СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛБЕНЗОАТА Российский патент 1999 года по МПК C07C69/78 C07C67/14 

Настоящее изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений и может быть реализовано в фармакологии, медицине и сельском хозяйстве.

Известен способ получения бензилбензоата путем жидкофазного взаимодействия бензоилхлорида с бензоатом натрия в водной среде. Недостатками данного известного способа являются довольно низкий выход целевого продукта, необходимость его очистки от выделяющегося в ходе реакции побочного продукта - бензойной кислоты, а также строгого контроля за процессом для обеспечения максимального выхода бензилбензоата [F.Gomberg, A.Bucheer. J.Amer.Chem.Soc., 1920. V.42, P.2059].

Известен способ получения бензилбензоата путем этерификации бензойной кислоты бензиловым спиртом в присутствии 1-фтор-2,4,6-тринитробензола и 4-(диметиламино) пиридина в ацетонитриле [S.Kim. Synth.Commun., 1981, V. 11, P. 121]. Данный способ однако, требует использования весьма дорогих, дефицитных и к тому же токсичных реагентов. Еще одним недостатком является относительно низкий (хотя и более значительный, нежели при использовании способа выход целевого продукта [F.Gomberg, A.Bucheer. J.Amer. Chem. Soc., 1920. V. 42, P.2059].

Наиболее близким к заявляемому нами объекту по совокупности признаков и достигаемому техническому эффекту является способ получения бензилбензоата путем жидкофазного взаимодействия бензилового спирта с бензоилхлоридом в ацетонитриле в присутствии неорганического соединения - хлорида цинка (II) при комнатной температуре. Недостатком данного способа является относительно низкий выход целевого продукта. Кроме того, в данном случае в процессе синтеза необходимо использование органического растворителя - ацетонитрила, а также дополнительная очистка конечного продукта от примесей цинкосодержащих соединений, что усложняет процесс его получения [S. Kim, W.Lee, J.Lee. Bull. Korean Chem.Soc.,1984, V.5, P. 187; Chemical Abstracts, 1985, 102, N 166418] .

Целью настоящего изобретения является повышение выхода целевого продукта - бензилбензоата и упрощение технологического процесса его получения.

Поставленная цель достигается тем, что в известном способе [S. Kim, W. Lee, J. Lee. Bull. Korean Chem. Soc., 1984, V.5, P.187; Chemical Abstracts, 1985, 102, N 166418] получения бензилбензоата путем жидкофазного взаимодействия бензилового спирта с бензоилхлоридом в присутствии неорганического соединения, в качестве растворителя используют воду, а в качестве неорганического соединения гидроксид натрия, процесс вначале ведут при 13-16^oC в течение 1,0 - 1,5 час, затем дополнительно вводят в систему гидроксид натрия в молярном отношении (1,9 - 2,1) к бензоилхлориду, выдерживают полученную смесь при 16 - 18^oC в течение 0,8-1,2 час, нагревают образовавшуюся реакционную массу до 50 - 60^oC и выдерживают ее при данной температуре в течение 1,0 - 1,5 час. В результате выход целевого продукта возрастает с (85 - 87)% до (95 - 97)% при одновременном упрощении технологического процесса, поскольку необходимость в какой-либо дополнительной очистке полученного продукта отпадает.

Ранее способ получения бензилбензоата с поименованной выше совокупностью признаков в литературе не был описан. Это обстоятельство позволяет нам утверждать, что заявляемый нами объект подпадает под первый критериальный признак изобретения, декларируемый патентным законом Российской Федерации, - новизна. Кроме того, знание известных характеристик способа-прототипа [S. Kim, W.Lee, J.Lee. Bull. Korean Chem. Soc., 1984, V.5, P.187; Chemical Abstracts, 1985, 102, N 166418] и совокупности признаков вносимых в него изменений (а именно замена растворителя и хлорида цинка на гидроксид натрия, использование мольного соотношения (гидроксид/бензоилхлорид), равного именно 1,9-2,1, и указанного выше температурно-временного режима синтеза) не позволяет априори предсказать достижение отмеченного выше технического результата, а именно увеличения выхода целевого продукта. В этой связи есть все основания считать, что сущность заявляемого нами объекта не вытекает явным образом из известного на сегодняшний день уровня в соответствующей области техники и что он подпадает и под второй критериальный признак патентного закона РФ - изобретательский уровень.

Наконец, заявляемый нами способ прост в исполнении, не требует для своего воплощения каких-либо специфических, дорогих или токсичных реагентов, которые не выпускались бы отечественной промышленностью, и потому вполне реализуем как в лабораторных, так и в промышленных масштабах. В этой связи можно с уверенностью констатировать, что заявляемый нами объект подпадает и под третий критериальный признак патентного закона РФ - промышленная применимость. Заявляемый нами способ получения бензилбензоата демонстрируется посредством нижеследующих примеров.

ПРИМЕР 1
В трехгорлую колбу емкостью 5,0 л, снабженную мешалкой, делительной воронкой, термометром и баней для охлаждения и нагревания реакционной массы, вводят 1,2 л 20%-ного водного раствора гидроксида натрия и 0,55 л бензилового спирта. Эту смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре и затем охлаждают до 0^oC. К приготовленной таким образом суспензии добавляют 0,75 л хлористого бензоила с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 13^oC. По завершении этой процедуры приготовленную смесь выдерживают при 13^oC в течение 1,5 час, при постоянном перемешивании, затем вводят в нее еще 1,0 л 20%-ного раствора NaOH, устанавливая тем самым мольное соотношение гидроксид натрия/бензоилхлорид, равное 1,9, и повышают температуру в ней до 16^oC. При этой температуре и непрерывном перемешивании смесь выдерживают в течение 1,2 час, после чего подогревают ее до 50^oС и выдерживают при указанной температуре в течение 1,5 час при постоянном перемешивании. Далее смесь оставляют стоять до полного расслоения, отделяют верхний слой и пятикратно промывают его водой порциями по 1 л при каждой промывке. Полученный продукт перегоняют в вакууме, собирая фракцию с температурой 184-185^oC (при 15 мм рт. ст.).

Данные о выходе целевого продукта для этого случая приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 2
Выполняют как пример 1, но мольное соотношение гидроксид натрия/бензоилхлорид устанавливают равным 2,0, а смесь выдерживают при 15^oC в течение 1,2 час, при 17^oC в течение 1,0 час и при 55^oC в течение 1,2 час.

ПРИМЕР 3
Осуществляют как и пример 1, но мольное соотношение гидроксид натрия/бензоилхлорид устанавливают равным 2,1, а смесь выдерживают при 16^oC в течение 1,0 час, при 18^oC в течение 0,8 час и при 60^oC в течение 1,0 час.

ПРИМЕР 4 (сравнительный)
Проводят и как пример 1, но мольное соотношение гидроксид натрия/бензоилхлорид устанавливают равным 1,7.

ПРИМЕР 5 (сравнительный)
Проводят и как пример 1, но мольное соотношение гидроксид натрия/бензоилхлорид устанавливают равным 2,3.

ПРИМЕР 6 (сравнительный)
Проводят как и пример 1, но смесь выдерживают при 16^oC в течение 2,0 час, при 18^oC в течение 2,0 час и при 60^oC в течение 2,0 час.

ПРИМЕР 7 (сравнительный)
Осуществляют как и пример 1, но смесь выдерживают при 20^oC в течение 1,0 час, при 24^oC в течение 0,8 час и при 60^oC в течение 1,0 час.

ПРИМЕР 8 (сравнительный)
Осуществляют как и пример 1, но смесь выдерживают при 16^oC в течение 1,0 час, при 18^oC в течение 0,8 час и при 70^oC в течение 1,0 час.

ПРИМЕР 9 (сравнительный)
Осуществляют как и пример 1, но смесь выдерживают при 16^oC в течение 1,0 час, при 18^oC в течение 0,8 час и при 50^oC в течение 0,5 час.

ПРИМЕР 10 (сравнительный)
Осуществляют как и пример 1, но смесь выдерживают при 16^oC в течение 0,5 час, при 18^oC в течение 0,5 час и при 60^oC в течение 1,0 час.

ПРИМЕР 11 (сравнительный)
Осуществляют как и пример 1, но смесь выдерживают при 12^oC в течение 1,0 час, при 15^oC в течение 0,8 час и при 40^oC в течение 1,5 час.

ПРИМЕР 12 (по прототипу [S.Kim, W.Lee, J.Lee. Bull. Korean Chem.Soc., 1984, V.5, P.187; Chemical Abstracts, 1985, 102, N 166418]).

Смесь 108 г бензилового спирта, 143 г бензоилхлорида и 17,2 г хлорида цинка (II) вводят в 0,5 л ацетонитрила и перемешивают 6 час при комнатной температуре. Затем реакционную массу выливают в воду и экстрагируют продукт реакции бензолом. Полученный бензольный раствор промывают водой, сушат сульфатом магния, после чего отгоняют растворитель и перегоняют остаток в вакууме. В процессе перегонки собирают фракцию с температурой кипения 184-185^oC (при 15 мм рт.ст.).

Данные о выходе целевого продукта для указанного случая также представлены в таблице 1.

Как можно видеть из приводимых в табл.1 данных, использование заявляемого нами способа позволяет существенно повысить выход целевого продукта по сравнению с таковым для способа-прототипа. При этом заявляемые нами температурно-временные интервалы на различных этапах синтеза, а также выше указанное мольное соотношение гидроксид натрия/бензоилхлорид являются существенными и выход за их границы приводит к снижению выхода целевого продукта (см.данные примеров 1-3 и 4-9).

Изобретение относится к синтезу биологически активных химических соединений и может быть реализовано в фармакологии, медицине и сельском хозяйстве. Бензилбензоат получают взаимодействием бензилового спирта с бензоилхлоридом в водно-щелочном растворе, причем процесс вначале ведут при 13-16^oC в течение 1,0-1,5 час, затем дополнительно вводят в систему гидроксид натрия в молярном отношении (1,9-2,1) к бензоилхлориду, выдерживают полученную смесь при 16-18^oС в течение 0,8-1,2 ч, нагревают образовавшуюся реакционную массу до 50-60^oC и выдерживают ее при данной температуре в течение 1,0-1,5 ч. Выход бензоилбензоата возрастает до 95-97%. 1 табл.

Способ получения бензилбензоата путем жидкофазного взаимодействия бензилового спирта с бензоилхлоридом в присутствии растворителя и неорганического соединения, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют воду, в качестве неорганического соединения - гидроксид натрия, процесс вначале ведут при 13 - 16^oC в течение 1,0 - 1,5 ч, затем дополнительно вводят в систему гидроксид натрия в молярном отношении 1,9 - 2,1 к бензоилхлориду, выдерживают полученную смесь при 16 - 18^oC в течение 0,8 - 1,2 ч, нагревают образовавшуюся реакционную массу до 50 - 60^oC и выдерживают ее при данной температуре в течение 1,0 - 1,5 ч.