1,3-ДИАЛКИЛБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ ГАЛОГЕНИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ РЕГЕНЕРАЦИОННОЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2008 года по МПК C07D235/04 A61K31/4184 A61P31/04 A61P29/00 

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии и косметологии, в частности к средствам, используемым для ускорения процессов регенерации тканей, особенно при наличии воспалительных процессов, сопровождаемых заражением патогенной микрофлорой, и может быть использовано в фармацевтической и косметологической промышленности.

Известно широко применяемое в фармацевтике и косметологии средство пантенол (2,4-Диокси-N-(3-оксипропил)-3,3-диметилбутирамид). Используется в качестве средства, активирующего регенерационные процессы, для ускорения заживления ран, ожогов, трофических язв и т.д. (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Т.2., Издание 14-е, М., 2003, с.90).

Недостатком данного средства является его малая эффективность при серьезных воспалениях, а также отсутствие противомикробной активности, что делает его малоэффективным при воспалениях, осложненных микробным заражением раны.

Наиболее близкими химическими соединениями того же назначения к заявленным моногалогенидам 1,3-диалкилбензимидазолия являются трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия, обладающие антимикробной активностью (SU 770021, С07D 235/08, А61К 31/415, опуб.).

Недостатком известных соединений является то, что в их состав входит ион трийодида, содержащий активный йод - I₂. Применение препаратов активного йода может вызывать аллергическую реакцию или проявления симптомов йодизма. Кроме того, препараты активного йода при их использовании вызывают окрашивание кожных покровов, что резко ограничивает их применение в косметологии. Наряду с этими недостатками необходимо отметить, что в прототипе значительно сужено количество членов класса соединений и не охватываются фториды, хлориды и бромиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия.

Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является создание новых препаратов, обладающих выраженной фармакологической активностью, на основе катиона 1,3-диалкилбензимидазолия, где в качестве аниона выступают моногалогениды (например: фторид, хлорид, бромид, йодид), а не полигалогениды (например: трийодид, дибромйодид и т.п.).

Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении, является создание группы соединений моногалогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия, обладающих регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью.

Сущность заявляемого изобретения - обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью вещества общей формулы:

где R₁, R₂=Alk, состоит в том, что Х^-=F^-, Cl^-, Br^-, I^-.

На чертеже приведен ПМР (ЯМР-H') - спектр 1,3-диэтилбензимидазолия монойодида в дейтерохлороформе.

Возможность осуществления изобретения подтверждается следующим:

Пример.

Иодид 1,3-диэтилбензимидазолия. 59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 156 г (1 М, 79,6 мл) йодистого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого или светло-розового цвета с т.пл. 242-244°С. Выход 74%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, спектром ПМР (см. чертеж). Найдено: N 9,23%, I 43,7%. Вычислено: N 9,27%. I 42,0%.

Для изучения противомикробной активности представителя группы заявленных соединений - 1.3-диэтилбензимидазолия йодида были использованы штаммы микроорганизмов, занимающие различное систематическое положение: грамположительные кокки - Stafilococcus aureus; грамотрицательные палочки - Escherichia coli; спорообразующие палочки - Clostridium dificille, а также Pseudomonas aeruginosa и Salmonella typhi. Изучением противомикробной активности проводили согласно Государственной Фармакопее (Государственная Фармакопея СССР, 11-е изд., вып.2, М.: Медицина, 1989)

Полученные результаты представлены в таблице 1 и свидетельствуют о том, что минимальная подавляющая концентрация 1,3-диэтилбензимидазолия йодида для всех испытанных штаммов микроорганизмов составляет 0,1-10,0 мкг/мл, т.е. сопоставима с эффектом известных антибиотиков.

Моделирование процесса воспаления осуществляли путем субплантарного введения крысам каррагенина. Через 12 часов после введения каррагенина на область поражения наносили 1,3-диэтилбензимидазолия йодид, использованный в виде 1,5% мази на основе полиэтиленгликоля.

Результаты исследования антиэкссудативного и жаропонижающего действий 1,3-диэтилбензимидазолия йодида (таблицы 2 и 3) свидетельствуют о том, что исследуемое средство обладает отчетливой противовоспалительной активностью. Это подтверждается и динамикой нормализации биохимических показателей воспалительного процесса (таблица 4).

Изучение регенерационной активности предлагаемых соединений проводили на модели ожога, вызываемого световым излучением на специальной установке. Данные исследований по применению 1,3-диэтилбензимидазолия йодида в условиях светового ожога представлены в таблице 5 и свидетельствуют о том, что применение этого соединения способствует более быстрой и полноценной эпителизации ожоговой поверхности. В условиях ожога без применения препарата на месте ожога образуется келоидный рубец и восстановление придатков кожи не происходит. Регенерационная активность 1,3-диэтилбензимидазолия йодида сопоставима с эффектом пантенола.

При использовании изобретения выполняются следующие условия.

Вещество заявленной структуры может быть получено химическим способом. Вещество заявленной структуры может быть применено в качестве активного начала, обладающего регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью в медицине, ветеринарии и косметологии.

Таблица 1.Определение антимикробного действия 1,3-диэтилбензимидазолия йодидаКонцентрация препарата (мкг/мл)Clostridium dificilleEscherichia coliPseudomonas aeruginosaStaphylococcus aureusSalmonella typhi10,0-----1,0±-±--0,1+-+-±0,01++++++ - наличие роста тест - микроорганизма;- - отсутствие роста тест - микроорганизма;± - слабый или замедленный рост.

Таблица 2.Объем воспаленной конечности крысы (см³ × 10^-1; п=10) в динамике после моделирования воспаления и применения 1,3-диэтилбензимидазолия йодидаЭкспериментальная группаВремя наблюдения, часыДо воспаления, исходный уровень1312Интатктные животныесм³ × 10^-123±122±122±123±2уменьшение, %----Каррагенин без лечениясм³ × 10^-12±135±235±230±2уменьшение, %--014Каррагенин + 1,3-диэтил-бензимидазолия йодидсм³ × 10^-123±136±230±125±2уменьшение, %--1731

Таблица 3.Разница температур (Δt°C) воспаленной и интактной конечностей крыс (п=10) на фоне моделирования воспаления и применения 1,3-диэтилбензимидазолия йодидаЭкспериментальная группаВремя наблюдения, часыДо воспаления, исходный уровень1312Интатктные животныеΔt°C1±12±11±11±1снижение, %----Каррагенин без леченияΔt°C1±19±28±26±1снижение, %--1133Каррагенин + 1,3-диэтил-бензимидазолия йодидΔt°C2±19±27±13±1снижение, %--2278

Таблица 4.Показатели активности воспалительного процесса при применении 1,3-диэтилбензимидазолия йодидаЭкспериментальная группаОпора на конечность, краснота, +СОЭ, мм/часЦРБ, мм реципитацииСиаловые кислоты, Ммоль/лФибриноген, г/лСодержание лейкоцитов, 10³/мм³ Час наблюденияГруппа 1. Интатктные животные1+4±101.7±0.32.0±0.36.5±0.2Группа 2.1-33±6>48.2±0.913.5±1.515.5±1.2Каррагенин без лечения3-37±5>48.5±1.712.6±1.316.0±1.212-25±5>47.3±0.910.2±1.314.6±0.8Группа 3.1-25±53±16.5±0.810.2±1.212.5±0.5*Каррагенин + 1,3-диэтил-бензимида-золия йодид3±12±2*2±1*5.2±0.6*5.1±0.3*8.9±0.2*12+8±2*1±1*3.6±0.4*3.1±0.5*7.5±0.5** - достоверные отличия от группы 2 (р<0.05)

Таблица 5.Процент полностью эппелизированных Ожеговых ран при использовании 1,3-диэтилбензимидазолия йодидаЭкспериментальняя группа25-й день наблюдений30-й день наблюденийОжог без лечения - сухая стерильная повязка18%25%Пантенол55%85%1,3-иэтилбензимидазолия йодид57%87%

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии и косметологии, в частности к средствам, используемым для ускорения процессов регенерации тканей, особенно при наличии воспалительных процессов, сопровождаемых заражением патогенной микрофлорой, и может быть использовано в фармацевтической и косметологической промышленности. Описываются галогениды 1,3-диалкилбензимидазолия, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью, общей формулы:

Технический результат: получена группа соединений моногалогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия, обладающих полезными биологическими действиями. 1 ил., 5 табл.

Галогениды 1,3-диалкилбензимидазолия, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью, общей формулы

где R₁, R₂=ALk,

X^-=F^-, CL^-, Br^-, J^-.