СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4,3,6-ДИАНГИДРО-Д-СОРБИТА ДИНИТРАТА Российский патент 2002 года по МПК C07D493/04 

Изобретение относится к технологии получения 1,4,3,6-диангидро-Д-сорбита динитрата (нитросорбида), являющегося субстанцией лекарственного препарата под названием "нитросорбид", которое применяют в качестве сосудорасширяющего средства при гипертонии, стенокардии и других сердечно-сосудистых заболеваниях.

Нитросорбид получают путем нитрования 1,4,3,6-диангидро-Д-сорбита (сорбида) азотной кислотой по схеме:

Известен лабораторный способ нитрования сорбида серно-азотной смесью (меланжем), предложенный ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе ( П.М. Кочергин, Р.М. Титкова. Медпром СССР, 8, 18, 1959), который требует проверки в промышленных условиях. К его недостаткам можно отнести усложнение регенерации смесевой отработанной кислоты и промывных вод по сравнению с регенерацией одной азотной кислоты.

Наибольшего внимания заслуживает способ нитрования сорбида азотной кислотой и выделения нитросорбида разбавлением реакционной массы водой, который реализован на химическом заводе (г. Красноуральск Екатеринбургской области) и принят за прототип (Регламент получения нитросорбида в полузаводском масштабе, ВНИХФИ им. С.Орджоникидзе, 1963 г.).

По данному способу нитросорбид получают добавлением концентрированного водного раствора 1 вес. ч. сорбида (сиропообразная жидкость с содержанием 80-90% сорбида) к дымящей азотной кислоте при температуре 18-20^oС в течение 1 -1 ч 20 мин. Азотная кислота берется в количестве 7,75 вес.ч. на 1 в.ч. сорбида. Вместо азотной кислоты в качестве нитрующего агента можно применять меланж (смесь азотной и серной кислот) в том же соотношении. По окончании дозировки водного раствора сорбида реакционную массу выдерживают при 16-20^oС в течение 30 мин, а затем медленно при перемешивании выливают в 3 об.ч. охлажденной до 12-16^oС воды. При этом нитросорбид выпадает в виде белых кристаллов. Полученную суспензию нитросорбида в разбавленной азотной кислоте фильтруют, осадок на фильтре промывают водой до нейтральной реакции и направляют на перекристаллизацию в этиловом спирте. Отработанную азотную кислоту (15-18% концентрации) и промывную воду (1-4% концентрации) передают на регенерацию.

Недостатками способа являются:
- высокий расход азотной кислоты на нитрование;
- пониженная концентрация отработанной азотной кислоты при разбавлении реакционной массы чистой водой;
- расходы по регенерации слабой азотной кислоты после водных промывок;
- уменьшенная производительность процесса.

Целью настоящего изобретения является снижение расхода азотной кислоты, повышение производительности процесса, сокращение расходов по регенерации отработанной кислоты и промывных вод.

Поставленная цель достигается снижением добавки воды к сорбиду, подаваемому на нитрование, до 0,5-9,5% и уменьшением расхода азотной кислоты на нитрование с 7,75 мас.д. до 5,1-6,9 мас.д., заменой чистой воды на разбавление "кислой" промывной водой, сокращением количества отработанной кислоты, направляемой на регенерацию.

Нитрование сорбида азотной кислотой и разбавление реакционной массы водой осуществляют следующим образом. В колбу, снабженную термометром, мешалкой, водяной (рассольной) баней для охлаждения, загружают 510-690 г 98,5% азотной кислоты, охлаждают ее от минус 2^oС до плюс 12^oС и при работающей мешалке из обогреваемой капельной воронки дозируют подогретый до 40-80^oС сорбид в количестве 100,5-109,5 г, содержащий 0,5-9,5% воды, поддерживая температуру в реакционной массе 0-17^oС. По окончании дозировки сорбида дают выдержку 30 мин при 10-17^oС, а затем полученную реакционную массу медленно при перемешивании 12-17^oС приливают в 2-2,3 л промывной "кислой" воды от предшествующих водных промывок. Суспензию нитросорбида в разбавленной до 20-25% азотной кислоте фильтруют, нитросорбид порционно промывают водой, которую используют на разбавление, а нитросорбид сушат при температуре 50-60^oС и анализируют по требованиям ФС 42-422-92. Отработанную азотную кислоту регенерируют известными методами. Содержание основного вещества в сорбиде 98-99% определяют хроматографически, а при содержании в нем основного вещества 95-97% сорбид вторично перегоняют при остаточном давлении 1-5 кПа и температуре 165-195^oС.

Отличительным признаком способа является уменьшение содержания воды в сорбиде, тормозящей процесс нитрования и способствующей протекания побочных реакций, что позволяет без ущерба для выхода и качества нитросорбида значительно сократить расход азотной кислоты, увеличить производительность процесса нитрации, уменьшить количество отработанной азотной кислоты на регенерацию. Обеспечение подвижности "сиропа" сорбида для дозировки с уменьшенным содержанием воды достигают путем повышения ее температуры при содержании воды 0,5% до 75-80^oС за счет его плавления, при содержании воды 6-9,5% до 40-45^oС за счет повышения растворимости и текучести.

Результаты опытов представлены в таблице.

Изобретение относится к технологии получения 1,4,3,6-диангидро-Д-сорбита динитрата, являющегося субстанцией лекарственного препарата "нитросорбид". Способ получения 1,4,3,6-диангидро-Д-сорбита динитрата заключается в нитровании в 5,1-6,9 мас.д. азотной кислоты при температуре 0-17^oС 1 мас. д. 1,4,3,6-диангидро-Д-сорбита динитрата, содержащего 0,5-9,5% воды, подаваемого на нитрование с температурой 40-80^oС. По завершении процесса реакционная масса разбавляется промывной водой до содержания азотной кислоты 20-25%, нитросорбид отфильтровывается от отработанной кислоты и промывается водой. Предложенное техническое решение позволит сократить расход азотной кислоты, повысить производительность процесса нитрования, уменьшить количество отработанной азотной кислоты, направляемой на регенерацию. 1 табл.

Способ получения 1,4,3,6-диангидро-Д-сорбита динитрата путем нитрования азотной кислотой обводненного 1,4,3,6-диангидро-Д-сорбита, содержащего не менее 98% основного вещества, и выделения его из реакционной массы разбавлением водой, отличающийся тем, что в 5,1-6,9 мас.д. азотной кислоты дозируют 1 мас.д. с температурой 40-80^oС 1,4,3,6-диангидро-Д-сорбита, содержащего 0,5-9,5% воды, при поддержании температуры реакционной массы 0-17^oС, а на разбавление реакционной массы до 20-25% концентрации азотной кислоты используют воду после промывки, выделенного из реакционной массы 1,4,3,6-диангидро-Д-сорбита динитрата.