СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ы-ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2-ДИ ГИДРОХИНО- ЛИНОВ ИЛИ ИХ 5-, 6- ИЛИ 7-ПРОИЗВОДНЫХ Советский патент 1971 года по МПК C07D215/04 C07D215/12 C07D215/26 C07D215/28 

Изобретение относится к получению новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения N-замещенных 1,2-дигидрохинолинов или их 5-, 6или 7-нроизводных общей формулы

ICHglnRr

Х С-0-Р

где RI, R2 и Кз - водород, галоид, трифторметнл, низшая алкил-, алкоксил-, тиоалкил-, алкилсульфоннл, гидроксил-, алканоилоксил-, амино-, алкоксикарбониламииогрунпа или группа

Alks

К-(СН,)„ Alk

п - целое число от О до 3, X - кислород или сера,

где п - целое число от 1 до 3, Rs и Re - водород, низший алкил, алкоксил,

галоид, трифторметил,

заключающийся в том, что галоид (или тиогалоид)формиат подвергают взаимодействию в среде органического растворителя с 1,2-дигидрохинолином или хинолином, с последующей обработкой образующихся хинолнипевых солей боргидридом щелочного металла и выделением целевого продукта известным сиособом.

Пример 1. А. 1,2-Дигпдрохинолин.

В кипящий раствор из 12 г (157 млюль) в 600 мл безводного эфира по каилям добавляют раствор из 20 г хинолппа в 100 мл эфира. В течение 5 час раствор нагревают с обратным холодильником и в течение 12 час отстаивают. Затем в смесь по каилям вводят 10 мл и 5 мл воды ирп 0°С. Смесь размешивают. Осадок фильтруют и промывают эфиром. Комбинированную эфирную фазу высушивают сульфатом магния и концентрируют в вaкyy re. Полученный твердый осадок растворяют в 25 мл безводного эфира и переливают в колбу Кляйзена емкостью 50 мл, снабженную колонной Вигре. Эфир отгоняют, осадок перегоняют. Получают 9 г (45%) 1,2-дигидрохинолина, т. кип. ПО-115°С/7 мм рт.ст., который затвердел при комнатной темнературе. После перекристаллизации в 10 мл кинящего петролейного эфира т. кип. 66-75°С, после двукратной перекристаллизации получают с т. пл. 62-66°С.

Б. 1,2-Дигидрохинолин- -этил карбоксилат.

К раствору из 15,13 г 1,2-дигидрохинолииа (115 ммоль) Б 40 мл бензола и 16 мл триэтиламина (115 ммоль) добавляют но канля.м при размешивании и охлаждении до 5°С, раствор из 22 мл (230 ммоль) этилового эфира хлоругольной кислоты в 40 мл сухого бензола. После размешивания в течение 1 час нрн комнатной температуре хлоргидрат тр1 этиламина отфильтровывают, фильтрат извлекают водным раствором соляной кислоты, а раствор бензола высушивают безводным сернокислым натрием. В вакууме удаляют растворитель н фракционируют осадок. Из фракции с т. кип. 118-120°С/0,5 AIM рт. ст. иолучают 1,2-дигидрохинолин--М-этил карбоксилат (B; Iход 50-76%). Этот продукт перегоняют 11|)и 98-100°С/0,04 мм рт. ст..

Найдено, %: С 72,57; Н 6.55; К 6,62.

CizHisNOs.

Вычислено, %: С 70,92; Н 6,44; N 6,89.

Ультрафиолетовый спектр показал наличие сопряженной двойной связи нри 233 .ммк. (е 27770) в этаноле, при копцептрации в 7,1-Ю м. ИК- и ЯМР-снектры соответствуют предусмотренной структуры.

Пример 2. 1,2-Дигидрохпнолпп-К-пзобутил карбоксилат. Реакция проводилась так же, как в примере 1. Этиловый эфир хлоругольной кислоты за Менен на изобутиловый эфир хлоругольной кислоты.

Из 13,1 г 1,2-дигидрохинолина, 10.2 г триэтиламина и 10,8 г изобутилового эфира хлоругольной кислоты получают 10.5 г (выход 45%) 1,2-дигидрохинолин-М-изобутил карбоксилата, т. кип. 115-120°С/0,05 м.м рт. ст.

Найдено, %: С 72,53; Н 7,34; N 6,07.

Cl4Hl7O2.

Вычислено, %: С 72,70; Н 7,41; N .

Пример 3. К раствору из 9,1 г (70 миллимоль) 1,2-дигидрохинолина в 55 мл бе 13ола прибавляют 10 мл (75 ммоль) триэтиламина. Раствор охлаждают до 10°С после чего в него добавляют по каплям 10,2 г (70 ммоль) р-хлорэтиловый эфир хлоругольной кислоты, растворенный в 20 мл бензола, причем смесь размешивают и охлаладают. После пятидневного отстаивания при комнатной температуре реакционную смесь промывают 150 мл 10%-ного водного раствора. Органическую фазу декантируют и снова промывают 150 мл вышеуказанного водного раствора. Органическую фазу затем сепарируют и сушат серпокислым натрием, после чего растворитель удаляют перегонкой в вакууме. Осадок перегоняют дважды нри 130°С/0,05 мм рт. ст. Получают 7 г р-хлорэтилового 1,2-дигпдро.инг лннового-N-карбоксилата.

Найдено, %: С 60,72; Н 5,63; N 6,12.

C,2Hi2NO2Cl.

Вычислено, %: С 60,64; Н 5,09; N 5,89. Повторный эксперимент с применение.м пиридина вместо триэтиламииа дает тот же продукт т. кип. 120-122°С/0,04 мм рт. ст.

Пример 4. Раствор из 9,45 г (101 ммоль) метилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл бензола добавляют по каплям в раствор из 101 м.моль 1,2-дигидрохинолина и 105 ммоль пиридина в 100 мл бензола. Раствор в течение

15 мин размешивают при охлаждении, иосле чего его отстаивают в течение 19 час. Затем смесь взбалтывают с 50 мл ЗМНС1 и органическую фазу отделяют, нро.мывают тре.мя порциями но 50 мл дистиллированной воды до

нейтрального состояния, сушат сернокислым натрие.м и подвергают фракционированной перегонке в вакууме. Получают 3,5 г 1,2-дигидрохинолина-Ы-карбоксилата метила, т. кип. 86-88°С/0,04 мм рт. ст.

Найдено, %: С 67,94; Н 6,09; X 7,54. СцНпНОг.

Вычислено, %: С 69,82; Н 5,86; X 7,40. Пример 5. Раствор из 9,6 г (70 миллимоль) п-бутилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл бензола добавляют по каплям в охлаждаемый размешиваемый раствор из 70 .ммоль 1,2-дигидрохинолина и 75 ммоль нпридина в 75 мл бензола. Раствор отстаивают при ко.мнатной температуре в течение 21 час,

носле чего его промывают 50 мл 3XHCI. Водную фазу декаптируют. Органическую фазу промывают тремя порция.ми по 50 мл воды до иейтральной реакции промывных вод, сушат сернокислым натрием ц фракционируют в вакууме. Получают 4 г 1,2-дигидрохинолина-Н/г-бутил карбоксилата, т. кип. 118 - 120° С/0,05 мм рт. ст.

П р и м е р 6. 48 г хинолина по каплям добавляют в 550 мл 12,5%-ного раствора алюмогидрида диизобутила в н-гексане и диэтиловом эфире (в равных частях), под азотом при 5°С. В раствор добавляют хинолин, и те.мнокрасный цвет раствора исчезает. В течение 2 час раствор выдерживают при 5°С, а затем

в него вводят в течение 1 час 100 мл 20%-ного водного раствора (по весу) гидроокиси натрия нри размешивании и при температуре между 5-10°С, под азотом. После этого раствор сушат сульфатом натрия, а растворитель

удаляют в вакууме. Получают 47 г (95%) кристаллического 1,2-дигидрохинолина.

13,1 г (0,1 моль) 1,2-дигидрохинолина растворяют в 30 мл хлороформа (освобожденного от кислорода путем нропускання через него

азота) и охлаждают до -20°С в смеси из твердой двуокиси углерода и ацетона. К раствору нрибавляют 10 мл триэтиламина и 24 г солей этилового эфира хлоругольной кислоты. Смесь в течение 1 час согревают до комнатстаивают. После этого смесь промывают 30,ил 3NHC1 и трижды в 30 мл воды до нейтрального состояния. Затем сушат сульфатом натрия и иерегоняют. Получают 11 г 1,2-дигидрохинолинового-М-этил карбоксилата, т. кип. 105-107°С/0,04 мм рт. ст.

Пример 7. 5,3г 1,2-дигидрохинолина подвергают реакции с раствором из 2,5 г соли этилового эфира хлортионугольпой кислоты в 50 мл .хлороформа, при -10°С. В течеиие 5 час смесь отстаивают при 25°С, промывают 50 мл 3NHC1 и водой до нейтральной реакции промывных вод. Сушат сульфатом магния и выпаривают. Получают 3,77 г (85%) 1,2-дигидрохинолинового-1Ч-этил тионкарбоксилата, т. кип. 140-144°С/0,1 мм рт. ст. и т. пл. 52-54°С.

Пример 8. 14,3 г 7-метилхинолина вводят по каплям в 120 лы 12%-ного раствора алюмогидрида диизобутила в смеси н-гексана и диэтилового эфира, взятых в равных количествах, под азотом. Эту смесь выдерживают в течение 14 час при 20°С. Затем к ней осторожно прибавляют 100 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси натрия при сильном размешивании и охлаждении до 5°С. Эфирный слой отделяют, сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают 14,5 г 1,2-дигидро-7-метилхинолина, который растворяют в 100 мл хлороформа и охлаждают до -20°С. К этому раствору прибавляют 20 M.I соли этилового эфира хлоругольной кислоты. После 30 мин добавляют по каплям 15 мл триэтиламина и охлаждают. Выдерживают в течение одного дня при комнатной температуре и получают 14 г 1,2-дигидро-7-метилхинолин-М-этил карбоксилата, т. кип. 108- 110°С/0,05 мм рт. ст. Найдено, %: С 72,19; Н 6,81; N 6,53. C.aHisNOa.

Вычислено, %: С 71,85; Н 6,96; N 6,45. Пример 9. К раствору из 6,5 г (50 .ммоль) 1,2-дигидрохинолина в 100 мл хлороформа при -20°С прибавляют 17,1 г (100 ммоль) соли бензолового эфира хлоругольной кислоты. При размешивании 30 мин спустя прибавляют при охлаждении триэтиламин 6мл (50 ммоль). После 24-х час отстаивания органическую фазу промывают 50 мл. Высушивают сульфатом магния и выпаривают. Получают 9 г 1,2-дигидрохинолинового-М-карбоксилата бензола, т. кип. 174-176°С/0,1 мм рт. ст. Найдено, %: С 77,10; Н 5,97. CiyHisOsN.

Вычислено, %: С 76,96; Н 5,70. Пример 10. К 13,1 г (100 ммоль) 1,2-дигидрохинолина и 12 ил (100 ммоль) триэтиламина, растворенных при -20°С в 100 мл хлороформа, прибавляют при размешивании и охлаждении по каплям около 150 ммоль изопропилового эфира хлоругольной кислоты. После выдерживания в течение 60 час при комнатной температуре основной раствор подкисляют 100 м.л 3NHC1, после чего кислотную фазу декантируют. Хлороформную фазу промывают 100 J/.г дистилпрованной воды, а затем бикарбонатом до рН 8. Органическую фазу сушат сульфатом магния, фильтруют, выпаривают в вакууме, а остаток подвергают

перегонке. Получают 3,5 г 1,2-дигидрохи1юлин-К-изопропил карбоксилата, т. кип. 82- 84°С/0.001 .1LU рт. ст. Повторную перегонку ведут при 80-82°С/0,001 мм рт. ст. Найдено, %: С 72.32; Н 6.95.

С,зН,,-,02Х.

Вычислено, %: С 71,86; Н 6,96. Пример 11. К раствору из 13,1 г (100 ммоль) 1,2-дигидрохинолина и 12 и/.г триэтиламина в 100 мл хлороформа при -20°С

прибавляют по каплям с размешиванием и охлаждением около 150 ммоль р-этоксифенилового эфира хлоругольной кислоты. После выдерживания в течение 65 час при комнатной температуре основной раствор подкнсляют 100 мл 3NHC1 и органическую фазу собирают декантацией. Промывают в 100 мл дистиллированной воды, а затем 100 .ил бикарбоната. Остаток перегоняют. Получают 15 г 1,2-дигидрохинолин-К-|3-этоксифенил карбоксилата, т. кип. 154-158°С/0,005 мм рт. ст. Найдено, %: С 77,12; Н 6,40. CisH.-OsN.

Вычислено, %: С 77,39; Н 6,13. Пример 12. Технологический процесс

проводился как в примере 4, с той разницей, что употребляемый в нем 1,2-дигндрохинолин был заменен на эквимолекулярное количество 1,2-дигидро-6-метилсульфонилхинолина. Получают 1,2-диг 1дро-б-метилсульфонилхинолинN-этил карбокси.тат.

Пример 13. 0,1 моль 1,2-дигндро-7-аллилхинолина растворяют в 30 мл хлороформа и охлаждают до -20°С. К раствору прибавляют 10 мл триэтиламина и 24 г этилового эфира хлоругольной кислоты. Смесь размешивают, и она отстаивается 16 час при комнатной температуре. Причем первый час из вышеуказанных должен быть пере.ходным от холодного состояния к комнатной температуре. Смесь

промывают 30 .мл ЗХНС1, а затем тремя порциями воды по 30 мл каждая. Затем смесь сушат сульфатом натрия и перегоняют в вакууме. Получают 1,2-дигидро-7-аллилхинолинN-этил карбоксилат.

Предмет изобретения

Способ получения N-замешенных 1,2-дигидрохинолинов или их 5-, 6- или 7-производных обшей формулы:

R,

Ri

60

алкокснкароопиламиногруппа

амино-, группа

Л/А.

)М-(СН,)„ Alkцелое число от О до 3, кислород или сера,

карбоксигруппа, пизший алкил-, алкеНИЛ-, алкинил-, циклоалкил с С 3-8, галоидалкил, аралкил или радикал

(CHalr

где п - целое число от 1 до 3, Rs и RB - водород, пизший алкил, алкоксил, галоид, трифтор.метил, отличающийся тем, что галоид (или галоидтио)формиат подвергают взаимодействию в среде оргапического растворителя с 1,2-диг 1дро.ииолипом или хиполииом, с последующей обработкой образующихся хииолиииевых солей боргидридом щелочного металла и выделепием целевого продукта известиым способом.