ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ И НЕКРОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2009 года по МПК A61K35/74 A61K38/43 A61K31/198 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармакологическим препаратам, применяемым при лечении гнойных ран и ожогов, гнойно-воспалительных заболеваний кожи и др. для ускорения и улучшении условий заживления.

Известны комплексы бактериолитических ферментов, лизирующие грамположительные микроорганизмы, устойчивые к антибиотикам (патенты RU 1549227, C12N 9/00, 1984.10.04; RU 2193063, C12N 9/00, 2000.11.29).

Комплекс бактериолитических ферментов (патент RU 1549227), используемый в медицине под названием лизоамидаза, а ветеринарии - лизомаст (патент RU 2064299, А61K 35/74, 1993.12.13), состоит из трех бактериолитических ферментов, иммобилизованных на полисахариде, что повышает их стабильность.

Полисахарид обеспечивает длительное (в течение нескольких лет) сохранение высокой активности входящих в него ферментов, а также иммуностимулирующие свойства препарата лизоамидаза.

На основе данного комплекса разработан фармакологический препарат, обладающий антибактериальным и некролитическим действием, выпускаемый в виде лиофилизированного порошка, упакованного в 10 мл флаконы по 50 ПЕ, 100 ПЕ с герметично укупоренными резиновыми пробками. При этом в комплект поставки входит основа - растворитель в ампулах по 5 мл из расчета 1 ампула на 50 ПЕ (фармакопейные статьи ФС 42-3329-96 и ФС 42-3332-96). Препарат применяется в жидком виде в фосфатном буферном растворе с концентрацией 5 ПЕ (50 ЛЕ) в 1 мл; 10 ПЕ (100 ЛЕ) в 1 мл; 25 ПЕ (250 ЛЕ) в 1 мл.

Бактериолитические ферменты, входящие в активный комплекс препарата, разрушают клетки широкого спектра грамположительных патогенных микроорганизмов, таких как стафилококки и стрептококки, в том числе имеющих множественную резистентность к антибиотикам, радиоустойчивые микрококки, менингококки, гонококки, грамположительные бациллы.

Благодаря наличию в комплексе протеазы и ферментов, обладающих одновременно и протеолитической активностью, препарат хорошо очищает раны от некротических масс. Фрагменты разрушенных клеток обладают иммуностимулирующим действием.

Клинические исследования препарата показали, что лизоамидаза при лечении гнойных ран мягких тканей ускоряет по сравнению с другими традиционными и нетрадиционными средствами течение раневого процесса. Быстрее снижается содержание микрофлоры, быстрее нормализуется цитограмма, быстрее идет отторжение некротических масс, быстрее происходит грануляция и даже эпителизация тканей. Сроки лечения больных с гнойными ранами мягких тканей сокращались во многих случаях в 2 раза.

Лизоамидаза стимулирует репаративные процессы, оказывая, помимо некролитического и бактериолитического действия, влияние на течение 2-й фазы воспаления, причем не только за счет сокращения 1-й фазы, что характерно для всех ферментных препаратов, используемых для лечения в подобных случаях, но и за счет стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани, воздействуя непосредственно на клетки пролиферата.

Применение известного препарата в виде жидких растворов обладает рядом недостатков, а именно: препарат плохо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, что приводит к повышенному расходу активного вещества при лечении; требует предварительного разведения в буферном растворе и специальных мер по предотвращению быстрого высыхания, что не удобно в лечебном процессе. Все это снижает приверженность пациента к лечению.

Недостатками данного препарата является также то, что он не обладает местным анестезирующим действием.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармакологического препарата на основе комплекса протеолитических и бактериолитических ферментов для местного применения в виде мягкой лекарственной формы.

Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: расширение области применения, повышение терапевтической активности; улучшение удобства использования; снижения расхода активного вещества; получение анестезирующего эффекта; улучшение микроцикуляции в раневых тканях, ослабление воспалительных процессов, дополнительное стимулирование репаративных процессов.

Для решения поставленной задачи предлагается фармакологический препарат для местного применения в виде мягкой лекарственной формы, состоящий из активного комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов, например, лизоамидазы (далее «активный комплекс») и основы, обеспечивающей мягкую лекарственную форму препарата, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

активный комплекс 0,1-5,0 основа остальное

Предложенный препарат для местного применения в виде мягкой лекарственной формы, дополнительно содержит целевые добавки, совместимые с активным комплексом, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

активный комплекс 0,1-5,0 целевые добавки 0,5-10,0 основа остальное

В качестве целевых добавок может быть местноанестезирующее вещество и/или стимулятор репаративных процессов.

Для обеспечения анестезирующего эффекта в предлагаемом фармакологическом препарате может содержаться местноанестезирующее вещество при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

активный комплекс 0,1-5,0 местноанестезирующее вещество 0,5-5,0 основа остальное

При этом местноанестезирующим веществом может быть, например, хиноксикаин, тримекаин, пиромекаин, лидокаин, анестезин (бензокаин) и дибукаин или их смеси.

Кроме того, в предлагаемом фармакологическом препарате может содержаться стимулятор репаративных процессов в количестве (мас.%):

активный комплекс 0,1-5,0 стимулятор репаративных процессов 0,5-5,0 основа остальное

При этом веществом, являющимся стимулятором репаративных процессов, может быть, например, метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил, трекрезан или их смесь.

Предлагаемый фармакологический препарат, содержащий местноанестезирующее вещество, может содержать также стимулятор репаративных процессов при следующем соотношении компонентов (мас.%):

активный комплекс 0,1-5,0 местноанестезирующее вещество 0,5-5,0 стимулятор репаративных процессов 0,5-5,0 основа остальное

В соответствии с предлагаемым изобретением мягкими лекарственными формами на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов, типа лизоамидаза, являются мазеобразные мягкие лекарственные формы - мази, гели, кремы, а также формируемые мягкие лекарственные формы - суппозитории и желатиновые капсулы для ректального применения.

В качестве гидрофильной основы в препарате, содержащем комплекс бактерио- и протеолитических ферментов, предлагается физиологически приемлемая смесь гиперосмолярных веществ.

Предложены следующие основы для мазеобразных мягких лекарственных форм - мазей, кремов, гелей, и для формируемых мягких лекарственных форм - желатиновых или других капсул для ректального применения:

Основа №1 (мас.%):

проксанол-268 или полиэтиленоксид-1500 16,0-24,0 1,2-пропиленгликоль 46,0-50,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 остальное

Основа №2 (мас.%):

проксанол-268 или полиэтиленоксид-1500 16,0-40,0 1,2-пропиленгликоль 20,0-50,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 15,0-30,0 фосфатный буферный раствор или очищенная вода остальное

Основа №3 (мас.%):

проксанол-268 или полиэтиленоксид-1500 16,0-40,0 1,2-пропиленгликоль 20,0-50,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 15,0-30,0 димексид 0,5-3,0 фосфатный буферный раствор или очищенная вода остальное

Основа №4 (мас.%):

полиэтиленоксид-1500 или проксанол-268 16,0-24,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 остальное

Основа №5 (мас.%):

полиэтиленоксид-1500 или проксанол-268 16,0-40,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 30,0-80,0 фосфатный буферный раствор или очищенная вода остальное

Основа №6 (мас.%):

полиэтиленоксид-1500 или проксанол-268 16,0-40,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 30,0-80,0 димексид 0,5-3,0 фосфатный буферный раствор или очищенная вода остальное

Основа №7 (мас.%):

вазелин 15,0-25,0 глицерин 10,0-20,0 1,2-пропиленгликоль 10,0-20,0 эмульгатор №1 5,0-15,0 фосфатный буферный раствор 10,0-15,0 вода очищенная остальное

Основа №8 (мас.%):

полиэтиленоксид ПЭО-1500 или проксанол-268 30,0-80,0 гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия 0,01-3,0 фосфатный буферный раствор или очищенная вода остальное

Основа №9 (мас.%):

полиэтиленоксид ПЭО-1500 или проксанол-268 20,0-50,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 10,0-30,0 гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия 0,01-3,0 фосфатный буферный раствор или очищенная вода остальное

Основа №10 (мас., %):

полиэтиленоксид ПЭО-1500 или проксанол-268 20,0-35,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 5,0-30,0 1,2-пропиленгликоль 10,0-40,0 гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия 0,01-3,0 фосфатный буферный раствор или очищенная вода остальное

Кроме того, предложены основы для формируемых мягких лекарственных форм - суппозиториев:

Основа №11 (мас.%):

проксанол-268 или полиэтиленоксид-1500 70,0-90,0 1,2-пропиленгликоль 5,0-20,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 остальное

Основа №12 (мас.%):

проксанол-268 или полиэтиленоксид-1500 70,0-90,0 1,2-пропиленгликоль 5,0-10,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 5,0-10,0 фосфатный буферный раствор или очищенная вода остальное

Основа №13 (мас.%):

проксанол -268 или полиэтиленоксил-1500 70,0-90,0 1,2-пропиленгликоль 5,0-10,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 4,0-8,0 димексид 0,5-3,0 фосфатный буферный раствор или очищенная вода остальное

Основа №14 (мас.%):

проксанол-268 или полиэтиленоксид-1500 70,0-90,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 остальное

Основа №15 (мас.%):

проксанол-268 или поиэтиленоксид-1500 70,0-90,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 5,0-25,0 фосфатный буферный раствор или очищенная вода остальное

Основа №16 (мас.%):

проксанол-268 или полиэтиленоксид-1500 70,0-90,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 5,0-25,0 димексид 0,5-3,0 фосфатный буферный раствор или очищенная вода остальное

Одной из главных задач местного лечения ран и ожогов является проблема подавления болевого синдрома. Для решения этой задачи в предложенном препарате применено местноанестезирующее вещество, в качестве которого могут быть использованы хиноксикаин (производное хинолина), обладающий бактериальной и антиоксидантной активностью; лидокаин; тримекаин, сохраняющий свою активность в кислой среде, которой характеризуется гнойная рана; пиромекаин; анестезин; дибукаин.

Лидокаин, тримекаин и пиромекаин наиболее перспективны в составе предлагаемого препарата на гидрофильной основе. Для предлагаемого препарата на жировой основе должны использоваться, например, анестезин (бензокаин) и дибукаин.

Для обеспечения дополнительного стимулирования процессов репарации в ране предложенный препарат на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов содержит вещество ранозаживляющего действия: метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил, трекрезан или их смесь.

Метилурацил, являясь производной пиримидина, обладает анаболической и антикатаболической активностью. Вещество не оказывает местного раздражающего действия; ускоряет процессы клеточной регенерации, сокращая сроки заживления ран; стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты; оказывает противовоспалительное действие; стимулирует эритро- и лейкопоэз.

Ацемин ускоряет регенерацию тканей и процессы эпителизации. Применяется для лечения длительно незаживающих ран и ожогов.

Этаден стимулирует репаративные процессы в эпителиальной и кроветворной тканях, активируя метаболизм нуклеиновых кислот. Показан для лечения термических и лучевых поражений кожи, слизистой оболочки прямой кишки, длительно незаживающих гранулирующих ран и т.д.

Кальция пантотенат является перспективным ранозаживляющим средством. Применяется для лечения ожогов и вялозаживающих ран.

Солкосерил - экстракт крови крупного рогатого скота, освобожденный от протеинов и не обладающий антигенной активностью. Вещество ускоряет рост грануляций и эпителизацию ран, улучшает обменные процессы в тканях.

Трекрезан - триэтаноламмониевая соль 2-метилфеноксиуксусной кислоты. Стимулирует пролиферативно-репаративные процессы, что делает перспективным его применение в хирургической практике для ускорения заживления гнойно-некротических повреждений и послеоперационных ран (М.Г.Воронков, М.М.Расулов «Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов (обзор)», Химико-фармацевтический журнал, том 41, №1, 2007 г., стр.3-7).

С микробиологической точки зрения в связи с наличием внешних полисахаридных оболочек и гидрофильных капсул у грамотрицательных и грамположительных бактерий, которые препятствуют проникновению в микробные клетки гидрофобных антибактериальных веществ, гидрофильные основы предпочтительнее, так как служат проводниками лекарственных средств в микробную клетку.

Гидрофильные основы, которые могут быть применены с комплексом бактериолитических и протеолитических ферментов, например, лизоамидазой, в предлагаемом препарате разделены на две группы:

- водорастворимые основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например, ПЭО-400; 1,2-пропиленгликоль; глицерин; этилцеллозольв; димексид, - и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например проксанол-268;

- водосмываемые основы, которые, кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей, содержат липофильные вещества: высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски (эти основы, как правило, представляют эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода).

Основы с гиперосмолярными свойствами играют важную роль при местной терапии гнойных ран. Они обеспечивают отток гнойного экссудата из раны, оказывают противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны, а также предохраняют ткани от гипергидратации. Часто они способствуют усилению действия антибактериальных веществ.

К веществам, обладающим высокими гиперосмолярными свойствами, относятся полиэтиленоксиды - водорастворимые продукты полимеризации окиси этилена, которые являются физиологически индифферентными соединениями. В это класс веществ входят гидрофильные неводные растворители (полиэтиленоксид, например, ПЭО-400; 1,2-пропиленгликоль; глицерин; этилцеллозольв; димексид) и полимеры (полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол-268). Они легко наносятся на раневую поверхность и равномерно по ней распределяются, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо смешиваются с раневым экссудатом и сохраняют при этом свою однородность, малотоксичны и не оказывают раздражающего действия на ткани, не нарушают их физиологических функций.

В гнойной ране полиэтиленоксиды (ПЭО) разной молекулярной массы ведут себя по-разному. Так, молекулы ПЭО-1500 стабильно сохраняют первичную локализацию: они остаются в полости раны и активно связывают воспалительный экссудат, отдавая его в повязку, с которой жидкость испаряется. Освободившиеся молекулы ПЭО-1500 вновь присоединяют к себе воду, и процесс повторяется. Более мелкие молекулы ПЭО-400 обладают способностью проникать вглубь тканей и уже через 2 часа определяются в дне и стенках раны.

Образуя комплексы с антибактериальными веществами, ПЭО-400 проводит их в ткани раны, где локализуются микробы. Способность полиэтиленоксидов обеспечивать антимикробному препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ или растворов антибиотиков (антисептиков), противомикробное действие которых ограничивается только поверхностью раны, хотя именно глубинная микрофлора определяет выраженность и направленность течения гнойного процесса.

Основное свойство ПЭО состоит в том, что они обладают выраженным дегидратирующим (влагопоглощающим) действием на ткани. Благодаря высокой способности гидратироваться эти полимеры активно абсорбируют раневой экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, продукты распада тканей, а также различные биологически активные вещества - лизосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, прерывая тем самым его прогрессирующее течение. Принципиальное значение имеет тот факт, что в гнойной ране дегидратирующее действие ПЭО распространяется не только на ткани, образующие дно и стенки раневой полости, но и на содержащиеся в ране микробные клетки.

Обезвоживание микробных клеток ведет к существенному снижению ее биологической активности и, в том числе, устойчивости к действию тех или иных лекарственных средств.

Поэтому в присутствии ПЭО в десятки раз повышается антимикробное действие антибиотиков. Имеет также значение то, что растворение антибиотиков, сульфаниламидов и других веществ в ПЭО приводит к повышению их дисперсности с увеличением терапевтической активности, чему также способствует более быстрое высвобождение из основы антимикробных веществ. ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления.

Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.

Важным медико-биологическим требованием, предъявляемым к мазевым мягким лекарственным формам, является способность смачивать раневую поверхность и растекаться по ней, что обусловлено поверхностно-активными свойствами растворителей, полимеров, ПАВ и основы в целом. Наиболее выраженную поверхностную активность имеют спирты и этилцеллозольв, которые не пригодны для включения в состав основы в больших концентрациях.

Из гликолей предпочтительно применение 1,2-пропиленгликоля и ПЭО-400 по сравнению с глицерином, обладающим слабыми поверхностно-активными свойствами.

В Государственном реестре лекарственных средств зарегистрировано 5 полиэтиленоксидов (ПЭО) с различной молекулярной массой: ПЭО-400; ПЭО-1000; ПЭО-1500; ПЭО-2000 и ПЭО-4000.

При смешивании растворителя ПЭО-400 с полимером ПЭО-1500 ПЭО-1500 выступает в роли загустителя, который в зависимости от количества в общей массе обеспечивает требуемую консистенцию создаваемой лекарственной формы. Кроме того, ПЭО-1500 является осмотически активным веществом, поглощающим гнойный экссудат за счет связывания молекул воды с гидроксильными и простыми эфирными группами. Данная основа рекомендована для мазевых лекарственных форм, применяемых при местном лечении ран в I фазе раневого процесса.

Проксанол-268 - блок-сополимер окисей пропилена и этилена. Проксанол-268, как осмотически активное вещество, обеспечивает более равномерный характер абсорбции и обладает более длительным периодом осмотического действия. Общая масса абсорбируемой воды растворами проксанола-268 за 24 часа существенно превосходит таковую в случае применения ПЭО-1500. Это связано с более высокой массой проксанола-268 (в 8,7 раза больше, чем у ПЭО-1500).

Кинетика абсорбции воды растворителями и полимерами зависит от их молекулярной массы, концентрации и строения молекул. Так ПЭО-400 абсорбирует больше воды, чем 1,2-полиэтиленгликоль, и обладает более длительным периодом осмотического действия. Сорбционная активность 1,2-пропиленгликоля сохраняется в течение 4-6 часов. Это обусловлено как более низкой его молекулярной массой по сравнению с ПЭО-400, так и более низким гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ), который для пропиленгликоля составляет 9,38. Величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) тем больше, чем большей гидрофильностью обладает вещество. Поэтому, чем выше ГЛБ и молекулярная масса, тем сильнее и длительное будет проявляться осмотическое действие вещества при данной концентрации. Значения ГЛБ для некоторых веществ: 1,2-пропиленгликоль - 9,375; глицерин - 11,275; этилцеллозольв - 8,3; ПЭО-400-12,49; ПЭО-1500-20,74.

1,2-пропиленгликоль, ПЭО-400, ПЭО-1500, проксанол-268 могут быть консервантами в разрабатываемых мягких лекарственных формах.

Димексид - 30% раствор диметилсульфоксида (ДМСО) применяется как противовоспалительный препарат для наружного применения, инактивирующий гидроксильные радикалы и улучшающий течение метаболических процессов в очаге воспаления. Оказывает также местноанестезирующее, анальгезирующее и противомикробное действие; обладает умеренной фибринолитической активностью. Проникает через кожу, слизистые, оболочку микробных клеток (повышает их чувствительность к антибиотикам) и другие биологические мембраны, не повреждая их, и может проводить разнообразные лекарственные средства в глубину раны. К отрицательным характеристикам димексида следует отнести то, что он быстро сохнет («Теория и практика местного лечения гнойных ран.» / Под ред. проф. Б.М.Доценко. - Киев: Здоровье, 1995 г., стр.172-174).

Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов, обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки.

Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовосполительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений. Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом. В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов.

Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU №2195262, А61K 9/06, 2002.12.27).

Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты, хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с рН 6,0-7,5 (0,1% раствор). По своей активности гиалуронат натрия полный аналог гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Используется в концентрациях, начиная от 0,01 до 0,5%.

Состав растворителей позволяет регулировать температуру плавления мазевых основ, а также реологические свойства мазей.

Нарушение микроциркуляций является одним из основных факторов патогенеза воспалительного процесса. Она включает в себя не только ток крови по артериолам, капиллярам и венулам, но и транскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни тканевый гомеостаз. Расстройства микроцикуляции делятся на внутрисосудистые изменения, нарушения самих сосудов и внесосудистые изменения. Лечебный спектр препаратов, применяемых с целью улучшения процессов микроциркуляции в тканях раны, в значительной мере может быть реализован за счет их антигистаминного, противовоспалительного и дегидратирующего действия.

Применение гиперосмолярной основы, совместимой с комплексом бактерио- и протеолитических ферментов, улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия. При этом применяемая основа, состоящая из гиперосмолярных веществ, обладает косвенным противовоспалительным действием за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны.

Вышеприведенный анализ известных свойств гиперосмолярных веществ и их сочетаний для мягких лекарственных форм позволил подобрать вышеуказанные основы с гиперосмолярными свойствами для предлагаемого фармакологического препарата, содержащего комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов.

С использованием этих основ для мягких лекарственных форм, а также комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов, местноанастезирующего вещества и стимулятора репаративных процессов предложены композиции гидрофильных мазей, гидрофильных кремов, гидрофильных гелей, а также предложены композиции, которые могут быть использованы для изготовления желатиновых или других капсул и суппозиториев для ректального применения.

Вид лекарственной формы предлагаемого фармакологического препарата зависит от молекулярной массы используемых гиперосмолярных веществ, их соотношения в составе смеси, а также количественного соотношения гиперосмолярной основы с другими компонентами фармакологического препарата. Исходя из этих количественных соотношений, лекарственная форма предлагаемого фармакологического препарата может быть гелем, кремом, мазью или суппозиторием.

Наиболее предпочтительной для внешнего применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.

Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении могут абсорбировать значительное количество экссудата.

Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешенных вводно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными ПАВ. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновсий тип течения и низкие значения реологических параметров.

Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешенного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.

Гидрофильные суппозитории, приготовленные на вышеуказанных основах, легко растворяются в кишечнике, равномерно распределяя по слизистой лекарственные вещества, оказывающие на организм как местное, так и резорбтивное действие.

Желатиновые капсулы для ректального применения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др. Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабощелочной среды (рН 7,3-7,6) содержимого прямой кишки желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабая перистальтика стенки прямой кишки достаточна для ее разрыва и высвобождения содержимого.

Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев. Таким образом, производство ректальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость препаратов. Ректальные желатиновые капсулы с предлагаемым фармакологическим препаратом отвечают всем требованиям к идеальным суппозиториям и могут применяться в медицине для лечения проктологических заболеваний.

Комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов, типа лизоамидаза, в предлагаемом фармакологическом препарате лизирует грамположительные микроорганизмы, в том числе устойчивые к антибиотикам, а также за счет своей протеолитической активности очищает раны от некротических масс, оказывая при этом иммуностимулирующее действие. Кроме этого, лизоамидаза стимулирует репаративные процессы за счет стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани.

Применение в предлагаемом препарате местноанестезирующего вещества как монокомпонента, так и в виде смеси компонентов, значительно подавляет болевой синдром при лечении ран и ожогов. При этом применение местноанестезирующего вещества, обладающего антибактериальной и антиоксидантной активностью, например хиноксикаина, усиливает лечебное действие предложенного фармакологического препарата.

Для обеспечения дополнительного стимулирования процессов репарации в ране, в предложенном фармакологическом препарате применено, как в виде монокомпонента, так и смеси компонентов с разным механизмом и спектром действия, вещество, стимулирующее репаративные процессы в ране.

Использование гидрофильной основы состоящей из смеси полиэтиленоксидов и проксанола в предлагаемом фармакологическом препарате обеспечивает быструю доставку активных веществ как к микробным клеткам, так и к клеткам ткани, что повышает терапевтическую активность предложенного препарата. Кроме того, дегидратирование гидрофильной основой клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов снижает их сопротивляемость разрушающему воздействию комплекса бактерио- и протеолитических ферментов. Это также повышает терапевтическую активность предлагаемого препарата.

Применение гиперосмолярной основы дополнительно улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны. Гиперосмолярная основа обеспечивает отток гнойного экссудата из раны и предохраняет ткани от гипергидратации. Она легко наносится на раневую поверхность, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо проникает под струп, хорошо смешивается с раневым экссудатом, сохраняя при этом свою однородность, малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций.

Растворение активных веществ в полиэтиленоксидной основе повышает их дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что также увеличивает терапевтическую активность предлагаемого препарата. Данная основа является проводником активных веществ через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления. Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. Мазь №1

В 100 г мази содержится, г:

лизоамидаза 1,00

основа №1:

проксанол-268 19,80 1,2-пропиленгликоль 47,52 полиэтиленоксид ПЭО-400 31,68

Пример 2. Мазь №2.

В 100 г мази содержится, г:

лизоамидаза 2,0 тримекаин 2,0 этаден 4,0

основа №2:

проксанол-268 30,0 1,2-пропиленгликоль 30,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 20,0 фосфатный буферный раствор   (0,01 М), рН 8,0 12,0

Пример 3. Мазь №3

В 100 г мази содержится, г:

лизоамидаза 2,0 хиноксикаин 1,0 метилурацил 3,0 ацемин 1,0

основа №3:

проксанол-268 30,0 1,2-пропиленгликоль 30,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 20,0 димексид 2,0 фосфатный буферный раствор   (0,01 М), рН 8,0 11,0

Пример 4. Мазь №4

В 100 г мази содержится, г:

лизоамидаза 1,0 метилурацил 4,0

основа №4:

проксанол-268 19,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 76,0

Пример 5. Мазь №5

В 100 г мази содержится, г:

лизоамидаза 1,0 пиромекаин 2,0

основа №5:

проксанол-268 20,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 70,0

фосфатный буферный раствор

(0,01 М), рН 8,0 7,0

Пример 6. Мазь №6

В 100 г мази содержится, г:

лизоамидаза 4,0 тримекаин 3,0

основа №6:

проксанол-268 25,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 50,0 димексид 3,0 фосфатный буферный раствор   (0,01 М), рН 8,0 15,0

Пример 7. Крем

В 100 г крема содержится, г:

лизоамидаза 2,0

основа №7:

вазелин 22,0 глицерин 17,0 1,2-пропиленгликоль 12,0 эмульгатор №1 10,0 фосфатный буферный раствор   (0,01 М), рН 8,0 14,0 вода очищенная 23,0

Пример 8. Гель.

В 100 г геля содержится, г:

лизоамидаза 0,5

основа №8:

полиэтиленоксидПЭО-1500 50,0 гиалуроновая кислота 0,5 очищенная вода 49,0

Пример 9. Гель.

В 100 г геля содержится, г:

лизоамидаза 1,0

основа №9:

проксанол-268 40,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 30,0 гиалуронат натрия 0,3 фосфатный буферный раствор   (0,01 М), рН 8,0 28,7

Пример 10. Гель

В 100 г геля содержится, г:

лизоамидаза 2,0 тримекаин 4,0 метилурацил 2,0

основа №10:

проксанол-268 40,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 15,0 1,2-пропиленгликоль 10,0 гиалуронат натрия 0,5 очищенная вода 26,5

Пример 11. Смесь для приготовления суппозиториев.

В 100 г смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

лизоамидаза 1,0 тримекаин 4,0 этаден 4,0

основа №11:

проксанол-268 72,0 1,2 пропиленгликоль 15,0 полиэтиленоксид-400 4,0

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, длиной 32 мм, весом 2,7 г. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).

Пример 12. Смесь для приготовления суппозиториев.

В 100 г смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

лизоамидаза 1,0 тримекаин 4,0 этаден 4,0

основа №12:

проксанол-268 73,0 1,2 пропиленгликоль 5,0 полиэтиленоксид-400 5,0 фосфатный буферный раствор   (0,01 М), рН 8,0 8,0

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, длиной 32 мм, весом 2,9 г. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).

Пример 13. Смесь для приготовления суппозиториев.

В 100 г смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:

лизоамидаза 2,0 тримекаин 4,0 этаден 4,0

основа №13:

проксанол-268 71,0 1,2 пропиленгликоль 4,5 полиэтиленоксид-400 5,5 димексид 2,0 фосфатный буферный раствор   (0,01 М), рН 8,0 7,0

Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, длиной 32 мм, весом 2,5 г. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).

Пример 14. Капсулы.

Мазью из примера 2 заполнено 500 шт. желатиновых капсул №00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы, стр.143).

Бактериолитическая активность лизоамидазы на полиэтиленоксидной основе в условиях хранения при температуре +4÷+8°С (в герметичной посуде) снижается не более чем на 10% в течение 1 года.

На базе предложенного решения может быть создан ряд новых лекарственных препаратов в виде мягких лекарственных форм, таких как мазевые и формируемые, содержащих комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов, типа лизоамидаза.

Предлагаемый препарат на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов, основы и, в случае необходимости, целевых добавок лизирует грамположительные микроорганизмы, в том числе резистентные к антибиотикам; имеет высокую терапевтическую активность; улучшает удобство использования; снижает расход активного вещества; дает анестезирующий эффект; дополнительно стимулирует репаративные процессы в ране; улучшает микроциркуляцию; снижает вторичный некроз тканей в окружности раны, связанный с избыточным свободнорадикальным окислением. Кроме того, предлагаемый препарат может использоваться ректально.

Проведенный поиск информации не выявил идентичных и сходных технических решений.

Вышеуказанная совокупность признаков предлагаемого фармакологического препарата (состав препарата, его лекарственная форма и количественные соотношения компонентов) ранее не была известна, что говорит о новизне предложенного решения. Совокупность существенных признаков заявляемого фармакологического препарата для наружного применения на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов не следует явным образом из изученного уровня техники, имеет существенные отличия от рассмотренных аналогов.

До сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя препарат лизоамидаза известен с 1989 г. (ВФС 42-1916-89 на лизоамидазу, введенная в действие в сентябре 1989 г.).

Поэтому заявитель считает, что заявляемый фармакологический препарат для местного применения на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов имеет изобретательский уровень.

Заявляемый фармакологический препарат может быть рекомендован при лечении гнойных ран и ожогов, гнойно-воспалительных заболеваний кожи, маститов и эндометритов, проктологических заболеваний и др.

Предлагаемый фармакологический препарат для местного применения на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов может быть использован для промышленного серийного выпуска мазеобразных мягких форм, таких как мази, кремы, гели, а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм: суппозиториев и желатиновых капсул для ректального применения.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармакологической композиции, обладающей антибактериальным и некролитическим действием, содержащей активный комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов - лизоамидазу и основу, отличающаяся тем, что в составе основы она содержит гидрофильные вещества или их физиологически приемлемую смесь, обеспечивающую мягкую лекарственную форму композиции, при этом компоненты в композиции находятся в определенном массовом соотношении. Изобретение обеспечивает расширение области применения, повышение терапевтической активности, улучшение удобства использования, снижение расхода активного вещества, получение анестезирующего эффекта, улучшение микроцикуляции в раневых тканях, ослабление воспалительных процессов, дополнительное стимулирование репаративных процессов. 5 з.п. ф-лы.

1. Фармакологическая композиция, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, содержащая активный комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов - лизоамидазу и основу, отличающаяся тем, что в составе основы она содержит гидрофильные вещества или их физиологически приемлемую смесь, обеспечивающую мягкую лекарственную форму или мягкую формируемую лекарственную форму композиции, при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%:
лизоамидаза 0,1-5,0 основа остальное

2. Фармакологическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по крайней мере, одну целевую добавку, выбранную из ряда: анестетик, стимулятор репаративных процессов или их смесь, при следующем соотношении компонентов в композиции, (мас.%:
лизоамидаза 0,1-5,0 целевые добавки 0,5-10,0 основа остальное

3. Фармакологическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве анестетика она содержит вещества, выбранные из ряда: хиноксикаин, тримекаин, пиромекаин, лидокаин, анестезин, дибукаин или их смесь.

4. Фармакологическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве стимулятора репаративных процессов она содержит вещества, выбранные из ряда: метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил, трекрезан или их смесь.

5. Фармакологическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве компонентов основы она содержит вещества, выбранные из ряда: проксанол, полиэтиленоксид, пропиленгликоль, димексид, вазелин, глицерин, эмульгатор №1, гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия, в различных их сочетаниях в смеси с фосфатным буферным раствором и/или очищенной водой.

6. Фармакологическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мягкой лекарственной формы: мази, геля, крема или формируемой мягкой лекарственной формы: капсул для ректального применения, суппозиториев.