ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ХИНОЛИНОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-МЕТОКСИМЕТИЛ-7- ИЛИ 8-ГИДРОКСИХИНОЛИНА Российский патент 1999 года по МПК C07D215/16 C07D215/26 

Настоящее изобретение относится к замещенным хинолиновым промежуточным соединениям, используемым для синтеза гербицида, такого как 2-(4-изопропил-4-метил-5-оксо-2-имидазолидинил)-5- метоксиметилникотиновой кислоты; и к способу получения промежуточного соединения 3-метоксиметил-7- или 8-гидроксихинолина для синтеза указанного гербицида.

Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, используемым для синтеза гербицида, и имеющим формулу

где X представляет собой прямой или разветвленный С₁-С₆-алкил, фенил, -O-фенил, -O-C₁-C₄ прямой или разветвленный алкил, или

где Y и Z независимо представляют собой H, прямой или разветвленный C₁-C₆-алкил или фенил;
B представляет собой H, галоген, или галогенид четвертичного аммония,
и к способу получения соединений формулы

который заключается в том, что соединение формулы

где X представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₆ алкил, фенил, -O-фенил, -O-C₁-C₄ прямой или разветвленный алкил, или

где Y и Z независимо представляют собой H, прямой разветвленный C₁-С₆-алкил, или фенил;
подвергают реакции с радикал-галогенизирующим реагентом, где галогеном является бром или хлор, с образованием соединения формулы

взаимодействие полученного соединения III с третичным амином, не содержащим реакционноспособного бета-водорода, с получением соединения формулы

где В представляет собой галогенид четвертичного аммония;
и взаимодействие полученного соединения формулы IV с основанием в метаноле в закрытом реакторе при температуре в пределах от около 120^oC до около 180^oC, в результате чего получают соединение формулы I; либо соединение формулы IV подвергают реакции с основанием в метаноле в присутствии соли переходного металла при температуре от около 65^oC до около 180^oC в закрытом реакторе, в результате чего получают соединение формулы I.

Соединение 3-метоксиметил-8-гидроксихинолин может быть использовано для получения интермедиата, такого как 5-метоксиметил-2,3-пиридиндикарбоновая кислота, которая, в свою очередь, является промежуточным соединением для синтеза гербицида, -2-(4-изопропил-4-метил-5-оксо-2-имидазолидинил)-5- метоксиметилникотиновой кислоты, описанного в патенте США N 5 334 576.

Более подробно настоящее изобретение проиллюстрировано в нижеследующих примерах, которые, однако, не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.

Пример 1. Получение ацилированного 8-гидрокси-3-метилхинолина

Смесь хлористоводородной соли 8-гидрокси-3-метилхинолина (200 г, 1,02 М) и гидроксида натрия (102 г, 2,55 М) в 1000 мл воды обрабатывали уксусным ангидридом (208 г, 2,04 М) при температуре 0-10^oC более одного часа, а затем перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. После добавления еще части (50 г) уксусного ангидрида (0,49 М), полученную смесь перемешивали еще один час. К этой смеси по капле добавляли насыщенный бикарбонат натрия (100 мл). Неочищенный продукт собирали путем фильтрации, промывали водой, и/или в вакууме при 60^oC. После перекристаллизации из этилацетата и гептана получали 168,5 г (выход = 82%) вещества в виде белых игольчатых кристаллов.

Смесь хлористоводородной соли 8-гидрокси-3-метилхинолина (10 г, 0,051 М) и триэтиламина (15,5 г, 0,15 М) в 100 мл метиленхлорида обрабатывали бензоилхлоридом (10,8 г, 0,077 М) при температуре 0-10^oC в течение одного часа, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления воды органическую фазу промывали три раза водой, а затем сушили сульфатом магния. После выпаривания и перекристаллизации из смеси гептана/толуола получали продукт в виде бледно-желтых кристаллов (8,8 г, выход = 65%).

Аналогичным способом получали другие ацилированные 8-гидрокси- 3-метилхинолины.

Пример 2. Получение четвертичной соли

Раствор 8-ацетокси-3-метилхинолина (168,5 г, 0,84 М), N-бромосукцинимида (NBS) (177,9 г, 1,00 М), и 2,2'-азобисизобутиронитрила (AIBN) (6,7 г, 0,04 М) в 1675 мл хлоробензола продували азотом, нагревали при 80-90^oC в атмосфере азота в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали. Фильтрат смешивали с ацетоном (700 мл), обрабатывали триэтиламином (75,4 г, 1,28 М) при 0-5^oC, после чего, перемешивали при 5-10^oC в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение одного часа, и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетоном и осушали в вакууме при температуре 60^oC, в результате чего получали 180 г (общий выход = 63%) белого твердого вещества. Максимальный выход достигал 77%.

Из других ацилированных 8-ацетокси-3-метилхинолинов получали соответствующие четвертичные соли с аналогичными выходами.

Изменения в условиях и существенных факторах для получения четвертичной соли
(1) Рекомендуемым растворителем является хлоробензол.

(2) Концентрация ацетата может составлять всего 0,2 г на 10 мл растворителя, либо на может доходить до 1 г на 10 мл растворителя. Эта соль, вероятно, может быть и более концентрированной, поскольку все реагенты являются растворимыми при реакционной температуре.

(3) Температуру обычно ограничивают диапазоном 80-95^oC. При более низкой температуре реакция замедляется, а при температуре, превышающей указанный верхний предел, возникает побочная реакция.

(4) Количество AIBN может составлять от 2% - 10%.

(5) Реакцию с триэтиламином осуществляют обычно при -10 - 10^oC.

(6) Исходное соединение, 8-гидрокси-3-метилхинолин, ингибирует бромирование. Поэтому его содержание должно быть ограничено количеством, составляющим менее 5%.

(7) Бромирование осуществляют в атмосфере азота. Кислород может замедлять реакцию.

Пример 3. Получение 8-гидрокси-3-метоксиметилхинолина

Раствор (8-ацетоксихинолин-3-ил) метилтриметиламмония бромида (80 г, 0,24 М) в 15%-ном метоксиде натрия в метаноле (250 г, 0,69 М) нагревали при 120^oC в реакторе под давлением в течение 18 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, pH доводили до 7-8, и фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и сушили в вакууме при 60^oC, в результате чего получали твердое желтовато-коричневатое вещество (40,63 г, выход 91%).

В примерах 4-17 (см. в конце описания) проиллюстрирована реакция метоксилирования с использованием различных условий. Метанольный раствор бромида четвертичного аммония и 3 эквивалентов основания, необязательно в присутствии катализатора, нагревали в закрытом реакторе при 65-180^oC в течение 16-96 часов, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разводили водой, pH доводили до 7-8, и фильтровали. Остаток на фильтре промывали водой и осушали при 60^oC в вакууме, в результате чего получали желтовато-коричневатый твердый продукт.

Если в формуле IV X = Ph, то неочищенный конечный продукт с выходом 82% получали после нагревания четвертичной соли с карбонатом калия в метаноле в течение 18 часов при 150^oC.

Если в формуле IV X = OMe, то неочищенный конечный продукт с выходом 90% получали после нагревания четвертичной соли с карбонатом калия в кипящем метаноле в присутствии 10% CuSO₄ в течение 22 часов.

Изменения в условиях и существенных факторах для проведения реакции метоксилирования
(1) Соли переходных металлов, которые представляют собой, но не ограничиваются ими: CuSO₄, FeSO₄, ZnSO₄, ZnCl₂, катализируют реакцию.

(2) Температура реакции может варьироваться от 65^oC до 180^oC. Более высокая температура может вызывать побочную реакцию. При более низкой температуре, реакция может протекать очень медленно.

(3) Предпочтительным растворителем является метанол. В качестве растворителя могут быть использованы диглим или ДМСО вместе с NaOMe.

(4) Для данной реакции предпочтительными основаниями являются метоксид натрия и карбонат калия, хотя при определенных условиях, например при повышенной температуре, могут быть использованы и другие основания, такие как LiOMe, KOMe, Ca(OMe)₂, Mg(OMe)₂, NaHCO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, CaCO₃, Me₃N, Et₃N, и пиридин. Фактически реакция может быть осуществлена без добавления основания, поскольку основание (Me₃N) продуцируется в процессе реакции.

(5) Концентрация не имеет решающего значения. Наиболее высокая из используемых концентраций составляет 15% NaOMe, или 3 г четвертичной соли на 10 мг метанола, а самая низкая концентрация составляет 0,2 г четвертичной соли на 10 мл метанола.

Изобретение относится к новым замещенным-хинолиновым промежуточным соединениям, используемым для синтеза гербицида, а именно, 2-(4-изопропил-4-метил-5-оксо-2-имидазолидинил)-5-метоксиметилникотиновой кислоты, и к способу получения промежуточного соединения, такого как 3-метоксиметил-7- или 8-гидроксихинолин, которое может быть использовано для синтеза указанного гербицида. При этом процесс получения гербицида упрощается. Описывается соединение формулы I

где X представляет собой прямой или разветвленный C₁ - C₆-алкил, фенил, -O-(C₁ - C₄)прямой или разветвленный алкил, где Y и Z независимо представляют собой H, прямой или разветвленный (C₁ - C₆)-алкил или фенил,
B представляет собой H, хлор или бром, или галогенид четвертичного аммония. 2 с. и 8 з.п. ф-лы.

1. Производные замещенных хинолинов общей формулы

где X - прямой или разветвленный (C₁-C₆)-алкил, фенил, -O- (C₁-C₄) прямой или разветвленный алкил, где Y и Z независимо представляют собой H, прямой или разветвленный (C₁-C₆)алкил или фенил;
B - бром, или хлор, или галогенид четвертичного аммония. 2. Соединение по п.1, где X - CH₃ в 8-положении, B - бром или бромид четвертичного аммония. 3. Соединение по п.1, где X - фенил, B - бром или бромид четвертичного аммония. 4. Соединение по п.1, где X - трет-бутил, B - бром или бромид четвертичного аммония. 5. Соединение по п.1, где X - OCH₃ в 8-положении, B - бром. 6. Соединение по п.1, где X - OCH₃, B - бромид четвертичного аммония. 7. Способ получения 3-метоксиметил-7- или 8-гидроксихинолинов формулы

отличающийся тем, что соединение формулы

где X - прямой или разветвленный (C₁-C₆)-алкил, фенил, -O- (C₁-C₄) прямой или разветвленный алкил или где Y и Z независимо представляет собой H, прямой или разветвленный (C₁-C₆)алкил или фенил,
подвергают взаимодействию с радикалгалогенирующим реагентом, где галогеном является бром или хлор, полученное соединение формулы

подвергают взаимодействию с третичным амином, не содержащим реакционноспособный β-водород, с получением соединения формулы

где B - галогенид четвертичного аммония,
с последующим получением соединения формулы I взаимодействием соединения формулы IV с основанием в метаноле в закрытом реакторе при температуре в пределах от около 120^oC до около 180^oC или при температуре в пределах от около 65^oC до около 180^oC в присутствии соли переходного металла. 8. Способ по п.7, где в соединении I OH группа находится в 8-положении, в качестве радикалгалогенирующего агента используют N-бромсукцинимид, в качестве третичного амина используют триметиламин и соединение IV взаимодействует с метоксидом натрия в метаноле в присутствии CuSO₄ при температуре от около 65^oC до около 180^oC. 9. Способ по п.8, где реакцию, в которой соединение I получают из соединения IV, осуществляют при температуре около 65^oC в присутствии CuSO₄. 10. Способ по п.7, где в качестве радикалгалогенирующего агента используют N-бромсукцинимид, в качестве третичного амина используют триметиламин и соединение IV подвергают взаимодействию с метоксидом натрия в метаноле при температуре около 120^oC.