ЛИНИМЕНТ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K9/10 

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, и может найти применение при изготовлении линиментов для лечения ревматических заболеваний суставов и мышечной ткани, главным образом, ревматоидного артрита, а также заболеваний периферической нервной системы, например радикулит, неврит и т.п.

Заболевания соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата являются весьма распространенными. Одним из наиболее частых представителей поражений суставов в настоящее время является ревматоидный артрит, лечение которого и до настоящего времени несмотря на расширение арсенала применяемых терапевтических средств представляет собой сложную проблему, нерешенность которой во многом обусловлена неясность этиологии и патогенеза данного заболевания.

Особенно эффективным при лечении ревматоидного артрита, а также различных форм суставных и внесуставных ревматоидных заболеваний и болевого синдрома при некоторых воспалительных поражениях периферической нервной системы являются нестероидные противовоспалительные средства, например ибупрофен, вольтарен, индометацин [1].

Однако все нестероидные противовоспалительные средства, длительно применяемые внутрь, что является необходимым условием для лечения перечисленных выше заболеваний, вызывают раздражение слизистой желудка, гастриты и даже язвы желудка, что в значительной мере затрудняет лечение больных, страдающих хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

В связи с этим у таких больных, страдающих ревматоидным артритом, определенными преимуществами пользуются препараты, применяемые парентерально, в частности локальное внутрисуставное или накожное применение лекарств (мазей, линиментов).

Лечебный эффект в данном случае выражается не только как результат местного действия, но и как следствие рефлекторных реакций, возникающих при раздражении рецепторов кожи.

Наиболее близким по сути и достигаемому лечебному эффекту к предлагаемому изобретению и взятому в качестве прототипа является линимент "Салинимент" [2], содержащий метилсалицалат и основу: хлороформ и масло беленное при следующем соотношении компонентов, г:
Метилсалицилат - 10
Хлороформ - 10
Масло беленное - 30
Метилсалицилат - метиловый эфир салициловой кислоты, бесцветная или желтоватая жидкость, малорастворима в воде; применяется наружно.

Метилсалицилат относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов, которые, как указывалось выше, широко применяются для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани и, в частности, суставного и мышечного ревматизма.

Противовоспалительный и анальгезирующий эффект препаратов этой группы взаимосвязаны: анальгезирующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшение явлений воспаления служит причинным элементом болеутоляющего эффекта.

Противовоспалительное действие салицилатов выражается уменьшением проницаемости капилляров, понижением активности гиалуронидазы, ограничением энергетического обеспечения воспалительного процесса путем торможения образования АТФ и т.д. Анальгезирующий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также способностью салицилатов уменьшать альгогенное действие брадикинина.

Присутствует и жаропонижающий эффект, связанный с влиянием на гипоталамические центры терморегуляции.

Однако метилсалицилат, присутствующий в составе линимента "Салинимент" в значительном количестве, оказывает раздражающее действие на кожу, что ограничивает его применение на коже, склонной к аллергическим реакциям или имеющей повреждения.

Кроме того, указанный линимент применяется, в основном, для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата.

Задачей предлагаемого изобретения является создание нового эффективного противовоспалительного, анальгезирующего и жаропонижающего средства - линимента - со смягчающим и дезинфицирующим действием на кожу для лечения заболеваний как опорно-двигательного аппарата и, главным образом, ревматоидного артрита, так и периферической нервной системы, например: радикулита, неврита и т.п.

Данная задача решается тем, что известный линимент анальгезирующего и противовоспалительного действия, содержащий метилсалицилат и основу, согласно изобретению дополнительно содержит анальгин, а в качестве основы - нефть нафталанскую рафинированную, эмульгатор N 1 и спирты синтетические жирные первичные фракции С₁₆-C₂₁ или спирты синтетические первичные высшие жирные фракции C₁₆-C₂₀ при следующем соотношении компонентов, г:
анальгин - 2,37 - 2,62
метилсалицилат - 2,37 - 2,62
нефть нафталанская рафинированная - 2,37 - 2,62
эмульгатор N 1 - 12,4 - 13,6
спирты синтетические жирные первичные фракции C₁₆-C₂₁ или спирты синтетические первичные высшие жирные фракции C₁₆-C₂₀ - 2,85 - 3,15
вода очищенная - до 100
Введение в состав заявляемого линимента анальгина - эффективного болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного средства - позволяет усилить лечебный эффект при болях различного происхождения: ревматоидных, радикулите, неврите и т.д.

Нефть нафталанская [3] , обезвоженная обработкой при температуре 125 - 135^oC, представляет собой сложную смесь углеводородов и смол; это густая, сиропообразная жидкость черного цвета с зеленоватой флюоресценцией, со своеобразным запахом, слабокислой реакцией, с водой не смешивается. Температура кипения не ниже 160^oC, плотность 0,918 - 0,958.

При воздействии нафталанской нефти и ее препаратов на кожу отмечаются противовоспалительное, рассасывающее, смягчающее и антисептическое действие, что особенно важно для кожи с повреждениями или склонной к аллергическим реакциям, при различных воспалительных заболеваниях суставов, мышц (артриты, остеоартриты) и периферической нервной системы (радикулиты, невриты, плексиды), а также при различных заболеваниях кожи.

Эмульгатор N 1 - сплавленная смесь спиртов синтетических первичных высших жирных фракции C₁₆-C₂₀ с натриевой солью сульфоэфиров таких же спиртов при соотношении в среднем 25:1; это твердая масса в виде плиток или чешуек.

Введение эмульгатора N 1 в состав заявляемого линимента позволяет создать в процессе изготовления прочную и стойкую эмульсию.

Спирты синтетические жирные первичные фракции C₁₆-C₂₁ получают каталитическим восстановлением метиловых эфиров синтетических жирных кислот; спирты синтетические первичные высшие жирные фракции C₁₆-C₂₀ получают алюмоорганическим синтезом.

Учитывая то, что метилсалицилат и нефть нафталанская не растворяются в воде и то, что количество лечебных веществ по сравнению с водной фазой мало, то для получения линимента требуемой консистенции необходима жировая фаза, которую получают расплавлением спиртов синтетических жирных в горячей воде.

Количественное содержание компонентов заявляемого линимента подбиралось опытным путем.

Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ является оптимальным и обеспечивает получение качественного линимента и высокого терапевтического действия его. Несоблюдение предела соотношений одного из ингредиентов линимента при соблюдении заявляемых пределов соотношения всех остальных ингредиентов не позволяет достичь терапевтического эффекта.

Введение в состав заявляемого линимента анальгина менее 2,37 г не обеспечивает необходимого анальгезирующего, противовоспалительного и жаропонижающего действия, более 2,62 г - вызывает кожные аллергические реакции.

Введение в состав линимента метилсалицилата менее 2,37 г не обеспечивает противовоспалительного и анальгезирующего действия, более 2,62 г - необоснованное завышение концентрации, так как заявляемое количество метилсалицилата в комбинации с другими заявляемыми компонентами (анальгин, нефть нафталанская) уже обеспечивает необходимый терапевтический эффект.

Введение в состав линимента нефти нафталанской менее 2,37 г не обеспечивает необходимого дезинфицирующего, рассасывающего и смягчающего действия, более 2,62 г - необоснованное завышение концентрации, так как лечебных эффект уже не повышается.

Введение в состав линимент эмульгатора N 1 менее 12,4 г не позволяет создать прочную и стойкую эмульсию, более 13,6 г - может вызвать обратный процесс "деэмульгирование", т.е. расслоение эмульсии на водную фазу и жировую.

Введение в состав линимента спиртов синтетических жирных менее 2,35 г не позволяет создать линимент требуемой консистенции вследствие того, что линимент становится жидким, более 3,15 г - вызывает определенные затруднения в технологическом процессе вследствие того, что повышается вязкость линимента, он становится менее текучим.

Таким образом, линимент предлагаемого состава обладает высоким терапевтическим действием при лечении как суставов и мышечного ревматизма и, главным образом, ревматоидного артрита, так и заболеваний периферической нервной системы, например радикулита, неврита и т.п., за счет удачного сочетания действующих веществ с противовоспалительными, анальгезирующими и жаропонижающими свойствами и основы, усиливающей эти свойства и обеспечивающей смягчающее, рассасывающее и дезинфицирующее действие на кожу; при этом линимент, стимулируя рецепторы кожи и подкожных образований (включая мышечные ткани), оказывает не только рефлекторное, но и общее гуморальное действие на организм.

Линимент заявляемого состава приготавливают следующим образом.

Предварительно приготавливают смесь путем расплавления эмульгатора N 1 и спиртов синтетических жирных первичных фракций C₁₆-C₂₁ в воде, подогретой до 70 - 76^oC, и последующего перемешивания до однородной консистенции. Затем в эмульсию последовательно загружают: при температуре 70^oC предварительно приготовленный водный раствор анальгина и при температуре 50 - 56^oC предварительно простерилизованную рафинированную нафталанскую нефть и метилсалицилат. Полученную смесь эмульгируют, охлаждают до температуры 36^oC и передают на фасовку.

Готовый линимент - густая сметанообразная масса светло-коричневого цвета со своеобразным запахом. Рекомендуется для местного наружного применения методом втирания или в виде компрессов с последующим обертыванием пораженных участков ватой.

С целью изучения качества заявляемого линимента в процессе хранения, а также его лечебной эффективности были приготовлены три смеси компонентов (см. табл. 1 - 4).

Результаты анализа представлены в табл. 2, 3. Как видно из представленных в табл.2 результатов качество заявляемого линимента (примеры 1, 2, 3) при хранении его в течение двух лет соответствовало требованиям проекта ФС по всем показателям.

Результаты анализа таблицы 3 показали, что заявляемый линимент обладает микробиологической чистотой согласно ГФ XI, вып. 2, с. 193.

Клиническое испытание заявляемого линимента на основе нефти нафталанской было проведено медицинским институтом и Институтом ревматологии (г. Москва).

В медицинском институте изучение действия заявляемого линимента было проведено у 51 больного ревматоидным артритом, среди которых мужчин - 26, женщин - 25; возраста от 26 до 66 лет; длительность заболевания от 2 до 10 лет.

Всем больным линимент применялся наружно методом втирания или в виде компрессов с последующим обертыванием ватой пораженных суставов 2 раза в сутки.

В результате проведенного лечения было выделено три группы больных. Первую группу составили 22 больных, леченных только линиментом. Двум другим группам назначение линимента оказалось недостаточным для полного выздоровления, в связи с чем им были добавлены другие средства: больным второй группы (18 человек) - нестероидные противовоспалительные средства, больным третьей группы (11 человек) - глюкостероиды.

Среди больных первой группы мужчин было 12, женщин 10, возраст от 25 до 48 лет; у 18 больных диагностирован моно - или олигоартрит, у 4 - полиартрит; функциональная недостаточность суставов 1 степени зарегистрирована у 14 больных, 2 степени - у 2. Клинико-лабораторное обследование больных первой группы подтвердило наличие активного процесса у 18 больных.

Под влиянием ежедневного применения линимента в течение трех недель происходило уменьшение клинических признаков заболевания у 18 больных; у 10 больных уменьшались, а у 5 полностью исчезали боли в области пораженных суставов; у 2 больных значительно уменьшилась, а у 6 полностью исчезла отечность пораженных суставов.

В табл. 4 отмечено статически достоверное улучшение большинства клинических и лабораторных показателей активности под действием заявляемого линимента в условиях стационара; остальные показатели также изменялись в лучшую сторону, но эта динамика была недостаточной верной. Под влиянием лечения заявляемым линиментом констатировали снижение титра ревматоидного фактора; это подтверждает заметное увеличение численности больных с низкими титрами реакции Ваалера - Роузе.

В результате лечения значительное улучшение констатировано у 3 (13%) больных, улучшение - у 15 (68,1%), отсутствие эффекта - у 4 (18,1%). Несмотря на благоприятные изменения в клинических и лабораторных показателей активности, наблюдаемых в конце станционарного лечения, полной ремиссии не было достигнуто ни в одном случае. Среди больных второй группы моно- или олигоартрит был у 9 человек, полиартрит - у 9 человек, ревматоидный артрит (экссудативно - пролиферативная стадия) - у 13 человек и фиброзная стадия - у 5 человек.

Наличие активного ревматоидного процесса 1 степени - 7 больных.

Применение линимента в качестве единственного лекарственного средства вызвало улучшение общего состояния у 16 больных, выразившееся в уменьшении болевого синдрома (у 16 больных), уменьшение отечности (13 больных), увеличение объема движений в пораженных суставах (14 человек). Однако терапевтический эффект был неполным; это за счет больных с ревматоидным полиартритом высокой степени активности.

После назначения вольтарена (9 человек), бруфена (7 человек) и натроксена (2 человека) через 6 - 12 дней с начала комбинированного лечения отмечалось выраженное улучшение состояния больных; также происходило уменьшение количества лейкоцитов, замедление СОЭ, нормализация C - реактивного белка в сыворотке крови. Следует отметить улучшение и других показателей: снизился титр антистретомезина - 0 и антистрепогиалуронидазы; ревматоидный фактор до лечения определялся у 60% больных, после лечения - у 20%.

Среди больных третьей группы активный ревматоидный процесс был диагностирован у 7 больных (1 степени - 2 больных, 2 - 9 больных).

Динамика лабораторных показателей, характеризующих активность ревматоидного процесса, у больных этой группы свидетельствует об эффективности сочетания линимента с глюкостероидными препаратами.

Таким образом, заявляемый линимент для ликвидации активного ревматоидного артрита желательно применять в комбинации его с нестероидными противовоспалительными средствами или глюкокортикоидами.

Заявляемый линимент особенно показан больным ревматоидным артритом, у которых встречаются сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта, затрудняющие применение других лекарственных препаратов.

В Институте ревматологии состав больных был следующим: ревматоидный артрит - 6 человек, деформирующий полиостеортроз - 5 человек, системная волчанка с артралгиями - 2, шейный остеохондроз - 2, подагра - 1 болезнь Бехтерева - 2, радикулит: пояснично-крестцовый - 2, плечелопаточный - 2. Двадцати больным было показано смазывание больных суставов заявляемым линиментом с последующим небольшим утеплением хлопчатобумажной тканью. Результаты лечения оценивались по следующим показателям: отличный - уменьшение болей до минимума на период не меньше 6 часов, полное исчезновение красноты и отечности суставов; хороший - уменьшение боли на 3 - 6 часов и небольшие остаточные явления отечности; удовлетворительный - уменьшение боли на срок менее 3 часов и малозаметное уменьшение отечности. При этом отличный эффект был у 12 больных, хороший - у 6 больных и удовлетворительный - у 2.

Таким образом, заявляемый линимент является хорошим противовоспалительным и болеутоляющим средством при различных ревматических заболеваниях.

Источники информации
1. Регистр лекарственных средств России. М., Инфармхим, 1993 г., с. 294, с. 405, с. 417.

2. Регистр лекарственных средств России. М., Инфармхим, 1993 г., с. 753.

3. ФС 42-1957-82 "Нефть нафталанская рафинированная".

Изобретение относится к изготовлению линимента для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, главным образом ревматоидного артрита, и периферической нервной системы, например радикулита, неврита. Линимент содержит, г: анальгин 2,37-2,62, метилсалицилат 2,37-2,62, нефть нафталанскую рафинированную 2,37-2,52, эмульгатор N 1 12,4-13,6, спирты синтетические жирные первичные фракции C₁₆-C₂₁ или спирты синтетические первичные высшие жирные фракции C₁₆-C₂₀ 2,85-3,15 и воду очищенную - до 100. Линимент обладает анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. 4 табл.

Линимент анальгезирующего и противовоспалительного действия, содержащий метилсалицилат и основу, отличающийся тем, что он дополнительно содержит анальгин, а в качестве основы - нефть нафталанскую рафинированную, эмульгатор N 1, спирты синтетические жирные первичные фракции C₁₆ - C₂₁ или спирты синтетические первичные высшие жирные фракции C₁₆ - C₂₀ и воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, г:
Анальгин - 2,37 - 2,62
Метилсалицилат - 2,37 - 2,62
Нефть нафталанская рафинированная - 2,37 - 2,62
Эмульгатор N 1 - 12,4 - 13,6
Спирты синтетические жирные первичные фракции C₁₆ - C₂₁ или спирты синтетические первичные высшие жирные фракции C₁₆ - C₂₀ - 2,85 - 3,15
Вода очищенная - До 100