ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ЭНАЛАПРИЛА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2001 года по МПК A61K9/20 A61P9/12 

Группа изобретений относится к медицине, более точно к фармации, и может быть использовано при приготовлении твердой лекарственной формы, действующим началом которой является эналаприла малеат.

Эналаприла малеат является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. Его применение не вызывает тяжелых побочных явлений со стороны регионального, почечного и коронарного кровотока. В организме эналаприла малеат гидролизуется до эналаприлата, который и является ингибитором фермента. Это средство используется при различных формах артериальной гипертензии, в том числе при реноваскулярной ее форме, застойной сердечной недостаточности. При приеме внутрь эналаприла малеат быстро всасывается, но действие его продолжается длительно (см. Машковский М. Д. Лекарственные средства, Харьков, "Торгcин", изд. 13, 1998, т.1, стр. 426).

Сердечно-сосудистые заболевания остаются главной причиной смертности во всем мире. Одним из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых осложнений является артериальная гипертензия. С другой стороны, эффективное контролирование повышенного АД приводит к уменьшению сердечно- сосудистой заболеваемости и смертности. Для лечения артериальной гипертонии используются несколько групп лекарственных средств, среди которых одно из ведущих мест занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Эта группа представлена разными по химическому строению и продолжительности действия препаратами. Одним из наиболее изученных ИАПФ является эналаприл.

Эналаприл является пролекарством, которое гидролизуется с образованием активного соединения - эналаприлата, ингибирующего ангиотензинпревращающий фермент. Это приводит к подавлению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У больных артериальной гипертензией применение эналаприла приводит к снижению АД в основном за счет уменьшения ОПСС и вне зависимости от уровня ренина плазмы.

Известны лекарственные препараты на основе эналаприлата, используемые в качестве гипотензивных средств, в том числе и твердые лекарственные формы, например, в патенте США N 5562921, A 61 K 9/20, 1996 г., в патенте США N 5573780 описано твердое лекарственное средство на основе Na-солей эналаприла. В патенте РФ N 2140261 описана твердая лекарственная форма на основе эналаприла малеата, которая содержит действующее начало, лактозу, крахмал, поливинилпирролидон, стеарат кальция или магния. Это техническое решение выбрано нами в качестве прототипа. Способ получения известного состава включает смешение эналаприла малеата с крахмалом и молочным сахаром в две стадии, далее подают горячий поливинилпирролидон и перемешивают, затем проводят влажное гранулирование, сушку гранулята, опудривание гранул, повторно пропускают массу через гранулятор, повторно опудривают. Получаемые при этом таблетки имеют высокую прочность и распадаемость в течение 2-3 мин.

К недостаткам этого известного технического решения следует отнести сложность приготовления таблетированной формы, обусловленную неоднократным повторением одной и той же операции, а также относительно высокую распадаемость. Учитывая необходимость оказания быстрого эффекта на кровоток, нами была поставлена задача создать средство, имеющее при высокой прочности распадаемость не более 1 мин.

Техническим результатом изобретения является создание такой композиции, которая бы обеспечивала более быструю распадаемость при упрощении технологического процесса производства. Это достигается тем, что твердая лекарственная форма эналаприла, включающая гранулы из смеси эналаприла малеата, молочного сахара, крахмала и поливинилпирролидона (ПВП), опудренные стеаратом магния, дополнительно содержит в составе гранул гидрокарбонат натрия при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Эналаприла малеат - 4,5-5,5
Натрия гидрокарбонат - 0,5-1,5
Молочный сахар - 70,0-90,0
Крахмал картофельный - 7,0-15,0
Поливинилпирролидон - 1,0-3,6
Стеарат магния - 0,4-1,0
Технический результат достигается также тем, что способ получения заявленной лекарственной формы включает смешивание эналаприла малеата с натрием гидрокарбонатом, крахмалом картофельным, молочным сахаром, смесь увлажняют 6,6-15,0%-ным раствором ПВП в спирте этиловом, проводят влажную грануляцию при распылении спиртового раствора поливинилпирролидона над псевдоожиженной массой, гранулят сушат, опудривают магния стеаратом и таблетируют.

Новый способ предусматривает получение таблетной массы в одном аппарате, совмещающем операции смешения, увлажнения, влажного гранулирования и лабрикации. При этом полностью исключается операция сухого гранулирования, а также межоперационное перемещение таблетной смеси.

Пример. 1.

Проводят подготовку сырья путем просеивания эналаприла малеата, натрия гидрокарбоната, молочного сахара, крахмала картофельного и стеарата магния.

Приготавливают 10%-ный раствор поливинилпирролидона в 96,6%-ном спирте этиловом. Получают смесь порошкообразных ингредиентов: 5 мас.% эналаприла малеата от массы загрузки, 80 мас.% молочного сахара, 1 мас.% натрия гидрокарбоната, 11 мас.% крахмала картофельного. Смесь готовят в кипящем слое на установке WSG - 60 при температуре воздуха на входе 45^oC до получения в массе температуры 24-26^oC. Увлажнение полученной смеси спиртовым раствором ПВП проводят там же в течение 30 мин. Сжижающий воздух имеет температуру на входе 38^oC. Сушат гранулят в течение 3 мин, затем опудривают скользящими веществами в течение 1-2 мин.

Полученную таблетную массу таблетируют на прессе Фетте Р 2001 с диаметром пуансона 8 мм, массой таблетки 0,2 г. Форма таблетки плоскоцилиндрическая с фаской и риской.

Прочность таблеток при изготовлении (40-50) Н, распадаемость до 1 мин.

Полученные таблетки имеют следующий состав, мас.%: эналаприла малеат 5,0; натрия гидрокарбонат 1,0; крахмал 11,0; ПВП 2,3; стеарат магния 0,7; молочный сахар 80.

В таблице приведены оптимальные параметры процесса получения таблетной массы.

Таким образом, заявленная композиция и способ получения таблеток позволяют получить новое эффективное средство из эналаприла малеата с оптимальной технологией изготовления.

Результаты применения лекарственного средства
Эналаприла малеат ФГУП "Мосхимфармпрепараты", Россия, при назначении в течение 8 нед. в дозе 5-20 мг в сутки у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией оказывает хороший антигипертензивный эффект с нормализацией клинического ДАД у 60% больных, удовлетворительный эффект со снижением ДАД не менее чем на 10 мм рт.ст. - у 33,3% больных. Неэффективное антигипертензивное действие отмечено у 6,7% больных.

По данным суточного мониторирования АД это средство уменьшает средние показатели систолического и диастолического АД в периоды бодрствования, сна и за сутки в целом, не влияя на ЧСС и вариабельность АД. Оно хорошо переносится. Побочные эффекты отмечены у 13,3% больных в виде першения в горле и сухого кашля. Эти явления не потребовали отмены препарата.

Вывод: препарат эналаприла показан больным с мягкой и умеренной артериальной гипертензией в качестве антигипертензивного средства и может быть рекомендован для медицинского применения в России.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается твердой лекарственной формы эналаприла и способа ее получения. Твердая лекарственная форма эналаприла включает гранулы из смеси эналаприла малеата, молочного сахара, крахмала и поливинилпирролидона, опудренные стеаратом магния, и гидрокарбонат при определенном соотношении. Способ получения лекарственной формы включает смешивание эналаприла малеата с крахмалом картофельным и молочным сахаром, увлажнение смеси спиртовым раствором поливинилпирролидона, влажное гранулирование смеси при распылении спиртового раствора псливинилпирролидона над псевдоожиженной массой, сушку гранулята, опудривание гранул и таблетирование. Композиция обеспечивает получение таблеток, обладающих распадаемостью до 1 мин при их высокой прочности. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Твердая лекарственная форма эналаприла, включающая гранулы из смеси эналаприла малеата, молочного сахара, крахмала картофельного и поливинилпирролидона, опудренные стеаратом магния, отличающаяся тем, что лекарственная форма в составе гранул дополнительно содержит гидрокарбонат натрия при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Эналаприл малеат - 4,5 - 5,5
Натрия гидрокарбонат - 0,5 - 1,5
Молочный сахар - 70,0 - 90,0
Крахмал картофельный - 7,0 - 15,0
Поливинилпирролидон - 1,0 - 3,6
Стеарат магния - 0,4 - 1,0
2. Способ получения твердой лекарственной формы эналаприла путем смешивания эналаприла малеата с крахмалом картофельным и молочным сахаром, добавления поливинипиррилидона, влажного гранулирования, сушки гранулята, опудривания гранул и таблетирования, отличающийся тем, что добавление поливинилпирролидона осуществляют путем увлажнения смеси спиртовым раствором поливинилпирролидона, а влажное гранулирование осуществляют при распылении спиртового раствора поливинилпирролидона над псевдоожиженной массой. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что для увлажнения и распыления используют 6,6 - 15,0%-ный раствор поливинилпирролидона в этиловом спирте.