ЦИКЛОГЕКСАНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, СПОСОБ РАССЛАБЛЕНИЯ ГЛАДКОЙ МЫШЦЫ МЛЕКОПИТАЮЩЕГО Российский патент 1999 года по МПК C07C13/18 C07C327/46 A61K31/15 

Настоящее изобретение относится к циклогексановым производным, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств. Более конкретно оно относится к циклогексановым производным, обладающим способностью открывать калиевые каналы.

Описание известного уровня техники
Астма является довольно давно известным заболеванием, основными признаками которого служат пароксизмальная одышка вследствие обратимого строения дыхательного пути и свистящее дыхание, но причина такого феномена не выяснена по сей день.

В зависимости от типа заболевания астму обычно классифицируют на атопическую астму, инфекционную астму и комплексную астму, которая представляет собой инфекционно-экзацербированную атопическую астму. Однако по своим симптомам и легочно-физиологическим изменениям во время приступов, терапевтическим методам лечения этих приступов и тому подобному астмы этих типов мало отличаются друг от друга, и частота сосуществования сверхчувствительности дыхательного пути с аллергией оказывается слишком высокой для того, чтобы ее можно было считать случайной. Таким образом, врачи и исследователи, которые принимают участие в лечении астмы, обычно уверены в том, что астмы различных типов приводят к одному заболеванию.

Методы лечения астмы вышеуказанных типов в настоящее время грубо классифицируют на три группы. Одна из таких групп является так называемой терапией пониженной чувствительности, которую сейчас считают лучшей, но ее недостаток состоит в том, что она как правило неэффективна при лечении инфекционной астмы.

Другой из этих групп является неспецифическая терапия, типичные примеры которой включают в себя введение в организм соли золота или гамма-глобулина и вакцинацию. Тем не менее большинству таких терапевтических методов свойственен недостаток, который заключается в том, что механизм действия лекарства неизвестен.

Третьей группой является симптоматическая терапия, которая состоит главным образом из комплекса терапевтических средств, хотя такая группа и охватывает различные методы. К примерам лекарственных средств, которые применяют для этой цели, относятся бета-стимуляторы, в частности изопротеренол и сальбутамол; стабилизаторы оболочек клеток мишени, в частности динатрийхромогликат; ксантиновые препараты, в частности теофиллин и аминофиллин; а также стероидные препараты. Однако бета-стимуляторы вызывают побочные эффекты, в частности аритмию, гипертонию и головную боль; ксантиновые препараты вызывают такие побочные явления, как желудочно-кишечные заболевания и невропатию; а стероидные препараты являются причиной таких сильных побочных эффектов, как сахарный диабет и остеопороз. Таким образом, при введении этих лекарств в организм необходимо соблюдать осторожность. Более того, недостатки стабилизаторов оболочек клеток мишеней состоят в том, что их можно вводить в организм только в виде средств, применяемых при ингаляциях, вследствие чего неизбежны затруднения при их введении в организм детей и пожилых пациентов, в том, что они неэффективны при лечении серьезных астматических заболеваний, в том, что они не обладают быстротой действия и, следовательно, могут быть использованы только в профилактических целях, а также в том, что их доступность не является постоянной, хотя они не проявляют никаких сильных побочных эффектов. Таким образом, без всякого опасения можно сказать, что у стабилизаторов остается свободное место для усовершенстований с точки зрения простоты их применения.

Краткое изложение существа изобретения.

В таких обстоятельствах все еще остается необходимость в создании профилактического и терапевтического средства для лечения астмы, которое проявляет новый механизм действия и является более совершенным в отношении безопасности и простоты применения.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью создания такого средства. В ходе работы свое внимание они направили на действие, открывающее АТФ-чувствительные калиевые каналы, после чего начали дополнительные исследования с целью найти соединение, которое обладает таким действием.

В результате вышеуказанной исследовательской работы ими было установлено, что упомянутая цель может быть достигнута с помощью циклогексанового производного, которое описано ниже. Открытие этого факта легло в основу настоящего изобретения.

Несмотря на то, что на японском рынке не появилось ни одного профилактического средства с терапевтическим действием для лечения астмы, основанного на эффекте открывания калиевых каналов, в описании к американскому патенту N 4200640 предлагается сложный нитроэфир N-оксиалкилпиридинамида, который поставляется на рынок в качестве антиангинозного средства, действие которого основано на открывании калиевых каналов. Соединения настоящего изобретения по своему строению отличны от этого сложного нитроэфира.

Кроме того, соединения, обладающие способностью открывать калиевые каналы, предлагаются в описаниях к заявкам на патенты JP-8 59150/1990, JP-A 63260/1991, 289543/1990, 286659/1990, 211566/1989, 273/1990, 308275/1989, 258760/1990 и т.д., но по своему строению они отличны от соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения представляют собой циклогексановые производные, отвечающие нижеследующей общей формуле (I), или их фармацевтически приемлемые соли:

где значения символов R¹ и R² могут быть как идентичными, так и различными, и каждый из них обозначает водородный атом или низший алкил;
R³ обозначает возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
X обозначает атом кислорода или серы;
Y обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (1)

где p - целое число 0 или 1;
J - обозначает группу, которая отвечает нижеследующей формуле (2)
-W¹ - R⁴ - Z¹ - R⁵,
где R⁴ обозначает водородный атом или низший алкил;
R⁵ обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероарилалкил;
Z¹ обозначает группу, отвечающую формуле -SO₂-, или группу, отвечающую формуле -CO-;
W¹ - обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (3);

где значения символов a и x не зависят друг от друга, и каждый из них обозначает целое число 0 или 1;
S - 0 или целое число от 1 до 6;
R¹⁰ обозначает водородный атом или низший алкил, группу, отвечающую нижеследующей формуле (4) -COCHR¹¹,
где R¹¹ обозначает водородный атом, низший алкил, гидроксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно защищенный карбоксиалкил, или группу, отвечающую нижеследующей формуле (5)
-(CH₂-)_g-,
где g - 0 или целое число от 1 до 6; группу, отвечающую нижеследующей формуле (6)

где q - целое число 0 или 1;
K обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (7)
-W² - NR⁶ - Z² - R⁷,
где R⁶ обозначает водородный атом или низший алкил;
R⁷ обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероариалкил;
Z² обозначает группу, отвечающую формуле -SO₂-, или группу, отвечающую формуле -CO-;
W² обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (8)

где значения символов b и y не зависят друг от друга, и каждый из них обозначает целое число 0 или 1;
t - 0 или целое число от 1 до 6;
R¹² - обозначает водородный атом или низший алкил, группу, отвечающую нижеследующей формуле (9)
-COCHR¹³-
где R¹³ обозначает низший алкил, оксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно защищенный карбоксиалкил, или группу, отвечающую нижеследующей формуле (10)
-(-CH₂-)_h
где h - 0 или целое число от 1 до 6; или группу, отвечающую нижеследующей формуле (11)

где L обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (12)
-W³ - NR⁸ - Z³ - R⁹
где R⁸ обозначает водородный атом или низший алкил;
R⁹ обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный арилалкил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероарилалкил;
Z³ обозначает группу, отвечающую формуле -SO₂-, или группу, отвечающую формуле -CO-;
W³ обозначает группу, которая отвечает нижеследующей формуле (13)
-CO-(CH₂-)_u-(-NR¹⁴-_c(СO₃-)_z-,
где значения символов c и z не зависят друг от друга, и каждый из них обозначает целое число 0 или 1;
u - 0 или целое число от 1 до 6;
R¹⁴ обозначает водородный атом или низший алкил, группу, отвечающую нижеследующей общей формуле (14)
-COCR¹⁵H-
где R¹⁵ обозначает низший алкил, гидроксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно защищенный карбоксиалкил, или же группу, которая отвечает нижеследующий формуле (15)
-(CH₂-)_i-
где i - 0 или целое число от 1 до 6;
r - 0 или 1.

Предпочтительное циклогексановое соединение отвечает формуле (I), где R¹ - водородный атом, R² - алкил C₁ - C₆, R³ - имидазопиридил, X - атом серы, Y - группа = CH-O-J, a J - группа -COCH₂-NH-SO₂-нафтил. Другое предпочтительное циклогексановое соединение отвечает формуле (I), где R¹ - водородный атом, R² - этил, R³ - имидазопиридил, X - атом серы, Y - группа =CH-O-J, а J - группа -COCH₂-NH-SO₂-нафтил. Третье предпочтительное соединение отвечает формуле (I), где R¹ - водородный атом, R² - этил, R³ - имидазопиридил, X - атом серы, Y - группа =CH-O-J, a J - группа COCH₂-NH-SO₂-нафтил. Более предпочтительными являются соединения формул (II) и (III), приведенные ниже.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, которая включает в себя фармакологически эффективное количество циклогексанового производного или его фармакологически приемлемой соли и фармакологически приемлемый носитель, а также способ профилактики или лечения заболевания, против которого эффективно действие, вызывающее открывание калиевых каналов, путем введения в организм человека, который предрасположен к такому заболеванию или страдает таким заболеванием, фармакологически эффективного количества циклогексанового производного или его фармакологически приемлемой соли.

В вышеприведенном определении низший алкил, который обозначается символами R¹, R², R⁴, R⁶, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, представляет собой линейный или разветвленный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов, примеры которого включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.бутил, трет.бутил, пентил(амил), изопентил, неопентил, трет. пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилфенил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил, среди которых предпочтительными являются метил, этил, н-пропил и изопропил.

Оксиалкил, который обозначается символами R¹¹, R¹³ и R¹⁵, представляет собой низший алкил, описанный выше, содержащий от 1 до 3 гидроксильных групп, каждая из которых связана с любым из углеродных атомов.

Примерами арила, который представляет собой возможно замещенный арил, обозначаемый символами R³, R⁵, R⁷ и R⁹, служат фенил, нафтил, антраценил и тому подобное. Заместитель, который в нем содержится, представляет собой атом галогена, в частности фтора, хлора, брома или иода; низший алкил; галоидированный низший алкил, в частности трифторметил; оксиалкил; нитрогруппу; гидроксил; низшую алкоксигруппу; цианогруппу; низшую алкилтиогруппу; аминогруппу; ациламиногруппу; алкиламиногруппу и тому подобное.

В вышеприведенных примерах низший алкил является таким же самым, что и определенный выше, а низший алкоксирадикал представляет собой одну из групп, которая является производной вышеописанного низшего алкила.

Более того, примеры ацила, который составляет ациламин, представленный в приведенных выше примерах, охватывают те радикалы, которые являются производными различных карбоновых кислот, причем к их конкретным примерам относятся те группы, которые являются производными алифатических насыщенных монокарбоновых кислот, в частности формил, ацетил и пропионил; те, которые являются производными алифатических насыщенных дикарбоновых кислот, в частности оксалил, малонил, сукцинил и глутарил; те, которые являются производными алифатических ненасыщенных карбоновых кислот, в частности акрилоил и пропиолоил; те, которые являются производными карбоциклических карбоновых кислот, в частности бензоил, толуоил, нафтоил и циннамоил; а также те, которые являются производными гетероциклических карбоновых кислот, в частности фуроил, никотиноил и теноил. Арильная группа может содержать от 1 до 5 заместителей, выбираемых среди тех, что описаны выше.

Гетероарил, составляющий возможно замещенный гетероарил, который обозначается символами R³, R⁵, R⁷ и R⁹, представляет собой 5 -7-членное кольцо или сконденсированное кольцо, включающее в себя от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых среди атомов азота, серы и кислорода. К его типичным примерам относятся тиенил, фурил, пиранил, пирролил, 2H-пирролил, имидазолил, изоксазолил, пиридинил, индолил, тиантренил, хроменил, изохинолил и фталазинил, хотя круг примеров гетероарила ими не ограничен. Более того, входящий в его состав заместитель является тем же самым, что и описанный в отношении арилалкила.

Возможно замещенный арил, который входит в состав возможно замещенного арилалкила, обозначенного символами R⁵, R¹¹, R⁷, R¹³, R⁹ и R¹⁵, является тем же самым, что описан выше, тогда как входящий в его состав алкил, является тем же самым, что и описанный в отношении низшего алкила.

Возможно замещенный гетероарил, который входит в состав возможно замещенного гетероарилалкила, который обозначается символами R⁵, R⁷ и R⁹, представляет собой тот же самый радикал, что описан выше, тогда как входящий в его состав алкил является тем же самым, что и описанный в отношении низшего алкила. Более того, в предпочтительном варианте карбоксизащитная группа, которая входит в состав защищенного карбоксиалкила, который обозначают символами R¹¹, R¹³ и R¹⁵, представляет собой низший алкил, в частности метил или этил, арилалкил, гетероарилалкил или тому подобное.

Арил, входящий в состав арилалкила, является тем же самым, что и описанный выше, тогда как алкил, входящий в его состав, представляет собой ту же самую группу, что описана в отношении низшего алкила. Возможно защищенная карбоксильная группа может быть связана с любым из углеродных атомов алкила. Типичными примерами арилалкила служат бензил, толилметил и нафтилэтил, хотя круг таких его примеров ими не ограничивается. Более того к типичным примерам гетроарилалкила относятся пиридилметил, фурилэтил и тиенилпропил, хотя ими его примеры не ограничиваются.

Примеры фармакологически приемлемых солей в соответствии с настоящим изобретением включают в себя соли минеральных кислот, в частности гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты и фосфаты; соли органических кислот, в частности ацетаты, малеаты, тартраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты и толуолсульфонаты; и соли аминокислот, в частности аргининаты, аспартаты и глутаматы.

Кроме того, производные по настоящему изобретению могут образовывать такие металлсодержащие соли, как соли натрия, калия, кальция и магния. Класс фармакологически приемлемых солей по настоящему изобретению охватывает эти металлсодержащие соли.

Насколько можно видеть из их строения, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде различных оптических изомеров. Более того в зависимости от заместителей они могут существовать также в форме различных геометрических изомеров. Нет необходимости упоминать, что рамками настоящего изобретения охватываются все такие изомеры.

Среди соединений настоящего изобретения предпочтительными являются те, которые отвечают нижеследующей общей формуле (I'):

В вышеприведенной общей формуле (I') значения каждого из символов R¹, R², R³, X, J и p определены выше. Предпочтительными являются, тем не менее, те случаи, когда значения символов R¹, R², R³, X, J и p являются нижеследующими.

Желательно, чтобы одним из символов R¹ и R² был обозначен водородный атом, а другим - низший алкил, более желательно метил, этил или пропил, наиболее желательно метил.

Желательно, чтобы радикал R³ представлял собой возможно замещенный гетероарил, более желательно имидазопиридил, наиболее желательно имидазо(1,2-а)пиридин-6-ил.

Хотя символом J обозначена группа, отвечающая формуле -W¹ - NR⁴ - Z¹ - R⁵ (2), где значения каждого из символов W¹, R⁴, R⁵ и Z¹ определены выше, желательно, чтобы символом W¹ была обозначена группа, которая отвечает формуле -COCHR¹¹ (4), где наиболее желательным значением символа R¹¹ является водородный атом или низший алкил, наиболее желательно водородный атом.

Желательно, чтобы символом R⁴ был обозначен водородный атом.

Желательно, чтобы R⁵ представлял собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, более желательно арил, наиболее желательно нафтил. Желательно, чтобы Z¹ был группой, которая отвечает формуле -SO₂-.

Среди соединений, отвечающих общей формуле (I), наиболее желательными оптическими изомерами являются те, которые обозначены нижеследующей общей формулой (II)

где значения каждого из символов R¹, R², X и Y определены выше.

Таким образом, наиболее предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются такие, которые отвечают нижеследующей общей формуле (III)

Ниже описаны основные методы получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Метод получения 1
Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, отвечающая формуле (16) где значения символа J определены выше, может быть получено согласно нижеследующему методу:

В соответствии с данным методом целевое соединение (VI) может быть получено конденсацией соединения, отвечающего общей формуле (IV), с соединением, отвечающим общей формуле (V), или его реакционноспособными производным обычным путем.

Класс реакционноспособных производных соединений формулы (V) включает в себя галоидангидриды кислот и их симметричные ангидриды. В этом случае, когда соединение (V) используется в свободной форме, процесс конденсации обычно проводят в присутствии агента конденсации.

Хотя в ходе проведения вышеуказанной реакции можно использовать любой обычный агент конденсации, его предпочтительные примеры охватывают дифенилфосфориламид, этилхлорформиат, метансульфонилхлорид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилазодикарбоксилат и дипиридилдисульфид.

В соответствии с таким методом реакцию иногда можно проводить за счет сосуществования основания. Хотя с этой целью можно использовать любое основание, его предпочтительные примеры включают в себя органические основания, в частности диизопропилэтиламин, триэтиламин; пиридин, пиколин, лутидин, N, N-диметиланилин и 4-диметиламинопиридин; а также такие основания, как карбонат калия и гидроокись натрия.

Предпочтительными примерами растворителя, который может быть использован в ходе проведения вышеуказанной реакции, служат спирты, в частности этанол; простые эфиры, в частности тетрагидрофуран; углеводороды, в частности толуол; галоидированные растворители, в частности дихлорметан; полярные апротонные растворители, в частности этилацетат; N,N-диметилформамид и ацетонитрил и пиридин.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20^oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Метод получения 2
Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, отвечающая формуле (17)

где значения каждого из символов W¹, Z¹, R⁴ и R⁵ определены выше, может быть получено в соответствии с нижеследующим методом



где значения каждого из символов R¹, R², R³, R⁴, R⁵, W¹, Z¹ и X определены выше; Q обозначает отщепляющую группу; а символом R²⁰ обозначена защитная группа.

Стадия 1
На этой стадии соединение (IX) получают конденсацией соединения, отвечающего общей формуле (IV), с соединением, которое отвечает общей формуле (VIII), или его реакционноспособным производным обычным путем.

Реакционноспособные производные соединения (VIII) включают в себя галоидангидриды кислот и их симметричные ангидриды. В этом случае, когда соединение (VII) используют в свободной форме, реакцию конденсации обычно проводят в присутствии агента конденсации.

Предпочтительной защитной группой R²⁰ является трет.-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, ацетил, бензоил, фталоил, бензил, триметилсилил и тому подобное, хотя ею может служить любая обычная защитная группа.

Предпочтительная примерами агента конденсации являются дифенилфосфориламид, этилхлорформиат, метансульфонилхлорид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилазодикарбоксилат и дипиридилдисульфид.

В соответствии с таким методом реакцию конденсации иногда можно проводить за счет осуществления основания. Хотя с этой целью можно использовать любое основание, его предпочтительные примеры включает в себя органические основания, в частности диизопропилэтиламин, триэтиламин; пиридин, пиколин, лутидин, N,N-диметиланилин и 4-диметиламинопиридин; а также такие основания, как карбонат калия и гидроокись натрия.

Предпочтительными примерами растворителя, который может быть использован в ходе проведения вышеуказанной реакции, служат спирты, в частности этанол; простые эфиры, в частности тетрагидрофуран; углеводороды, в частности толуол; галоидированные растворители, в частности дихлорметан; полярные апротонные растворители, в частности этилацетат; N,N-диметилформамид и ацетонитрил и пиридин.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20^oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Стадия 2
На этой стадии проводят конверсию соединения (IX) в соединение, которое отвечает общей формуле (X), согласно обычной технике удаления защитной группы.

В зависимости от той защитной группы, которую необходимо удалить, варьируется техника удаления защитной группы. Так, например, трет.бутоксикарбонил можно удалить в кислых условиях с использованием хлористоводородной, серной или трифторуксусной кислоты; бензилоксикарбонил и бензил можно удалить в условиях гидрогенизации; а ацетил, бензоил и фталоил можно удалить в кислых условиях с использованием хлористоводородной, серной или трифторуксусной кислоты или же в щелочных условиях с использованием гидроокиси натрия, гидразина или тому подобного.

Список защитных групп и условия удаления защитных групп не ограничиваются их соответствующими примерами, которые приведены выше, поскольку их можно с успехом выбирать среди известных защитных групп и условий удаления защитных групп.

Стадия 3
На этой стадии целевое соединение (XII) получают обычным путем, конденсацией соединения, отвечающего общей формуле (X), с соединением, которое отвечает общей формуле (XI), или с его реакционноспособным производным.

Класс реакционноспособных производных соединения (XI) включает в себя галоидангидриды кислот и их симметричные ангидриды. В том случае, когда соединение (XI) используют в свободной форме, реакцию конденсации обычно проводят в присутствии агента конденсации.

К предпочтительным примерам агентов конденсации относятся дифенилфосфориламид, этилхлорформиат, метансульфонилхлорид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилазодикарбоксилат и дипропилдисульфид.

В соответствии с таким методом реакцию конденсации иногда можно проводить за счет сосуществования основания. Хотя с этой целью можно использовать любое основание, его предпочтительные примеры включают в себя органические основания, в частности диизопропилэтиламин, триэтиламин; пиридин, пиколин, лутидин, N, N-диметиланилин и 4-диметиламинопиридин; а также такие неорганические основания, как карбонат калия и гидроокись натрия. Предпочтительными примерами растворителя, который может быть использован в ходе проведения вышеуказанной реакции, служат спирты, в частности этанол; простые эфиры, в частности тетрагидрофуран; углеводороды, в частности толуол; галоидированные растворители, в частности дихлорметан; полярные апротонные растворители, в частности этилацетат; N,N-диметилформамид и ацетонитрил; и пиридил.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20^oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Метод получения 3.

Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y обозначает группу, отвечающую формуле \/

C=N-(-O-)_a-L (18), где значения каждого из символов L и a определены выше, можно получать также в соответствии с нижеследующим методом:


В соответствии с таким методом целевое соединение (XV) получают реакцией конденсации соединения, отвечающего общей формуле (XIII), с соединением, которое отвечает общей формуле (XV), или с его кислым аддуктом в присутствии основания.

Предпочтительными основаниями являются пиридин и ацетат натрия.

Предпочтительными растворителями, которые используют в ходе проведения вышеуказнной реакции, являются спирты, в частности метанол, пиридин и вода, хотя при этом может быть использован любой органический растворитель, инертный в отношении реакционной среды.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от 0^oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Метод получения 4
Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, которая отвечает формуле (18), где значения каждого из символов L и a определены выше, может быть получено также согласно нижеследующему методу:


В соответствии с таким методом целевое соединение (XV) получают реакцией конденсации соединения, отвечающего общей формуле (XIII), с соединением, которое отвечает общей формуле (XIV), или с его кислым аддуктом в присутствии кислоты Льюиса.

Предпочтительные примеры кислоты Льюса охватывают хлористый алюминий и четыреххлористый титан.

Предпочтительный растворитель, который используют в ходе реакции конденсации, представляет собой галоидированное вещество, в частности дихлорметан, хотя с этой целью можно применять любой органический растворитель, который инертен в отношении реакционной среды.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от 0^oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Метод получения 5
Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, которая отвечает формуле (19) \/

CH-NH-K, где значения символа K определены выше, может быть также получено в соответствии с нижеследующим методом:

В соответствии с таким методом целевое соединение (XVII) получают восстановлением соединения (XV'), полученного согласно методу получения 3 или 4, обычным путем.

Процесс восстановления можно проводить с использованием обычных средств, например по методу с применением металлгидридного комплекса или каталитической гидрогенизации.

Примеры металлгидридных комплексов включают в себя натрийциангидроборат и натрийборгидрид. Предпочтительным растворителем, который используют в ходе проведения вышеуказанной реакции, служит простой эфир, в частности тетрагидрофуран, или спирт, в частности метанол. Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20^oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Каталитическую гидрогенизацию проводят с использованием обычного катализатора, в частности палладия на угле, окиси платины, никеля Ренея или родия на окиси алюминия. В качестве растворителя в этом случае предпочтительнее использовать спирт, в частности метанол; углеводород, например толуол; простой эфир, в частности тетрагидрофуран; N,N-диметилформамид или этилацетат. Предпочтительная реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от 0^oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Метод получения 6
Соединение, отвечающее общей формуле (I), где Y - группа, которая отвечает формуле (20) \/

CH-W²-NH-Z²-R⁵, где значения каждого из символов W², Z² и R⁵ определены выше, может быть получено в соответствии с нижеследующим методом:



где значения каждого из символов R¹, R², R³, R⁵, Z², W² и X определены выше; T обозначает отщепляющую группу, в частности атом галогена или гидроксил; R²¹ обозначает низший алкил; R^21' обозначает атом галогена, низший алкил или тому подобное; а S обозначает атом галогена.

Стадия 1
На этой стадии соединение, отвечающее общей формуле (XX), получают реакцией соединения, отвечающего общей формуле (XIII), с соединением, которое отвечает общей формуле (XVIII) или (XIX), представляющую собой обычную реакцию Виттига.

Предпочтительными примерами основания являются гидриды щелочных металлов; литийорганические соединения, в частности н-бутиллитий, и алкоксиды щелочных металлов, в частности трет.бутоксид калия.

Предпочтительным растворителем, который используют в ходе проведения вышеуказанной реакции, является простой эфир, в частности тетрагидрофуран, или полярный апротонный растворитель, в частности N,N-диметилформамид.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -78^oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Стадия 2
На данной стадии соединение (XX), полученное на стадии 1, восстанавливают с получением соединения, которое отвечает общей формуле (XXI), обычным путем.

Процесс восстановления можно проводить в использованием обычных средств, например по методу с применением металлгидридного комплекса или каталитической гидрогенизации.

Примеры металлгидридных комплексов включают в себя натрийциангидроборат, натрийборгидрид и литийалюминийгидрид. Предпочтительным растворителем, который используют в ходе проведения этой реакции, служит простой эфир, в частности тетрагидрофуран, или спирт, в частности метанол, а предпочтительная реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20^oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Каталитическую гидрогенизацию проводят с использованием обычного катализатора, в частности палладия на угле, окиси платины, никеля Ренея или родия на окиси алюминия. В качестве растворителя в этом случае предпочтительнее использовать спирт, в частности метанол; углеводород, например толуол; простой эфир, в частности тетрагидрофуран; N,N-диметилформамид или этилацетат.

Предпочтительная реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от 0^oC до точки кипения растворителя с обратным холодильником.

Стадия 3
На этой стадии целевое соединение (XIII) получают обычным путем, конденсацией соединения (XXI), полученного на стадии 2, с соединением, которое отвечает общей формуле (XXII), или с его реакционноспособным производным.

Класс реакционноспособных производных соединения (XXII) включает в себя галоидангидриды кислот и их симметричные антигидриды. В том случае, когда соединение (XXII) используют в свободной форме, реакцию конденсации обычно проводят в присутствии агента конденсации.

К предпочтительным примерам агентов конденсации относятся дифенилфосфориламид, этилхлорформиат, метансульфонилхлорид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилазодикарбоксилат и дипропилдисульфид.

В соответствии с таким методом реакцию конденсации иногда можно проводить за счет сосуществования основания. Хотя с этой целью можно использовать любое основание его предпочтительные примеры включают в себя органические основания, в частности диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лутидин, N,N-диметиланилин и 4-диметиламинопиридин; а также такие неорганические основания, как карбонат калия и гидроокись натрия. Предпочтительными примерами растворителя, который может быть использован в ходе проведения вышеуказанной реакции, служат спирты, в частности этанол; простые эфиры, в частности тетрагидрофуран; углеводороды, в частности толуол; галоидированные растворители, в частности дихлорметан; полярные апротонные растворители, в частности этилацетат; N,N-диметилформамид и ацетонитрил; и пиридин.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -20^oC до точки кипения с обратным холодильником растворителя.

Метод получения 7
Соединение, отвечающее общей формуле (I), может быть получено в форме оптического изомера согласно нижеследующему методу.

Так, например, целевое оптически активное соединение (I^*) может быть получено оптическим разделением исходного материала или полупродукта, используемого в соответствии с одним из методов получения с 1 по 6, обычным путем с последующей обработкой полученного таким образом желаемого оптически активного исходного материала или полупродукта в соответствии с методом получения.

По другому варианту целевой оптический изомер (I^*) можно получать также путем прямого проведения процесса оптического разделения готового продукта (I) обычным путем.

Процесс оптического разделения можно проводить по любому из обычных методов, примеры которых включают в себя метод с использованием оптически активной кислоты, в частности винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты и тому подобного, метод с использованием вспомогательного агента, в частности гидразинового производного; и метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием колонны для разделения на оптические изомеры.

Соединение (IV), применяемое при осуществлении вышеприведенных методов получения в качестве исходного продукта, можно получать в соответствии со способом, изложенным в описании к заявке на международный патент WO 93/08168.

Метод получения A

где значения каждого из символов R¹, R², R³ и X определены выше.

В соответствии с таким методом целевое соединение (IV) можно получить восстановлением соединения, отвечающего общей формуле (XIII), с использованием металлгидридного комплекса или металлгидридного соединения.

Примеры металлгидридные комплексов включают в себя натрийборгидрид и литийалюминийгидрид, хотя предпочтительным металлгидридным соединением является диизобутилалюминийгидрид.

Примерами предпочтительных растворителей, которые используют в ходе проведения вышеуказанной реакции, служит спирты, в частности метанол, простые эфиры, в частности тетрагидрофуран, и углеводороды, в частности толуол, хотя с этой целью можно применять любой органический растворитель, инертный в отношении реакционной среды.

Реакционная температура может находиться в интервале приблизительно от -78 до 50^oC.

Более того, соединение (VI) можно получать восстановлением соединения, отвечающего общей формуле (V), алкоксидом алюминия в спиртовом растворителе. В этом случае в качестве растворителя предпочтительнее применять изопропиловый спирт, а в качестве восстановительного агента предпочтительнее использовать алкоксид алюминия.

Реакционная температура может находится в интервале от комнатной до точки кипения одного из растворителей.

Для иллюстрации эффекта осуществления настоящего изобретения ниже приведен пример фармакологического эксперимента.

Пример фармакологического эксперимента
Эффект расслабления гладкой мышцы образца трахеи, извлеченного у морской свинки
i) Методика проведения эксперимента
Самца морской свинки Хартли весом от 300 до 500 г умерщвляли и отрезали у него шею с последующим извлечением из нее трахеи. Эту трахею вскрывали со стороны, противоположной гладкой мышцы бронха, после чего нарезали круглые среды между хрящами. Такой срез использовали в качестве образца трахеи.

Этот образец подвешивали вертикально в пробирке Магнуса (10 мл), заполненной раствором Кребса-Хеншеляйта при температуре 37^oC, и через этот раствор пропускали газовую смесь, которая включала в себя 95% кислорода и 5% углекислого газа. Под нагрузкой в 0,5 г изометрически измеряли изменения в натяжении. После стабилизации образца непосредственно в пробирку Магнуса добавляли 10 мкМ хлористого калия с целью вызвать сжатие образца. После стабилизации силы сжатия также непосредственно в пробирку Магнуса в виде всей порции добавляли испытываемое соединение с целью определить изменения силы натяжения.

Степень (%) расслабления, которое было вызвано добавлением испытываемого соединения, рассчитывали для каждой его концентрации, принимая силу сжатия, вызванного добавлением 10 мкМ хлористого калия, за 100%, что позволяло построить график зависимости реакции расслабления от дозировки. С использованием этого графика рассчитывали концентрацию (EC₅₀), при которой мышца была расслаблена на 50% от ее максимальной степени натяжения.

(ii) Результаты экспериментов
Полученные результаты сведены в таблицу 1, в которой соединения пронумерованы следующим образом:
Соединение 1: 2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 2: 2-(N-(p-толуолсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 3: 2-(N-(4-фторбензолсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 4: 2-(N-(4-хлорбензолсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 5: 2-(N-(4-бромбензолсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 6: 2-(N-(4-трифторметилбензолсульфонил)-глицилокси-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 7: 2-(N-(4-метоксибензолсульфонил)-глицилокси-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 8: 2-(N-(2-метоксибензолсульфонил)-глицилокси-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 9: 2-(N-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-глицилокси-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 10: 1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метил- 2-(2,3,4,5,6-пентафторбензолсульфонамидо)- ацетоксициклогексанкарботиоамид.

Соединение 11: 2-(N-нафталинсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 12: 2-(N-(8-хинолинсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 13: 2-N-(6-изохинолинсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 14: 2-(N-(2-тиофенсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 15: 2-(N-(2-метилпиразол-3-илсульфонил)-глицилокси)- 1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 16: 2-(N-бензоилглицил)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 17: 2-(N-(N'-4-бензолсульфонил)-глицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 18: 2-(бензолсульфонамидоэтокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

Соединение 19: (-)-(1S,2R)-2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид, и
Соединение 20: (-)-(1S, 2R)-2-(N-(1-нафталинсульфонил)- глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид.

Из оценки результатов вышеуказанного фармакологического эксперимента совершенно очевидно, что соединение настоящего изобретения проявляет способность открывать калиевые каналы. Таким образом, соединение настоящего изобретения может быть использовано в качестве профилактического и терапевтического средства для лечения заболеваний, против которых эффективно открывающее калиевые каналы действие. Хотя конкретные примеры таких заболеваний охватывают бронхиальную астму; гипертонию; ишемические сердечные заболевания, в частности стенокардию и рак, соединение настоящего изобретения эффективно также при лечении любого заболевания, против которого при лечении и профилактике эффективно открывающее калиевые каналы действие.

Более того, соединение настоящего изобретения обладает пониженной токсичностью и высокой степенью безвредности, что также ценно в этом смысле.

Соединение настоящего изобретения можно вводить в организм в качестве профилактического средства и средства лечения указанных заболеваний перорально или парентерально. Его дозировка не ограничивается конкретным уровнем, а может варьироваться в зависимости от проявляемого пациентом симптома, степенью проявления этого симптома, пола и веса пациента, его чувствительности к действию лекарства; от метода, продолжительности и величины интервалов между введениями в организм; от типа и свойств препарата; от типа вводимого одновременно с этим в организм лекарства и тому подобного. Так, например, когда его вводят перорально, ежедневная дозировка для взрослого пациента обычно составляет приблизительно от 0,1 до 1000 мг, предпочтительнее от 0,5 до 500 мг, а более предпочтительно от 1 до 10 мг, причем такую дозу вводят в организм в виде от одной до нескольких порций, предпочтительно по одной или двум порциям ежедневно. В том случае, когда его вводят в организм инъекциями, доза составляет от 0,1 до 100 мг/кг. В том же случае, если его применяют в форме препарата для введения ингаляционным путем, ежедневная дозировка для взрослого пациента обычно равна приблизительно от 0,012 до 100 мг, предпочтительнее от 0,05 до 50 мг, а более предпочтительно от 0,1 до 10 мг, причем такую дозу можно вводить в организм в виде от одной до нескольких порций, предпочтительнее один или два раза в день. Препарат для введения в организм ингаляционным путем в соответствии с настоящим изобретением можно приготовить измельчением соединения настоящего изобретения с помощью мельницы и тому подобного, добавлением необходимого количества поверхностно-активного вещества и последующей переработкой приготовленной смеси в препарат для введения в организм при вдыхании согласно обычному методу.

Препараты в соответствии с настоящим изобретением готовят с использованием обычных носителей по обычному методу. Более конкретно твердый препарат для перорального введения в соответствии с настоящим изобретением готовят добавлением к активнодействующему веществу наполнителя и, если необходимо, связующего материала, агента, придающего рассыпчатость, смазывающего вещества, красителя и/или модификатора с последующим формированием готовой смеси в таблетки, таблетки с покрытием, гранулы или изготовлением порошков или капсул.

К примерам наполнителя относятся лактоза, кукурузный крахмал, сахароза, глюкоза, сорбит, кристаллическая целлюлоза и двуокись кремния; к связующим материалам относятся поливиниловый спирт, поливиниловый простой эфир, этилацеллюлоза, метилцеллюлоза, акация, трагакант, желатина, щеллак, оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, цитрат кальция, декстрин и пектин; класс смазывающих веществ включает в себя стеарат, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и отвержденные растительные масла; к красителям относятся те продукты, которые законодательно разрешены как фармацевтические добавки; а примерами модификатора служат порошок какао, ментол, ароматические порошкообразные вещества, мятное масло, борнеол и порошкообразная корица. Совершенно очевидно, что при необходимости таблетки и гранулы можно соответственно покрывать сахаром, желатиной и тому подобным. Препараты для инъекций в соответствии с настоящим изобретением готовят по обычному методу добавлением к активнодействующему веществу необходимых количеств регулятора величин pH, буфера, стабилизатора и/или агента, придающего растворимость, с последующей подготовкой смеси к инъекциям для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения в организм.

Ниже приведены примеры воплощения настоящего изобретения, которые позволяют упростить понимание существа настоящего изобретения, хотя рамки настоящего изобретения ими не ограничиваются.

Пример получения 1 2-(4-метилимидазол-1-ил)-циклогексанон

В 1,5 л ацетонитрила добавляли 150 г (1,83 мол.) 4-метилимидазола с последующим добавлением 314 г (2,27 мол.) карбоната калия. Приготовленную суспензию нагревали. Когда температура массы достигла 70^oC, в суспензию по каплям в течение 1 ч добавили раствор 267 г (2,02 мол.) 2-хлорциклогексана в 0,7 л ацетонитрила. После завершения операции прикапывания полученную смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего добавили 31,8 г (0,230 мол) карбоната калия и раствор 50,0 г (0,377 мол) 2-хлорциклогексанона в 0,1 л ацетонитрила. Готовую смесь прокипятили с обратным холодильником в течение 5 ч.

Реакционную смесь охладили льдом и профильтровали. Фильтровальный пирог промыли ацетонитрилом. Фильтрат и промывные жидкости объединили и перегнали в вакууме для удаления из них растворителя. В результате получили 420 г остатка. Этот остаток очистили хроматографической обработкой в колонке [3 кг силикагеля, смесь дихлорметана с метанолом в соотношениях от 200:1 до 30:1 (содержавшую 0,2% концентрированного водного раствора аммиака)], получив 143 г коричневого маслоподобного продукта. Этот маслоподобный продукт перекристаллизовали из дихлорметана с получением в виде бесцветных кристаллов 87,8 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 27%).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,76 (1H, м.), 1,86 (1H, м. ), 2,03 - 2,13 (2H, м.), 2,20 (1H, м.), 2,24 (3H, с.), 2,39 - 2,51 (2H, м.), 2,64 (1H, м.), 4,67 (1H, дд., J=13,0, 5,5 Гц); 6,59 (1H, с.), 7,34 (1H, с.).

Пример получения 2 N-метил-1-(4-метилимидазол-1-ил)-2- оксоциклогексанкарботиоамид

9,88 г (0,247 мол) гидрида натрия (60%-ная суспензия в масле) суспендировали в 1 л 1,4-диоксана с последующим добавлением 41,4 г (0,232 мол) кетона, полученного согласно примеру получения 1. Полученную смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и образовавшуюся при этом желтую суспензию охладили льдом. Когда температура массы достигла 20^oC, в суспензию добавили раствор 17,0 мл (0,0249 мол) метилизоцианата в 70 мл 1,4-диоксана с последующим добавлением 41,4 г (0,232 мол) кетона, полученного согласно примеру получения 1. Полученную смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и образовавшуюся при этом желтую суспензию охладили льдом. Когда температура массы достигла 20^oC, в суспензию добавили раствор 17,0 мл (0,249 мол) метилизоцианата в 70 мл 1,4-диоксана с последующим добавлением в суспензию 150 мл N, N-диметилформамида. Образовавшуюся смесь перемешивали при температуре 50^oC в течение 1 ч. Приготовленную коричневую суспензию охладили льдом с последующим добавлением 200 мл 2 н. соляной кислоты. Образовавшуюся смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и подвергали экстракционной обработке дихлорметаном (1х2 л, 2х1 л). Объединенные органические фазы промыли водным раствором поваренной соли, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. В процессе концентрирования в осадок выпали кристаллы. Эти кристаллы выделили фильтрованием. В виде светло-коричневых кристаллов получили 39,2 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 67:).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,76 (1H, м.), 1,88 (1H, м. ), 1,94 - 2,06 (2H, м.), 2,22 (3H, с.), 2,48 - 2,58 (2H, м.), 2,78 (1H, м.), 3,14 (3H, д., J=4,5 Гц), 3,22 (1H, м.), 6,64 (1H, с.), 7,42 (1H, с.), 8,04 (1H, ш.с.).

Пример получения 3 2-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-циклогексанон

8,98 г магния добавили в 300 мл тетрагидрофурана с последующим добавлением небольшой порции раствора 22,07 г 6-бромимидазо[1,2-a]пиридина и 21,2 мл 1,2-дибромэтана в 200 мл тетрагидрофурана. Приготовленную смесь нагревали и несколько позже инициировали реакцию. Остаток указанного раствора по каплям добавили в смесь таким образом, чтобы поддерживалось умеренное кипение этой смеси. После завершения прикапывания образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем в нее по каплям добавили 15,8 г 2-метоксициклогексанона в 20 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч с последующим добавлением в нее насыщенного водного раствора хлористого аммония. В приготовленную смесь добавили соляной кислоты и этилацетат. Образовавшуюся водную фазу отделили, подщелачили концентрированным водным раствором аммиака и повергли экстракционной обработке дихлорметаном. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой освободили от растворителя, получив 24,05 г коричневого маслоподобного продукта. 19,0 г этого маслоподобного продукта растворили в 40 мл дихлорметана и приготовленный раствор по каплям добавили к 60 мл концентрированной серной кислоты, охлаждая массу льдом. Конечную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и вылили в лед. Приготовленную смесь подщелачили концентрированным водным раствором аммиака и подвергали экстракционной обработке хлороформом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой освободили от растворителя. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношениях с 40:1 по 20:1), получив маслоподобный продукт. Этот маслоподобный продукт кристаллизовали из диэтилового эфира с получением в виде порошка кремового цвета 7,4 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 39%).

Температура плавления: 120 - 121,5^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,76 - 2,12 (4H, м.), 2,16 - 2,28 (1H, м.), 2,29 - 2,38 (1H, м.), 2,44 - 2,62 (2H, м.), 3,59 (1H, дд., J= 5,5, 12,4 Гц), 6,95 (1H, дд., J=1,6, 9,3 Гц), 7,52 (1H, дд., J=0,5, 1,3 Гц), 7,57 (1H, д., J=9,3 Гц), 7,60 (1H, д., J=1,3 Гц), 7,94 (1H, дд., J=0,5, 1,3 Гц).

Пример получения 4 2-гидрокси-1-(4-метилимидазол)-1-ил)- N-метилциклогексанкарботиоамид (L-форма)

19,09 г N-метил-1-(4-метилимидазол-1-ил)-2-оксоциклогексанкарботиоамида, полученного согласно изложенному в примере получения 2, суспендировали в 290 мл метанола. Приготовленную суспензию перемешивали с охлаждением льдом, после чего добавили в нее 1,44 г боргидрида натрия. Реакционную смесь проанализировали тонкослойной хроматографией на силикагеле (проявитель: смесь хлороформа с метанолом в соотношении 10:1). Продукт представлял собой смесь, которая включала в себя в качестве основного компонента низкополярный диастереомер (L-форма) и высокополярный диастереомер (M-форма). По истечении 30 мин реакционную смесь сконцентрировали до остаточного объема приблизительно 70 мл с последующим добавлением в нее примерно 200 мл воды. Образовавшийся осадок выделили фильтрованием и промыли водой, получив в форме белого твердого вещества 11,85 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 62%).

Температура плавления: 193 - 195^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,28 (1H, м.), 1,46 - 1,84 (5H, м.), 1,92 (1H, м.), 2,24 (1H, д, J = 0,9 Гц), 2,28 (1H, м.), 2,58 (1H, м. ), 2,58 (1H, м.), 3,08 (3H, д, J = 4,8 Гц), 3,47 (1H, ш.), 4,95 (1H, дд., J = 3,7, 11,2 Гц), 7,11 (1H, дд., J = 0,9 Гц), 7,26 (1H, ш.), 7,98 (1H, с.).

Пример получения 5 2-окси-метил-1-(2-метилимидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамид (L-форма)

3,03 г 1-(2-Метилимидазо 1,2-a пиридин-6-ил)-N-метил- 2-оксоциклогексанкарботиоамида суспендировали в 30 мл метанола. Полученную суспензию охладили льдом с последующим добавлением в нее 0,15 г боргидрида натрия. Приготовленную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего в нее добавляли 50 мл воды. Нерастворимый материал отделили фильтрованием и перекристаллизовали из этанола, а затем из ацетонитрила, получив в качестве единственного диастереомера в форме белого порошка 1,24 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 41%).

Температура плавления: 238 - 243^oC (с разложением).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,28 - 1,39 (2H, м.), 1,53 - 1,70 (2H, м.), 1,96 (1H, м.), 2,19 (1H, м.), 2,30 (3H, д, J = 0,7 Гц), 2,49 (1H, м.), 2,91 (1H, д., J = 4,2 Гц), 3,32 (1H, м.), 4,61 (1H, ш.), 4,90 (1H, ш. ), 7,26 (1H, дд., J = 1,6, 9,5 Гц), 7,30 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,66 (1H, с), 8,52 (1H, с.), 9,22 (1H, ш.).

Пример получения 6 N-этил-2-окси-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамид (смесь L- и M-диастереомеров в соотношении приблизительно 5:1)

5,0 г N-Этил-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-2-оксо- циклогексанкарботиоамида суспендировали в 55 мл метанола. Приготовленную суспензию охладили льдом с последующим добавлением в нее 0,25 г боргидрида натрия. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего в нее добавили приблизительно 100 мл воды. Выпавшие при этом в осадок кристаллы выделили фильтрованием и проанализировали тонкослойной хроматографией на силикагеле. Этот кристаллический продукт представлял собой смесь, которая включала в себя в качестве основного компонента низкополярный диастереомер (L-форма) и высокополярный диастереомер (M-форма).

Эти кристаллы перекристаллизовывали из этанола с получением в виде белого порошка 2,83 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 56%).

Этот белый порошок состоял из K- и M-диастереомеров в соотношении приблизительно 5:1, но на последующей стадии его использовали без какой-либо дополнительной очистки.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d₆): 1,02, 1,19 (в общем 3H, т. , J = 7,1 Гц), 1,26 - 1,49 (2H, м.), 1,52 - 1,70 (2H, м.), 1,82, 2,00 (в общем 1H, м. ), 2,21, 2,74 (в общем 1H, м.), 2,49, 3,75 (в общем 1H, м.), 3,42 - 3,55 (1H, м.), 3,55 - 3,70 (1H, ш.), 4,28, 4,65 (в общем 1H, м.), 4,89, 6,14 (в общем 1H, ш.), 7,34, 7,37 (в общем 1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,43, 7,47 (в общем 1H, д., J = 9,7 Гц), 7,51, 7,52 (в общем 1H, д., J = 1,3 Гц), 7,93, 7,95 (в общем 1H, с.), 8,45, 8,59 (в общем 1H, м.), 9,34, 10,4 (в общем 1H, ш.).

Пример получения 7 2-окси-N-метил-1-(2-трифторметилимидазо 1,2-a пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамид (смесь L- и M-диастереомеров в соотношении приблизительно 4:1)

1,86 г 1-(2-Трифторметилимидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N-метил-2- оксоциклогексанкарботиоамида суспендировали в 17 мл метанола. Полученную суспензию охладили льдом с последующим добавлением в нее 0,08 г боргидрида натрия. Приготовленную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавили в нее воды. Образовавшуюся смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой освободили от растворителя. Полученный твердый материал перекристаллизовывали из смеси этилацетата с н-гексаном, получив в виде белого твердого продукта 1,53 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 84%).

Этот твердый продукт состоял из двух диастереомеров в соотношении приблизительно 4:1, но его использовали в ходе проведения последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,18 - 1,32 (1H, м.), 1,44 - 1,98 (5H, м. ), 2,27, 2,04 (в общем 1H, м.), 2,40, 3,01 (в общем 1H, м.), 3,16, 3,34 (в общем 3H, д., J = 4,6 Гц), 3,38, 5,51 (в общем 1H, дельта 3,38: д. , J = 3,88 Гц, дельта 5,51: ш., исчезающая в D₂O), 4,79, 4,32 (в общем 1H, м.), 7,41, 7,01 (в общем 1H, д., J = 9,7 Гц), 7,54, 7,32 (в общем 1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,76, 7,65 (в общем 1H, м.), 8,78, 7,98 (в общем 1H, м.), 8,03, 10,53 (в общем 1H, м.), 7,66 (1H, с.), (1H, с.), 8,52 (1H, с. ), 9,22 (1H, ш.).

Пример получения 8 (-)-(1S,2R)-2-окси-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид

42,91 г (+)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-2- оксоциклогексанкарботиоамид суспендировали в 500 мл метанола с последующим добавлением при комнатной температуре несколькими порциями 1,70 г боргидрида натрия. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего в нее добавили 1 л воды. Образовавшуюся смесь профильтровали с получением в виде фильтровального пирога 35,32 г бледно-желтого порошка. Этот порошок совместно с 47,29 г (+)-дибензоил-D-винной кислоты в горячем состоянии растворили в 1,8 л смеси воды с этанолом в соотношении 1:5. Приготовленному раствору дали постоять при комнатной температуре в течение 12 ч, получив осадок. Этот осадок выделили фильтрованием с получением 21,56 г оранжевых игловидных кристаллов, которые суспендировали в 200 мл воды с последующим добавлением в эту массу 50 мл концентрированного водного раствора аммиака. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и профильтровали, выделив нерастворимый материал. В результате в виде бледно-оранжевого порошка получили 9,51 г (более 99%) соединения, указанного в заголовке примера (выход: 26%).

Оптическую чистоту определили высокоэффективной жидкостной хроматографией с использованием хиральной колонны.

Условия проведения жидкостной хроматографии:
колонна: CHIRALCEL (зарегистрированный товарный знак) OJ (продукция фирмы "Дайсел кемикал индастриз, лтд.") (250 мм х 4,6 [внутренний диаметр]),
элюент: смесь н-гексана с 2-пропанолом в объемном соотношении 4:1,
температура в колонне: комнатная температура,
расход потока: 1 л/мин,
метод определения: ультрафиолетовое поглощение (254 нм) и
время удерживания: 13,3 мин (123,3 и 31,5 мин в отношении рацемической модификации).

Температура плавления: 244 - 246^oC (с разложением).

Удельное вращение [альфа]28D/

-44^o (c = 0,68, ДМФ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d₆): 1,26 - 1,40 (3H, м.), 1,52 - 1,72 (2H, м. ), 1,93 - 2,02 (1H, м.), 2,15 - 2,25 (1H, м.), 2,47 - 2,55 (1H, м.), 2,92 (3H, д., J = 4,04 Гц), 4,60 - 4,66 (1H, м.), 4,88 - 4,94 (1H, м.), 7,32 (1H, д., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,44 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,51 (1H, д. , J = 1,3 Гц), 7,96 (1H, м.), 8,63 (1H, м.), 9,20 - 9,30 (1H, м.).

Пример получения 9 2-(N-трет. -бутоксикарбонилглицилокси)-1- имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

2,00 г 2-Окси-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N- метилциклогексанкаботиоамида (M-форма), 2,42 г N-трет.бутоксикарбонилглицина, 2,86 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 0,84 г 4-метиламинопиридина добавили к 35 мл N,N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим добавлением в нее этилацетата и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Образовавшуюся смесь профильтровали для удаления из нее нерастворившихся материалов. Этилацетатную фазу отделили, промыли водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой освободили от растворителя. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и кристаллизовали из смеси дихлорэтана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 2,66 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 86%).

Температура плавления: 140 - 142^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,37 (9H, с.), 1,32 - 1,47 (1H, с.), 1,48 - 1,69 (3H, м.), 1,72 - 1,85 (1H, м.), 2,24 - 2,38 (2H, м.), 2,53 - 2,66 (1H, м.), 3,12 (3H, д., J = 3,6 Гц), 3,59 (1H, д., J = 4,8, 1,8 Гц), 3,54 - 3,70 (1H, м.), 3,88 (1H, дд., J = 4,8, 18 Гц), 4,96 - 5,08 (1H, м.), 5,90 - 6,01 (1H, м.), 7,13 (1H, дд., J = 1 Гц, 9,4 Гц), 7,30 (1H, д., J = 9,4 Гц), 7,57 (1H, с.), 7,58 (1H, д., J = 1 Гц), 8,07 (1H, шш.), 8,43 (1H, с.).

Примеры получения с 10 по 20. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично изложенному в примере получения 9.

Пример получения 10 2-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-N'- метил-1-(4-метилимидазол-1-ил)-циклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 191 - 193^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,27 (1H, м.), 1,46 (9H, с. ), 1,48 0 1,78 (4H, м.), 2,06 (1H, м.), 2,29 (3H, д., J = 0,9 Гц), 2,38 (1H, м. ), 2,81 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,78 (1H, дд., J = 5,1 Гц, 18,1 Гц), 3,99 (1H, дд., J = 6,4 Гц, 18,1 Гц), 5,00 (1H, ш.), 6,01 (1H, д., 3,7 Гц, 11,7 Гц), 6,77 (1H, ш.), 7,26 (1H, с.), 7,79 (1H, с.).

Пример получения 11 2-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-N'- этил-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 206 - 210^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,11 (3H, т., J = 7,3 Гц), 1,32 - 1,46 (1H, м.), 1,38 (9H, с.), 1,51 - 1,68 (3H, м.), 1,80 (1H, м.), 2,23 - 2,38 (2H, м.), 2,59 (1H, м.), 3,53 - 3,75 (3H, м.), 3,91 (1H, дд., J = 6,2 Гц, 17,9 Гц), 5,01 (1H, ш.), 5,99 (1H, дд., J = 2,9, 8,6 Гц), 7,21 (1H, ш. , J = 1,3, 9,5 Гц), 7,41 (1H, ш.), 7,49 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,62 (1H, с.), 7,63 (1H, с.), 8,47 (1H, с.).

Пример получения 12 2-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-N'- метил-1-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 229 - 233^oC (с разложением)
ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,34 (9H, с.), 1,40 (1H, м. ), 1,50 - 1,85 (4H, м.), 2,22 (1H, м.), 2,35 (1H, м.), 2,46 (3H, с.), 2,58 (1H, м.), 3,08 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,62 (1H, дд., J = 5,0, 17,9 Гц), 3,91 (1H, дд., J = 6,0, 17,9 Гц), 4,91 (1H, ш.), 5,95 (1H, дд., J = 3,5, 9,3 Гц), 7,15 (1H, д. , J = 9,7 Гц), 7,37 (1H, с.), 7,39 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,49 (1H, ш.), 8,40 (1H, с.).

Пример получения 13 2-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси-N'- метил-1-(2-трифторметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 199 - 204^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,34 (9H, с.), 1,37 (1H, м. ), 1,52 - 1,95 (4H, м.), 2,28 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,60 (1H, м.), 3,13 (3H, д. , J = 4,6 Гц), 3,63 (1H, дд., J = 5,6, 18,0 Гц), 3,87 (1H, дд., J = 6,0, 18,0 Гц), 5,00 (1H, ш.), 5,99 (1H, дд., J = 2,8, 8,4Гц), 7,37 (1H, дд., J = 1,5, 9,5 Гц), 7,43 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,70 (1H, ш.), 8,48 (1H, с.).

Пример получения 14 2-(N-трет. бутоксикарбонилглицилокси- 1-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,33, 1,41 (в общем 9H, с.), 1,22 - 1,96 (5H, м.), 2,17 - 2,41 (2H, м.), 2,53 - 2,66 (1H, м.), 2,71, 2,77 (в общем 3H, с. ), 3,09 3,11 (в общем 3H, д., J = 4,8 Гц), 3,62, 3,67 (в общем 1H, д., J = 17,9 Гц), 4,01, 4,05 (в общем 1H, д., J = 13,0 Гц), 5,90, 6,14 (в общем 1H, дд., J = 3,5, 8,9 Гц), 7,18, 7,23 (в общем 1H, дд., J = 1,3, 9,5 Гц,), 7,43, 7,50 (в общем 1H, д., J = 9,5 Гц), 7,54 - 7,92 (3H, м. ), 8,48 (1H, с.),
Пример получения 15 2-(N-трет.бутоксикарбонилбета-аланилокси-1- имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 183 - 185^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,30 - 1,46 (1H, м.), 1,41 (9H, с. ), 2,52 - 1,82 (4H, м.), 2,20 (1H, м.), 2,30 - 2,39 (2H, м.), 2,47 (1H, м.), 2,62 (1H, м.), 3,09 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,24 (1H, м.), 3,39 (1H, м.), 4,89 (1H, ш.), 5,97 (1H дд., J = 3,1, 9,5 Гц), 7,46 (1H, ш.), 7,52 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,64 (1H, д., J = 1,3 Гц), 7,68 (1H, с.), 8,56 (1H, с.).

Пример получения 16 2-{-(N-трет.бутоксикарбониламино)- изобутирилокси} -1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоазид

Температура плавления: 176 - 178^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,18 - 1,85 (19H, м.), 2,23 (1H, м.), 2,38 (1H, м.), 2,62 (1H, м.), 3,08 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,98 (1H, ш. ), 5,93 (1H, дд., J = 3,3, 9,5 Гц), 7,24 (1H, м.), 7,48 - 7,68 (4H, м.), 8,56 (1H, ш.).

Пример получения 17 2-(N-трет.бутоксикарбонилаланилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид (смесь диастереомеров в соотношении приблизительно 3:2)

Температура плавления: 176 - 178^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,14 - 1,88 (5H, м.), 1,03, 1,27 (в общем 3H, д., J = 7,1 Гц), 1,35, 1,38 (в общем 9H, с.), 2,20 - 2,41 (2H, м.), 2,56 - 2,68 (1H, м.), 3,09 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,05 - 4,26 (1H, м. ), 4,89, 5,00 (в общем 1H, д., J = 8,0 Гц), 5,99 (1H, дд., J = 3,1, 8,8 Гц), 7,19, 7,21 (в общем 1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,39 - 7,49 (1H, м.), 7,43, 7,47 (в общем (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,58 - 7,64 (2H, м.), 7,67, 7,85 (в общем 1H, ш.), 88,47, 8,50 (в общем 1H, с.).

Пример получения 18 2-(N-трет. бутоксикарбонилфенилаланилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (смесь диастереомеров в соотношении приблизительно 3:2)

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,18 - 1,82 (5H, м.), 1,33, 1,35 (в общем 9H, с), 2,01 - 2,77 (3H, м.), 2,96 - 3,10 (5H, м.), 4,37, 4,46 (в общем (1H, м.), 4,86, 4,91 (в общем 1H, д., J = 8,6 Гц), 5,83, 5,89 (в общем 1H, м. ), 6,98 - 7,33 (6H, м.), 7,38 - 7,65 (4H, м.), 8,23, 8,54 (в общем 1H, с.).

Пример получения 19 2-(N-трет.бутоксикарбонилпролилокси)- 1,2- (имидазо-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (смесь диастереомеров в соотношении приблизительно 1:1)

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,20 - 1,94 (18H, м.), 2,12 - 2,70 (3H, м.), 3,04, 3,09 (в общем (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,25 - 3,55 (2H, м. ), 4,26 - 4,33 (1H, м.), 6,07, 6,14 (в общем 1H, м.), 7,09 (1H, м.), 7,15 - 7,24 (1H, м.), 7,55 - 7,70 (3H, м.), 8,59, 8,67 (в общем 1H, с.).

Пример получения 20 2- (N-трет.бутоксикарбонил-бета-бензиласпартилокси)-1- (имидазо-1,2a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (смесь диастереомеров в соотношении приблизительно 1:1)

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,27 - 1,88 (8H, м.), 1,30, 1,35 (в общем 9H, с.), 2,23 - 2,37 (2H, м.), 2,52 - 2,76 (2H, м.), 2,82 - 2,95 (1H, м.), 3,08, 3,12 (в общем 3H, д., J = 4,6 Гц), 4,30 - 4,49 (1H, м. ), 4,91 - 5,04 (2H, м.), 5,32, 5,54 (в общем 1H, м.), 5,32, 5,54 (в общем 1H, м.), 5,81, 5,93 (в общем 1H, м.), 7,03 - 7,13 (1H, м.), 7,21 - 7,40 (6H, м.), 7,55 - 7,65 (2H, м.), 8,00 - 8,20 (1H, ш.), 8,47 - 8,52 (1H, м.).

Пример получения 21 2- (N-трет.бутоксикарбонилвалилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (M-форма)

1,0 г 2-окси-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N- метилциклогексанкарботиоамида, 1,32 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида, 1,44 г (L)-N-трет.бутоксикарбонилвалина и 0,4 г 4-диметиламинопиридина добавили к 20 мл N,N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч с последующим добавлением в нее этилацетата и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Готовую смесь профильтровали с целью удалить нерастворившийся материал. Этилацетатную фазу отделили, промыли водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой освободили от растворителя. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1), получив в форме белого порошка 0,41 г (25%) слабополярного диастереомера (L-форма) и также в форме белого порошка 0,52 г (31%) сильнополярного диастереомера (M-форма).

Температура плавления: 228 - 229^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 0,55 (3H, ш.д., J = 6,2 Гц), 0,78 (3H, д., J = 6,8 Гц), 1,18 - 1,38 (2H, м), 1,41 (9H, с.), 1,48 - 1,88 (4H, м), 2,29 (1H, м), 2,37 (1H, м), 2,65 (1H, м), 3,08 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,10 (1H, д., J = 4,9 Гц, 9,2 Гц), 4,96 (1H, д., J = 9,2 Гц), 5,95 (1H, м.), 7,24 (1H, м.), 7,39 (1H, ш.), 7,56 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,66 (1H, с.), 7,67 (1H, с.), 8,58 (1H, ш.с.).

Примеры получения с 22 по 24. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично изложенному в примере получения 21.

Пример получения 22 2-(N-трет.бутоксикарбонилвалилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (L-форма)

Температура плавления: 248 - 249^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 0,79 (3H, д., J = 6,8 Гц), 0,87 (3H, д., J = 6,8 Гц), 1,20 - 1,34 (1H, м.), 1,37 (9H, с.), 1,51 - 1,69 (3H, м.), 1,78 (1H, м.), 2,00 (1H, м.), 2,24 - 2,40 (2H, м.), 2,59 (1H, м.), 3,10 (1H, д., J = 4,4 Гц), 3,98 (1H, дд., J = 5,5, 8,4 Гц), 4,82 (1H, д., J = 8,4 Гц), 6,00 (1H, дд., J = 3,5, 8,6 Гц), 7,17 (1H, м.), 7,35 (1H, ш.д., J = 9,9 Гц), 7,56 (1H, с.), 7,60 (1H, с.), 7,94 (1H, ш.), 8,45 (1H, ш.с.).

Пример получения 23 2-(N-трет.бутоксикарбонил-O- трет.бутилсерилокси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид (M-форма)

Температура плавления: 201 - 205^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,06 (9H, с.), 1,38 (9H, с. ), 1,42 (1H, м.), 1,50 - 1,70 (3H, м.), 1,82 (1H, м.), 2,25 - 2,40 (2H, м.), 2,59 (1H, м.), 3,11 (3H, д., J = 4,4 Гц), 3,48 (1H, м.), 3,65 (1H, м.), 4,16 (1H, м. ), 5,16 (1H, д., J = 8,2 Гц), 5,93 (1H, м.), 7,10 - 7,21 (1H, м.), 7,29 - 7,36 (1H, м.), 7,54 - 7,65 (2H, м.), 7,79 - 8,10 (1H, м.), 8,41 - 8,50 (1H, м.).

Пример получения 24 2-(N-трет.бутоксикарбонил-O- трет.бутилсерилокси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид (L-форма)

Температура плавления: 219 - 223^oC (с разложением).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,07 (9H, с.), 1,21 (9H, с. ), 3,34 (1H, м.), 1,50 - 1,62 (2H, м.), 1,68 (1H, м.), 1,90 (1H, м.), 2,18 (1H, м.), 2,38 (1H, м.), 2,65 (1H, м.), 3,09 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,45 (1H, дд. , J = 3,5, 9,2 Гц), 3,70 (1H, м.), 4,21 (1H, м.), 5,33 (1H, д., J = 8,1 Гц), 5,71 (1H, м.), 7,12 - 7,19 (1H, м.), 7,48 - 7,54 (1H, м.), 7,62 - 7,74 (3H, м.), 8,52 - 8,58 (1H, м.).

Пример получения 25 (+)-(1S,1R)-2- (N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид

5,11 г (-)-(1S,2R)-2-окси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамида, 6,2 г N-трет.-бутоксикарбонилглицина, 7,3 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 2,16 г 4-диметиламинопиридина добавили в 60 мл N, N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Выпавший твердый остаток отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали в вакууме с последующим добавлением в него этилацетата. Приготовленный раствор промывали водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой освободили от растворителя. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и кристаллизовали из смеси н-гексана с этилацетатом, получив в виде белого порошка 6,89 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 88%).

Температура плавления: 172 - 173^oC.

Удельное вращение [альфа]28D/

: +24,3^o (c = 0,68, хлороформ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,37 (9H, с.), 1,32 - 1,47 (1H, с.), 1,48 - 1,69 (2H, м.), 1,72 - 1,85 (1H, м.), 2,24 - 2,38 (2H, м.), 2,53 - 2,66 (1H, м.), 3,12 (1H, д., J = 3,6 Гц), 3,59 (1H, дд., J = 4,8, 18 Гц), 3,54 - 3,70 (1H, м.), 3,88 (1H, дд., J = 4,8, 18 Гц), 4,96 - 5,08 (1H, м. ), 5,90 - 6,01 (1H, м.), 7,13 (1H, дд., J = 1, 9,4 Гц), 7,30 (1H, д., J = 9,4 Гц), 7,57 (1H, с.), 7,58 (1H, д., J = 1 Гц), 8,07 (1H, ш.с.), 8,43 (1H, с.).

Пример получения 26 2-(2-(1-нафталинсульфонамидо)-этокси-1- (имидазо[1,2-a]-пиридин-1-((4-метоксибензилтио)-(метилимино)-метил)- циклогексан

1,31 г 2-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-{(4-метоксибензил)- (метилимино)-метил} -циклогексанола суспендировали в 50 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию охладили до температуры -60^oC с последующим добавлением в нее 0,4 г трет.бутоксида калия. Приготовленную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, после чего добавили в нее раствор 0,83 г N-(1-нафталинсульфонил)-азиридина. Температуру готовой смеси постепенно довели до 0^oC и ее перемешивали с охлаждением льдом в течение 5,5 ч с последующим добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Образовавшуюся смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1), получив в виде белого аморфного вещества 0,4 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 19%).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,43 (1H, м.), 1,68 (1H, м. ), 1,76 - 1,84 (2H, м.), 2,04 (1H, м.), 2,44 (1H, м.), 2,74 - 21,90 (2H, м. ), 3,01 (1H, м.), 3,33 (1H, д., J = 12,3 Гц), 3,50 (1H, м.), 3,58 (1H, д., J = 12,3 Гц), 3,60 (3H, с.), 3,68 - 3,75 (5H, м.), 4,22 (1H, ш.с.), 4,54 (1H, ш.), 6,50 - 6,56 (2H, м.), 6,61 - 6,67 (2H, м.), 7,15 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,38 - 7,61 (7H, м.), 7,65 (1H, д., J = 1,1 Гц), 8,02 (1H, м.).

Пример получения 27 2-(2-бензолсульфонамидо-этокси)-1- (имидазо[1,2-a] -пиридин-6-ил)-1-{(4-метоксибензилтио)-(метилимино)- метил}-циклогексан

Вышеуказанное соединение получили аналогично изложенному в примере получения 26, за исключением того, что вместо N-(1-нафталинсульфонил)-азиридина в данном случае использовали N-бензолсульфонилазиридин.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,12 - 1,40 (2H, м.), 1,52 - 1,65 (2H, м.), 1,88 (1H, м.), 2,34 (1H, м.), 2,68 (1H, м.), 2,85 (1H, м.), 2,93 (1H, м. ), 3,33 (1H, д., J = 12,3 Гц), 3,38 (1H, м.), 3,59 (3H, с.), 3,68 - 3,74 (5H, м.), 4,13 (1H, ш.с.), 4,81 (1H, ш.), 6,50 - 6,56 (2H, м.), 6,61 - 6,67 (2H, м.), 7,06 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,41 - 7,50 (3H, м.), 7,56 - 7,66 (1H, м.), 7,90 (1H, м.), 7,94 (1H, дд., J = 1,6, 7,9 Гц), 8,04 (1H, д., J = 8,2 Гц), 8,10 (1H, дд., J = 1,1, 7,3 Гц), 8,42 (1H, д., J = 8,8 Гц).

Пример получения 28 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]-пиридин-6- ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид

2,43 г 2-(N-трет. бутоксикарбонилглицилокси)-1-(имидазо-[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 9, растворили в 5 мл дихлорметана. Полученный раствор охладили льдом с последующим добавлением в него 5 мл трифторуксусной кислоты. Приготовленную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего в нее добавили смесь воды со льдом. Образовавшуюся смесь подщелачили добавлением карбоната натрия и подвергли экстракционной обработке дихлорметаном. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Полученный твердый продукт промыли диэтиловым эфиром, получив в виде бледно-желтого порошка 1,71 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 92%).

Этот порошкообразный продукт использовали для проведения последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Примеры получения с 29 по 31. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично изложенному в примере получения 28.

Пример получения 29 2-глицилокси-N-метил-1-(метилимидазол-1-) -циклогексанкарботиоамид

Пример получения 30 2-пропилокси-1-(имидазо[1,2-a]-пиридин- 6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид (смесь диастереомеров в соотношении приблизительно 1:1)

Пример получения 31 1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N- метил-(2-саркозилокси)-циклогексанкарботиоамид

Пример получения 32 2-(бета-бензиласпартилокси)-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид (единственный диастереомер)

1,10 г 2-(N-третбутоксикарбонил-бета-бензиласпартилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 20, растворили в 5 мл дихлорметана с последующим добавлением 5 мл трифторуксусной кислоты. Готовую смесь перемешивали с ее охлаждением льдом в течение 1 ч, после чего добавили в нее воды. Образовавшуюся смесь подщелачили бикарбонатом натрия и подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 10:1), получив в виде бесцветного маслооподобного продукта 0,67 г высокополярного диастереомера (выход: 71%).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,41 - 1,74 (1H, м.), 2,21 - 2,33 (2H, м.), 2,52 - 2,77 (3H, м.), 3,11 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,54 (1H, м. ), 5,05 (1H, д., J = 12,3 Гц), 5,09 (1H, д., J = 12,3 Гц), 6,03 (1H, дд., J = 2,9, 7,5 Гц), 7,10 - 7,19 (1H, м.), 7,28 - 7,38 (6H, м.), 7,54 - 7,58 (2H, м.), 7,98 - 8,11 (1H, ш.), 8,41 - 8,45 (1H, м.).

Пример получения 33 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]- пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамиддигидрохлорид

6,0 г 2-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 9, растворили в 120 мл хлороформа с последующим добавлением в раствор 30 мл 4 н. хлористого водорода в этилацетате. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч с последующим выпариванием досуха. В виде белого порошка получили 5,88 г соединения, указанного в заголовке данного примера. Этот порошок использовали для проведения последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Пример получения 34 (1S,2R)-2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамиддигидрохлорид

12,0 г (+)-(1S,2R)-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 25, растворили в 250 мл хлороформа с последующим добавлением в этот раствор 60 мл 10%-ного раствора хлористого водорода в этилацетате. Приготовленную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и сконцентрировали, после чего добавили в нее этилацетат. Полученную смесь профильтровали для удаления из нее нерастворимых материалов. В виде бледно-оранжевого порошка получили 11,3 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 100%).

Этот порошок использовали в ходе проведения последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Пример получения 35 2-{N-(N'-трет.бутоксикарбонилглицил)-глицилокси}-1-(имидазо [1,2-a]пиридин-6-ил)-N''-метилциклогексанкарботиоамид

0,5 г 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]-пиридин-6-ил)- N''-метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 33, 0,3 г N-трет.-бутоксикарбонилглицина, 0,35 г N,N''-дициклогексилкарбодиимида и 0,23 г N-оксибензотриазола добавили в 10 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч с последующим добавлением в нее метанола. Образовавшийся нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат сконцентрировали, после чего добавили к нему дихлорметан. Образовавшийся нерастворимый материал отфильтровали и фильтрат очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношениях от 30:1 до 20:1). Полученный маслоподобный продукт кристаллизовали из ацентонитрила, получив в виде белого порошка 0,67 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 95%).

Температура плавления: 177 - 180^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃: 1,31 - 1,49 (1H, м.), 1,44 (9H, с.), 1,50 - 1,69 (3H, м.), 1,84 (1H, м.), 2,25 (1H, м.), 2,34 (1H, м.), 2,61 (1H, м. ), 3,10 (3H, л., J = 4,6 Гц), 3,64 - 3,84 (3H, м.), 4,04 (1H, дд. , J = 5,7, 17 Гц), 5,18 (1H, ш.), 6,77 (1H, ш.), 7,19 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,43 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,60 (1H, с.), 7,67 (1H, с.), 7,84 (1H, ш.), 8,47 (1H, с.).

Пример получения 36 2-{N-(N'-трет.бутоксикарбонилглицил)- саркозилокси} -1-(имидазо[1,2-a]-пиридин-6-ил)-N''- метилциклогексанкарботиоамид

В соответствии с процедурой, аналогичной вышеизложенной в примере получения 35, с использованием в качестве исходного материала соединения, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 31, получили соединение, указанное в заголовке данного примера.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,21, 1,39 (в общем 9H, с.), 1,18 - 1,85 (5H, м.), 2,12 - 2,40 (2H, м.), 2,51 - 21,74 (1H, м.), 2,78, 2,88 (в общем 3H, с.), 3,04, 3,10 (в общем 3H, д., J = 4,6 Гц), 3,71 - 4,15 (4H, м.), 5,12, 5,25 (в общем 1H, ш.), 6,02, 6,10 (в общем 1H, дд., J = 3,5, 9,3 Гц), 7,15, 7,25 (в общем 1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,36, 7,77 (в общем 1H, ш.), 7,56, 7,59 (в общем 1H, д., J = 9,5 Гц), 7,63, 7,66 (в общем 1H, д. , J = 1,8 Гц), 7,72, 7,77 (в общем 1H, с.), 8,36, 8,49 (в общем 1H, с.).

Пример 1 2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,5 г 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N- метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 28, суспендировали в 3 мл дихлорамида с последующим добавлением 0,13 мл пиридина. Полученную смесь перемешивали с охлаждением льдом, после чего по каплям добавили в нее раствор 0,2 мл бензолсульфонилхлорида в 2 мл дихлорметана. По истечении 40 мин в образовавшуюся смесь добавили концентрированный водный раствор аммиака с последующим добавлением воды. Приготовленную массу подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1), кристаллизовали из смеси дихлорметана с этилацетатом и кристаллизовали из этилацетата, получив в виде белых иглоподобных кристаллов 0,49 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 72%).

Температура плавления: 226 - 227^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,38 (1H, м.), 1,51 - 1,81 (4H, м.), 2,18 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,57 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,61 (1H, д., J = 17,8 Гц), 3,72 (1H, д., J = 17,8 Гц), 5,42 (1H, ш.), 5,94 (1H, дд. , J = 3,5, 9,3 Гц), 7,18 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,45 - 7,54 (3H, ш. ), 7,54 - 7,63 (3H, м.), 7,70 (1H, с.), 7,77 - 7,81 (2H, м.), 8,59 (1H, м.).

Пример 2 2-{ N-(2-фурансульфонил)-глицилокси} -1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид.

0,2 г 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N- метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 28, суспендировали в 2 мл пиридина. Полученную суспензию охладили льдом с последующим добавлением по каплям 0,11 г 2-фуранилсульфонилхлорида. Приготовленную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего добавили разбавленный водный раствор аммиака. Готовую смесь подвергали экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1) и кристаллизовали из диэтилового эфира, получив в виде бледно-желтого порошка 0,15 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 54%).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,38 (1H, м), 1,49 - 1,84 (4H, м.), 2,21 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,58 (1H, м), 3,07 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,72 (1H, д., J = 17,9 Гц), 3,81 (1H, д., J = 17,9 Гц), 5,79 (1H, дд., J = 3,7, 9,5 Гц), 6,47 (1H, дд., J = 1,8, 3,5 Гц), 6,97 (1H, дд., J = 0,9, 3,5 Гц), 7,15 - 7,27 (2H, м.), 2,46 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,54 (1H, дд., J = 0,9, 1,8 Гц), 7,57 (1H, д., J = 1,1 Гц) 7,59 (1H, ш.), 7,68 (1H, м.), 8,57 (1H, м.).

Пример 3 2-(N-(2-тиофенсульфонил)глицилокси)-1-имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,3 г 2-глицилокси-1-(имидазо 1,2-а пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 28, суспендировали в 3 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,08 мл пиридина. Полученную смесь охладили льдом, после чего добавили в нее 0,17 г 2-тиофенсульфонилхлорида. Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем добавили в нее разбавленный водный раствор аммиака. Конечную смесь подвергали экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1) и полученный маслоподобный продукт кристаллизовали из смеси хлороформа с диэтиловым эфиром, в результате чего в виде белого порошка получили 0,31 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 72%).

Температура плавления: 143 - 145^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,40 (1H, м.), 1,52 - 1,68 (3H, м), 1,76 (1H, м.), 2,21 (1H, м.), 2,38 (1H, м.), 2,56 (1H, м.), 3,07 (3H, д. , J = 4,6 Гц), 3,67 (1H, д., J = 17,8 Гц), 3,80 (1H, д., J = 17,8 Гц), 5,37 (1H, ш. ), 5,98 (1H, дд., J = 3,5, 9,4 Гц), 7,08 (1H, м.), 7,21 (1H, дд. , J = 1,8, 9,5 Гц), 7,40 (1H, ш.), 7,50 - 7,56 (2H, м.), 7,59 (1H, м), 7,64 (1H, м.), 7,70 (1H, с.ш.), 8,56 (1H, м).

Примеры с 4 по 27. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично изложенному в примере получения 3.

Пример 4 2-{ N-(о-толуолсульфонил)-глицилокси} -1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил] -N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,30 - 1,42 (1H, м.), 1,50 - 1,80 (4H, м. ), 2,14 - 2,22 (1H, м.), 2,32 - 2,40 (1H, м.), 2,42, 2,61 (в общем 3H, с. ), 2,54 - 2,63 (1H, м.), 3,05 - 3,06 (в общем 3H, д., J = 4,6 Гц), 3,58, 3,60 (в общем 1H, д., J = 17,4 Гц), 3,68, 3,69 (в общем 1H, д., J = 17,4 Гц), 5,52 - 5,66 (1H, ш.), 5,92 - 5,93 (в общем 1H, дд., J = 3,8, 9,3 Гц), 7,13 - 7,18 (1H, м.), 7,25 - 7,87 (8H, м.), 8,58 - 8,63 (1H, м.).

Пример 5 2-{N-(м-толуолсульфонил)глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 206 - 209^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,36 (1H, м.), 1,52 - 1,69 (3H, м. ), 1,76 (1H, м.), 2,18 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,41 (3H, с.), 2,58 (1H, м. ), 3,06 (3H, д., J =4,6 Гц), 3,61 (1H, дд., J = 4,6, 17,9 Гц), 3,71 (1H, дд., J = 5,3, 17,9 Гц), 5,48 (1H, ш.), 5,94 (1H, дд., J = 3,5, 9,7 Гц), 7,18 (1H, дд., J = 1,6 9,5 Гц), 7,36 - 7,42 (2H, м.), 7,49 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,54 - 7,64 (4H, м.), 7,72 (1H, м.), 8,63 (1H, м.).

Пример 6 2-{ N-(п-толуолсульфонил)-глицилокси} -1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)- N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 216 - 218^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,36 (1H, м.), 1,50 - 1,69 (3H, м. ), 1,74 (1H, м.), 2,16 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,43 (3H, с.), 2,58 (1H, м), 3,06 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,60 (1H, дд., J = 5,1, 17,6 Гц), 3,70 (1H, дд., J = 5,7, 17,6 Гц), 5,18 (1H, ш.), 5,93 (1H, дд., J = 3,7, 9,7 Гц), 7,19 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,28 - 7,32 (2H, м.), 7,45 (1H, ш.), 7,54 (1H, д. , J = 9,5 Гц), 7,64 (1H, с.), 7,65 - 7,69 (2H, м.), 7,73 (1H, с.), 8,63 (1H, с.).

Пример 7 2-{N-(2-метоксибензолсульфонил)-глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 145 - 148^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,28 - 1,42 (1H, м.), 1,46 - 1,62 (3H, м.), 1,64 - 1,76 (1H, м.), 2,04 - 2,13 (1H, м.), 2,13 - 2,23 (1H, м. ), 2,27 - 2,36 (1H, м.), 2,55 - 2,65 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,52 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,68 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,98 (3H, с.), 5,85 (ш. с. ), 5,89 (дд., J = 3,4, 8,9 Гц), 6,98 - 7,04 (2H, м.), 7,10 (дд., J = 1,7, 9,7 Гц), 7,284 (1H, с.), 7,50 (1H, д., J = 1,3 Гц), 7,51 - 7,59 (1H, м. ), 7,64 (1H, с.), 7,75 (1H, дд., J = 1,7, 8,1 Гц), 8,20 (1H, ш.с.).

Пример 8 2-{N-(4-метоксибензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 214 - 216^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,35 (1H, м.), 1,52 - 1,82 (4H, м.), 2,18 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,60 (1H, м.), 3,07 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,59 (1H, д., J = 17,8 Гц), 3,69 (1H, д., J = 17,8 Гц), 3,86 (3H, с.), 5,78 (1H, дд. , J = 3,7, 9,7 Гц), 6,94 - 6,99 (2H, м.), 7,21 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,51 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,57 (1H, ш.), 7,61 (1H, д., J = 1,3 Гц), 7,70 - 7,75 (3H, м.), 8,65 (1H, м.).

Пример 9 2-{N-(4-фторбензолсульфонил)-глицилокси-1-(имидазо [1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 207 - 210^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,40 (1H, м.), 1,51 - 1,80 (4H, м.), 2,19 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,56 (1H, м.), 3,07 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,61 (1H, д., J = 17,8 Гц), 3,72 (1H, д., J = 17,8 Гц), 5,55 (1H, ш.), 5,96 (1H, дд. , J = 3,5, 9,2 Гц), 7,15 - 7,21 (2H, м.), 7,22 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,49 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,55 (1H, ш.), 7,60 (1H, д., J = 1,3 Гц), 7,70 (1H, м.), 7,78 - 7,84 (2H, м.), 8,58 (1H, м.).

Пример 10 2-{ N-(4-хлорбензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 205 - 206^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d₆): 1,21 - 1,34 (1H, м.), 1,38 - 1,49 (2H, м. ), 1,49 - 1,66 (2H, м.), 2,08 - 2,20 (2H, м.), 2,64 - 2,74 (2H, м.), 2,90 (3H, с.), 3,27 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,60 (1H, д., J = 18,0 Гц), 6,95 (1H, м.), 7,22 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,30 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,55 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,57 - 7,65 (4H, ш.), 7,96 (1H, д., J = 0,7 Гц), 8,21 (1H, ш.с.), 8,51 (1H, с.), 9,46 (1H, ш.с.).

Пример 11 2-{ N-(4-бромбензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 208 - 210^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d₆): 1,21 - 1,34 (1H, м.), 1,38 - 1,49 (2H, м. ), 1,49 - 1,65 (2H, м.), 2,07 - 2,20 (2H, м.), 2,65 - 2,74 (1H, м. ), 2,90 (3H, д., J = 3,8 Гц), 3,28 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,60 (1H, д. , J = 18,0 Гц), 5,95 (1H, ш.с.), 7,22 (1H, дд., J = 2,0, 9,7 Гц), 7,43 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,52 - 7,57 (3H, м.), 7,72 - 7,77 (2H, м.), 7,96 (1H, с.), 8,22 (1H с.), 8,50 (1H, с.), 9,46 (1H, ш.с.).

Пример 12 2-{N-(4-цианобензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 215 - 217^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,43 (1H, м.), 1,52 - 1,78 (4H, м.), 2,19 (1H, м.), 2,38 (1H, м.), 2,54 (1H, м.), 3,07 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,67 (1H, д, J = 17,8 Гц), 3,77 (1H, д. J = 17,8 Гц), 5,99 (1H, дд., J = 3,7, 9,3 Гц), 7,23 - 7,30 (2H, м.), 7,47 (1H, ш.), 7,50 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,60 (1H, д., J = 1,3 Гц), 7,69 (1H, с.), 7,78 - 7,82 (2H, м.), 7,89 - 7,94 (2H, м.), 8,55 (1H, м.).

Пример 13 2-{N-(4-трифторметилбензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 214 - 215^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,20 - 1,34 (1H, м.), 1,38 - 1,48 (2H, м.), 1,50 - 1,63 (2H, м.), 2,06 - 2,19 (2H, м.), 2,64 - 2,73 (1H, м. ), 2,90 (3H, д., J = 4,0 Гц), 3,33 (1H, д., J = 18,1 Гц), 3,65 (1H, д., J = 18,1 Гц), 5,95 (1H, ш.с.), 7,22 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,43 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,55 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,84 (2H, д., J = 8,3 Гц), 7,93 (2H, д., J = 8,3 Гц), 7,96 (1H, с.), 8,40 (1H, ш.с.), 8,50 (1H, с.), 9,46 (1H, ш. с.).

Пример 14 2-{N-(4-ацетаминобензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d₆): 1,20 - 1,32 (1H, м.), 1,35 - 1,64 (4H, м.), 2,06 (3H, с.), 2,02 - 2,18 (2H, м.), 2,65 - 2,70 (1H, м.), 2,88 (3H, д. , J = 3,5 Гц), 3,19 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,49 (1H, д., J = 18,0 Гц), 5,92 (1H, ш.с.), 7,18 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,40 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,52 (1H, д., J = 2,0 Гц), 7,53 (1H, д., J = 9,0 Гц), 7,67 (1H, д., J = 9,0 Гц), 7,92 (1H, м.), 7,93 (1H, с.), 8,49 (1H, с.), 9,42 (1H, ш.с. ), 10,23 (1H, с.).

Пример 15 2-{N-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 224 - 226^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d₆): 1,28 (1H, м.), 1,38 - 1,48 (2H, м.), 1,50 - 1,66 (2H, м.), 2,11 (1H, м.), 2,69 (1H, м.), 2,90 (3H, д.. J = 4,4 Гц), 3,41 (1H, д., J = 18,1 Гц), 3,69 (1H, д., J = 18,1 Гц), 5,95 (1H, ш. ), 7,19 (1H, дд., J = 1,6, 9,7 Гц), 7,41 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,48 (1H, т. , J = 8,1 Гц), 7,55 (1H, с.), 7,69 (1H, дд., J = 1,5, 8,1 Гц), 7,89 (1H, дд., J = 1,5, 8,1 Гц), 7,96 (1H, с.), 8,47 (2H, с.), 9,46 (1H, ш.).

Пример 16 2-{N-(4-ацетоксибензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,30 - 1,43 (1H, м.), 1,50 - 1,66 (2H, м. ), 1,67 - 1,82 (2H, м.), 2,15 - 2,23 (1H, м.), 2,33 (3H, с.), 2,34 - 2,40 (1H, м.), 2,54 - 2,63 (1H, м.), 3,05 (3H, д., J = 4,5 Гц), 3,62 (1H, д. , J = 18,0 Гц), 3,70 (1H, д., J = 18,0 Гц), 5,95 (1H, дд., J = 8,0, 3,5 Гц), 7,19 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,12 - 7,34 (2H, м.), 7,44 (1H, д. , J = 9,5 Гц), 7,56 (1H, д., J = 1,0 Гц), 7,64 - 7,72 (2H, м.), 7,73 - 7,89 (2H, м.), 8,59 (1H, с.).

Пример 17 2-{N-(4-метокситиобензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CD₃OD): 1,37 - 1,48 (1H, м.), 1,53 - 1,62 (2H, м. ), 1,72 - 1,81 (2H, м.), 2,36 - 2,51 (2H, м.), 2,51 (3H, с.), 2,75 - 2,82 (1H, м.), 3,00 (3H, с.), 3,37 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,43 (1H, д. , J = 18,0 Гц), 6,27 - 6,31 (1H, м.), 7,30 - 7,34 (2H, м.), 7,47 - 7,53 (2H, м.), 7,79 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,98 (1H, д., J = 2,0 Гц), 8,23 (1H, ш. с.), 8,24 (1H, дд., J = 9,5, 1,5 Гц), 8,91 (1H, ш.с.).

Пример 18 2-{N-(4-нитробензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CD₃OD): 1,35 - 1,46 (1H, м.), 1,46 - 1,7 (4H, м. ), 2,26 - 2,36 (2H, м.), 2,59 - 2,67 (1H, м.), 2,98 (3H, с.), 3,43 (1H, д.. J = 18,0 Гц), 4,87 (2H, с.), 6,09 (1H, м.), 7,40 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,45 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,52 (1H, д., J = 1,0 Гц), 7,83 (1H, ш.с.), 7,87 - 7,91 (2H, м.), 8,28 - 8,32 (2H, м.), 8,55 (1H, ш.с.).

Пример 19 2-{N-(3-нитробензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,40 - 1,64 (4H, м.), 1,65 - 1,76 (1H, м.), 2,18 - 2,27 (1H, м.), 2,32 - 2,39 (1H, м.), 2,50 - 2,59 (1H, м. ), 3,04 (3H, д., J = 5,0 Гц), 3,66 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,86 (1H, д., J = 18,0 Гц), 6,00 (1H, дд., J = 8,0, 3,0 Гц), 7,24 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,29 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,44 (1H, дд., J = 8,0, 8,0 Гц), 7,86 - 7,92 (1H, м. ), 8,10 (1H, ддд., J = 8,0, 1,5, 1,0 Гц), 8,37 (1H, ддд., J = 8,0, 2,0, 1,0 Гц), 8,48 (1H, ш.с.), 8,51 - 8,53 (1H, м.).

Пример 20 2-{N-(2-нитробензолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CD₃OD): 1,34 - 1,46 (1H, м.), 1,46 - 1,76 (4H, м. ), 2,27 - 2,38 (2H, м.), 2,60 - 2,68 (1H, м.), 2,97 (3H, с.), 3,57 (1H, д., J = 18,5 Гц), 3,78 (1H, д., J = 18,5 Гц), 4,87 (2H, с.), 6,10 (1H, м. ), 7,38 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,44 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,53 (1H, д., J = 1,0 Гц), 7,70 - 7,85 (4H, м.), 8,51 - 8,55 (1H, м.), 8,54 (1H, ш.с.).

Пример 21 2-{N-(фторбензолсульфонил)-глициклокси}-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 199 - 200^oC (с разложением).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d₆): 1,20 - 1,32 (1H, м), 1,37 - 1,48 (2H, м. ), 1,48 - 1,66 (2H, м.), 2,07 - 2,20 (2H, м.), 2,65 - 2,75 (1H, м. ), 2,89 (3H, д., J = 4,2 Гц), 3,40 (1H, д., J = 18,3 Гц), 3,76 (1H, д. , J = 18,3 Гц), 5,94 (1H, ш.с.), 7,20 (1H, дд., J = 1,6, 9,5 Гц), 7,28 - 7,46 (3H, м.), 7,55 (1H, с.), 7,59 (1H, д.т., J = 1,5, 7,7 Гц), 7,63 - 7,70 (1H, м.), 7,96 (1H, с.), 8,38 (1H, ш.с.), 8,56 (1H, с.), 9,41 (1H, ш.с.).

Пример 22 2-{N-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 200 - 202^oC (с разложением).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта CDCl₃): 1,34 - 1,46 (1H, м.), 1,46 - 1,64 (3H, м. ), 1,68 - 1,79 (1H, м.), 1,98 (1H, ш.), 2,17 - 2,26 (1H, м.), 2,30 - 2,38 (1H, м.), 2,55 - 2,64 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,65 (1H, д. , J = 17,9 Гц), 3,77 (1H, д., J = 17,9 Гц), 5,97 (1H, дд., J = 3,1, 5,97 Гц), 7,16 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,30 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,43 - 7,50 (3H, м.), 7,62 (1H, с.), 7,95 (1H, д., J = 2,2 Гц), 8,07 (1H, ш.), 8,54 (1H, с.).

Пример 23 2-{N-(4-хлор-3-нитробензолсульфонил)глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,40 - 1,55 (2H, м.), 1,55 - 1,65 (2H, м.), 1,67 - 1,77 (1H, м.), 2,18 - 2,27 (1H, м.), 2,31 - 2,39 (1H, м.), 2,50 - 2,58 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 5,0 Гц), 3,65 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,82 (1H, д., J = 18,0 Гц), 6,03 (1H, дд., J = 8,0, 3,0 Гц), 7,26 (2H, м. ), 7,41 (1H, д., J = 1,0 Гц), 7,58 (1H, с.), 7,67 (1H, д., J = 8,0 Гц), 7,88 (1H, ш.с.), 7,89 (1H, дд., J = 8,0 2,0 Гц), 8,17 (1H, д., J = 2,0 Гц), 8,46 (1H, с.).

Пример 24 2-{N-(2-метилпиразол-3-илсульфонил)-глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 193 - 194^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта CDCl₃): 1,43 (1H, м.), 1,50 - 1,79 (4H, м.), 2,21 (1H, м.), 2,36 (1H, м.), 2,54 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,64 (1H, д., J = 17,9 Гц), 3,77 (1H, д., J = 17,9 Гц), 4,07 (3H, с.), 6,01 (1H, дд., J = 3,5, 8,9 Гц), 6,66 (1H, д., J = 2,2 Гц), 7,25 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,27 (1H, д., J = 2,2 Гц), 7,44 - 7,54 (2H, м.), 7,58 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,67 (1H, м.), 8,52 (1H, м.).

Пример 25 2-{ N-(2-нафталинсульфонил)-глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил) -N'метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 212 - 214^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,33 (1H, м.), 1,48 - 1,70 (4H, м.), 2,08 (1H, м.), 2,35 (1H, м.), 2,55 (1H, м)., 3,03 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,64 (1H, дд. , J = 3,7, 17,8 Гц), 3,75 (1H, дд., J = 5,3, 17,8 Гц), 5,38 (1H, ш.), 5,91 (1H, дд., J = 3,7, 9,5 Гц), 7,17 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,43 (1H, ш.), 7,52 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,59 - 7,65 (2H, м.), 7,67 (1H, дд., J = 1,5, 7,0 Гц), 7,72 (1H, с.), 7,76 (1H, дд., J = 1,8, 8,6 Гц), 7,90 - 7,98 (3H, м.), 8,37 (1H, д., J = 1,8 Гц), 8,61 (1H, с.).

Пример 26 2-{ N-(1-нафталинсульфонил)-глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил) -N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 158 - 160^oC
ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d₆): 1,20 - 1,27 (1H, м.), 1,34 - 1,40 (2H, м. ), 1,46 - 1,56 (2H, м.), 2,00 - 2,08 (2H, м.), 2,61 - 2,68 (1H, м. ), 2,89 (1H, д., J = 4,0 Гц), 3,29 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,58 (1H, д. , J = 18,0 Гц), 5,90 (1H, ш.с.), 7,16 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д. , J = 9,5 Гц), 7,53 - 7,57 (2H, ш.), 7,63 - 7,70 (2H, м.), 7,85 - 7,89 (1H, м. ), 7,96 (1H, с.), 8,06 - 8,09 (1H, ш.), 8,19 (1H, д., J = 8,0 Гц), 8,44 - 8,49 (2H, м.), 8,53 - 8,56 (1H, м.), 9,44 (1H, ш.с.).

Пример 27 2-(N-бензилсульфонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,25 - 1,38 (1H, м.), 1,50 - 1,67 (2H, м.), 1,77 - 1,84 (1H, м.), 1,9 - 2,1 (1H, ш.с.), 2,18 - 2,23 (1H, м. ), 2,31 - 2,40 (1H, м.), 2,56 - 2,63 (1H, м.), 3,01 (3H, д., J = 4,5 Гц), 3,46 (1H, д. , J = 18,0 Гц), 3,52 (1H, д., J = 18,0 Гц), 4,18 (1H, д., J = 14,0 Гц), 4,23 (1H, д., J = 14,0 Гц), 5,80 (1H, ш.с.), 5,92 (1H, дд., J = 9,0, 3,5 Гц), 7,13 (1H, дд., J = 10,0, 2,0 Гц), 7,33 (1H, д., J = 10,0 Гц), 7,35 (5H, м. ), 7,46 (1H, д., J = 1,0 Гц), 7,62 (1H, с.), 7,95 (1H, ш.с.), 8,55 (1H, с.).

Пример 28 2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,3 г 2-глицилокси-N-метил-1-(4-метилимидазол-1-ил)- циклогексанкарботиоамида, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 29, растворили в 5 мл дихлорметана с последующим добавлением в этот раствор 0,13 мл триэтиламина. Полученную смесь охладили льдом, после чего по каплям добавили в нее раствор 0,12 мл бензолсульфонилхлорида в 2 мл дихлорметана. По истечении 1 ч в образовавшуюся смесь добавили 5 мл концентрированного водного раствора аммиака, а затем добавили воды. Конечную смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40 : 1). Полученный маслоподобный продукт кристаллизовали из смеси этилацетата с н-гексаном, получив в форме белого порошка 0,24 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 55%).

Температура плавления: 201 - 202^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,28 (1H, м.), 1,46 (1H, м. ), 1,53 - 1,75 (3H, м.), 1,90 (1H, м.), 2,29 (3H, д., J = 0,7 Гц), 2,36 (1H, м. ), 2,73 (1H, м), 3,00 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,73 (3H, дд., J = 4,0, 18,1 Гц), 3,83 (1H, дд. , J = 5,1, 18,1 Гц), 5,22 (1H, ш.), 5,95 (1H, дд., J = 3,8, 11,9 Гц), 6,77 (1H, ш.), 6,93 (1H, с.), 7,51 - 7,56 (3H, м.), 7,60 (1H, м.), 7,78 (1H, с.), 7,82 - 7,87 (2H, м.).

Пример 29 2-(N-бензолсульфонилокси)-1- (имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Указанное в заголовке данного примера соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 3, с использованием в качестве исходного материала соединения, полученного согласно изложенному в примере получения 30.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,22 (1H, м.), 1,53 - 2,05 (8H, м. ), 2,10, 2,30 (в общем 1H, м.), 1,41 - 2,52 (1H, м.), 2,63 - 2,78 (1H, м. ), 3,02, 3,21 (в общем 1H, м.), 3,08, 3,09 (в общем 3H, д., J = 4,8 Гц), 3,29, 3,56 (в общем 1H, м.), 4,19, 4,24 (в общем 1H, дд., пик дельта - 4,19, J = 3,3 8,8 Гц), пик дельта - 4,24, J = 2,6, 8,2 Гц), 5,80, 5,91 (в общем 1H, дд., J = 3,7, 11,0 Гц), 7,17, 7,20 (в общем 1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,39, 7,73 (в общем 1H, ш.), 7,51 - 7,68 (4H, м.), 7,76 - 8,04 (3H, м. ), 8,87, 9,14 (в общем 1H, с.).

Пример 30 2-(N-бензолсульфонил-бета-бензил-аспартилокси)-1- (имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Указанное в заголовке данного примера соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 3 с использованием в качестве исходного материала соединения, полученного согласно изложенному в примере получения 32.

Температура плавления: 109 - 114^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,33 (1H, м.), 1,48 - 1,65 (3H, м. ), 1,78 (1H, м.), 2,22 (1H, м.), 2,38 (1H, м.), 2,58 (1H, дд., J = 5,3, 17,0 Гц), 2,65 (1H, м.), 2,78 (1H, дд., J = 4,8, 17,0 Гц), 3,08 (3H, д. , J = 4,8 Гц), 4,21 (1H, ш.), 4,92 (1H, д., J = 12,0 Гц), 4,99 (1H, д., J = 12,3 Гц), 5,90 (1H, дд., J = 3,1, 9,0 Гц), 6,14 (1H, ш.), 7,12 (1H, ддд., J = 2,0, 4,8, 9,6 Гц), 7,22-7,26 (2H, м.), 7,30 - 7,37 (3H, м.), 7,43 - 7,49 (2H, м. ), 7,53 - 7,60 (2H, м.), 7,71 - 7,79 (3H, м.), 7,82 (1H, ш.), 8,74 (1H, ш.с.).

Пример 31 2-(N-бензолсульфонилаланилокси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин- 6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (смесь в соотношении приблизительно 3:1)

0,73 г 2-(N-трет. бутоксикарбонилаланилокси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин- 6-ил-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 17, растворили в 10 мл хлороформа с последующим добавлением 10 мл 9%-ного раствора хлористого водорода в этилацетате. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем перегонкой удалили из нее растворитель, получив белое аморфное вещество. Это аморфное вещество растворили в 4 мл пиридина, а затем в этот раствор добавили 0,41 мл бензолсульфонилхлорида. Приготовленную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем в нее добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Образовавшуюся смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую смесь высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 0,33 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 41%).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 0,89, 1,18 (в общем 3H, д., J = 7,1 Гц), 1,29 - 1,84 (5H, м.), 2,04 - 2,41 (2H, м.), 2,53 - 2,65 (1H, м. ), 3,05, 3,07 (в общем 3H, д., J = 4,8 Гц), 3,82 - 3,93 (1H, м.), 5,53 - 5,70 (1H, м.), 5,88 - 5,94 (1H, м.), 7,17 - 7,19 (в общем 1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,43 - 7,52 (3H, м.), 7,54 - 7,82 (6H, м.), 8,44, 8,73 (в общем 1H, с.).

Пример 32 2-{ N-(1-нафталинсульфонилаланилокси)-бета-аланилокси} - 1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Соединение, указанное в заголовке данного примера, получили аналогично вышеизложенному в примере 31, за исключением того, что в данном случае в качестве исходного материала было использовано соединение, полученное согласно изложенному в примере получения 15, а также того, что вместо бензолсульфонилхлорида при этом использовали 1-нафталинсульфонилхлорид.

Температура плавления: 136 - 141^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,41 (1H, м.), 1,53 - 1,71 (4H, м.), 2,13 (1H, м.), 2,29 - 2,48 (3H, м.), 2,55 (1H, м.), 3,08 (2H, м.), 3,09 (3H, д., J = 4,6 Гц), 5,46 (1H, H, т., J = 6,6 Гц), 6,01 (1H, дд., J = 3,1, 9,0 Гц), 7,24 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,46 (1H, ш.), 7,50 - 7,56 (2H, м. ), 7,59 - 7,72 (4H, м.), 7,95 (1H, дд., J = 0,9, 8,2 Гц), 8,08 (1H, д. , J = 8,2 Гц), 8,20 (1H, дд., J = 1,3, 7,3 Гц), 8,50 (1H, м.), 8,58 (1H, д., J = 8,8 Гц).

Пример 33 2-(N-(1-бензолсульфонилааланилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (L-форма)

1,88 г 2-(N-трет.бутоксикарбонилфенилаланилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 18, растворили в 10 мл дихлорметана с последующим добавлением в раствор 10 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали с охлаждением льдом в течение 30 мин, после чего в нее добавили смеси воды со льдом. Готовую смесь подщелачивают карбонатом натрия и подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель, получив бледно-желтое аморфное вещество. Это аморфное вещество растворили в 15 мл дихлорметана, а затем добавили в этот раствор 0,54 мл триэтиламина. Образовавшуюся смесь охладили до температуры -30^oC с последующим добавлением по каплям раствора 0,5 мл бензолсульфонилхлорида в 2 мл дихлорметана. Температуру конечной смеси постепенно довели до 0^oC и ее перемешивали при этой температуре в течение 7 ч с последующим добавлением в нее разбавленного раствора аммиака. Готовую смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке на силикагеле (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношениях от 50: 1 до 40: 1), получив в виде белого порошка 0,06 г (3%) слабополярного диастереомера (L-форма) и 0,10 г (55%) сильнополярного диастереомера (M-форма).

Температура плавления: 139 - 144^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,28 (1H, м.), 1,56 - 1,72 (4H, м.), 2,00 (1H, м.), 2,39 (1H, м.), 2,60 - 2,82 (3H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,07 (1H, м.), 4,92 (1H, д., J = 9,2 Гц), 5,84 (1H, дд., J = 3,51, 9,3 Гц), 6,84 - 6,89 (2H, м.), 7,13 - 7,22 (4H, м.), 7,39 - 7,48 (3H, м.), 7,51 - 7,66 (5H, м.), 7,71 (1H, с.), 8,58 (1H, м.).

Пример 34 2-(бензолсульфонилфенилаланилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (M-форма)

Указанное в заголовке соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 33.

Температура плавления: 202 - 205^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,25 (1H, м.), 1,53 - 1,89 (4H, м. ), 2,24 (1H, м.), 2,39 (1H, м.), 2,63 (1H, м.), 2,71 (3H, дд., J = 8,8, 15,2 Гц), 3,01 (1H, дд., J = 6,4, 15,2 Гц), 3,02 (2H, д., J = 4,8 Гц), 4,04 (1H, м.), 4,74 (1H, м.), 5,86 (1H, дд., J = 4,0, 10,6 Гц), 6,86 - 6,91 (2H, м.), 7,12 - 7,23 (4H, м.), 7,30 (1H, м.), 7,38 - 7,44 (2H, м.), 7,52 - 7,62 (4H, м.), 7,64 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,83 (1H, с.), 8,83 (1H, м.).

Пример 32 2-{N-(N'-бензолсульфонилглицил)-глицилокси}- 1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N''-метилциклогексанкарботиоамид

0,56 г 2-{N-(N'-трет.бутоксикарбонилглицил)-глицилокси}- 1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N''-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 35, растворили в 5 мл дихлорметана с последующим добавлением 5 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали с охлаждением льдом в течение 1 ч, после чего в нее добавили смесь воды со льдом. Образовавшуюся смесь подщелачили добавлением карбоната натрия и подвергли экстракционной обработке смесью хлороформа с метанолом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель, получив бледно-желтое аморфное вещество. Это аморфное вещество суспендировали в 4 мл дихлорметана, а затем добавили 0,97 мл пиридина. Конечную смесь охладили льдом с последующим добавлением в нее по каплям раствора 0,15 мл бензолсульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. По истечении 1 ч в готовую смесь добавили разбавленный водный раствор аммиака, а затем ее подвергли экстракционной обработке хлороформом. Для удаления растворителя хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния. Остаток очистили хроматографический обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30: 1). Полученное маслоподобное вещество кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром и перекристаллизовали из смеси этанола с водой, получив в виде белого порошка 0,19 г соединения, указанного в заголовке данного примера.

Температура плавления: 140 - 142^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,25 (1H, м.), 1,50 - 1,72 (3H, м.), 1,88 (1H, м.), 2,23 - 2,39 (2H, м.), 2,72 (1H, м.), 3,10 (3H, д., J = 4,7 Гц), 3,48 (2H, ш.), 3,82 (1H, дд., J = 5,3, 17,9 Гц), 4,09 (1H, дд., J = 6,2, 17,9 Гц), 5,92 (1H, дд., J = 3,3, 9,3 Гц), 6,13 (1H, ш.), 7,06 (1H, т., J = 6,8 Гц), 7,18 (1H, дд., J = 1,5, 9,7 Гц), 7,45 - 7,64 (7H, м.), 7,69 - 7,76 (2H, м.), 8,56 (1H, м.).

Пример 36 2-{N-(N'-бензолсульфонилглицил)-саркозилокси}-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N''-метилциклогексанкарботиоамид

0,68 г 2-{N-(N'-трет.бутоксикарбонилглицил)-саркозилокси}-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил N''-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по изложенному в примере получения 36, растворили в 10 мл хлороформа с последующим добавлением 30 мл 7%-ного раствора хлористого водорода в этилацетате. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, после чего добавили в нее диэтиловый эфир. Образовавшуюся смесь профильтровали для удаления из нее нерастворимого материала. В результате получили бледно-желтый порошок.

Этот порошок суспендировали в 4 мл дихлорметане с последующим добавлением 0,6 мл триэтиламина. Конечную смесь охладили до температуры -15^oC, а затем по каплям в нее добавили раствор 0,18 мл бензолсульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Приготовленную смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего добавили в нее разбавленный водный раствор аммиака. Готовую смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой из нее удалили растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 0,53 г соединения, указанного в заголовке примера (общий выход: 73%).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,38 - 1,86 (5H, м.), 2,23 - 2,36 (2H, м.), 2,48 - 2,59 (1H, м.), 2,64 - 2,69 (в общем 3H, м.), 3,09 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,60 3,66 (в общем 1H, д., J = 16,1 Гц), 3,62, 3,72 (в общем 1H, д. , J = 16,1 Гц), 3,75, 3,88 (в общем 1H, д., J = 16,8 Гц), 3,81, 3,94 (в общем 1H, д., J = 16,8 Гц), 5,60, 5,76 (в общем 1H, ш.), 6,07, 6,19 (в общем 1H, дд., J = 3,1, 8,1 Гц), 7,21 - 7,26 (1H, м.), 7,40 - 7,62 (5H, м. ), 7,65, 7,69 (в общем 1H, с), 7,77 - 7,90 (3H, м.), 8,29, 8,38 (в общем 1H, с.).

Пример 37 2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)- N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,48 г (2-(N-трет.-бутоксикарбонилглицилокси)-N'-этил-1-)имидазо [1,2-a] пиридин-6-ил)-циклогексанкарботиоамида, подученного согласно изложенному в примере получения 11, растворили в 5 мл дихлорметана с последующим добавлением 5 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь охлаждали льдом в течение 30 мин, после чего добавили в нее смесь воды со льдом. Образовавшуюся смесь подщелачивали добавлением карбоната натрия и подвергали экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель, получив бледно-желтый аморфный продукт. Этот аморфный продукт суспендировали в 5 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,15 мл триэтиламина. Конечную смесь охладили до температуры -30^oC, а затем в нее по каплям добавили раствор 0,14 мл бензолсульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Приготовленную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего в нее добавили разбавленный водный раствор аммиака. Приготовленную смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 0,26 г соединения, указанного в заголовке данного примера (общий выход: 52%).

Температура плавления: 206 - 208^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,07 (3H, т., J = 7,3 Гц, 1,38 (1H, м.), 1,46 - 1,80 (4H, м.), 2,18 (1H, м.), 2,35 (1H, м.), 2,55 (1H, м. ), 2,55 (1H, м.), 3,47 - 3,71 (3H, м.), 3,73 (1H, д., J = 17,8 Гц), 5,32 (1H, ш.), 5,96 (1H, дд., J = 3,5, 9,2 Гц), 7,18 (1H, ш.), 7,21 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,47 - 7,62 (4H, м.), 7,63 (1H, м.), 7,71 (1H, м.), 7,76 - 7,82 (2H, м.), 8,57 (1H, м.).

Примеры с 38 по 46. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично вышеизложенному в примере 37.

Пример 38 2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)- N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,36 (1H, м.), 1,49 - 1,77 (4H, м.), 2,15 (1H, м.), 2,34 (1H, м.), 2,44 (3H, д., J = 0,5 Гц), 2,54 (1H, м. ), 3,04 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,60 (1H, д., J = 17,9 Гц), 3,72 (1H, д., J = 17,9 Гц), 5,33 (1H, ш.), 5,94 (1H, дд., J = 3,7, 9,5 Гц), 7,13 (1H, дд., J = 1,8, 9,54 Гц), 7,39 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,43 - 7,54 (4H, м.), 7,59 (1H, м.), 7,77 - 7,82 (2H, м.), 8,49 (1H, м.).

Пример 39 2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1-(2- трифторметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 223 - 224^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,32 (1H, м.), 1,46 - 1,70 (3H, м. ), 1,78 (1H, м.), 2,19 (1H, м), 2,40 (1H, м.), 2,60 (1H, м.), 3,08 (3H, д. , J = 4,6 Гц), 3,63 (1H, дд., J = 5,8, 17,9 Гц), 3,75 (1H, дд., J = 6,0, 17,9 Гц), 5,05 (1H, дд., J = 5,8, 6,0 Гц), 5,95 (1H, дд., J = 3,7, 9,5 Гц), 7,35 (1H, дд., J = 1,8, 9,9 Гц), 7,45 (1H, ш.), 7,49 - 7,64 (4H, м.), 7,76 - 7,71 (2H, м.), 8,02 (1H, с), 8,67 (1H, с.),
Пример 40 2-(N-нафталинсульфонилглицилокси)-1-(имидазо [1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 0,97 (3H, т., J = 7,0 Гц), 1,18 - 1,28 (1H, м.), 1,32 - 1,40 (2H, м.), 1,44 - 1,56 (2H, м.), 1,98 - 2,14 (2H, м.), 2,62 - 2,70 (1H, м.), 3,24 - 3,50 (2H, м.), 3,54 - 3,60 (2H, м.), 5,88 (1H, м.), 7,17 (1H, дд., J = 10,0, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д., J = 10,0 Гц), 7,53 - 7,57 (2H, м.), 7,63 - 7,69 (2H, м.), 7,86 (1H, дд., J = 7,5 - 1,0 Гц), 7,96 (1H, с.), 8,06 - 8,08 (1H, м.), 8,19 (1H, д., J = 8,0 Гц), 8,44 - 8,47 (2H, м.), 8,54 (1H, м.), 9,42 (1H, м.).

Пример 41 2-(N-нафталинсульфонилглицилокси-1-(метилимидазо [1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,17 - 1,26 (1H, м.), 1,32 - 1,39 (2H, м. ), 1,44 - 1,54 (2H, м.), 1,96 - 2,10 (2H, м.), 2,31 (3H, с.), 2,60 - 2,68 (1H, м.), 2,88 (3H, д., J = 3,5 Гц), 3,27 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,56 (1H, д., J = 18,0 Гц), 5,89 (1H, м.), 7,10 (1H, дд., J = 10,0, 2,0 Гц), 7,26 (1H, д. , J = 10,0 Гц), 7,55 (1H, дд., J = 8,0, 7,5 Гц), 7,63 - 7,70 (3H, м. ), 7,89 (1H, дд., J = 7,5, 1,0 Гц), 8,06 - 8,08 (1H, м.), 8,19 (1H, д. , J = 8,0 Гц), 8,32 (1H, с.), 8,35 - 8,45 (1H, ш.), 8,54 - 8,56 (1H, м.), 9,42 (1H, ш.).

Пример 42 2-{ N-(8-хинолинсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 149 - 152^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,28 (1H, м.), 1,52 - 1,73 (3H, м. ), 1,82 (1H, м.), 2,14 (1H, м.), 2,41 (1H, м.), 2,63 (1H, м.), 3,08 (3H, д. , J = 4,8 Гц), 3,63 - 3,77 (2H, м.), 5,80 (1H, дд., J = 3,8, 10,4 Гц), 6,86 (1H, т., J = 6,2 Гц), 7,14 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,53 (1H, ш. ), 7,54 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,59 (1H, дд., J = 4,4, 8,4 Гц), 7,63 (1H, м. ), 7,83 (1H, с.), 8,08 (1H<дд., J = 1,5, 8,4 Гц), 8,28 - 8,35 (2H, м.), 8,83 (1H, с.), 9,01 (1H, дд., J = 1,5, 4,4 Гц).

Пример 43 2-{2-(N-бензолсульфониламино)-изобутирилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 211 - 214^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,23 (3H, с.), 1,24 (3H, с. ), 1,28 (1H, м.), 1,52 - 1,77 (3H, м.), 1,98 (1H, м.), 2,31 (1H, м.), 2,39 (1H, м.), 2,70 (1H, м.), 3,05 (3H, д., J = 4,8 Гц), 5,08 (1H, с.), 5,96 (1H, дд. , J = 3,7, 9,9 Гц), 7,16 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,36 (1H, ш.), 7,47 - 7,53 (2H, м.), 7,57 (1H, м.), 7,61 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,64 (1H, д., J = 1,3 Гц), 7,81 - 7,88 (2H, м.), 7,89 (1H, с.), 8,83 (1H, м.).

Пример 44 2-(N-бензолсульфонилсерилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 203 - 205^oC (с разложением).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,45 - 1,78 (4H, м.), 1,85 (1H, м.), 2,22 (1H, м.), 2,40 (1H, м.), 2,58 (1H, м.), 3,07 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,50 (1H, дд, J = 4,0, 11,5 Гц), 3,89 (1H, м.), 3,95 (1H, дд., J = 2,2, 11,5 Гц), 5,55 (1H, ш.), 6,00 (1H, дд., J = 3,8, 11,2 Гц), 7,19 (1H, дд., J = 1,6, 9,5 Гц), 7,48 - 7,56 (3H, м.), 7,58 - 7,65 (3H, м.), 7,82 - 7,86 (2H, м.), 7,93 (1H, с.), 8,98 (1H, ш.).

Пример 45 2-(N-бензолсульфонилвалилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (L-форма)

Температура плавления: 207 - 208^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 0,20 (3H, ш.д., J = 6,8 Гц), 0,70 (3H, д., J = 6,8 Гц), 1,20 - 1,54 (6H, м.), 2,20 (1H, м.), 2,26 (1H, м. ), 2,50 (1H, м. ), 3,07 (3H, д.. J = 4,8 Гц), 3,57 (1H, дд., J = 4,0, 9,9 Гц), 5,34 (1H, д.. J = 9,9 Гц), 5,88 (1H, дд., J = 3,1, 7,0 Гц), 7,16 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,37 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,44 - 7,50 (2H, м.), 7,52 - 7,58 (2H, м.), 7,60 (1H, д., J = 1,8 Гц), 7,75 - 7,82 (3H, м.), 8,32 (1H, с.).

Пример 46 2-(N-бензолсульфонилвалилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид (M-форма)

Температура плавления: 204 - 207^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 0,67 (3H, д., J = 6,4 Гц), 0,68 (3H, д., J = 6,4 Гц), 1,33 (1H, м.), 1,48 - 1,64 (3H, м.), 1,77 (1H, м. ), 1,96 (1H, м.), 2,24 - 2,37 (2H, м.), 2,62 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,58 (1H, м.), 5,27 (1H, д., J = 9,0 Гц), 5,89 (1H, дд., J = 3,3, 9,0 Гц), 7,12 (1H, м.), 7,38 - 7,49 (3H, м.), 7,53 - 7,60 (2H, м.), 7,72 - 7,84 (4H, м.), 8,67 (1H, с.).

Пример 47 2-(N-бензолсульфониласпартилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,55 г 2-(N-бензолсульфонил-бета-бензиласпартилокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно изложенному в примере 30, растворили в 5 мл диоксана с последующим добавлением 5 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем в нее добавили воду и бензол. Водную фазу отделили, ее величину pH довели добавлением разбавленной соляной кислоты до уровня приблизительно 5 и подвергли экстракционной обработке смесью хлороформа с этанолом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток растворили в этаноле, после чего добавили в раствор активированный уголь. Образовавшуюся смесь профильтровали и фильтрат сконцентрировали. Этот концентрат кристаллизовали из диэтилового эфира, получив в форме бледно-желтого порошка 0,31 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 66%).

Температура плавления: 154 - 175^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d₆): 1,26 (1H, м.), 1,34 - 1,44 (2H, м. ), 1,51 - 1,62 (2H, м.), 2,06 - 2,28 (4H, м.), 2,74 (1H, м.), 2,90 (3H, д. . J = 4,4 Гц), 3,79 (1H, м.), 5,95 (1H, м.), 7,31 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,44 - 7,63 (6H, м.), 7,66 (1H, с.), 8,03 (1H, с.), 8,16 (1H, д., J = 8,6 Гц), 8,52 (1H, с.), 9,53 (1H, ш.).

Пример 48 (-)-(1S,2R)-2-(N-бензолсульфонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,5 г дихлорида (1S,2R)-2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6- ил)-N-метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно изложенному в примере получения 34, растворили в 3 мл пиридина с последующим добавлением в раствор 0,33 мл бензолсульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин с последующим добавлением в нее насыщенного водного раствора карбоната натрия. Образовавшуюся смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в форме белого порошка 0,38 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 65%).

Температура плавления: 202 - 205^oC.

Удельное вращение [альфа]28D

: -68,2^o (c = 1,01, ДМФ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,38 (1H, м.), 1,51 - 1,81 (4H, м.), 2,18 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,57 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,61 (1H, д.. J = 17,8 Гц), 3,72 (1H, д., J = 17,8 Гц), 5,42 (1H, ш.), 5,94 (1H, дд. , J = 3,5, 9,3 Гц), 7,18 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,45 - 7,54 (3H, м. ), 7,54 - 7,63 (3H, м.), 7,70 (1H, с.), 7,77 - 7,81 (2H, м.), 8,59 (1H, ш.).

Примеры с 49 по 53. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично вышеизложенному в примере 48.

Пример 49 (+)-(1S,2R)-2-{N-(8-хинолинсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 155 - 159^oC.

Удельное вращение [альфа]28D/

: +52,2^o (c = 1,01, хлороформ).

Пример 50 (1S,2R)-2-E-(6-изохинолинсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 209 - 210^oC (с разложением).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,33 - 1,61 (4H, м.), 1,65 - 1,76 (1H, м.), 2,12 - 2,65 (5H, м.), 3,02 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,58 (1H, д. , J = 17,9 Гц), 3,72 (1H, д., J = 17,9 Гц), 5,96 (1H, дд., J = 2,9, 7,9, Гц), 7,12 - 7,22 (2H, м.), 7,39 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,60 - 7,69 (2H, м.), 8,17 (1H, д., J = 8,2 Гц), 8,28 (1H, ш.с.), 8,30 - 8,36 (2H, м.), 8,42 (1H, д., J = 6,2 Гц), 8,57 (1H, ш.с.), 9,27 (1H, с.).

Пример 51 (-)-(1S,2R)-{N-(2-метилпиразол-3-илсульфонил)- глицилокси}-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'- метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 199 - 202^oC.

Удельное вращение [альфа]28D

: -81,8^o (c = 1,00, ДМФ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,43 (1H, м.), 1,50 - 1,79 (4H, м.), 2,21 (1H, м.), 2,36 (1H, м.), 2,54 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,64 (1H, д., J = 17,9 Гц), 3,77 (1H, д., J = 17,9 Гц), 4,07 (3H, с.), 6,01 (1H, дд., J = 3,5, 8,9 Гц), 6,66 (1H, д., J = 2,2 Гц), 7,25 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,27 (1H, д., J = 2,2 Гц), 7,44 - 7,54 (2H, м.), 7,58 (1H, д., J = 2,2 Гц), 7,67 (1H, м.), 8,52 (1H, м.).

Удельное вращение [альфа]28D

: -66,7^o (c = 1,00, ДМФ).

Пример 52 (+)-(1S,2R)-2-{N-(п-толуолсульфонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 189 - 202^oC.

Удельное вращение [альфа]28D

: +16,6^o (c = 0,51, хлороформ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,36 (1H, м.), 1,50 - 1,69 (3H, м. ), 1,74 (1H, м.), 2,16 (1H, м.), 2,37 (1H, м.), 2,43 (3H, м.), 2,58 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,60 (1H, дд., J = 5,1, 17,6 Гц), 3,70 (1H, дд., J = 5,7, 17,6 Гц), 5,18 (1H, ш.), 5,93 (1H, дд., J = 3,7, 9,7 Гц), 7,19 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,28 - 7,32 (2H, м.), 7,45 (1H, ш.), 7,54 (1H, д. , J = 9,5 Гц), 7,64 (1H, с.), 7,65 - 7,69 (2H, м), 7,73 (1H, с.), 8,63 (1H, с.).

Пример 53 (-)-(1S, 2R)-{N-(2-тиофенсульфонил)-глицилокси}- 1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 134 - 138^oC.

Удельное вращение [альфа]28D

: -6,6^o (с = 1,00, хлороформ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,40 (1H, м.), 1,52 - 1,68 (3H, м. ), 1,76 (1H, м.), 2,21 (1H, м), 2,38 (1H, м.), 2,56 (1H, м.), 3,07 (3H, д., J 4,6 Гц), 3,67 (1H, д., J = 17,8 Гц), 3,80 (1H, д., J = 17,8 Гц), 5,37 (3H, ш.), 5,98 (1H, дд., J = 3,5, 9,4 Гц), 7,08 (1H, м.), 7,21 (1H, дд. , J = 1,8, 9,5 Гц), 7,40 (1H, ш.), 7,50 - 7,56 (2H, м.), 7,59 (1H, м.), 7,64 (1H, м.), 7,70 (1H, ш.с.), 8,56 (1H, м.).

Пример 54 (-)-(1S, 2R)-2-{ N-(1-нафталинсульфонил)-глицилокси} -1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

6,9 г (+)-(1S, 2R)-2-(N-трет.бутоксикарбонилглицилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 25, растворили в 130 мл хлороформа с последующим добавлением в раствор 30 мл 4 н. раствора соляной кислоты в этилацетате. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и сконцентрировали досуха, получив белый порошок.

Этот порошок растворили в 100 мл пиридина. Приготовленный раствор перемешали с охлаждением льдом с последующим добавлением в виде нескольких порций 6,4 г 1-нафталинсульфонилхлорида. Конечную смесь перемешали и вылили в насыщенный водный раствор бикарброната натрия, после чего подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток кристаллизовали из дихлорметана с получением бледно-желтых кристаллов. Далее фильтрат очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и объединили с вышеупомянутыми бледно-желтыми кристаллами. Таким образом, общее количество полученного соединения, которое указано в заголовке данного примера, составило 6,1 г (выход: 74%).

Температура плавления: 158 - 160^oC.

Удельное вращение [альфа]28D

: -66,7^o (с = 1,00 ДМФ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d₆): 1,20 - 1,27 (1H, м.), 1,34 - 1,40 (2H, м. ), 1,46 - 1,56 (2H, м.), 2,00 - 2,08 (2H, м.), 2,61 - 2,68 (1H, м. ), 2,89 (1H, д., J = 4,0 Гц), 3,29 (1H, д., J = 18,0 Гц), 3,58 (1H, д. , J = 18,0 Гц), 5,90 (1H, ш.с.), 7,16 (1H, дд., J = 9,5, 2,0 Гц), 7,41 (1H, д. , J = 9,5 Гц), 7,53 - 7,57 (2H, м.), 7,63 - 7,70 (2H, м.), 7,85 - 7,89 (1H, с. ), 7,96 (1H, с.), 8,06 - 8,09 (1H, м.), 8,19 (1H, д., J = 8,0 Гц), 8,44 - 8,49 (2H, м.), 8,53 - 8,56 (1H, м.), 9,44 (1H, ш.с.).

Пример 55 2-(N-бензоилглицилокси)-1-(имидазо-[1,2-a]пиридин -6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,2 г 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)- N-метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 28, суспендировали в 2 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,05 мл пиридина и 0,15 г бензойного ангидрида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего добавили в нее насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Образовавшуюся смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1), а затем добавили к нему диэтиловый эфир. Конечную смесь профильтровали, удалив из нее нерастворимый материал. Таким образом в виде белого порошка получили 0,15 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 57%).

Температура плавления: 226 - 229^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, ДМСО-d₆): 1,33 (1H, м.), 1,51 - 1,87 (4H, м), 2,22 (1H, м.), 2,35 (1H, м), 2,61 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,6 Гц), 4,00 (1H, дд. , J = 4,9, 17,9 Гц), 4,25 (1H, дд., J = 5,7, 17,9 Гц), 6,00 (1H, дд., J = 3,7, 9,7 Гц), 6,71 (1H, ш.т., J = 6 Гц), 7,18 - 7,27 (2H, м.), 7,38 - 7,58 (6H, м.), 7,69 - 7,74 (2H, м.), 8,45 (1H, м.).

Пример 56 2-{ N-(2-метансульфониламино)-бензоил] -глицилокси} -1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,2 г 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N- метилциклогексанкарботиоамида, 0,154 г 2-метансульфониламинобензойной кислоты, 0,14 г N, N'-дициклогексилкарбодиимида и 0,09 г N-оксибензотриазола добавили к 2 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. с последующим добавлением в нее ацетонитрила. Образовавшиеся нерастворимые материалы отфильтровали, а фильтрат сконцентрировали. К остатку добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, после чего его подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой из нее удалили растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 20:1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 0,23 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 73%).

Температура плавления: 156 - 160^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,42 - 1,88 (5H, м.), 2,25 - 2,40 (2H, м.), 2,58 (1H, м.), 3,00 (3H, с.), 3,09 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,88 (1H, дд., J = 4,8, 18,1 Гц), 4,17 (1H, дд., J = 5,5, 18,1 Гц), 6,14 (1H, дд. , J = 3,3, 8,4 Гц), 6,95 (1H, ш.т., J = 4 Гц), 7,13 (1H, м.), 7,25 (1H, ш.), 7,30 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,44 - 7,61 (6H, м.), 7,69 (1H, м.), 8,43 (1H, м.).

Примеры с 57 по 59. Каждое из нижеследующих соединений получили аналогично процедуре, изложенной в примере 56.

Пример 57 2-{N-(цианобензоил)-глицилокси}-1-имидазо [1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 209 - 211^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,45 - 1,88 (5H, м.), 2,17 - 2,26 (2H, м.), 2,64 (1H, м.), 3,05 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,30 (1H, д., J = 17,2 Гц), 4,36 (1H, д., J = 17,2 Гц), 5,95 (1H, дд., J = 3,5, 9,2 Гц), 7,09 (1H, дд., J = 1,6, 9,5 Гц), 7,21 - 7,39 (4H, м.), 7,59 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,72 - 7,82 (3H, м.), 8,26 (1H, м.).

Пример 58 2-{N-(метоксибензоил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 222 - 224^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,50 - 1,90 (5H, м.), 2,21 (1H, м.), 2,36 (1H, м.), 2,65 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,99 (3H, с.), 4,00 (1H, д., J = 4,9, 17,9 Гц), 4,29 (1H, дд., J = 5,9, 17,9 Гц), 5,89 (1H, дд., J = 3,8, 9,9 Гц), 6,96 - 7,03 (2H, м.), 7,17 (1H, д., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,33 (1H, с.), 7,40 - 7,53 (3H, м.), 7,69 (1H, ш.), 7,99 (1H, дд., J = 1,6, 7,9 Гц), 8,42 (1H, ш.т., J = 7 Гц), 8,44 (1H, м.).

Пример 59 2-{ N-(1-нафталинкарбонил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Температура плавления: 164 - 168^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,40 (1H, м.), 1,51 - 1,73 (3H, м.), 1,85 (1H, м.), 2,28 - 2,39 (2H, м.), 2,58 (1H, м.), 3,00 (3H, д., J = 4,6 Гц), 4,04 (1H, дд., J = 4,9, 17,9 Гц), 4,32 (1H, дд., J = 5,7, 17,9 Гц), 6,07 (1H, дд., J = 3,5, 9,0 Гц), 6,64 (1H, т., J = 5,5 Гц), 7,19 (1H, дд. , J = 1,8, 9,5 Гц), 7,38 (1H, д., J = 9,5 Гц), 7,76 (1H, ш.), 7,87 (1H, д., J = 8,1 Гц), 7,94 (1H, д., J = 8,4 Гц), 8,28 (1H, дд., J = 0,7, 8,6 Гц), 8,47 (1H, м.).

Пример 60 2-(N-фенилацетилглицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,2 г 2-глицилокси-1-(имидазо[1,2-а] пиридин-ил)-N- метилциклогексанкарботиоамида, полученного по вышеизложенному в примере получения 28, суспендировали в 2 мл дихлорметана с последующим добавлением 0,05 мл пиридина. Полученную смесь охладили льдом с последующим добавлением по каплям 0,09 мл фенилацетилхлорида. Образовавшуюся смесь перемешивали с охлаждением в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 40 мин, после чего добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Конечную смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30 : 1) и кристаллизовали из смеси дихлорэтана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 0,17 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 63%).

Температура плавления: 131 - 136^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,40 (1H, м.), 1,48 - 1,64 (2H, м. ), 1,71 - 1,82 (2H, м.), 2,21 - 2,33 (2H, м.), 2,56 (1H, м.), 3,07 (3H, д. , J = 4,6 Гц), 3,53 (1H, д., J = 13,7 Гц), 3,58 (1H, д., J = 13,7 Гц), 3,66 (1H, дд. , J = 4,6, 18,1 Гц), 4,01 (1H, дд., J = 5,9, 18,1 Гц), 5,91 (1H, ш.т., J = 6 Гц), 6,00 (1H, дд., J = 3,5, 8,8 Гц), 7,20 (1H, дд., J = 2,0, 9,7 Гц), 7,21 - 7,37 (5H, м.), 7,45 (1H, д., J = 9,7 Гц), 7,58 - 7,65 (3H, м.), 8,41 (1H, м.).

Пример 61 (+)-(1S, 2R)-2-(N-бензоилглицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,5 г дихлорида (1S,2R)-2-глицилокси-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамида, полученного согласно вышеизложенному в примере получения 34, 0,16 г бензойной кислоты, 0,27 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида, 0,18 г N-оксибензотриазола и 0,35 мл триэтиламина добавили к 10 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч, перегонкой удалили из нее растворитель и сконцентрировали. К концентрату добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракционной обработкой хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40 : 1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого порошка 0,28 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 52%).

Температура плавления: 141 - 145^oC.

Удельное вращение [альфа]28D

: + 65,3^o (c = 1,03, хлороформ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,33 (1H, м.), 1,51 - 1,87 (4H, м.), 2,22 (1H, м.), 2,35 (1H, м.), 2,61 (1H, м.), 3,04 (3H, д., J = 4,6 Гц), 4,00 (1H, дд. , J = 4,9, 17,9 Гц), 4,25 (1H, дд., J = 5,7, 17,9 Гц), 6,00 (1H, дд., J = 3,7, 9,7 Гц), 6,71 (1H, ш.т., J = 6 Гц), 7,18 - 7,27 (2H, м.), 7,38 - 7,58 (6H, м.), 7,69 - 7,74 (2H, м.), 8,45 (1H, с.).

Пример 62 (+)-(1S,2R)-2-{N-(2-метоксибензоил)-глицилокси}-1- (имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

Указанное в заголовке примера соединение получили аналогично изложенному в примере 61, за исключением того, что в данном случае вместо бензойной кислоты использовали 2-метоксибензойную кислоту.

Температура плавления: 126 - 129^oC.

Удельное вращение [альфа]28D

: + 117,9^o (c = 0,99, хлороформ).

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,50 - 1,90 (5H, м.), 2,21 (1H, м.), 2,36 (1H, м.), 2,65 (1H, м.), 3,06 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,99 (3H, c. ), 4,00 (1H, дд., J = 4,9, 17,9 Гц), 4,29 (1H, дд., J = 5,9, 17,9 Гц), 5,89 (1H, дд. , J = 3,8, 9,9 Гц), 6,96 - 7,03 (2H, м.), 7,17 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,33 (1H, с.), 7,40 - 7,53 (3H, м.), 7,69 - 7,74 (1H, ш.), 7,99 (1H, дд., J = 1,6, 7,9 Гц), 8,42 (1H, ш.т., J = 7 Гц), 8,44 (1H, м.).

Пример 63 2-(N-метоксибензолсульфонилсаркозилокси)-1- (имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N'-метилциклогексанкарботиоамид

0,25 г 2-окси-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамида, 0,4 г N-бензолсульфонилсаркозина, 0,36 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 0,1 г 4-диметиламинопиридина добавили в 4 мл N,N'-диметилформамида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч с последующим добавлением в нее этилацетата и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Образовавшиеся нерастворимые материалы отфильтровали. Этилацетатную фазу выделили, промыли водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 40:1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, в результате чего в виде белого порошка получили 0,42 г соединения, указанного в заголовке данного примера (выход: 97%).

Температура плавления: 208 - 209^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,29 (1H, м), 1,55 - 1,89 (4H, м.), 2,22 (1H, м.), 2,45 (1H, м), 2,62 - 2,71 (1H, м.), 3,08 (3H, д., J = 4,6 Гц), 3,67 (1H, д., J = 17,0 Гц), 4,04 (1H, д., J = 17,0 Гц), 5,97 (1H, дд. , J = 3,7, 10,4 Гц), 7,18 - 7,27 (2H, м.), 7,45 - 7,56 (3H, м.), 7,57 - 7,65 (3H, м.), 7,71 - 7,76 (2H, ш.), 7,85 (1H, м.), 8,90 (1H, м.).

Пример 64 2-{(2,3-дигидро-1,1-диоксобенз[d]изотиазол-2-ил)-ацетокси}-1-(имидазо [1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид

Указанное в заголовке примера соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 63, за исключением того, что при этом вместо N-бензолсульфонилсаркозина использовали (2,3-дигидро-1,1-оксобенз[d] изотиазол-2-ил)-уксусную кислоту.

Температура плавления: 223 - 224^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,31 (1H, м.), 1,51 - 1,84 (4H, м.), 2,24 (1H, м.), 2,38 (1H, м.), 2,57 (1H, м.), 2,93 (3H, д., J = 4,8 Гц), 3,92 (1H, д., J = 17,4 Гц), 4,11 (1H, д., J = 17,4 Гц), 4,27 (1H, д., J = 13,9 Гц), 4,38 (1H, д., J= 13,9 Гц), 6,04 (1H, дд., J = 3,7, 9,9 Гц), 7,20 (1H, дд., J = 1,8, 9,7 Гц), 7,31 - 7,39 (2H, м.), 7,45 - 7,58 (4H, м.), 7,63 (1H, д.т., J = 1,1, 7,5 Гц), 7,78 (1H, д., J = 7,5 Гц), 8,63 (1H, м.).

Пример 65 2-(бензоилоксиацетокси)-1-(имидазо[1,2-a] -пиридин-6-ил)-N- метилциклогексанкарботиоамид

Указанное в заголовке примера соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 63, за исключением того, что при этом вместо N-бензолсульфонилсаркозина использовали бензоилоксиуксусную кислоту.

Температура плавления: 225 - 226^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,23 (1H, м.), 1,48 - 1,72 (3H, м.), 1.85 (1H, м.), 2,17 - 2,33 (2H, м.), 2,64 (1H, м.), 3,05 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,74 (1H, д., J = 15,7 Гц), 4,86 (1H, д., J = 15,7 Гц), 5,97 (1H, дд., J = 3,7, 9,9 Гц), 7,11 - 7,18 (3H, м.), 7,41 - 7,48 (3H, м.), 7,56 (1H, д., J = 1,1 Гц), 7,62 (1H, м.), 7,95 - 7,99 (2H, м.), 8,31 (1H, м.).

Пример 66 6-{(нафталинкарбокси}-ацетокси)-1-имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид

Указанное в заголовке примера соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 63, за исключением того, что при этом вместо N-бензолсульфонилсаркозина использовали (1-нафталинкарбокси)-уксусную кислоту.

Температура плавления: 215 - 218^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,27 (1H, м.), 1,47 - 1,73 (3H, м.), 1,88 (1H, м.), 2,24 - 2,35 (2H, м.), 2,59 (1H, м.), 3,02 (3H, д., J = 4,8 Гц), 4,79 (1H, д., J = 15,7 Гц), 4,90 (1H, д., J = 15,7 Гц), 6,05 (1H, дд., J = 3,5, 9,3 Гц), 6,97 (1H, с.), 7,10 (1H, дд., J = 1,8, 9,5 Гц), 7,30 (1H, д., J = 9,9 Гц), 7,39 (1H, д., J = 0,9 Гц), 7,42 - 7,57 (4H, м.), 7,91 (1H, м.), 8,08 (1H, д., J = 8,2 Гц), 8,23 (1H, дд., J = 1,3, 7,1 Гц), 8,27 (1H, м.), 8,77 (1H, м.).

Пример 67 2-{ 1-(нафталинсульфонамидо)-этокси} -1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил) -N-метилциклогексанкарботиоамид

Смесь, которая включала в себя 0,4 г 2-{2-(1-нафталинсульфонамидо)-этокси}-1-(имидазо[1,2-a]-пиридин-6-ил)- 1-{(4-метоксибензилтио)-(метилимино)-метил} -циклогексана, 0,5 мл анизола, 6 мл трифторуксусной кислоты и 5 мл дихлорметана, перемешивали с охлаждением льдом в течение 1,5 ч с последующим в нее добавлением смеси воды со льдом. Полученную смесь подщелачивали добавлением в нее карбоната натрия и подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом магния и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 30:1) и перекристаллизовали из смеси этилацетата с н-гексаном, в результате чего в виде белого порошка получили 0,21 г соединения указанного в заголовке данного примера (выход: 65%).

Температура плавления: 128 - 132^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,06 (1H, м.), 1,39 (1H, м. ), 1,54 (1H, м.), 1,66 (1H, м.), 1,91 (1H, м.), 2,29 (1H, м.), 2,56 (1H, м. ), 3,05 (1H, м. ), 3,13 (3H, д., J=4,8 Гц), 3,15 (1H, м.), 3,36 (1H, м.), 3,72 (1H, м.), 4,29 (1H, дд., J=3,9, 11,5 Гц), 5,52 (1H, т., J=5,7 Гц), 7,16 (1H, дд. , J=1,8, 9,5 Гц), 7,50 - 7,65 (7H, м.), 7,95 (1H, дд., J=1,8, 7,7 Гц), 8,22 (1H, дд., J=1,1, 7,3 Гц), 8,66 (1H, д., J=8,6 Гц), 8,77 (1H, м.).

Пример 68 2-(2-бензолсульфонамидоэтокси)-1-(имидазо[1,2-a] пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид.

Указанное в заголовке примера соединение получили аналогично вышеизложенному в примере 67, за исключением того, что при этом в качестве исходного продукта использовали соединение, полученное согласно изложенному в примере получения 27.

Температура плавления: 109 - 112^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,06 (1H, м.), 1,39 (1H, м. ), 1,54 (1H, м.), 1,66 (1H, м.), 1,91 (1H, м.), 2,29 (1H, м.), 2,56 (1H, м. ), 3,05 (1H, м. ), 3,13 (3H, д., J=4,8 Гц), 3,15 (1H, м.), 3,36 (1H, м.), 3,72 (1H, м.), 4,29 (1H, дд., J=3,9, 11,5 Гц), 5,52 (1H, т., J=5,7 Гц), 7,16 (1H, дд. , J=1,8, 9,5 Гц), 7,50 - 7,65 (7H, м.), 7,95 (1H, дд., J=1,8, 7,7 Гц), 8,22 (1H, дд., J=1,1, 7,3 Гц), 8,66 (1H, д., J-8,6 Гц), 8,77 (1H, с.).

Пример 68 2-{2-(1-нафталинсульфонамино)-этоксиимино}- 1-(имидазо[1,2-a] -пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид

0,5 г N-метил-2-оксо-1-(имидазо[1,2-a] -пиридин-6-ил)- циклогексанкарботиоамида, 1,02 г 0-{ 2-(1-нафталинсульфонимидо)-этил}- гидроксиламина и 0,96 г пиридиний-п-толуолсульфоната добавили в 5 мл пиридина. Полученную смесь перемешивали при температуре 80^oC в течение 16 ч с последующим добавлением в нее насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Приготовленную смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом и перегонкой удалили из нее растворитель. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь этилацетата с метанолом в соотношении 30:1) и кристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром, получив в виде белого твердого вещества 0,67 г соединения, указанного в заголовке примера (выход: 74%).

Температура плавления: 127 - 131^oC.

ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,48 - 1,80 (3H, м.), 1,86 (1H, м. ), 2,12 - 2,36 (2H, м.), 2,88 (1H, м.), 3,03 - 3,14 (2H, м.), 3,24 (1H, м.), 3,26 (3H, д., J=4,8 Гц), 3,96 - 4,08 (2H, м.), 5,29 (1H, т., J=5,7 Гц), 6,94 (1H, дд. , J=1,8, 9,5 Гц), 7,38 (1H, д., J=9,5 Гц), 7,52 - 7,68 (5H, м. ), 7,94 (1H, м.), 7,97 (1H, м.), 8,09 (1H, д., J=8,2 Гц), 8,16 (1H, ш.д., J=5 Гц), 8,20 (1H, дд., J=1,3, 7,3 Гц), 8,56 (1H, м.).

Пример 70 2-{-(1-нафталинсульфонамидо)-этиламино}-1-(имидазо [1,2-a]-пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид (L-форма)

600 мг 1-(имидазо[1,2-a] -пиридин-6-ил)-N-метил-2- оксоциклогексанкарботиоамида и 2,09 г 1-нафталинсульфониламиноэтиламина растворили в 20 мл дихлорметана, приготовив раствор. В этот раствор в течение 30 мин при комнатной температуре добавили 2 мл 1 М раствора четыреххлористого титана в дихлорметане. Полученную смесь перемешивали в течение ночи с последующим добавлением 1 мл концентрированного водного раствора аммиака. Выпавшие при этом в осадок кристаллы отфильтровали, а затем промыли 10%-ным раствором метанола в дихлорметане. Фильтрат сконцентрировали в вакууме, после чего добавили в него 10 мл метанола. При комнатной температуре в эту смесь добавили 200 мг цианборгидрида натрия. Приготовленную смесь перемешивали в течение 1 ч и сконцентрировали в вакууме с последующим добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Конечную смесь подвергли экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель: смесь дихлорметана с этилацетатом и метанолом в соотношении 10:10:1), в результате чего в виде бледно-желтых кристаллов получили 280 мг низкополярного диастереомера (L-форма) и 350 мг высокополярного диастереомера (M-форма).

Температура плавления: 185 - 186^oC
ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,30 - 1,50 (2H, м.), 1,56 - 1,89 (5H, м.), 1,01 - 2,07 (1H, м.), 2,42 - 2,52 (1H, м.), 2,68 - 2,80 (1H, м. ), 2,81 - 2,91 (1H, м.), 2,91 - 3,04 (2H, м.), 3,33 (3H, д., J=4,8 Гц), 3,35 - 4,42 (1H, м.), 6,67 - 6,76 (1H, м.), 7,22 (1H, дд., J=2,0, 9,6 Гц), 7,31 (1H, д., J=1,2 Гц), 7,37 - 7,56 (5H, м.), 7,90 (1H, д., J=8,4 Гц), 8,02 (1H, д., J=7,2 Гц), 8,03 (1H, с.), 8,13 (1H, дд., J=1,2, 7,2 Гц), 8,47 (1H, д., J=8,8 Гц).

Пример 71 2-{2-(1-нафталинсульфонамидо)-этиламино}-1- (имидазо[1,2-a]-пиридин-6-ил)-N-метилциклогексанкарботиоамид (M-форма)

Соединение, указанное в заголовке данного примера, получили аналогично вышеизложенному в примере 70.

Температура плавления: 137 - 138^oC
ЯМР-спектрограмма (400 МГц, дельта, CDCl₃): 1,10 - 1,22 (1H, м.), 1,33 - 1,70 (5H, м.), 1,79 - 1,87 (1H, м.), 2,28 - 2,35 (1H, м.), 2,44 - 2,62 (2H, м. ), 2,78 - 2,86 (1H, м.), 2,95 - 3,01 (2H, м.), 3,16 (3H, д., J=3,6 Гц), 3,49 - 3,54 (1H, м.), 5,44 - 5,52 (1H, м.), 7,17 (1H, дд., J=2,0, 9,6 Гц), 7,52 - 7,68 (6H, м.), 7,96 (1H, дд., J=1,2, 8 Гц), 7,98 - 8,04 (1H, м.), 8,08 (1H, д., J=8 Гц), 8,65 (1H, д., J=8 Гц), 9,10 (1H, с.).

Пример 72
4,06 г соединения, полученного согласно изложенному в примере 25, растворили с нагреванием в 30 мл 75%-ного водного этанольного раствора. В этот раствор добавили 0,52 мл метансульфокислоты. Смесь перемешивали с охлаждением льдом в течение 30 мин. Затем выпавший осадок отфильтровали и промыли водой, высушили теплым воздухом при температуре 100^oC в течение ночи и в форме белых кристаллов получили 4,27 г соли метансульфокислоты исходного соединения. Температура плавления составляла 217 - 218^oC.

¹H-ЯМР-спектрограмма (ДМСО-d₆, дельта, ч/1000000 ч.): 1,22 - 1,34 (1H, м. ), 1,38 - 1,46 (2H, м.), 1,56 - 1,64 (2H, м.), 2,10 - 2,22 (2H, м.), 2,33 (3H, с. ), 2,74 - 2,80 (1H, м.), 2,91 (3H, д., J=4,5 Гц), 3,39 (1H, дд., J= 18,0, 6,0 Гц), 3,53 (1H, дд., J=18,0, 6,5 Гц), 6,07 (1H, с.), 7,58 (1H, дд., J= 8,06 Гц), 7,64 - 7,72 (2H, м.), 7,80 (1H, д., J=7,5 Гц), 7,90 (1H, д., J= 9,5 Гц), 7,97 (1H, дд., J=9,5, 1,5 Гц), 8,08 (1H, дд., J=8,0, 1,5 Гц), 8,22 - 8,40 (3H, м.), 8,89 (1H, с.), 9,62 (1H, ш.ш.), 14,3 (1H, ш.ш.).

Описывается циклогексановое производное общей формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где значения символов R¹ и R² могут быть как идентичными, так и различными и каждый из них обозначает водородный атом или низший алкил; R³ обозначает возможно замещенный гетероарил; Х обозначает атом серы; Y обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (1);

где р - целое число 0 или 1;
J обозначает группу, которая отвечает нижеследующей формуле (2)
-W¹-NR⁴-Z¹-R⁵,
где R⁴ обозначает водородный атом или низший алкил;
R⁵ обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил;
Z¹ обозначает группу, отвечающую формуле -SO₂-, или группу, отвечающую формуле -СО-;
W¹ - обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (3)

где значения символов а и х не зависят друг от друга и каждый из них обозначает целое число 0 или 1;
S - целое число от 0 до 1;
R¹⁰ обозначает водородный атом или низший алкил; группу, отвечающую нижеследующей формуле (4)
-COCHR¹¹,
где R¹¹ обозначает водородный атом, низший алкил, гидроксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно защищенный карбоксиалкил, или группу, отвечающую нижеследующей формуле (6)

где q - целое число 0 или 1; К обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (7)
-W²-NR⁶-Z²-R⁷,
где R⁶ обозначает водородный атом;
R⁷ обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил;
Z² обозначает группу, отвечающую формуле -SO₂-, или группу, отвечающую формуле -СО-;
W² обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (8)

где b обозначает целое число 0 или 1;
Y обозначает 0;
Z - целое число от 0 до 1;
R¹² обозначает водородный атом.

Соединение настоящего изобретения может быть использовано в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения заболеваний, против которых эффективно открывающее калиевые каналы действие. 2 с. и 6 з. п. ф-лы, 1 табл.

1. Циклогексановое производное общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где значения символов R¹ и R² могут быть как идентичными, так и различными и каждый из них обозначает водородный атом или низший алкил;
R³ обозначает возможно замещенный гетероарил;
X обозначает атом серы;
Y обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (1)

где p - целое число 0 или 1;
J обозначает группу, которая отвечает нижеследующей формуле (2)
-W¹-NR⁴-Z¹-R⁵,
где R⁴ обозначает водородный атом или низший алкил;
R⁵ обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил;
Z¹ обозначает группу, отвечающую формуле -SO₂-, или группу, отвечающую формуле -СО-;
W¹ обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (3)

где значения символов а и х не зависят друг от друга и каждый из них обозначает целое число 0 или 1;
S - целое число от 0 до 1;
R¹⁰ обозначает водородный атом или низший алкил; группу, отвечающую нижеследующей формуле (4)
-COOCHR¹¹,
где R¹¹ обозначает водородный атом, низший алкил, гидроксиалкил, возможно замещенный арилалкил или возможно замещенный карбоксиалкил; или группу, отвечающую нижеследующей формуле (6)

где q - целое число 0 или 1;
К обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (7)
-W²-NR⁶-Z²-R⁷,
где R⁶ обозначает водородный атом;
R⁷ обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил;
Z² обозначает группу, отвечающую формуле -SO₂-, или группу, отвечающую формуле -СО-;
W² обозначает группу, отвечающую нижеследующей формуле (8)

где b обозначает целое число 0 или 1;
y обозначает 0;
t - целое число от 0 до 1;
R¹² обозначает водородный атом. 2. Циклогексановое производное по п.1, отличающееся тем, что оно отвечает нижеследующей общей формуле II или его фармакологически приемлемая соль

где значения каждого из символов R¹, R², R³, X и Y определены выше. 3. Циклогексановое производное по п.1, отличающееся тем, что оно отвечает нижеследующей общей формуле (III), или его фармакологически приемлемая соль

где значения каждого из символов R¹, R², R³, X, J и p определены выше. 4. Циклогексановое производное по п.1, отличающееся тем, что оно отвечает общей формуле (I), где R¹ - водородный атом, R² - алкил C₁ - C₆, R³ - имидазопиридил, X - атом серы, Y - группа =CH-O-J, а J - группа -COCH₂-NH-SO₂-нафтил, или его фармакологически приемлемая соль. 5. Циклогексановое производное по п.4, отличающееся тем, что R² - этил, или его фармакологически приемлемая соль. 6. Способ расслабления гладкой мышцы млекопитающего за счет открывания калиевых каналов, отличающийся тем, что используют производное циклогексана по п.1 в эффективном для этого количестве.