Изобретение относится к новым /4S-(4альфа, 12 альфа)/-4-(диметиламино)-9-//(замещенный амино)-замещенный /амино/- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамидам, называемым ниже 9-/(замещенный глицил)-амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклинами, которые проявляют антибиотическую активность по отношению к широкому спектру организмов, включая организмы, которые устойчивы к тетрациклинам, и полезны в качестве антибиотиков.
Изобретение также относится к новым интермедиатам 9-/(галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина, пригодным для получения новых соединений данного изобретения и к новым способам получения новых соединений и интермедиатных соединений.
Это изобретение раскрывает новые 9-/(замещенный глицил)-амидо /-6-деметил-6-дезокситетрациклины, представленные формулами I и II, которые обладают антибактериальной активностью, а также способы лечения инфекционных заболеваний у теплокровных животных с использованием этих новых соединений, фармацевтические препараты, содержащие эти соединения, новые интермедиатные соединения и способы получения этих соединений. В частности, это изобретение касается соединений формулы I и II, которые обладают повышенной in vitro и in vivo антибактериальной активностью по отношению к штаммам, устойчивым к тетрациклину, а также обладают высоким уровнем активности против штаммов, которые обычно восприимчивы к тетрациклину.
где R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C8) алкил группы, выбранной из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- -меркапто (C1-C4)алкил группы, выбранной из меркаптометил, α- - меркаптоэтил, α- - меркапто-I-метилэтил, α- - меркаптопропил и α- - меркаптобутил, α- - гидрокси (C1 - C4)алкил группы выбранной из гидроксиметил, α- -гидроксиэтил, α- -гидрокси-I-метилэтил, α- - гидроксипропил и α- - гидроксибутил, карбоксил(C1 - C8)алкил группы, (C6-C10)-арил группы, выбранной из фенил, α- - нафтил и β- - нафтил, замещенной (C6 -C10)арил группы, (замещение выбрано из гидрокси, галоид (С1 - С4) алкокси, галоид (C1 - C4) алкокси, тригалоид (C1-C3 алкил, нитро, амино, циано (C1 - C4) алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино и карбокси), (C7 - C9)аралкил группы, выбранной из бензил, I-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенной (C7-C9)аралкил группы/замещение выбрано из галоид, (C1 - C4)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно- или ди-замещенной (C1-C4)алкиламино, (С1-С4)алкокси, (C1-C4) алкилсульфонил, циано и карбокси/;
R1 выбирают из водорода и (C1-C6)алкила, выбранного из метил, этилпропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D);
W выбирают из амино, гидроксиламино, (C1-C12) неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метил-пропил-, 2-метилпропил,1,1-диметилэтил, н-пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 1,1-диметилбутил,2,2-диметилбутил, 3-метилпентил, 1,2-диметилбутил,1,3-диметилбутил,1-метил-1-этилпропил, гептил, октил, децил, нонил, ундецил и додецил) и диастереомеров и энантиомеров указанной разветвленный алкил монозамещенной аминогруппы, (C3-C8)циклоалкил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из циклопропил, транс-1,2-диметилциклопропил, цис-1,2-диметилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло/2.2.1/гепт-2-ил, и бицикло /2.2.2./окт-2-ил) и дистереомеров и энантиомеров указанной (С3-С8)-циклоалкил монозамещенной амино группы /(C4-C10) циклоалкил/алкил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из (циклопропил)-метил, (циклопропил)этил, (циклобутил)метил, (транс-2-метилциклопропил)метил, и (цис-2-метилциклобутил)метил, замещенной (C3-C10)-алкенил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из аллил, 3-бутенил, 2-бутенил(цис или транс), 2-пентенил, 4-октенил,2,3-диметил-2-бутенил,3-метил-2-бутенил,2-циклопентенил и 2-циклогексенил), замещенной (C6-C10)арил монозамещенной амино группы (замещение выбирают из фенил и нафтил), замещенной (C7-C10)-аралкиламино группы (замещение выбирают из бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 2-(нафтил)метил, 1-(нафтил)метил и фенилпропил), замещенной (C6-C10)арил монозамещенной аминогруппы /замещение выбирают из (C1-C5)ацил, (C1-C5)ациламино, (C1-C4) алкил, моно или дизамещенной (C1-C8) алкиламино, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкоксикарбонил, (С1-С4) алкилсульфонил)амино карбокси, циано, галоид, гидрокси, нитро и тригалоид (C1-C-C3)алкил/, замещенной разветвленной или неразветвленной симметричной дизамещенной (C2-C14) алкиламино группы/замещение выбирают из диметил, диэтил, диизопропил, ди-н-пропил, ди-н-бутил и диизобутил/, симметричной дизамещенной (C3-C14) алкиламино группы/замещение выбирают из дициклопропил, дициклобутил, дициклопентил, дициклогексил и дициклогептил/, неразветвленной или разветвленной асимметричной дизамещенной (C3-C14) алкиламино группы, в которой общее число углеродов в замещении не более чем 14, асимметричной дизамещенной (C4-C14) циклоалкиламино группы, в которой общее число углеродов в замещении не более чем 14, (C2-C8) азациклоалкил и замещенной (C2-C8) азациклоалкил группы/замещение выбирают из азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 2-метилпирролидинил, цис-3,4-диметилпирролидинил, транс-3,4-диметилпирролидинил, 2-азабицикло/2.1.1./гекс-2-ил, 5-азабицикло/2.1.1. / гекс-5-ил, 2-азабицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 7-азабицикло/2.2.1/гепт-7-ил, и 2-азабицикло/2.2.2/окт-1-ил/ и диастереомеров и энанатиомеров указанных (C2-C8) азациклоалкил и замещенной (C2-C8)азациклоалкил группы, 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфолинил, и 1-аза-5-оксоциклогептана, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы /замещение выбирают из 2-(C1-C3)алкилморфолинил, 3-(C1-C3)алкилизооксазолидинил, тетрагидрооксазинил и 3,4-дигидрооксазинил, /1,н/-диазациклоалкил и замещенной /1,н/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C1-C3)-алкилпиперазинил, 4-(C1-C3)-алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-(C1-C4)алкоксипиперазинил, 4-(C6-C10)арилоксипиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-азабицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метилбицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 2,3-диаза-3-метилбицикло/2.2.2/окт-2-ил, и 2,5-диаза-5,7-диметилбицикло/2.2.2/окт-2-ил, и диастереомеров или энантиомеров указанной /1,н/-диазациклоалкил и замещенной /1,н/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной /1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил, 2-(C1-C3)алкилтиоморфолинил и 3-(C3-C6)-циклоалкилтиоморфолинил, N-азилил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 3-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C1-C3)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3)-триазолил), 5-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3)-триазолил), 4-(1,2,4)-триазолил), 1-тетразолил, 2-тетразолил и бензимидазолил(гетероцикл)амино группы, и указанный гетероцикл выбирают из 2- или 3-фуранил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3-, или 4-пиридил, 2- или 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-(имидазолил), (бензимидазолил) и (бензотиазолил) и замещенной (гереоцикл)амино группы (замещение выбирают из неразветвленной или разветвленной (C1 -C6)алкил, (гетероцикл)метиламино группы, выбранной из 2-, или 3- фурилметиламино, 2- или 3-тиенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино 2- или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)-метиламино и замещенной (гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленной или разветвленной (C1-C6)алкил, карбокси (C2-C4)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси (C2-C4)алкиламино группы, замещенной (C1-C4)алкоксикарбониламино группы (замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонил и 2-метилпропоксикарбонил), замещенной (C1-C4)алкоксиамино группы (замещение выбирают из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метокси, н-бутокси, 2-метилпропокси, и 1,1-диметилэтокси), (C3-C8)циклоалкоксиамино группы, выбранной из циклопропокси, транс-1,2-диметилциклопропокси, цис-1,2-диметилциклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексоски, циклогептокси, циклооктокси, бицикло/2.2.1/гепт-2-илокси и бицикло/2.2.2/окт-2-илокси, и диастереомеров и энантиомеров указанной (C3-C8)циклоалкоксиамино группы, (C6-C10)арилоксиамино группы, выбранной из феноксиамино, 1-нафтилоксиамино и 2-нафтилоксиамино, (C7-C11)арилоалкоксиамино группы /замещение выбирают из бензилокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил)метокси, 1-(нафтил)метокси, и фенилпропокси/;
R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил - , α- нафтил или β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце,
Z = N, O, S или Se.
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятчленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированных в бензо- или пиридокольце
Z или Z1=N, O, S или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо/4,5-b/пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом:
(A выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C4)алкил, C6-арил, замещенной C6-арил (замещение выбирают галоид, (C1-C4)алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси), (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил-2-фенилэтил или фенилпропил),
такой, как γ- бутиролактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон, или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-тиазинил, пиримидинил, или (C1-C3) алкилтиопиридазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1- пиперизинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо- 1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксо-морфолинил, 2-диоксо-тиоморфолинил, или -(CH2)n COOR4, где n=0 - 4, R4 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил, или 1-метилэтил, или (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил или β- нафтил;
R3 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил или β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце:
Z=N, O, S или Se
таком, как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуран, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце.
Z или Z1 = N, O, S или Se,
таком, как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо/4,5-b/пиридил или пиридилмидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным o-гетероатомом
(A выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C4)алкил, C6-арил, замещенной C6-арил (замещение выбирают из галоида, (C1-C4)алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)-алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси), (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил-, 2-фенилэтил или фенилпропил),
такой, как γ- бутиролактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил, или (C1-C3)алкилтиопиридазинил или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-дитоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или -(CH2)n COOR4, где n = 0 - 4, R4 выбирают из водорода, неразветвленного или разветвленного (C1-C3)алкила, выбранного из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, или (C6-C10)арила, выбранного из фенила, γ- нафтила, или β- нафтила, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородами, или R2 и R3, взятые вместе являются -(CH2)B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n и n=0 - 1, -NH, -N(C1-C3)алкила, /неразветвленного или разветвленного), -N-(C1-C4)алкокси, кислорода, серы или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) пролин, этил (L или D)пролинат, морфолин, пирролидин или пиперадин, и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов металла.
Предпочтительными соединениями являются соединения согласно упомянутым выше формулам I и II, в которых R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C8)алкил группы, выбранной из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- меркапто(C1-C4)алкил группы, выбранной из меркаптометил, α- меркаптоэтил, α- меркапто-1-метилэтил, α- меркаптопропил и α- меркаптобутил, гидрокси (C1-C4)алкил группы, выбранной из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, α- гидроксипропил и α- гидроксибутил карбокси (C1-C8)алкил группы, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, и β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенной (C7-C9)аралкил группы /замещение выбирают из галоид, (C1-C4)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно-, или ди-замещенной (C1-C4)алкиламино, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилсульфонил, циано и карбокси/; R1 выбирают из водорода и (C1-C6)алкил выбранного из метил, этилпропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил когда R не равен R1, стереохимия асиметрического углерода (т. е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлен либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D). W выбирают из амино, гидроксиамино, (C1-C12) неразветвленной или разветвленной алкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил-, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил-, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил/и дистереомеров и энантиомеров указанной разветвленный алкил монозамещенной амино группы, (C3-C8) циклоалкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло /2.2.1/ гепт-2-ил, и бицикло /2.2.2/ окт-2ил/ и диастереомеров и энантимеров указанной (C3-C8)циклоалкил монозамещенной амино группы, /(C4-C10)циклоалкил/алкил монозамещенной амино группы/замещенные выбирают из(циклопропил)метил, (циклопропил)этил, (циклобутил)метил, (транс-2-метилциклопропил)метил, и (цис-2-метилциклобутил)метил, (C3-C10)алкенил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из аллил, 3-бутенил, 2-бутенил (цис или транс), 2-пентенил, 4-октенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-циклопентенил и 2-циклогексенил/,
(C6-C10)арил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из фенил и нафтил), (C7-C11)аралкиламино группы /замещение выбирают из бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 2-(нафтил)метил, 1-(нафтил)-, метил и фенилпропил/, неразветвленной или разветвленной симметричной дизамещенной (C2-C14)алкиламино группы /замещение выбирают из диметил, диэтил, диизопропил и ди-н-пропил/, симметричной дизамещенной (C3-C14) циклоалкиламино группы /замещение выбирают из дициклопропил, дициклобутил, дициклопентил, дициклогексил и дициклогептил/, неразветвленной или разветвленной асимметричной дизамещенной (C3-C14)алкиламино группы, в которой общее число углеводородов при замещении составляет не более чем 14, несимметричной дизамещенной (C4-C14) циклоалкиламино группы, в которой общее число углеводородов при замещении составляет не более чем 14, (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8)азациклоалкил группы, выбранной из азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 2-метилпирролидинил, цис-3,4-диметилпирролидинил, транс-3,4-диметилпирролидинил.
2-азабицикло/2.1.1./гекс-2-ил,
5-азабицикло/2.1.1./гекс-5-ил,
2-азабицикло/2.1.1./гепт-2-ил,
7-азабицикло/2.2.1/ гепт-7-ил, и
2-азабицикло/2.2.2. /окт-2-ил и диастереомеров и энантиомеров указанной (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8) азациклоалкил группы, 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфодинил и 1-аза-5-оксациклогептан, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из 2-(C1-C3)алкилморфолинил, 3-(C1-C3)алкилизоксазолидинил, тетрагидрооксазинил и 3,4-дигидрооксазинил, /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C1-C4)алкилпиперазинил, 4-(C1-C3) алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-(C1-C3) алкоксипиперазинил, 4-(C6-C10)арилоксипиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-диазабоцикло /2.2.1/ гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метилбицикло /2.2.1/ гепт-2-ил, 2,3-диаза-3-метилбицикло /2.2.2./ окт-2-ил, и 2,5-диаза-5,7-диметилбицикло /2.2.2./ окт-2-ил и диастереоизомеров или энантиомеров указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил, 2-(C1-C3)алкилтиоморфолинил и 3-(C3-C6) циклоалкилтиоморфолинил, N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)-алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C1-C3)алкил-L пирролил, 3-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C1-C3)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-алкил-1-(1,2,3-триазолил), 5-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолил), 4-(1,2,4-триазолил, 1-тетразолил, 2-тетразолил и бензимидазолил, (гетероцикл)амино группы и указанный гетероцикл выбирают из 2- или 3-фуранил, 2- или 3-триенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-(имидазолил), (бензимидазолил) и (бензотиазолил) и замещенной (гетероцикл)амино группы (замещение выбирают из разветвленного или разветвленного (C1-C6)алкила, (гетероцикл)-метиламино группы, выбранной из 2-или 3-фурил-метиламино, 2- или 3-триенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино, 2- или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)-метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)метиламино и замещенной (гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленного или разветвленного (C1-C6)алкила), карбокси (C2-C4)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси (C2-C4)алкиламино группы,
(C1-C4)алкоксикарбониламино группы /замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, и 2-метилпропоксикарбонил, (C1-C4)алкоксиамино группы /замещение выбирают из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси, и 1,1-диметилэтокси), (C3-C8)циклоалкоксиамино группы /замещение выбирают из циклопропокси, транс-1,2-диметилциклопропокси, цис-1,2-диметилциклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси, циклооктокси, бицикло /2.2.1/ гепт-2-илокси, и бицикло /2.2.2./ окт-2-илокси/ и диастереомеров и энантиомеров указанной (C3-C8) циклоалкоксиамино группы, (C6-C10)арилоксиамино группы, выбранной из феноксиамино, 1-нафтилоксиамино и 2-нафтилоксиамино, (C7-C11)арилоксиамино группы /замещение выбирают из бензокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2/(нафтил)метокси, 1-(нафтил)-метокси, 2-(нафтил)-метокси, 1-(нафтил)метокси и фенилпропокси),
R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3) алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10) арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9) аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце
Z=N, O, S или Se,
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце:
L или L1=N, O, S или Se,
таком, как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/ пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом:
(А выбирают из водорода, неразветвленного (C1-C4)алкила, C6-арила, замещенного C6арила, /замещение выбирают из галоид, (C1-C4)-алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C3)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси, (C7-C9)аралкил группы, выбранный из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил), такого как γ- бутилолактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероамтомов, такого как пиридил, пирадазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил, или (C1-C3) алкилтиопирадазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или - (CH2)nCOOR4, где n = 0-4 и R4 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, или (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, β- нафтил, R3 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил, или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9) аралкил группы, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se-гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце:
L=N, O, S или Se
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагирофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S, или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце
L или N, O, S или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/ пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом
(А выбирают из водорода: неразветвленного или разветвленного (C1-C4)алкила, C6-арила, замещенного C6-арила, /замещение выбирают из галоид, (C1-C4) алкокси, тригалоид (C1-C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбокси), (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил)
такого как γ- бутиролактам, γ- бутиролактон.
имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N-гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил или (C1-C3)алкилтиопиридазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами, такое как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или -(CH2)nCOOR4, где n=0-4, и R4 выбирают из водорода, неразветвленного или разветвленного (C1-C3)алкил, выбранного из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил или (C6-C10)арила, выбранного из фенил, α- нафтил или β- нафтил, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородами,
или R2 и R3, взятые вместе, являются -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)h и n= 0-1, -NH,-N(C1-C3)алкил/неразветвленный или разветвленный/, -N(C1-C4)алкокси, кислорода, серы или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина, или пиперидина, и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов металла.
Особенно предпочтительными являются соединения согласно вышеупомянутым формулам I и II, где:
R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C8) алкил, группы, выбранной из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- мерокапто (C1-C4), алкил группы, выбранной из меркаптометил, α- меркаптоэтил-, α- меркапто-1-метилэтил и α- меркаптопропил, α- гидрокси (C1-C4) алкил, группы, выбранной из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, и α- гидроксипропил, карбоксил (C1-C8)алкил группы, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил α- нафтил и β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, R1 выбирают из водорода, и (C1-C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил,
когда R ≠ R1, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D),
W выбирают из амино, (C1-C12) неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 1,1/диметибутил, 2,2-диметилбутил, 3-метилпентил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил, гептил, октил, нонил и децил) и диастеромеров и энантиомеров указанной разветвленный алкил монозамещенной амино группы, (C3-C8) циклоалкил монозамещенной амино группы /замещение выбирают из циклопропил, трасн-1,2-диметилциклопропил, цис-1,2-диметилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил) и диастереомеров и энантиомеров указанной (C3-C8)циклоалкил монозамещенной амино группы, /(C4-C10)циклоалкил/алкил монозамещенной амино группы/замещение выбирают из (циклопропил)метил, (циклопропил)этил и (циклобутил)метил, (C3-C10)алкенил монозамещенной амино группы/замещение выбирают из алкил, 3-бутенил, 2-бутенил(цис или транс), 2-пентенил, 4-октенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-циклопентенил и 2-циклогексенил.
(C7-C10)аралкиламино группы/замещение выбирают из бензил, 2-фенил-этил, 1-фенилэтил, 2-(нафтил)метил, 1-(нафтил)метил и фенилпропил, неразветвленной или разветвленной симметричной дизамещенной (C2-C14)алкиламино группы /замещение выбирают из диметил, диэтил, диизопропил и ди-н-пропил/, неразветвленной или разветвленной асимметричной дизамещенной (C3-C14)алкиламино группы, в которой общее число углеродов при замещении составляет не более чем 14, асимметричной дизамещенной (C4-C14)циклоалкиламино группы, в которой общее число углеродов при замещении составляет не более, чем 14, (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8)азациклоалкил группы, выбранной из азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 2-метилпирролидинил, цис-3,4-диметилпирролидинил, и транс-3,4-диметилпирролидинил и диастереомеров и энантиомеров указанной (C2-C8)азациклоалкил и замещенной (C2-C8)азацикллогруппы,
1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из морфолинил и 1-аза-5-оксациклогептана, замещенной 1-азаоксациклоалкил группы, выбранной из 2-(C1-C3)алкилморфолинил, 3-(C1-C3)алкилизооксазолидинил и тетрагидрооксазинил, /1,n/-диазациклоалкил и замещенной /1,n/-диазациклоалкил группы, выбранной из пиперазинил, 2-(C1-C3)алкилпиперазинил, 4-(C1-C3)алкилпиперазинил, 2,4-диметилпиперазинил, 4-гидроксипиперазинил, 2,5-диазабицикло/2.2.1/гепт-2-ил, 2,5-диаза-5-метил-бицикло/2.2.1/гепт-2-ил и 2,3-диаза-3-метилбицикло/2.2.2/окт-2-ил, диастереомеров или энантиомеров указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1,n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбранной из тиоморфолинил и 2-(C1-C3)алкилтиоморфолинил, N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбранной из 1-имидазолил, 2-(C1-C3)-алкил-1-имидазолил, 3-(C1-C3)алкил-1-имидазолил, 1-пирролил, 2-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 3-(C1-C3)алкил-1-пирролил, 1-пиразолил, 3-(C1-C3)алкил-1-пиразолил, индолил, 1-(1,2,3-триазолил), 4-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолил), 5-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолил) и 4-(1,2,4-триазолил), (гетероцикл)метиламино группы, выбранной из 2- или 3-фурилметиламино, 2- или 3-тиенилметиламино, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино-, 2-, или 5-пиридазинилметиламино, 2-пиразинилметиламино, 2-(имидазолил)метиламино, (бензимидазолил)метиламино, и (бензотиазолил)метиламино и замещенной(гетероцикл)метиламино группы (замещение выбирают из неразветвленного или разветвленного (C1-C6)алкила, карбокси(C2-C4)алкиламино группы, выбранной из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты, и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров указанной карбокси(C2-C4)алкиламино группы,
(C1-C4)алкоксикарбониламино группы (замещение выбирают из метоксикарбонил, этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, и 2-метилпропоксикарбонил), (C1-C4)алкоксиамино группы (замещение выбирают из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси, и 1,1-диметилэтокси), (C7-C11)арилалкоксиамино группы (замещение выбирают из бензокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил)метокси, 1-(нафтил)метокси и фенилпропокси), R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1-C3)алкил группы, выбранной из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группы, выбранной из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9)аралкил группы, выбранной из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, или фенилпропил, гетероциклической группы, выбранной из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se-гетероатомом, произвольно конденсированном в бензо- или пиридокольце:
Z=N, O, S или Se,
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или придокольце:
Z или Z'=N, O, S или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо/4,5-b/пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом
(A выбирают из: водород, неразветвленный или разветвленный (C1-C4)алкил, C6-арил, замещенный C6-арил(замещение выбирают из галоид, (C1-C4)алкокси, тригалоид(C1-C3)алкил), нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3)алкиламино или карбонил), (C7-C9) -аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил)
такого как γ- бутилактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил,- сим-тиазинил, асим-тиазинил, пиримидинил или (C1-C3)алкилтиопиридазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O гетероатомом, такого как 2,3-диоксо- 1-пиперазинил, 4-этил, 2,3-диоксо-1- пиперазинил, 4-метил-2,3- диоксо-1- пиперазинил, 4- циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или -(CH2)n COOR4, где n=0-4 и R4 выбирают из водорода, неразветвленная или разветвленная (C1-C3)-алкил группа, выбранная из метил,этил,-н-пропил или 1-метил-этил, или (C6-C10) арилгруппа, выбранная из фенил, α- нафтил, β- -нафтил,
R3 выбирают из водород, неразветвленная или разветвленная (C1-C3) алкилгруппа, выбранная из метил,этил,-н-пропил или 1-метилэтил, (C6-C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил, или β- нафтил, (C7-C9) аралкил группа, такая как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил, гетероциклическая группа, выбранная из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, произвольно конденсированном в бензи- или пиридокольце
Z=N, O, S или Se,
таком как пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленного ароматического кольца с двумя N, O, S или Se-гетероатомами, произвольно конденсированными в бензо- или пиридокольце
Z или Z'=N, O, S, или Se,
таком как имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензтиазолил, 3-алкил-3H-имидазо /4,5-b/пиридил или пиридилимидазолил, или пятичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом:
(А выбирают из: водород, неразветвленный или разветвленный (C1-C4)алкил, С6-арил, замещенный C6-арил (замещение выбирают из галоид, (C1-C4)алкокси, тригалоид (C1-C3) алкил, нитро, амино, циано, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C1-C3) алкиламино или карбокси), (C7-C9) аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил)
такого как γ- бутиролактам, γ-бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленного ароматического кольца с от одного до трех N гетероатомов, такого как пиридил, пиридазинил, пиразинил, сим-триазинил, асим-триазинил, пиримидинил, или (C1-C3)алкилтиопирадазинил, или шестичленного насыщенного кольца с одним или двумя N, O, S или Se-гетероатомами и соседним прикрепленным O-гетероатомом, такого как 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксо-тиоморфолинил, или -(CH2)nCOOR4, где n=0-4 и R4 выбирают из водород: неразветвленный или разветвленный (C1-C3)алкил, выбранный из метил, этил, н-пропил или 1-метилэтил, или (C6-C10) арил, выбранный из фенил, α- нафтил или β- нафтил, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородом,
или R2 и R3 взятые вместе являются -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n и n=0-1, NH, -N(C1-C3) алкила/неразветвленный или разветвленный, -N(C1-C4) алкокси, кислорода, серы, или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) - пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина, и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Соединения, представляющие специальный интерес, есть соединения согласно вышеупомянутым формулам I и II, в которых
R выбирают из водород, неразветвленная и разветвленная (C1-C2)-алкил группа, выбранная из метил, этил,
R1 выбирают: из: водород, или (C1-C2)алкил, выбранный из метил, или этил
когда R ≠ R1, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D),
W выбирают из: амино (C1-C8) неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенная амино группа (замещение выбирают из метил, этил, -н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, н-гексил и -н-окстил (C3-C6) циклоалкил монозамещенная амино группа (замещение выбирают из циклопропил, циклопентил и циклогексил).
/(C4-C5) циклоалкил/алкил монозамещенная амино группа/замещение выбирают из (циклопропил)метил и (циклопропил)этил/, (С3 - С4)алкенил монозамещенная амино группа (замещение выбирают из аллил и 3-бутенил)
(С7 - С10)аралкиламино группа (замещение выбирают из бензил, 2-фенилэтил и 1-фенилэтил), неразветвленная или разветвленная симметричная дизамещенная (С2 - С4)алкиламино группа (замещение выбирают из диметил и диэтил), неразветвленная или разветвленная асимметричная дизамещенная (C3)алкиламино группа (замещение выбирают из метил (этил), (С2 - С5)азациклоалкил группа, выбранная из пирролидинил и пиперидинил, 1-азаоксациклоалкил группа, выбранная из морфолина, замещенная 1-азаоксациклоалкил группа, выбранная из 2-(C1 - C3) алкилформолинил, /1, n/-диазациклоалкил и замещенная /1, n/-диазациклоалкил группа, выбранная из пиперазинил 2-(C1 - C3)-алкилпиперазинил, 4-(C1 - C3)алкилпиперазинил, и 2,5-диаза-5-метил-бицикло/2.2.1/гепт-2-ил и диастереомеры и энантиомеры указанной /1, n/-диазациклоалкил и замещенной /1, n/-диазациклоалкил группы, 1-азатиациклоалкил и замещенная 1-азатиациклоалкил группа, выбранная из тиоморфолинил и 2-(C1 - C3)алкилтиоформолинил, N - азолил группа, выбранная из 1-имидазолил, (гетероцикл)метиламино группа, выбранная из 2- или 3-тиенилметиламино и 2-, 3 или 4-пиридилметиламино, (C1 - C4)алкоксикарбониламино группа (замещение выбирают из метоксикарбонил), этоксикарбонил, и 1,1-диметилэтоксикарбонил,
R2 выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C3)алкил группа, выбранная из метил, этил, -н-пропил или 1-метилэтил,
R3 выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C3)алкил группа, выбранная из метил, этил, -н-пропил или 1-метилэтил, при условии, что R2 и R3 не могут быть водородом, или R2 и R3 взятые вместе есть -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n и n = 0 - 1, -NH, -N(C1 - C3) алкила/неразветвленный или разветвленный/, -N(C1 - C4) алкокси, кислорода, серы или замещенных представителей того же рода, выбранных из (L или D) пролина, этил(L или D)пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина, и фармакологически органических и неорганических солей или комплексов металла.
В данное изобретение включены также соединения, полезные в качестве интермедиатов для получения вышеупомянутых соединений формул I или II. Таким интермедиатом является интермедиат, имеющий формулу III:
где
Y выбирают из (CH2)nX, n = 0 - 5, X - галоид, выбранный из брома, хлора, фтора и йода;
R выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C8)алкил группа, выбранная из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил: α- меркапто-(C1 - C4)алкил группа, выбранная из меркаптометил, α- меркаптоэтил, -α- меркапто-1-метилэтил, α- меркаптопропил и α- меркаптобутил, α- гидрокси(C1 - C4)алкил группа, выбранная из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, α- гидроксипропил и α- гидроксибутил, карбоксил (C1 - C8)алкил группа, (C6 - C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил, и β- нафтил, замещенная (C6 - C10)арил группа (замещение выбирают из гидрокси, галоид, (C1 - C4)алкокси, тригалоид(C1 - C3)алкил, нитро, амино, циано, (C1 - C4)алкоксикарбонил, (C1 - C3)алкиламино или карбокси) (C7 - C9)аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенная (C7 - C9)аралкил группа /замещение выбирают из галоид, (C1 - C4)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно- или дизамещенная (C1 - C4)алкиламино, (C1 - C4)алкокси, (C1 - C4)алкилсульфонил, циано и карбокси/;
R1 выбирают из водорода, и (C1 - C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил, когда R ≠ R1, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D), и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Предпочтительными соединениями являются соединения согласно вышеупомянутой формуле III, где Y выбирают из (CH2)nX, n = 0 - 5, X - галоид, выбранный из брома, хлора, фтора и йода, R выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C8)алкил группа, выбранная из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- меркапто-(C1 - C4)алкил группа, выбранная из меркаптометил, α- меркаптоэтил, меркапто-1-метилэтил, α- меркаптопропил и α- меркаптобутил, α- гидрокси(C1 - C4)алкил группа, выбранная из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил, α- гидроксипропил и α- гидроксибутил, карбоксил(C1 - C8)алкил группа, (C6 - C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил, и β- нафтил, (C7 - C9)аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил, замещенная (C7 - C9)аралкил группа /замещение выбирают из галоид, (C1 - C4)алкил, нитро, гидрокси, амино, моно- или дизамещенная (C1 - C4)алкиламино, (C1 - C4)алкокси, (C1 - C4)алкилсульфонил, циано и карбокси/; R1 выбирают из водорода, и (C1 - C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил, когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D), и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Особенно предпочтительными соединениями являются соединения согласно вышеупомянутой формуле III, где Y выбирают из (CH2)nX, n = 0 - 5, X - галоид, выбранный из брома, хлора, фтора и йода.
R выбирают из: водород, неразветвленная или разветвленная (C1 - C8)алкил группа, выбранная из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил, α- меркапто-(C1 - C4)алкил группа, выбранная из меркаптометил, α- меркаптоэтил, α-меркапто-1-метилэтил, α- меркаптопропил, α- гидрокси-(C1 - C4)алкил группа, выбранная из гидроксиметил, α- гидроксиэтил, α- гидрокси-1-метилэтил и α- гидроксипропил, карбоксил(C1 - C8)алкил группа, (C6 - C10)арил группа, выбранная из фенил, α- нафтил и β-/ нафтил, замещенная (C7 - C9)аралкил группа, выбранная из бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил; R1 выбирают из водорода, и (C1 - C6)алкила, выбранного из метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил, когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D), и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Соединениями, представляющими специальный интерес, являются соединения согласно вышеупомянутой формуле III, где Y выбирают из (CH2)nX, n = 0 - 5, X - галоид, выбранный из брома, хлора, фтора и йода.
R выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1 - C2)алкил группы, выбранной из метила и этила,
R выбирают из водорода, и (C1 - C2)алкила, выбранного из метила и этила,
когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода (т.е. углерод, несущий W заместитель) может быть представлена либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D) и фармакологически приемлемых органических и неорганических солей и комплексов металла.
Новые соединения данного изобретения могут быть легко получены в соответствии со следующими схемами:
Схема I
9-/замещенный глицил)амидо/6-деметил-6-дезокситетрациклины, или соли минеральных кислот, могут быть получены по методике, описанной в схеме I. В соответствии со схемой 1,9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин или его соль минеральной кислоты,
1, растворяют в смеси 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидона и ацетонитрила. Добавляют карбонат натрия и смесь перемешивают в течение 5 минут. Добавляют кислый хлорид формулы
где
R, R1, W и X были описаны выше, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5-2 часов, получая соответствующий 9-/замещенный глицил)амидо/-6 деметил-6-дезокситетрациклин или его соль минеральной кислоты 3
Cхема II
Предпочтительный способ получения 9-/(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклинов или их соли минеральной кислоты 3, представлен схемой II.
Этот способ использует обычные интермедиаты, которые легко получают взаимодействием коммерчески доступных галоидальных галогенидов формулы
где
Y, R и R1 такие, как определены выше:
O - галоид, выбранный из брома, хлора, йода и фтора.
с 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклинами, или их солью минеральной кислоты 1, с получением неразветвленных или разветвленных 9-/(галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклинов или их соли минеральной кислоты 2 с почти количественных выходом. Вышеупомянутые интермедиаты, неразветвленные или разветвленные 9-/(галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклины и их соль минеральной кислоты 2, взаимодействуют с широким рядом нуклеофилов, особенно аминами, имеющими формулу NH, где W такой, как определено выше, образуя новые 9-/(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6- дезокситетрациклины или соль минеральной кислоты 3 данного изобретения.
В соответствии со Схемой II, 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин или его соль минеральной кислоты 1, смешивают с
a) полярным -апротонным растворителем, таким как 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)пиримидон, называемом в дальнейшем ДМПМ, гексаметилфосфорамид, называемом в дальнейшем НМРА, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, 1,2-диметиоксиэтан или их эквивалент.
b) инертным растворителем, таким как ацетонитрил, метиленхлорид, тетрагидрофуран хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорэтан, диэтиловый эфир, т-бутил метиловый эфир, изопропиловый эфир или их эквивалент,
c) основанием, таким как карбонат натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, триэтиламин, карбонат цезия, карбонат лития или эквиваленты бикарбоната, и
d) неразветвленным или разветвленным галоидацильным галогенидом формулы:
где
Y, R, R1 и O такие, как определено выше, такие как бромацетил бромид, хлорацетил хлорид или 2-бромпропионил бромид или их эквивалент, галоид, Y и галогенид, O, в галоидацильном галогениде могут быть одинаковым или различным галогеном и их выбирают из брома, хлора, йода и фтора, E есть (CH2)nX, n = 0-5, X есть галоген,
e) в течение от 0,5 до 5 часов при комнатной температуре до температуры кипения реакционной смеси, с образованием соответствующего 9-/галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина 2 или его соли минеральной кислоты.
Интермедиат, 9-/галоидацил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин или соль минеральной кислоты 2 обрабатывают, в инертной атмосфере гелия, аргона или азота, с
a) нуклеофилом WH, таким как амин или замещенный амин или эквивалент, например метиламин, диметиламин, этиламин, н-бутиламин, пропиламин или н-гексиламин,
b) полярным-апротонным растворителем, таким как ДМПМ, НМРА, диметилформамид, диметилацетамид, -метилпирролидон или 1,2-диметоксиэтан,
c) в течение от 0,5-2 часов при комнатной температуре или при температуре кипения флегмы с получением требуемого 9-/(Замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина, 3, или его соли минеральной кислоты.
Схема III
В соответствии со Схемой III, соединения формулы 3, N- алкилируют в присутствии формальдегида или первичного амина, такого как метиламин, этиламин, бензиламин, метилглюценат, (L- или D)аланин, (L или D)лизин или их замещенные представители того же рода, или вторичного амина, такого как морфолин, пирролидин, пиперидин или их замещенные представители того же рода, получая соответствующий аддукт основания Манниха, 4 9-/8(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-деметил-6-дезокситетрациклины могут быть получены в виде комплексов металла, такого как алюминий, кальций, железо, магний, марганец, и комплексных солей, неорганических и органических солей и соответствующих аддуктов основания Манниха, используя способы, известные специалисту данной области техники (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 411-415, 1989). Специалисту данной области хорошо известно, что тип соответствующей соли выбирают с учетом физической и химической стабильности, текучести, гигроскопичности и растворимости. Предпочтительно, 9-/(замещенный глицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклины получают в виде неорганической соли такой как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, фосфорной, азотной или сульфатной соли, или органической соли, такой как ацетат, бензоат, цитрат, цистеин, или других аминокислот, фумарат, гликолят, малеат, сукцинат, тартрат, алкилсульфонат или арилсульфонат. В зависимости от стехиометрии используемых кислот, образование соли происходит с C(4)-диметиламино группой (1 эквивалент кислоты) или с обеими с (C(4)-диметиламино группой и с W группой (2 эквивалента кислоты). Соли предпочтительны для орального и парентерального введения.
Некоторые из соединений вышеописанных Схем имеют центры асимметрии при углероде, несущем W заместитель. Соединения, поэтому, могут существовать, по крайней мере, в двух (2) стереоизомерных формах. Настоящее изобретение касается рацемической смеси стереоизомеров, а также всех стереоизомеров соединений, либо в свободных от других стереоизомеров, либо смешанных со стереоизомерами в любом соотношении энантиомеров. Абсолютная конфигурация любого соединения может быть определена обычным методом рентгеновской кристаллографии.
Стереохимические центры на тетрациклине (т.е. C-4, C-4a, C-5a и C-12a) остаются неповрежденными на протяжении всей последовательности реакций.
Биологическая активность.
Способ для in vitro Антибактериальной оценки (Таблицы I, II и V)
Минимальную концентрацию ингибитора (МКИ), наименьшую концентрацию антибиотика, которая ингибирует рост испытываемого организма определяют способом разбавления на агаре, используя Muller-Hinton II агар (Baltimore Biological Laboratories). Используют плотность инокулята 1-5 • 105 CFU/мл и область концентраций антибиотика (32-0,004 мкг/мл). Пластины инкубируют в течение 18 часов при 35oC в воздушном инкубаторе для выращивания. Испытываемые организмы включают штаммы, которые чувствительны к тетрациклину, и генетически определенные штаммы, которые устойчивы к тетрациклину вследствие неспособности образовывать бактериальные рибосомы (tet M) или благодаря tet K кодированному мембранному белку, который придает устойчивость к тетрациклину благодаря энергозависимому оттоку антибиотика из клетки. E, coli in vitro белковая трансляционная система (Таблица III) Pa. На основе методик описанных в литературе I.M.Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B.D. Hames and S.I. Higgins, eds p. 179-209, LRL Press. Oxford-Wasnington 1984), разработана in vitro, на свободной клетке, белковая трансляционная система с использованием экстрактов из E. coli штамм MRE600 (чувствительный к тетрациклину) и производного MRE600, содержащего tet M детерминант.
Используя систему, описанную выше, тетрациклиновые соединения данного изобретения тестируют на их способность ингибировать синтез белка in vitro. Кратко каждые 10 мкл реакционной смеси содержат S30 экстракт (весь экстракт), полученный из либо чувствительных к тетрациклину клеток, либо изогенного устойчивого к тетрациклину (tet M) штамма, низкомолекулярные компоненты, необходимые для транскрипции и трансляции (т.е. АТФ и ГТФ), смесь 19 аминокислот (не метионин), 35S меченый метионин, ДНК, матрица (либо pBR322, либо pUC119), и либо DMCO (контроль), либо новое соединение тетрациклина, подлежащее испытанию ("новый ТЦ"), растворенное в DMCO.
Реакционные смеси инкубируют в течение 30 минут при 37oC. Отсчет времени ведут после добавления последнего компонента, экстракта S30. По истечении 30 минут, 2,5 мкл реакционной смеси удаляют и смешивают с 0,5 мл IN, NaOH, чтобы разрушить РНК и тРНК. Добавляют два мл 25% трихлоруксусной кислоты и смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 15 минут. Вещество, осажденное трихлоркусусной кислотой, собирают на Wnatman CF/C фильтрах и промывают раствором 10% трихлоруксусной кислоты. Фильтры сушат и подсчитывают остаточную радиоактивность, представляющую включение 35S-метионина в полипептиды, используя стандартные методы жидкостной сцинтилляции.
Процент ингибирования (П.И.) синтеза белка определяют
In vivo Антибактериальная оценка (Таблица IV)
Терапевтическое действие тетрациклинов определяют по отношению к острой латентной инфекции со Stapnylococcus aurlus штаммов Smitn (чувствительных к тетрациклину). Женские особи, мыши, штамм СД-1 (Cnarles Riwer Laboratories) 20 ± 2 граммов, подвергают контрольному заражению с помощью интраперитональной инъекции достаточного количества бактерий (суспедированных в свином муцине), для того, чтобы убить нелеченые особи в течение 24-48 часов. Антибактериальные средства, содержащиеся в 0,5 мл 0,2% водного агара, вводят подкожно или орально через 30 минут после заражения. При использовании оральной схемы применения, животных лишают приема пищи на протяжении 5 часов до и 2 часов после заражения. Пять мышей подвергают лечению при каждом уровне дозы. 7-дневные индексы выживания из 3 отдельных испытаний объединяют для расчета средней эффективной дозы (ЕД50)
Результаты тестирования.
Заявляемые соединения демонстрируют антибактериальную активность по отношению к спектру чувствительных к тетрациклину и стойких Грам-положительных и Грам-отрицательных бактерий, особенно, штаммов E.Coli и S.aureus, содержащих tet A, tet B, tet C и tet D устойчивые детерминанты. Примечательно, что 9-/(N, N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин, СС, представленный в Таблице I, демонстрирует превосходную in vitro активность против устойчивых к тетрациклину штаммов, содержащих tet M устойчивый детерминант, (такой как S.aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 и 90-2, E. Coli UBMS 89-1 и 90-4), и против устойчивых к тетрациклину штаммов, содержащих tet B устойчивые детерминанты (такие как E. coli UBMS 88-1 и E. coli TN10C tet C B). 9-/N,N-диметилгнлицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин также имеет хорошую активность по отношению E. coli штаммов, содержащих tet A, tet C и tet D устойчивые детерминанты. Он также эффективен как миноциклин против чувствительных штаммов и превосходит миноциклин по отношению к ряду недавно выделенных бактерий из клинических источников (Таблица II).
Представленные в Таблице II, свободное основание, дисульфат, дигидрохлорид, моногидрохлрид и основания Манниха 9-/N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина, показывают аналогичную in vitro антибактериальную активность. Миноциклин и 9-/N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин испытывают на их способность ингибировать синтез белка, происходящий на либо диком типе, либо tet M модифицированных рибосомах, используя связанную транскрипционную и трансляционную систему. Оба соединения эффективно ингибируют синтез белка, происходящий на рибосомах дикого типа, при эквивалентных уровнях активности. Миноциклин не эффективен в ингибировании синтеза белка, происходящего на tet M модифицированных рибосомах. Наоборот, 9-/N, N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин эффективен при ингибировании синтеза белка, происходящем на tet M модифицированных рибосомах, требуется слегка более высокая концентрация для достижения аналогичных уровней ингибирования по сравнению с рибосомами дикого типа. (Таблица III).
9-/N-, N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин связывается обратимо со своей мишенью (рибосома), с тех пор бактериальный рост прекращается, о момента, когда соединение не удаляют путем промывки организма. Поэтому, способность 9-(N, N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина ингибировать бактериальный рост, по-видимому, является прямым следствием его способности ингибировать синтез белка на рибосомном уровне.
Представленные в Таблице IV заявляемые соединения AA, BB, DD, CC, H, C, D, G и Q демонстрирует хорошую in vivo активность при тестировании внутривенно по отношению к организму S.aureus Smitn, чувствительному к миноциклину. Заявляемое соединение CC при введении внутривенно демонстрирует сильнодействующую активность (ED50 1,6 мг/кг) по отношению к E. Coli UBMS 90 - 4 (Te t M), который устойчив к моноциклину (т.е. ED50 UBMS 90 - 4 (Te t M), который устойчив к моноциклину (т.е. ED50 > 32 мг/кг)
Представленный в Таблице V 9-/(N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклин показывает сильнодействующую in vitro антибактериальную активность по отношению к широкому спектру недавно полученных клинических изолятов, включая ряд из ветеринарных источников. Он более активен, чем миноциклин и тетрациклин по отношению к большинству тестированных изолятов. Заявляемое соединение особенно активно против E. faeralis E. Faecium, включая штаммы, устойчивые к ванкомуцину, 9-/(диметилглицил)/-6-деметил-7 6-дезокситетрациклин также демонстрирует высокую активность против E. coli, Salmonella spp Snigella spp, Salmonella choleraesuis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella, morganii, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, spp, Clastridium spp, и Streptococcus spp
Активность 9-/(N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина обычно выше, чем миноциклина и тетрациклина.
Как можно видеть из Таблиц I-V, соединения изобретения могут быть использованы для предотвращения или контроля важных заболеваний млекопитающих и ветеринарных заболеваний, таких как понос, заболевания мочевого тракта, заболевания кожи и кожной структуры, уха, носа и заболевания горла, инфекции ран, мастит и тому подобное.
Так, повышенная эффективность, 9-/(N,N-диметилглицил)амидо/-6-деметил-6-дезокситетрациклина подтверждается in vitro активностью по отношению к изогенным штаммам, в которых клонируют устойчивые детерминанты, такие как tetM (Таблица I), ингибированием синтеза белка TetM модифицированными рибосомами (Таблица III), и in vivo активностью по отношению к экспериментальным инфекциям, вызванным штаммами, устойчивыми к тетрациклинам, благодаря присутствию резистентных детерминантов, таких как tetM (Таблица IV)
Когда соединения применяют в качестве антибактериальных средств они могут быть объединены с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, например, растворители, разбавители и тому подобное, и могут быть введены орально в таких формах как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы, или суспензии, содержащие, например от около 0,05 до 5% суспендирующего агента, сиропы, содержащие, например от около 10 до 50% сахара, и эликсиры, содержащие, например от около 20 до 50% этанола и тому подобное, или парентерально в форме стерильно вводимых растворов или суспензий, содержащих от около 0,05 до 5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие фармацевтические препараты могут содержать, например, от около 25 до около 90% активного ингредиента в комбинации с носителем, более часто между около 5% и 60% по весу.
Эффективное количество соединения от 2,0 мг/кг веса тела до 100,0 мг/кг веса тела следует вводить от одного до пяти раз в день путем любого стандартного маршрута применения, включая, но не ограничиваясь оральным, парентеральным (включая подкожное), внутривенное, внутримышечное, интрастернальное введение или путем вливания), локальное или ректальное, в формуляциях единичной дозы, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Следует понимать, однако, что уровень конкретной дозы и частота дозирования для любого отдельного пациента должна варьироваться и должна зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболитической стабильности и продолжительности действия соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, схемы и времени введения, скорости выделения, комбинации лекарства, тяжести заболевания и терапии, которой подвергается организм-носитель.
Эти активные соединения могут применяться орально, а также внутривенно, внутримышечно или подкожно. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дикальций фосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, тогда как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионогенные поверхностноактивные вещества и съедобные масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, поскольку они соответствуют природе активного ингредиента и конкретной форме желаемого приема. Адъюванты, обычно применяемые при приготовлении фармацевтических композиций, могут включать такие агенты, как отдушки, окрашивающие агенты, консерванты и антиоксиданты, например, витамин E, аскорбиновую кислоту, ВНТ и ВНА.
Предпочтительными фармацевтическими композициями с точки зрения легкости приготовления и введения являются твердые композиции, в частности, таблетки и капсулы с твердым наполнением и жидким наполнением. Предпочтителен оральный прием соединения.
Эти активные соединения могут также применяться парентерально и внутрибрюшинно. Растворы и суспензии этих активных соединений в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли могут быть получены в глицерине, текучей среде, полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и использования, эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для использования в виде инъекции включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления для немедленного приема стерильных растворов для вливания или дисперсий. Во всех случаях, форма должна быть стерильной и должна быть жидкой в том смысле, что ее можно было легко впрыскивать. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна предохраняться против загрязняющего действия микроорганизмами, такими как бактерии и грибки. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие смеси их, и растительное масло.
Изобретение будет описано более полное в сочетании с последующими конкретными примерами, которые не следует рассматривать, как ограничение объема изобретения.
Обозначения для соединений в таблицах.
A /7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5.5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтафенил/-4-метил- 1-пиперидинацетамид дигидрохлорид
B /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-//2(диметиламино)-1-оксопропил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2 -нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
C /4S-(4-альфа-, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси 1,11-диоксо-9//(пропил-амино)ацетил)/амино/-2 -нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
D /7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(деметиламино) -5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12 -диоксо-2-нафтаценил/-1-пирролидинацетамид дигидрохлорид
E /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-//(этиламино) цетил/-амино-/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
F /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-9-//(метиламино)ацетил/амино/-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
G /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-//(гексиламино)- ацетил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид.
H /4S-(4 альфа, 12a альфа)-9-/(Бутиламино)ацетил/амино /-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-оактагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси -1,11-диоксо-2-нафтенкарбоксамид дигидрохлорид
I /7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-9(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12 -октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-1-пиперадинацетамид дигидрохлорид (331, 404)
J /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-окатагидро-3,10,12,12а -тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-/// (фенилметил)амино/ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
K /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//(пентиламино)ацетил/амино/-2- нафтенкарбоксамид моногидрохлорид
L /4S-(4 альфа, 12a альфа)-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9 /// (2-тиенилметил)амино/ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
M /4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-9- /// (2-метилпропил)-амино/ацетил/амино/-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
N /4S-(4 альфа, 12a альфа)-/-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-///(2-пиридинилметил)амино/ацетил/амино/- 2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
O /4S-(4 альфа-12а альфа) /-9-/)Диметиламино)ацетил/амино /-4-(диметиламино/-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
P /7S-(7 альфа-10а альфа) -N-9-(Аминокарбонил) -7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/ -α- метил-1-пирролидинкарбоксамид
Q /4S-(4 альфа-12а альфа)/-9- /// (Циклопропилметил)амино/ацетил/-амино/-4-(диметиламино)1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- -октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
P /4S-(4 альфа-12а альфа) -/-9-/(Бромацетил)амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро- 3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
/4S-(4 альфа-12а альфа)/-9-(2-Бром-1-оксопропил)амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
дигидрохлорид
Т Тетрациклин
Миноциклин
AA /4S-(4 альфа-12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(Диметиламино)-
ацетил/амино-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дисульфат
BB /4S-(4 альфа-12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12, 12а-тетрагидро-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
CC /4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино/1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
дигидрохлорид
DD /4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
моногидрохлорид
EE /4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(Диметиламино)-9- //(диметиламино)-ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-N-(1-пирродинилметил)-2-нафталенарбоксамид.
Пример 1.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-/ (бромацетил/амино/-4-(диметиламино) 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетаргидро-1,11 -диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
и
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-/ (хлорацетил/амино/-4-(диметиламино) 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
К раствору при комнатной температуре 1,58 г 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин моносульфата, 20 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-(1H)пиримидона, называемому ниже ДМПМ, и 4 мл ацетонитрила добавляют 0,50 г карбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 5 минут, после чего добавляют 0,942 г бромацетил хлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, фильтруют, и фильтрат по каплям добавляют к смеси 50 мл изопропанола и 500 мл диэтилового эфира. Полученное твердое вещество отделяют, промывают сначала смешанным растворителем (изопропанол и диэтиловый эфир), а затем диэтиловым эфиром, и сушат, получая 1,6 г смеси желаемых продуктов.
MC (FAB) : м/з 550 (M+H) и 506 (M+H)
Пример 2.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-/ (бромацетил/амино/-4-(диметиламино) 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11 -диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидробромид
Названное соединение получают по методике Примера 1, используя 1,2 г бромацетил бромида для получения 1,49 г чистого требуемого продукта,
1H ЯМР (D6-DMCO): δ 12,1 (с, 1H), 9,9 (шс, 1H), 9,8(с, 1H) 9,55 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 4,3 (с, 1H), 4,2 (с, 2H), 2,75 (с, 6H)
Пример 3.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-(бромацетил)амино/-4-(диметиламино)-4-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моносульфат.
К раствору при комнатной температуре 1,05 г 9-амино-6-деметил-6/-дезокситетрациклин моносульфата, 10 мл ДМПМ и 2 мл ацетонитрила добавляют 0,605 г бромацетил бромида. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем медленно выливают в смесь 5 мл метилового спирта, 50 мл изопропилового спирта и 500 мл диэтилового эфира. Образующееся желтое твердое вещество отделяют, промывают несколько раз диэтиловым эфиром и сушат, получая 1,27 г требуемого продукта.
1H ЯМР (D6-DMCO)-: δ 12,1 (с, 1H), 9,9 (шс, 1H), 9,8 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,05 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 4,3 (с, 1H), 4,2 (с, 2H), 2,75 (с, 6H)
Пример 4.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-9-/-(хлорацетил)амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидрохлорид
К раствору при комнатной температуре 0,0465 г 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклин гидрохлорида, 1,5 мл ДМПМ и 0,5 мл ацетонитрила добавляют 0,023 г хлорацетил хлорида. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем выливают в смесь 0,5 мл метилового спирта, 2 мл изопропилового спирта и 20 мл диэтилового эфира. Образующееся твердое вещество отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 0,042 г требуемого продукта.
MC (FAB): м/з 506 (M + H)
1H ЯМР (D6-DMCO): δ 12,1 (с, 1H), 10,4 (шс, 1H), 9,75 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 4,4 (с, 2H), 4,3 (м, 1H), 2,8 (с, 6H).
Пример 5.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)-9-(2-бром-1-оксопропил)амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси- 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид моногидробромид.
Названное соединение получают согласно методике Примера 1, используя 2,11 г 9-амино-4-(диметиламино)-6-деметил-6- дезокситетрациклин моносульфата, 0,7 г карботната натрия, 20 мл ДМПМ, 8 мл ацетонитрила и 1,73 г 2-бромпропионил бромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, получая 1,75 г требуемого продукта. Эта реакция протекает равным образом хорошо и без карбоната натрия.
Пример 6.
/4S-(4 альфа, 12а альфа)/-4-(диметиламино)-9-//(гексаламино)- ацетил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
Смесь 0,23 продукта из Примера 2 0,80 г н-гексиламина и 5 мл ДМПМ, под аргоном, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют небольшим объемом метанола.
Разбавленный реакционный раствор добавляют по каплям к смеси 10 мл изопропилового спирта и 100 мл диэтиливого эфира.
2М соляную кислоту в диэтиловом эфире добавляют до тех пор, пока не наблюдают образования желтого твердого вещества. Образующееся твердое вещество отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 0,14 г требуемого продукта.
МС (FAB): м/з 571 (M + H).
В основном следуя методикам, описанным детально здесь выше в Примере 6, получают соединения данного изобретения, перечисленные ниже в примерах 7 - 22 (см. табл. VI).
Пример 23.
[4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9- [[(диметиламино)ацетил] амино] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкартоксамид сульфат, дигидроксихлорид, моногидрохлорид или свободное основание.
Смесь 0,264 г 9-амино-6-деметил-6-дезокситетрациклина, полученного по литературным методикам, 5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6- тетрагидро-2-(1H)-пиримидинона, 2 мл ацетонитрила и 0,3 карбоната натрия перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой смеси добавляют 0,094 г N,N-диметилглицил хлорид гидрохлорида. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 30 минут при комнатной температуре и затем фильтруют; фильтрат добавляют по каплям к приблизительно 300 мл диэтилового эфира, содержащего несколько капель либо концентрированной серной, либо соляной кислоты. Образовавшийся осадок отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 0,12 г требуемого продукта.
Гидрохлоридную соль превращают, путем обработки гидрооксисью аммония, в свободное основание.
MC(FAB): м/с 515 (M + H).
Пример 24. Общая методика для получения основания Манниха.
Смесь 0,5 мл продукта из примера 20 (свободное основание), 3 мл т-бутилового спирта, 0,55 мл 37% формальдегида, и 0,55 мл пирролидина, морфолина или пиперидина перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут с последующим нагреванием при 100oC в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растирают в порошок с диэтиловым эфиром и гексаном. Твердое вещество отделяют, промывают диэтиловым эфиром и гексаном, и сушат, получая требуемый продукт. Аналогичным путем получают следующее соединение: [4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-(диметиламино)-9-[[диметиламино)ацетил] амино] - 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-N-(1-пирролидинил-метил)-2-нафтаценкарбоксамид.
1H ЯМР (DMCO-d6): δ 1,5(м, 1H), 1,7 - 1,9 (м,4H), 2,5 (с, 12H), 4,25 - 4,5 (м, 3H), 6,7 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 9,45 (с, 1H), 10,2 (шс 1H).
В основном следуя методике, описанной в Примере 6, получают соединения данного изобретения, перечисленные ниже в Примерах 25 - 48, используя продукт из Примера 3 или 4.
Пример 25.
[4-(4 альфа, 12a альфа)]-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- оксигидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-[[метоксиламино)- ацетил] амино]-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 26.
[4S-(4 альфа, 12а альфа)]-4-диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9- [[[(фенилметокси)амино] ацетил]амино]-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 27.
[7S-(7 альфа, 10a альфа)]-N-[9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил]-4-этил-1H-пиразол-1-ацетамид.
Пример 28.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-// (циклобутилметиламино)- ацетил/амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 29.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-//(2-бутениламино)ацетил/амино/- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 30.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//(гидроксиамино/ацетил/- амино/-1,11-диоксо-2/-нафтаценкарбоксамид.
Пример 31.
/4S-(4 альфа, 12a альфа/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9- ///метил)фенилметил)амино/ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 32.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/N-/9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил/-5-метил-2,5-диазабицикло/2.2.1/гептан-2-ацетамид.
Пример 33.
/7S-(7 альфа, 10a альфа/-N-/9-(аминокарбонил)-7-диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил/-3-метил-4-морфолинацетамид.
Пример 34.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-2-азабицикло/2.2.1/гептан- 2-ацетамид.
Пример 35.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(аминокарбонил)-7- диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-6-метил-2- азабицикло/2.2.1/октан-2-ацетамид.
Пример 36.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацетил/-4-метил-1-пиперазинкарбоксамид.
Пример 37.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(аминокарбонил)-7-диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтацетил/4-гидрокси-1-пиперазинацетамид.
Пример 38.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-2-метил-1- пиперазинкарбоксамид.
Пример 39.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил/-3/ циклопропилтетрагидро-4H-триазин-4-ацетамид.
Пример 40.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-3-этил-1H-пиррол-1- ацетамид.
Пример 41.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//(1H-имидазол-2- илметиламино)ацетил/амино/-1,11,-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 42.
/7S-(7-альфа, 10a альфа)/N-//9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацетил/амино/-2-оксоэтил/аланин.
Пример 43.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/2-//9-(аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-2-оксоэтил/карбаминовая кислота 1,1-диметилэтил сложный эфир.
Пример 44.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,6a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-////(2-метилциклопропил)- окси/амино/ацетил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида.
Пример 45.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-///(Вицикло/2,2.2./окт-2- илокси/амино/ацетил/амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 46.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-/// (3-метил-2-бутенил)амино)/- ацетил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтацекарбоксамид.
Пример 47.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-////4-/-(2-метил-1- оксопропил/амино/фенил/амино/ацетил/амино/1,11-диоксо-2- нафтеценкарбоксамид.
Пример 48.
/7S-(7 альфа, 10a альфа))-N-/9-(Аминокарбонил)-7- (Диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a, 11- тетрагидрокси-10,12,-диоксо-2-нафтаценил/-3-этил-1-пирролидинацетамид.
В основном следуя методике, описанной в Примере 6, используя продукт из Примера 5 получают соединения согласно изобретению, перечисленные ниже в Примерах 49 - 55.
Пример 49.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//2-//(1-метил-1H-имидазол-2- ил)метил/амино/-1-оксопропил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 50.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-//2-(Дициклопропиламино)-1- оксопропил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Пример 51.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7- диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацетил/-4-метокси -α- метил-1- пиперазинкарбоксамид.
Пример 52.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/тетрагидро -α, 2-диметил- 4H-1,4,-триазин-4-ацетамид.
Пример 53.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-/2-//9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-2-оксо-1- метилэтил/карбаминовая кислота-2-пропенил сложный эфир.
Пример 54.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-4-(аминометил) -α- метил-1-пиперидинацетамид.
Пример 55.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9//2-//3-(метилсульфонил)- фенил/амино/-1-оксапропил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
В основном, следуя методике, описанной детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 56.
Пример 56.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-(2-бром,-2-метил-1- оксопропил/амино/-4-(диметиламино)-1,4a, 5,5a, 7,11,12a-октагидро- -3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидроксибромид.
Пример 57.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//2-метил-2-(метиламино)-1- оксопропил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6.
Реагентами являются продукт из Примера 56 и метиламин.
Пример 58.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-9-//2- (диметиламино)-2-метил-1-оксопропил/амино/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 56 и диэтиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 59.
Пример 59.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/9-(2-бром-1-оксобутил/амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 60.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-//2-//(3- метилциклобутил)-окси/амино/-1-оксобутил/амино/-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 59 и метилциклобутилоксиамин.
Пример 61.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-//2-/(1,1-диметилэтил)метиламино/- 1-оксобутил/амино/-4-(диметиламино/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают согласно методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 59 и N-метил-т-бутиламин.
Пример 62.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил -α- этил-4-метил-2-изоксазолидинацетамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6, реагентами являются продукт из Примера 59 и 4-метил-2-изоксазолидин.
Пример 63.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил -α- этил-3-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ацетамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 59 и 3-метил-1,2,4-триазол.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в примере 5, получают соединение примера 64.
Пример 64.
/4S-(4-альфа, 12a альфа)/-9-(2-бром-1-оксопентил)амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 65.
/4S-(4-альфа, 12a альфа/-4-(Диметиламино)9-//2-(диметиламино)- 3,3-диметил-1-оксобутил/амино/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике примера 6. Реагентами являются продукт из примера 64 и диметиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в примере 5, получают соединение изобретения примера 66.
Пример 66.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-/(2-бром-1-оксобутил)амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси- 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 67.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-9-//2-(этиламино)- 2-метил-1-оксобутил/амино/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Название соединение получают по методике примера 6. Реагентами являются продукт из примера 66 и этиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше, в примере 5, получают соединение изобретения примера 68.
Пример 68.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9/-(2-бром-3-гидрокси-1-оксопропил)/ амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 69.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9//2-(диметиламино)- 3-гидрокси-1-оксопропил/амино/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 68 и диметиламин.
Пример 70.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил- -α- -(гидроксиметил)-4-метил-1H-имидазол-1- ацетамид.
Названное соединение получают по методике примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 68 и 4-метилимидазол.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в примере 5, получают соединение изобретения Примера 71.
Пример 71.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-(2-бром-3-меркапто-1-оксо-пропил) амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 72.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/9-//2-(Диметиламино)-3-меркапто- 1-оксо-пропил/амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 71 и диэтиламин.
Пример 73.
/7S(7 альфа, 10a альфа)/-N-/9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил- -α- -(меркаптометил)-1-пиперазинацетамид.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 74.
Пример 74.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-4-//9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино-/3-бром-4- оксобутановая кислота гидробромид.
Пример 75.
/7S-(7 альфа, 10a альфа/-4-//9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12- октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-3- (гексиламино)-4-оксобутановая кислота.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 74 и н-гексиламин.
Пример 76.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-4-//9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/тетрагидро-6- (гидроксиметил)-2H-1,2-изоксазин-2-пропановая кислота.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 74 и 6-(гидроксиметил)-1,2-изоксазин.
Пример 77.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-4-//9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо- 2-нафтаценил/амино/-3-/этил(фенилметил)амино/-4-оксобутановая кислота.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 74 и N-этилбензиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в примере 5, получают соединение изобретения Примера 78.
Пример 78.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-5-//9-(Аминокарбонил)-7- (диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-4-бром-5- оксопентановая кислота.
гидробромид.
Пример 79.
/7S-(7 альфа, 10a альфа)/-5-//9-(Аминокарбонил)-7-(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12- октагидро-1,8;10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтценил/амино/-4- (циклопропиламино)-5-оксопентановая кислота.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 78 и циклопропилами.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 80.
Пример 80.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-(бромфенилацетил)амино/-4- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 81.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(диметиламино)-9-//2- (диметиламино)-2-фенилацетил/амино/-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3-1,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 80 и диметиламина.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 82.
Пример 82.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-/Бром/("-гидроксифенил)ацетил/ /амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 83.
/4S-(4 альфа, 12a альфа/-9-//(Бутиламино)-4- (гидроксифенил)ацетил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 80 и диметиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше, в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 84.
Пример 84.
/4S-(4 альфа, 12a альфа/-9-//Бром-(4-метоксифенил)ацетил/амино/- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси- 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 85.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-/2-(диметиламино)- 3-(4-метоксифенил)-1-оксопропил/-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 84 и диметиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 86.
Пример 86.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9-//Бром/4-(трифторметил)фенил/ /ацетил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 87.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)-4-(Диметиламино)-9-//2- (этилметиламино)-3-/4-(трифторметил)фенил-1-оксопропил/амино- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-окстагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 86 и N-этилметиламин.
В основном следуя способу, описанному детально здесь выше в Примере 5, получают соединение изобретения Примера 88.
Пример 88.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-9//Бром/4-(диметиламино)фенил/ ацетил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид.
Пример 89.
/4S-(4 альфа, 12a альфа)/-4-(Диметиламино)-9-///4-(диметиламино)- фенил/(2-пропениламино)ацетил/амино/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.
Названное соединение получают по методике Примера 6. Реагентами являются продукт из Примера 88 и N-аллиламин.
Изобретение раскрывает новые 6-дезокситетрациклины, представленные формулами I и II (обозначения см. в формуле изобретения), которые обладают повышенной антибактериальной активностью по отношению к штаммам, устойчивым к тетрациклину, а также обладают высоким уровнем активности против штаммов, которые обычно восприимчивы к тетрациклину. 6 с. и 6 з.п. ф-лы, 5 табл.
где L означает атом водорода или группу - CH2NR2R3;
R выбирают из водорода, фенила, неразветвленной или разветвленной (C1 - C8)-алкильной группы, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, гептила и октила;
R1 выбран из водорода или (C1 - C6)-алкила, выбранного из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила и гексила, причем когда R ≠ R1, стереохимия асимметрического углерода, несущего W - заместитель, может быть либо рацематом (DL), либо индивидуальными энантиомерами (L или D);
W - амино, гидроксиламино, (C1 - C8)-неразветвленный или разветвленный алкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, 1-метилпропила, 2-метилпропила, н-гексила и н-октила, (C3 - C8)-циклоалкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из циклопропила, циклопентила и циклогексила; (C4 - C5)-циклоалкил алкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из (циклопропил)метила и (циклопропил)этила; (C3 - C4)-алкенил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из аллила и 3-бутенила; (C6 - C10)-арил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из фенила и нафтила; (C1 - C10)-аралкил монозамещенная аминогруппа, причем замещение выбирают из бензила, 2-фенилэтила и 1-фенилэтила; неразветвленная или разветвленная симметричная дизамещенная (C2 - C4)-алкиламиногруппа, причем замещение выбирают из диметила и диэтила; неразветвленная или разветвленная асимметричная дизамещенная (C3 - C14)-алкиламиногруппа, в которой общее число С-атомов в замещении не более 14; (C2 - C5)-азациклоалкильная группа, выбранная из пирролидинила и пиперидинила; 1-азаоксациклоалкильная группа, выбранная из морфолинила, замещенная 1-азаоксациклоалкильная группа, выбранная из 2-(C1 - C3)-алкилморфолина; (1,n)-диазациклоалкильная и замещенная (1,n)- диазациклоалкильная группа, выбранная из пиперазинила, 2-(C1 - C3)-алкилпиперазинила, 4-(C1 - C3)-алкилпиперазинила и 2,5-диаза-5-метилбицикло (2,2,1)-гепт-2-ила, и диастереомеры и энантиомеры указанной (1,n)- диазациклоалкильной и замещенной (1,n)- диазациклоалкильной группы, 1-азатиоциклоалкильная и замещенная 1-азатиоциклоалкильная группа, выбранная из тиоморфолинила и 2-(C1 - C3)-алкилтиоморфолинила; N-азолильная группа, выбранная из 1-имидазолила, (гетероцикл)метиламиногруппа, выбранная из 2- или 3-тиенилметиламино и 2-, 3- или 4-пиридилметиламино; (C1 - C4)-алкоксикарбониламиногруппа, где алкоксикарбонил выбирают из метоксикарбонила, этоксикарбонила и 1,1-диметилэтоксикарбонила;
R2 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1 - C3)-алкильной группы, выбранной из метила, этила, н-пропила или метилэтила;
R3 выбирают из водорода, неразветвленной или разветвленной (C1 - C3)-алкильной группы, выбранной из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, при условии, что R2 и R3 не могут быть оба водородом или R2 и R3, вместе взятые, являются радикалом -(CH2)2B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n, где n = 0 - 1, - NH-, -N (C1 - C3)-алкил неразветвленный или разветвленный, N-(C4 - C4)алкокси или кислород, таким образом образуя совместно с азотом, к которому они присоединены, радикал морфолина, пирролидина или пиперидина,
и их фармакологически приемлемые соли органических и неорганических кислот.
где Y выбирают их (CH2)nX, где n = 0 - 5, X - галоген, выбранный из брома, хлора, фтора и йода;
R и R1 имеют указанные в п.1 значения,
и фармакологически приемлемые соли органических и неорганических кислот.
где R, R1 и W имеют указанные в п.1 значения,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 9-[(галоидацил)амидо] -6-диметил-6-дезокситетрациклина или его соли органической и неорганической кислоты общей формулы II
по п.4, с нуклеофилом формулы
WH
в которой W определен в п.1,
в полярном апротонном растворителе и в инертной атмосфере.
по п. 4, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 9-амино-6-диметил-6-дезокситетрациклина или его соли органической и неорганической кислоты формулы III
с неразветвленным или разветвелнным галоидацильным галогенидом общей формулы IV
в которой Y, R и R1 определены в п.4;
Q - галоген, выбранный из брома, хлора, иода и фтора,
в инертном растворителе, в полиэфирном апротонном растворителе и в присутствии основания.
в которой R, R1 и W определены в п.1;
Х - галоген, выбранный из брома, хлора, иода и фтора,
в инертном растворителе, в полярном апротонном растворителе и в присутствии основания.
| US 3226436, 1965 | |||
| US 3338963, 1967 | |||
| US 3579579, 1970. |
