством в виде таблеток.

Таблетки удобны в употреблении: они легко распадаются при незначительном надавливании на них и быстро растворяются в воде. Время растворения 1 таблетки в 100 мл воды не более 1 мин. Срок их годности 2 года.

Курс приема таблеток по 0,5 г 3 раза в день в течение 10 дней. После проведения лечения отмечено значительное улучшение состояния больной: прекратились приступы кашля, исчезла отдышка при физической нагрузке.

Предлагаемым средством было пролечено 27 больных. Результаты также положительные. В период лечения не отмечено побочных явлений.

Исследования показали высокую биодоступность нового лечебного средства, связанную с улучшенными условиями высвобождения активных ингредиентов.

Показано, что выход за заявленные пределы ингредиентов нового лекарственного средства или нарушение последовательности операций по его приготовлению приводят к ухудшению товарного вида таблетки, высвобождению активных компонентов и снижению биодоступности.

Таким образом, новое противоастматическое лекарственное средство и способ его получения расширяют арсенал средств с улучшенными свойствами.

Новое противоастматическое лекарственное средство в виде таблеток содержит, мас. %: теофиллина моногидрат-14,2 - 16,2, кофеина моногидрат-7,2 - 9,5, парацетамол-31,7 - 35,0, фенобарбитал-2,8 - 3,8, эфедрина гидрохлорид-2,8 - 3,8, экстракт красавки-0,4 - 0,6, цитизин-0,016 - 0,018, поливинилпирролидон- 1,8 - 2,2, стеарат кальция-0,1 - 1,0, стеариновая кислота-0,1 - 1,0 и крахмал картофельный - остальное. Для изготовления таблеток противоастматического лекарственного средства получают массу для таблетирования последовательным смешиванием половинных доз парацетамола и крахмала картофельного с эфедрина гидрохлоридом, фенобарбиталом, кофеина моногидратом, теофиллина моногидратом, а затем с оставшимися половинными дозами парацетамола и крахмала картофельного. Полученную смесь увлажняют раствором поливинилпирролидона с растворенными в нем экстрактом красавки и цитизином, а затем увлажняют смесью раствора поливинилпирролидона с раствором крахмального клейстера. Осуществляют влажную грануляцию, сушку и сухую грануляцию, после чего массу опудривают крахмалом картофельным, стеаратом кальция, стеариновой кислотой и таблетируют. Таблетки нового средства имеют повышенную распадаемость, растворимость и биодоступность активных веществ. 2 с. и 1 з. п. ф-лы.

1. Противоастматическое лекарственное средство в виде таблеток, содержащее активные ингредиенты в виде жаропонижающего средства, теофиллина моногидрата, кофеина моногидрата, фенобарбитала, эфедрина гидрохлорида, экстракта красавки и цитизина и вспомогательные ингредиенты, отличающееся тем, что в качестве жаропонижающего средства оно содержит парацетамол, а в качестве вспомогательных ингредиентов - поливинилпирролидон, крахмал картофельный, стеарат кальция и стеариновую кислоту при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Парацетамол - 31,7 - 35,0
Теофиллина моногидрат - 14,2 - 16,2
Кофеина моногидрат - 7,2 - 9,5
Фенобарбитал - 2,8 - 3,8
Эфедрина гидрохлорид - 2,8 - 3,8
Экстракт красавки - 0,4 - 0,6
Цитизин - 0,016 - 0,018
Поливинилпирролидон - 1,8 - 2,2
Стеарат кальция - 0,1 - 1,0
Стеариновая кислота - 0,1 - 1,0
Крахмал картофельный - Остальное
2. Способ получения таблеток противоастматического лекарственного средства, отличающийся тем, что получают массу для таблетирования последовательным смешиванием половинных доз парацетамола и крахмала катофельного с эфедрина гидрохлоридом, фенобарбиталом, кофеина моногидратом, теофиллина моногидратом, а затем увлажняют смесью раствора поливинилпирролидона с раствором крахмального клейстера, осуществляют влажную грануляцию, сушку и сухую грануляцию, после чего массу опудривают крахмалом картофельным, стеаратом кальция, стеариновой кислотой и таблетируют, при этом ингредиенты берут в следующем соотношении, мас.%:
Парацетамол - 31,7 - 35,0
Теофиллина моногидрат - 14,2 - 16,2
Кофеина моногидрат - 7,2 - 9,5
Фенобарбитал - 2,8 - 3,8
Эфедрина гидрохлорид - 2,8 - 3,8
Экстракт красавки - 0,4 - 0,6
Цитизин - 0,016 - 0,018
Поливинилпирролидон - 1,8 - 2,2
Стеарат кальция - 0,1 - 1,0
Стеариновая кислота - 0,1 - 1,0
Крахмал картофельный - Остальное
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют 18 - 20%-ным раствор поливинилпирролидона и 5-10%-ный раствор крахмального клейстера.