СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4 : 3,6-ДИАНГИДРО-D-СОРБИТА Российский патент 1999 года по МПК C07H5/02 

Изобретение относится к технологии получения 1,4:3,6-диангидро-D-сорбита (сорбида, изосорбида), являющегося полупродуктом в производстве лекарственных препаратов на основе его моно- и динитропроизводных, которые применяются в качестве сосудорасширяющего средства пролонгированного действия при гипертонии, стенокардии и других сердечно-сосудистых заболеваниях.

Изосорбид получают путем дегидратации пищевого сорбита в присутствии катализаторов кислотного типа по схеме

Известны несколько способов получения изосорбида, однако они в основном имеют лишь лабораторное значение, реализация их в промышленных условиях затруднена из-за дороговизны и трудоемкости процесса.

Наибольшего внимания заслуживают способы дегидратации сорбита в толуоле или ксилоле в присутствии катализаторов кислотного характера [1-3]. По данным этих работ выход изосорбида колеблется от 8 до 67%. Методы выделения и очистки изосорбида сложны, длительны и многостадийны.

В настоящее время изосорбид получают по улучшенному способу, предложенному П. М. Кочергиным с сотрудниками [4, 5]. Этот способ реализован на Красноуральском химзаводе (г.Красноуральск Екатеринбургской области) и принят нами за прототип.

По данному способу изосорбид получают путем кипячения при 130-150^oC пищевого сорбита в среде ксилола с водоотделителем до полного прекращения отделения воды (около 8 ч) в присутствии в качестве катализатора п-толуолсульфокислоты, взятой в количестве 5,0% от веса сорбита.

Так, на 2,0 кг измельченного пищевого сорбита берут 7,5 л технического ксилола и 100 г п-толуолсульфокислоты. Реакционную воду собирают в водоотделителе. По окончании выделения воды (через 8,5 ч) из реакционной массы удаляют ксилол путем отгонки в вакууме или декантации, а густой темный остаток растворяют в 10 л воды и кипятят 1,0 ч с 0,5 кг активированного угля, после чего раствор охлаждают до 50-60^oC и фильтруют от угля. Отфильтрованный уголь кипятят 1 ч с 2,0 л воды для более полного извлечения изосорбида и фильтруют. Из объединенных почти бесцветных фильтратов воду отгоняют в вакууме при температуре не выше 75,0^oC. Густой остаток (около 1,5 кг) изосорбида-сырца очищают путем глубоковакуумной перегонки (давление 1,0-4,0 кПа, температура в парах 160-175^oC).

Изосорбид получается в виде светло-желтого масла, кристаллизующегося при стоянии или внесении затравки с выходом 68-70% от теоретического.

Достоинством этого процесса является то, что сорбид получают высокого качества и для последующей переработки нет необходимости в дополнительной перекристаллизации его из огнеопасных растворителей.

Недостатками способа являются:
- многостадийность процесса;
- использование ГЖ в качестве реакционной среды, что делает процесс пожароопасным;
- высокая трудоемкость и энергоемкость;
- использование большого количества дефицитного катализатора и активированного угля (5,0 и 25,0 мас.% соответственно);
- низкая производительность.

По данным авторов [4, 5] и патента [3] уменьшение количества катализатора до 1,0 мас.% приводит к значительному снижению выхода целевого продукта и увеличению продолжительности реакции дегидратации.

Целью настоящего изобретения является
- создание одностадийного, высокопроизводительного, пожаробезопасного получения изосорбида;
- исключение трудоемких и энергоемких стадий;
- сокращение расхода сырья и материалов;
- повышение выхода целевого продукта при сохранении его высокого качества.

Поставленная цель достигается совмещением процессов дегидратации пищевого сорбида и очистки образующегося в результате изосорбида.

Отличительными признаками способа является то, что процесс дегидратации проводят с одновременным выделением из зоны реакции целевого продукта и реакционной воды. Реакцию осуществляют в присутствии каталитических количеств воды (3-10 мас.%) и кислотного катализатора (0,2-0,6 мас.% п-толуолсульфокислоты серной или орто-фосфорной кислот).

Процесс проводят при давлении 1,0-4,0 кПа, что соответствует температуре кипения реакционной массы 165-195^oC, но не выше 205^oC , т.к. при такой температуре уже имеет место частичное осмоление реакционной массы, что приводит к потере выхода целевого продукта. За критерий процесса берется вакуум (или остаточное давление), который и определяет температуру кипения (отгонки) изосорбида, что подтверждает табл. 1.

Технология способа состоит в следующем.

В колбу, снабженную термометром, загружали 75,0 г пищевого сорбида (в пересчете на 100%), 0,15-0,45 г катализатора и 2,25-7,50 мл воды. Колба через насадку Вюрца соединялась с приемником изосорбида, соединенным через холодильник-конденсатор со сборником воды, который подключается к вакуум-насосу. Реакционную массу нагревали на песчаной бане под вакуумом. При этом температура кипения реакционной массы составляла 170-195^oC. При этой температуре проводилось выделение изосорбида в виде светло-желтого масла, кристаллизующегося при стоянии или при внесении затравки. Реакционная вода, проходя через сборник изосорбида, конденсировалась в холодильнике-конденсаторе и собиралась в сборнике воды.

По описанному технологическому режиму в лабораторных условиях были наработаны образцы изосорбида, из которых после нитрования был получен 2,5-динитрат-1,4:3,6-диангидро-D-сорбит с хорошим выходом, удовлетворяющий требованиям ФС 42-422-86.

Результаты опытов представлены в табл.2, из которой видно, что изосорбид получается с выходом 70,6-78,1%. Качество изосорбида оценивали методом газожидкостной хроматографии. Установлено, что качество изосорбида, полученного по существующей и предлагаемой технологии, идентично.

Изобретение относится к технологии получения 1,4 : 3,6-диангидро-D-сорбита (сорбида, изосорбида), являющегося полупродуктом в производстве лекарственных препаратов на основе его моно- и динитропроизводных, которые применяют в качестве сосудорасширяющего средства пролонгированного действия при гипертонии, стенокардии и других сердечно-сосудистых заболеваниях. Описывается способ получения сорбида, заключающийся в кипячении при 130-150^oС пищевого сорбита в среде ксилола с водоотделителем до полного прекращения отделения воды в присутствии в качестве катализатора п-толуолсульфокислоты, взятой в количестве 5,0% от веса сорбита. Технический результат заключается в упрощении процесса и повышении выхода целевого продукта при сохранении его высокого качества. 2 табл.

Способ получения 1,4 : 3,6-диангидро-D-сорбита путем дегидратации сорбита в присутствии кислотного катализатора при повышенной температуре, отличающийся тем, что, с целью упрощения и повышения безопасности процесса и увеличения выхода целевого продукта, в качестве кислотного катализатора используют п-толуолсульфокислоту, ортофосфорную или серную кислоту, взятую в количестве 0,2 - 0,6 мас.%, и процесс проводят в присутствии 3,0 - 10,0 мас.% воды при температуре 165 - 195^oC и давлении 1,0 - 4,0 кПа (-0,96 ^oC -0,99 кгс/см²) с одновременной отгонкой воды и целевого продукта из зоны реакции.