СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(АЛКОКСИМЕТИЛ)ПИРРОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 1999 года по МПК C07D207/327 C07D207/333 C07D207/335 C07D207/34 A01N43/36 

Карбонитрильные пирролы, нитропирролы, арилпирролы, бисарилпирролы, тиоалкилпирролы, алкилсульфонилпирролы, тиокарбоксамидпирролы и гетероарилпиррольные соединения и их производные являются высокоэффективными инсектицидными, акарицидными, нематоцидными, моллюскоцидными и эндектицидными агентами, которые можно использовать как в отношении растений, так и животных. Обычно вышеуказанные производные пиррола с алкоксиметильным заместителем у атома азота пиррольного кольца являются более эффективными, чем исходные соединения пиррола.

Алкоксиметилирование пирролов по атому азота с образованием N-(алкоксиметил)пиррола обычно осуществляют с помощью конденсации соответствующего пиррола с α- галоидметиловым эфиром в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия [см. например, J. Muchowski, et al., Journal of Organic Chemistry, 49(1), 203 (1984), или трет-бутоксид калия (например, патент США 5010098). Однако использование α- галоидметиловых эфиров в масштабах производства на промышленных пилотных установках нежелательно из-за канцерогенных свойств указанных эфиров. Далее, применение таких вильных оснований, как металлгидриды или трет-бутоксиды в крупном масштабе является дорогостоящим и опасным.

Использование алкилаля и реагента Вилсмейера, как известно, дает алкоксиметиловый эфир фенольной гидроксильной группы, например, по способу патента США 4500738. Однако данный процесс недостаточно успешен в отношении атома азота пиррольного кольца, и реакция не идет.

Поэтому целью настоящего изобретения является создание безопасного и эффективного способа получения N-(алкоксиметил)пиррола без отдельного получения α- галоидметиловых эфиров и без обращения с ними.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа алкоксиметилирования пирролов без применения таких сильных оснований, как гидриды металлов или трет-бутоксиды металлов.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание легкодоступного источника N-алкоксиметильных производных широкого круга важных пестицидных соединений пиррола. Остальные цели и отличительные особенности изобретения станут очевидны из представленного далее описания.

Предложен безопасный и эффективный способ получения 1-(алкоксиметил)пиррольных соединений, который включает осуществление взаимодействия 1-H-пиррольного соединения с ди-(алкокси)-метаном, диметилформамидом и оксихлоридом фосфора в присутствии апротонного растворителя с образованием реакционной смеси и обработку реакционной смеси третичным амином, необязательно при повышенной температуре.

С помощью способа настоящего изобретения можно получить с высоким выходом, эффективностью и со значительно уменьшенным вредом для окружающей среды и человека широкий круг пестицидных соединений 1-(алкоксиметил)пиррола, таких как карбонитрилы пиррола, нитропирролы, арилпирролы, бисарилпирролы, тиоалкилпирролы, алкилсульфонилпирролы, алкилсульфонилпирролы, карбоксамидпирролы, тиокарбоксамидпирролы, гетероарилпирролы и т.п.

Соединения пиррола обладают множеством полезных биологических свойств, таких как бактерицидные, фунгицидные, акарицидные, инсектицидные, моллюскоцидные и нематоцидные виды активности.

Безопасный и эффективный способ получения производных по кольцевому атому азота пирролов обеспечивает значительные преимущества как для медицинского, так и для сельскохозяйственного применения пирролов. В частности, алкоксиметилирование пирролов, которые демонстрируют сельскохозяйственные пестицидные свойства, имеет тенденцию улучшать эти свойства. Однако известные до сих пор способы алкоксиметилирования азота пиррольного кольца включают использование и работу с α- галоидметиловым эфиром (канцероген) либо с таким сильным основанием, как гидрид металла или алкоксид металла (наносят вред и дорого стоят) или с обоими.

Было обнаружено, что соединения 1-H-пиррола можно алкоксиметилировать по азоту пиррольного кольца с получением 1-(алкоксиметил)пиррола с высоким выходом и без сильных оснований металлов, и без необходимости выделения или обращения с канцерогенными промежуточными соединениями, с помощью взаимодействия соединения 1-H-пиррола с ди(C₁-C₆алкокси) метаном и реагентом Вилсмейера в присутствии апротонного растворителя с получением реакционной смеси и последующего добавления к этой реакционной смеси третичного амина с получением целевого соединения 1-(C₁-C₆алкоксиметил)пиррола.

Неожиданно было обнаружено, что последовательное добавление третичного амина к смеси соединения 1-H-пиррола, ди-(C₁-C₆алкокси)метана и реагента Вилсмейера в апротонном растворителе обеспечивает прекрасную конверсию 1-H-пиррола в соответствующий 1-(C₁-C₆алкоксиметил)пиррол.

Согласно одному варианту настоящего изобретения пиррольное соединение формулы I

где W представляет CN, NO₂, S(O)_n CR или

X представляет водород, галоген, CN, NO₂ S(O)_mCR₃, C₁-C₄ галоидалкил, Q, или фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, NO₂, CN, C₁-C₄ алкильными, C₁-C₄ галоидалкильными, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ галоидалкокси группами, Y представляет водород, галоген, C₁-C₄ галоидалкил или фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, NO₂, CN C₁-C₄ алкильными, C₁-C₄ галоидалкильными, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ галоидалкокси группами,
Z представляет водород, галоген или C₁-C₄ галоидалкил
m и n каждый независимо представляет целое число 0, 1 или 2, R и R₃ каждый независимо представляет C₁-C₆ галоидалкил, R₁ и R₂ каждый независимо представляет C₁-C₄ алкил, C₁-C₄-галоидалкил или фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, NO₂, CN, C₁-C₄ алкильными, C₁-C₄ галоидалкильными, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ галоидалкокси группами.

Q представляет

R₄, R₅ и R₆ каждый независимо представляет водород, галоген NO₂, CHO или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, в котором R₅R₆ имеет структуру

R₇, R₈, R₉ и R₁₀ каждый независимо представляют водород, галоген, CN или NO₂, и
A и A₁ каждый независимо представляет O или S
можно безопасно и эффективно превратить в 1-(C₁-C₆ алкоксиметил)пиррол формулы II

где W, X, Y и Z имеют значения, указанные ранее для формулы I, а R₁₁ представляет C₁-C₆ алкил.

На практике смесь приблизительно стехиометрических количеств 1-H-пиррола, ди-(C₁-C₆ алкокси)метана, диметилформамида и оксихлорида фосфора в апротонном растворителе перемешивают при 0-150^oC, предпочтительно, 20-60^oC в течение около 0,25 - 2,0 часов, затем полученную смесь обрабатывают примерно 1-2 молярными эквивалентами третичного /3^o/амина, перемешивают при 0-150^oC, предпочтительно, около 0-60^oC, до завершения реакции, и гасят водой с получением целевого 1-(C₁-C₆алкоксиметил)пиррола. При использовании, например 1-H-пиррола формулы I, реакция представлена на схеме 1, где DMF обозначает диметилформамид, а R₁₁ представляет C₁-C₆алкил.

Хотя подходящими являются стехиометрические количества 1-H-пиррола, ди/C₁-C₆алкокси/метана, диметилформамида и оксихлорида фосфора, предпочтителен некоторый избыток реагента Вилсмейера /DMF и POCl₃\, около 1,0 - 1,5 молярных эквивалентов, и около 1,0 - 2,0 молярных эквивалентов ди/C₁-C₆алкокси/метана. Стехиометрические количества указаны в расчете на молярные эквиваленты используемого исходного 1-H-пиррола.

Апротонные растворители, пригодные для использования в способе настоящего изобретения, представляют собой ароматические углеводороды, галоидированные ароматические углеводороды, алифатические нитрилы, эфиры и т.п. Наиболее предпочтительные апротонные растворители представлены толуолом, ксилолами, галоидбензолами и ацетонитрилом.

Скорость реакции возрастает с повышением температуры, однако слишком высокие температуры невыгодны и приводят к побочным реакциям и снижают выход. Для способа настоящего изобретения предпочтительны температуры в интервале около 0-150^o и наиболее предпочтительны температуры около 20-60^oC.

Третичные амины, пригодные для использования в способе настоящего изобретения, включают любые тризамещенные амины, известные специалистам, такие как триалкиламины, диалкилариламины, триариламины и т.п. предпочтительно, триалкиламины, и предпочтительно, триэтиламин.

Способ настоящего изобретения можно использовать для получения 1-(алкоксиметил)-производных, 1-H-пиррола. Предпочтительными 1-H-пиррольными соединениями являются соединения формулы I, где W, X, Y и Z имеют указанные ранее значения. Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых W представляет CN или NO₂.

X представляет водород, галоген или C₁-C₄ галоидалкил,
Y представляет водород, галоид или C₁-C₄ галоидалкил, а
Z представляет галоид, C₁-C₄ галоидалкил или фенил, необязательно замещенный одной или более из C₁-C₄ галоидалкильных групп или одним или более галогенами.

Предпочтительными соединениями формулы II, полученными по способу настоящего изобретения, являются соединения, в которых R₁₁ представляет C₁-C₆ алкил, W представляет CN, или 11O₂, X представляет галоид или C₁-C₄ галоидалкил, Y представляет водород или C₁-C₄ галоидалкил, а Z представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, или C₁-C₄ галоидалкильными группами. Более предпочтительными соединениями формулы II являются те, в которых R₁₁ представляет C₁-C₃ алкил (особенно C₂H₅), W представляет CN, X представляет водород, Y представляет CF₃, и Z представляет фенил, необязательно замещенный одними атомами хлора или брома.

Для более полного понимания изобретения приводятся следующие примеры. Они являются только иллюстративными и никоим образом не ограничивают объем и суть изобретения.

Термины HPZC = ВЭЖХ и ¹H ЯМР обозначают высокоэффективную жидкостную хроматографию и протонный ядерный магнитный резонанс, соответственно.

Пример 1
Получение 4-бром-2-(n-хлорфенил)-1-(этоксиметил)-5- (трифторметил)пиррол-3-карбонитрила

Перемешиваемую смесь 4-бром-2-(n-хлорфенил)-5- (трифторметил)пиррол-3-карбонитрила /17,4 г, 0,05 моля/, диэтоксиметана /10,4 г, 0,10 моля/ и диметилформамида /4,6 г, 0,0625 моля/ в толуоле в атмосфере азота обрабатывают порционно оксихлоридом фосфора /9,6 г, 0,0625 моля/ при 35 - 45^oC в течение 10 минут, нагревают при 45 - 53^oC в течение около 0,5 часа, охлаждают до 35^oC прикапывают триэтиламин /7,25, 0,0715 моля/ за 2 часа при 35 - 45^oC. Реакционную смесь обрабатывают водой, фильтруют и осадок на фильтре сушат в вакууме при 60^oC с получением указанного в заголовке продукта, 20,8 г, степень чистоты 92,7%, выход 94,6% по данным ВЭЖХ.

Тем же способом и заменяя толуол на следующие растворители получают указанное в заголовке соединение с указанными далее выходами:
Растворитель - Выход, %
Ацетонитрил - 94,7
Ксилолы - 96,4
Хлорбензол - 93,6
Пример 2
Получение 4-бром-1-(н-бутоксиметил)-2-(n-хлорфенил)-5- (трифторметил)пиррол-3-карбонитрила

Перемешиваемую смесь 4-бром-2-(n-хлорфенил)-5-(трифторметил)-пиррол-3-карбонитрила /17,4 г, 0,05 моля), ди-(н-бутокси)метана /12,0 г. 0,075 моля/ и диметилформамида /4,6 г, 0,063 моля/ в ксилолах в атмосфере азота обрабатывают оксихлоридом фосфора /9,6 г, 0,063 моля/ порционно при 30 - 37^oC в течение 10 минут, нагревают при 45 - 50^oC в течение 0,75 часа, охлаждают до 35^oC, прикапывают триэтиламин /8,1 г, 0,08 моля/ за 0,25 часа и нагревают при 45 - 50^oC в течение дополнительно 0,75 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до 25^oC, обрабатывают водой и дополнительными ксилолами и перемешивают в течение 0,5 часа. Фазы разделяют и органическую фазу концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде светло-коричневого твердого продукта, т. плавления 52,0 - 53,5^oC, 20,6 г, выход 94,6%, по данным ¹H ЯМР и масс-спектроскопии
Пример 3
Получение 4-бром-2-(п-хлорфенил)-1-(метоксиметил)-5- (трифторметил)пиррол-3-карбонитрила

по способу примера 2, и заменяя ди-(н-бутокси)метан на диметоксиметан, указанное в заголовке соединение получают с выходом 66%, оно охарактеризовано данными ¹H ЯМР и масс-спектроскопии
Пример 4
Получение 2-(п-хлорфенил)-1-(этоксиметил)-5-(трифторметил)- пиррол-3-крабонитрила

Перемешиваемую смесь 2-(п-хлорфенил)-5-трифторметил) пиррол-3-карбонитрила (13,5 г, 0,05 моля), диэтоксиметана (7,8 г, 0,075 моля/и диметилформамида /5,5 г. 0,075 моля/ в ацетонитриле в атмосфере азота обрабатывают оксихлоридом фосфора /11,5 г, 0,075 моля/ за 0,525 часа при 39 - 45^oC, нагревают при 39 - 45^oC в течение 0,75 часа и прикапывают триэтиламин /10,1 г, 0,10 моля/ при 45 - 55^oC в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляют водой, перемешивают в течение 16 часов при 25^oC и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта. Этот материал перемешивают при кипении с обратным холодильником со смесью толуола и разбавленной водной NaOH и охлаждают до комнатной температуры. Фазы разделяют, органическую фазу концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества, т.плавления 83 - 84,5^oC, 13,1 г, выход 80%, идентификация по данным масс-спектроскопии.

Предложен безопасный и эффективный способ (без отдельного получения α-галоидметиловых эфиров и без обращения с ними) введения алкоксиметильной группы по кольцевому атому азота широкого круга соединений пиррола за счет взаимодействия соответствующего пиррольного предшественника последовательно с диалкоксиметаном, реагентом Вилсмейера и третичным амином, получаемый с помощью способа настоящего изобретения с высоким выходом, эффективностью и со значительно уменьшенным вредом для окружающей среды и человека широкий круг 1-(алкоксиметил)пиррольных соединений можно использовать в качестве инсектицидных, акарицидных, нематоцидных и моллюскоцидных агентов. 9 з.п. ф-лы,

1. Способ получения 1-(алкоксиметил)пиррольных соединений при температуре от 0 до 150^oC, предпочтительно от 20 до 60^oC, путем обработки 1-Н-пиррольного соединения, отличающийся тем, что 1-Н-пиррольное соединение обрабатывают ди-(алкокси)метаном, диметилформамидом и оксихлоридом фосфора в присутствии апротонного растворителя и полученную реакционную смесь обрабатывают третичным амином. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что 1-Н-пиррольное соединение представляет собой соединение формулы I

где W представляет CN, NO, S(O)_nCR или
Х представляет водород, галоген, CN, NO₂, S(O)_mCR₃, C₁-C₄ галоидалкил, Q или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, NO₂, CN, C₁-C₄ алкильными, C₁-C₄ галоидалкильными, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ галоидалкокси группами;
Y представляет водород, галоген, C₁-C₄ галоидалкил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, NO₂, CN, C₁-C₄ алкильными, C₁-C₄ галоидалкильными, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ галоидалкокси группами;
Z представляет водород, галоген или C₁-C₄ галоидалкил;
n и m, каждый, независимо равны целому числу 0,1 или 2;
R и R₃, каждый, независимо представляют C₁-C₆ галоидалкил;
R₁ и R₂, каждый, независимо представляют C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ галоидалкил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, NO₂, CN, C₁-C₄ алкильными, C₁-C₄ галоидалкильными, C₁-C₄ алкокси или C₁-C₄ галоидалкокси группами;
Q представляет

где R₄, R₅ и R₆, каждый, независимо представляют водород, галоген, NO₂, CHO или R₅ и R₆ могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать кольцо, в котором R₅, R₆ представляют структуру

R₇, R₈, R₉ и R₁₀, каждый, независимо представляют водород, галоген, CN или NO₂;
A и A₁, каждый, независимо представляют 0 или S. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что W представляет CN или NO₂; Х представляет галоген, C₁-C₄ галоидалкил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами или C₁-C₄ галоидалкильными группами; Y представляет водород, галоген или C₁-C₄ галоидалкил и Z представляет водород, галоген или C₁-C₄ галоидалкил. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что апротонным растворителем является ароматический углеводород или алифатический нитрил. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что растворителем является толуол, ксилолы или ацетонитрил. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что третичным амином является три(C₁-C₆алкил)амин. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что амином является триэтиламин. 8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 1-(алкоксиметил)-пиррольным соединением является 1-(C₁-C₆алкоксиметил)пиррол, а ди-(алкокси)метаном является ди-(C₁-C₆алкокси)метан. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что ди-(C₁-C₆алкокси)метаном является ди(этокси)метан. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что 1-Н-пиррольное соединение имеет структуру