СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДОВ ИММУНОКОРРЕГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ Российский патент 1999 года по МПК A61K35/55 G01N33/53 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в педиатрии, терапии, фтизиатрии, эндокринологии, нефрологии, хирургии при иммунореабилитации детей и взрослых.

Иммунореабилитация больных с вторичными иммунодефицитными состояниями (ВИДС) является одной из актуальнейших проблем в современной медицине. По данным ВОЗ как среди взрослого, так и среди детского населения продолжается резкий рост заболеваний в связи с иммунодефицитными состояниями организма. Лечение гнойно-септических, аллергических заболеваний, острой и хронической бактериальной и вирусной инфекции часто не дают должного эффекта при лечении в связи с серьезными нарушениями в иммунной системе. В связи с этим крайне важна оптимальная тактика лечения, которая невозможна без прогнозирования состояния иммунной системы после каждого этапа ее восстановления.

Известен способ прогнозирования развития заболевания по отдельным составным частям иммунограмм. Это особенно касается основных показателей, таких как гранулоциты, формула субпопуляций лимфоцитов, тестов, определяющих физиологическую активность клеток, нагрузочных тестов и др. (Абаби И.И. Прогнозирование возникновения рецидивирующего гнойного отита в раннем возрасте // Вестн. оториноларингологии. 1986. N 1. С 32 - 38).

Способ предусматривает комплексное обследование больного, в т.ч. клинико-иммунологическое и наблюдение за изменениями клинических проявлений, в частности, иммунного статуса, при рецидивирующих оториноларингологических заболеваниях. При этом учитывают показатели систем T, B и A иммунитета. Все показатели сводят в прогностический индекс, который включает в т.ч. возраст матери и ее состояние, аллергологический анамнез, заболевания ребенка и многие другие признаки.

Данный способ не позволяет осуществить выбор обоснованной тактики восстановления ИДС, не обеспечивает хорошего прогностического эффекта, не позволяет предупредить развитие или рецидив заболевания, включает контроль лишь за клиническим проявлением изменений иммунного статуса. Известен также способ иммунокоррекции в комплексном лечении Helicobacter Pylori у детей (Научно-практич. журнал: Диагностика и лечение. Материалы III Сессии Российской группы, 11 (12), 1996, г. Архангельск, с. 92).

Авторы данного способа предлагают прогноз заболевания предопределять возможностью устранения дефекта иммунитета, в частности, по дефициту иммуноглобулина A, недостаточному содержанию в крови T-лимфоцитов, нарушению фагоцитарной защиты, признаком аутосенсибилизации и др.

Прогноз исхода заболевания при монокоррекции не обеспечивают устранения комбинированных повреждений ИС при вторичных иммунодефицитных состояниях у больного. За прототип нами принято использование показателей иммунограмм для прогнозирования. При этом используют совокупность изменений показателей гранулоцитов, субпопуляций лимфоцитов, тестов и др. показателей. Авторы рекомендуют для прогнозирования иммунной недостаточности осуществлять контроль за количеством нейтрофилов, T-лимфоцитов, продукции иммуноглобулинов, угнетением функциональной активности клеток. При этом отсутствие реакции на уровень снижения или повышения количества T-клеток в начале суперинфекции является неблагоприятным прогностическим симптомом, так как это расценивается как недостаточная активность T-клеток, чтобы мигрировать им в очаг воспаления. Наличие же сдвига или тенденции к сдвигу параметров иммунограммы, совпадающего с классической схемой изменения иммунограммы на той же стадии процесса, является благоприятным признаком.

Неблагоприятным прогностическим симптомом является также усиление угнетения активации фагоцитоза и повышения числа нейтрофилов, одновременное снижение уровня иммуноглоублина и уменьшение уровня нормальных антител к различных антигенам.

При иммунной недостаточности, как отмечают авторы прототипа, часто прогнозируется высокий уровень T-супрессоров и соответствующее снижение соотношения T_x/T_c. Неизменность этого соотношения также подтверждает неблагоприятную ситуацию в прогнозе. Неблагоприятным прогнозом при заболеваниях обычно является снижение фоновой иммунной недостаточности, подъем уровня эозинофилов, снижение числа лейкоцитов. (К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. Иммунограмма в клинической практике. М.: Наука, 1990 г.)
К недостаткам способа относится:
- прогнозирование исхода заболевания, а не исхода иммунокоррекции,
- низкий клинико-иммунологический эффект лечения,
- прогностическая значимость показателей иммунограммы при условии вторичной иммунной недостаточности недостоверна.

Как отмечают сами авторы, для прогнозирования лечения и его исхода недостаточно контролировать лишь иммунограмму, следует подключать физические методы исследования, клиническое наблюдение и др.

Целью изобретения является повышение достоверности прогноза исходов иммунокоррекции и оптимизация, в связи с этим, ее тактики при вторичных комбинированных иммунодефицитах, для достижения высокого уровня клинико-иммунологической эффективности лечения.

Задачи:
- обеспечение полноценной иммунореабилитационной тактики лечения,
- контроль за исходом поэтапной последовательной иммунокоррекцией,
- обеспечение научно обоснованного прогнозирования состояния иммунной системы,
- повышения качества лечения.

Сущностью способа прогнозирования исходов иммунокоррегирующей терапии вторичных иммунодефицитных состояний является прогнозирование нарушений звеньев иммунитета после каждого этапа иммунокоррекции во всех возможных состояниях показателей иммунитета и тактике восстановления звеньев, поэтапно направленная на наиболее поврежденное звено иммунной системы.

Как известно, к средствам, способствующим восстановлению повреждений иммунной системы, относятся иммуномодуляторы и иммуностимуляторы различного происхождения. Это, в частности, препараты вилочковой железы (тактивин, тималин, тимоген, тимоптин, тимозин, тимопоэтин, ТСФ и др.), препараты костномозгового происхождения, стимулирующие в первую очередь антителопродукцию (миелопид и др. ) и выявленная нами пептидная регуляция функционирования нейтрофильных гранулоцитов (НГ).

Для иммунокоррекции T-систем на 1-ом этапе используют широко известный препарат тактивин (Арион В.Я., Иммунологически активные факторы тимуса.// Итоги науки и техники. Серия: Иммунлогия. - М., 1991, - т. 9, С. 10 - 50).

Тактивин используют при ИДС на фоне хронической патологии легких, гнойно-септической и аллергической патологии, вирусной и бактериальной инфекциях, тимомегалии, гипоплазии гемопоэза, ревматоидном артрите, системной красной волчанки и др. аутоиммунных процессах. При этом тактивин повышает исходно сниженное содержание T-лимфоцитов, нормализует иммунорегуляторный индекс, улучшает процессы дифференцировки T-клеток. Другие вышеназванные препараты, влияющие на тимические факторы, также индуцируют и стимулируют функции T-лимфоцитов, коррегируя T-клеточный иммунодефицит (тималин, тимоген, тимоптин и т.д.).

Лечение проводят под мониторинговым контролем за состоянием иммунного статуса. Периодичность контроля - каждые 2-3 недели. Наблюдения выявили 5 вариантов результатов коррекции T-системы. (см. таблицу 1)
Из таблицы 1 видно, что после 1 этапа иммунокоррекции в ≈ 1/2 случаев можно прогнозировать одновременное восстановление T- и B-систем. Вероятность коррекции T-системы занимает 1-ое место, а в T-системе нейтрофильных гранулоцитов - 3-ье место. В 9% случаев возможно восстановление иммунной системы. В редких случаях (2%) не происходит восстановления ни одного из звеньев (5-ый вариант).

Второй этап иммунокоррекции предусматривает воздействие костномозговыми иммуномодуляторами. Нарушения в системе B-лимфоцитов обнаружена в 75% всех наблюдаемых случаев вторичных ИДС. При этом количественная недостаточность выявлена у 58,62% среди всех нарушений. Дефицит содержания сывороточных иммуноглобулинов имел место практически всегда. Для восстановления B-системы преимущественно используют миелопид, обладающий стимулирующим влиянием на антителообразование в продуктивную фазу иммунного ответа. Миелопид стимулирует сниженную выработку антител в организме и регулирует антителообразование при иммунодефиците. Миелопиды играют существенную роль в регуляции дифференцировки клеток костного мозга, увеличивают образование эндокалоний, обладают анальгезирующим эффектом, положительно влияют на T-систему иммунитета, но основным эффектом является восстановление функционирования макро- и микрофагоцитов. Данные подтверждены при коррекции вторичных ИДС при острых и хронических вирусных и бактериальных инфекциях, аллергических, гнойно-воспалительных заболеваниях, ХНЗЛ, после хирургических вмешательств, радио- и химотерапии.

Из указанных многовариантных сочетаний для осуществления II этапа лечения выбирают наиболее поврежденное звено, проводят лечение и в прогнозе ожидают следующие варианты поломок звеньев иммунитета: восстановление B-звена, отсутствие восстановления НГ, одновременное восстановление B- и НГ-систем, восстановление только НГ, восстановление T- и B-систем, отсутствие эффекта.

Из таблицы 2 видно, что в группу 1 в восстановление дефектов ИС произошло разнонаправленно, в группе 1а в 1б, IIIa, Va как и прогнозировалось, восстановилось B-звено, но НГ сохранили выраженную депрессивность. В группах 1б и IIIa II этап иммунокоррекции окончился полным восстановлением имеющихся ранее вторичных дефектов функционирования ИС. Исход I и II этапа позволяет спрогнозировать необходимость иммунокоррекции НГ в гр. Ia и Va.

Третьим этапом восстановления ИДС является, как правило влияние на дефицитные нейтрофильные гранулоциты. При этом могут быть использованы иммуноактивные препараты: декарис, нуклеинат натрия, карбонат лития, миелопид, интерферон и др. препараты. Этот этап вызван тем, что при ВИДС в числе комбинированных и изолированных повреждений ИС дефицит НГ в форме нейтропении встречается более, чем в 1/3 всех нарушений (депрессия фагоцитоза, нарушения рецепторного аппарата, угнетение хемотаксиса). Проведение III этапа иммунокоррекции во всех случаях приводит к положительному результату - полному восстановлению системы НГ и 100,00% иммунологической эффективности (см. таблицу 3).

После проведения III этапа имел место значительный количественный прирост НГ с 1541,93 ± 96,18 в 1 мм³ по 2691,33 ± 81,13 в 1 мм³ (P < 0,001). Значительно увеличилось число активных фагоцитирующих НГ (24,45 ± 1,37% до 65,01 ± 1,19% (P < 0,001), в абс. ед. - с. 370,35 ± 42,04 в мм³ до 1834,57 ± 83,25 в/мм³.

Таким образом, целенаправленная иммунокоррекция на основании предварительного прогноза привела к полному восстановлению НС и стойкой клинико-иммунологической ремиссии. По всем показателям осуществлен контроль, установлено достоверно, что показатели иммунной системы не отличаются от нормальных средних величин. Способ апробирован на 306 детях и взрослых больных, страдающих различными заболеваниями в связи с ВИДС.

В таблицах 4 и 5 приведены характеристики показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также фагоцитарной активности НГ при проведении этапной последовательной, направленной иммунокоррекции.

Способ при использовании позволяет улучшить иммунореабилитацию детей и взрослых. На каждом этапе лечения своевременно можно подключить коррекцию, направленную на восстановление соответствующих "поломок" в иммунной системе, восстановление белкового и витаминного баланса, исключение и элиминацию причинно-значимых аллергенов, восстановление функции печени и желудочно-кишечного тракта, коррекцию микробиоценоза кишечника, санацию очагов хронической инфекции, т.е. проведение адекватной терапии.

Пример. Больной Г-ев А. 14 лет, поступил 14.04.95 г. с диагнозом: вторичный персистирующий комбинированный иммунодефицит с поражением T-звена, за счет недостаточности T-h, B-звена с дисгаммаиммуноглобулинемией, системы нейтрофильных гранулоцитов, - нейтропения в сочетании с депрессией фагоцитарной активности, гиперэозинофильный синдром. Поливалентная аллергия. Пищевая аллергия (ПА). Атопия. Аллергический риноконъюктивальный синдром. Бронхиальная астма. Персистирующая вирусно-бактериальная инфекция респираторного тракта (ЧБД).

14.04.95 При поступлении состояние средней тяжести. Кожные покровы бледные, сухие, шелушащиеся. На локтевых сгибах, кистях рук - выявление аллергодерматита по типу "сухого нейродермита". Лимфатические узлы всех групп - не пальпируются. Язык - "географический". Зев - разрыхлен, гиперемирован, миндалины - гипертрофированные гиперемированные, задняя стенка глотки разрыхлена. Дыхание через нос затруднено, из носа прозрачное отделяемое. Cor-тоны громкие, ритмичные. В легких - на фоне умеренной экспираторной одышки Д=32 в 1 минуту, выслушиваются сухие свистящие разноколиберные хрипы над всей поверхностью, больше внизу сзади. Слышны умеренные дистанционные хрипы. Живот умеренно вздут, доступен пальпации, определяется болезненностью в точке желчного пузыря, эпигастральной области, вокруг пупка. Стул не устойчив.

В ИГ от 14.04.95. - L-3500, э-11, НГ-30 (с-2, П-28), л-55. м-4., Тл-33%, Th-12% Ts-19%, NK-10%, В-л-16;, IgA-40 мг%, IgG-400 мг%, IgM-120 мг%, фаг акт. НГ-29%, ФИ-3,1, ФЧ - 2,4, % пер.-61%, И.П.-3,0, NBTсп-12, NBT cm-6%, KM_NBT-0,5.

Спрогнозирована "поломка" T-звена. Рекомендован курс реабилитации для больных ЧБД и ПА с включением на первом этапе иммунотерапии тимическими факторами с целью коррекции T-звена ИС: тактивин по 1,0 mlx 1p п/к в течение 10 дней. 14.04.95 Поливариантность прогноз исходов иммунокоррекции тактивином:
I вариант(V) - восстановление T-звена, полное или частичное.

II вариант(V) - восстановление T- и B-звеньев.

III вариант(V) - восстановление T-звена и системы НГ.

IV вариант(V) - восстановление T-, B- и НГ систем.

V вариант(V) - отсутствие ответа на иммунокоррекцию.

Исход через 1 месяц:
В ИГ от 16.05.95 г. - L-4000, Э=11%. НГ-32%, Л - 52%, М-5, Тл-51%, Th-32%, Ts-15%, Th_Ts=2,1 В-Л-18%, NK-16%, Ig-ны A-130 мг%, IgG-1400 мг%, IgM-128 мг%, НГ - фаг. акт. - 28%, ФЧ-2,9, %пер.-61%, NBсп-10%, NBRст-12%, KM NBT-1,2.

Таким образом, имеет место положительная динамика иммунного статуса в соответствии со вторым вариантом прогноза, - восстановление T- и B-звена иммунитета с сохранением дефекта в системе НГ.

16.05.96. На этом фоне имеет место и умеренная положительная динамика состоянии больного: уменьшились аллергические проявления, за время лечения ни разу не болел ОРЗ.

Рекомендовано продолжение иммунореабилитации с преимущественным направлением коррекции НГ карбонатом лития по 1 табл. • 4 р.-в сочетании с фолиевой кислотой по 1 табл. • 4 р. в течение 45 дней.

Контрольная иммунограмма 30.06.96 г. L-550, Э-4%, НГ-54% (с-4, п-50), Л-36%, М-6%, Тл-55%, Th-40%, Tc-14%, Th/Tc=2,7; В-л-19%, Nkл-14%, IgA-120%, IgG-1200 мг%, IgM-128%, ФАГ акт. НГ - 53%, ФЧ - 3,0; % перев. - 75%, NBT сп - 4, NBT ст-8, КМ-2,0.

Таким образом, имела место положительная динамика с наилучшим прогнозируемым вариантом - IV - восстановление всех поврежденных звеньев.

02.07.96 г. Имеется значительное улучшение в состоянии больного: полное исчезновение всех аллергических проявлений со стороны кожи и респираторного тракта. За истекшие 2,5 месяца полностью отсутствовали и проявления инфекционной патологии со стороны респираторного тракта.

Заключение: на основании данных клинико-иммунологического обследования имеет место значительная положительная эффективность комбинированной иммунокоррекции со спрогнозированным исходом по 4 варианту - восстановление T-, B-звеньев и системы НГ.

В настоящее время больной находится в полной клинико-иммунологической ремиссии.

Способ относится к медицине и может быть использован в терапии, педиатрии, физиатрии, хирургии, нефрологии, иммунологии. У больного прогнозируют повреждения звеньев иммунной системы при поэтапных мерах восстановления иммунной системы во всех возможных вариантных сочетаниях. Способ при использовании позволяет улучшить иммунореабилитацию детей и взрослых. 5 табл.

Способ прогнозирования исходов иммунокоррегирующей терапии вторичных иммунодефицитных состояний, включающий контроль иммунного статуса, отличающийся тем, что проводят поэтапное восстановление иммунной системы, причем после каждого этапа, направленного на восстановление наиболее поврежденного звена иммунной системы, прогнозируют любое сочетание повреждения или коррекции звеньев иммунной системы и вновь последовательно выбирают для иммунокоррекции наиболее поврежденное звено иммунной системы.