9А-N-(N'-КАРБАМОИЛ)- ИЛИ 9А-N-(N'-ТИОКАРБАМОИЛ) ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕОКСО-9А-АЗА-9А-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1999 года по МПК C07H17/08 A61K31/71 

Данное изобретение относится к 9a-N-(N'-карбамоил)- и 9a-N-(N'-тиокарбамоил) производным 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A, новым полусинтетическим макролидным антибиотикам азалидной серии, обладающим антибактериальным действием и имеющим общую формулу (I)

в которой R представляет собой C _1-3 алкильную, арильную или аралкильную группу, а X является O или S, к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям с неорганическими или органическими кислотами, а также к способу их получения, к способу получения фармацевтических композиций, а также и к фармацевтическим композициям для лечения бактериальных инфекций.

Эритромицин A является макролидным антибиотиком, структура которого характеризуется наличием 14-членного макролактонового кольца, имеющего карбонильную группу в положении C-9 (Antibiot. Chemother., 1952, 2 : 281) и является надежным и эффективным антимикробным агентом при лечении заболеваний, вызываемых грамотрицательными и некоторыми грамположительными микроорганизмами. Однако в кислой среде он легко превращается в ангидроэритромицин A, неактивный C-6/C-12 метаболит спирокетальной структуры (Kurath P. и др., Experientia, 1971, 27 : 362). Известно, что спироциклизация агликонового кольца эритромицина A успешно ингибируется химическим превращением кетонов C-9 или гидроксигрупп в положение C-6 и/или C-12. Оксимированием кетонов C-9 (Djokic S. и др. , Tetrahedron Lett 1967, 1945) и последующим модифицированным полученного 9 (E)-оксима в 9-[0-(2-метоксиэтокси)-метилоксим] эритромицин A (ROKSITROMICIN) (Ambrieres, G.S., FR 2 473 525/1981) или 9 (S)-эритромициламин (Egan R. S и др., J. Org. Chem 1974, 39; 2492) или его более сложное комплексное оксазиновое производное, 9-деоксо-11 декосо-9,11{имино[2-(2-метоксиэтоксиэтилиден] -окси} -9(S)- эритромицин A (DIRITROMICIN) (Lugar R. и др., J. Crist. Mol. Struct./, 1979; 9 : 329) синтезированы новые полусинтетические макролиды, основной характеристикой которых, помимо большей стабильности в кислой среде, является более высокий фармакокинетический показатель и показатель времени полураспада по сравнению с исходным антибиотиком эритромицином A. Также для модифицирования C-9 кетонов осуществляют Бекмановскую перегруппировку 9 (E)-оксима и восстановление полученного иминоэфира (Kobrehel G. и др., Пат. США 4 328 334, 56/1982) в 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицин A (9-деоксо-9a-аза-9a- гомоэритромицин A) при превращении 14-членного кетолактонового кольца в 15-членное азалактоновое кольцо. Восстановительным N-метилированием 9a-аминогруппы с использованием метода Eschweiler-Clark (Kobrehel G. и др., Пат. BE 892 357, 7/1982) или путем предварительной защиты аминогруппы посредством превращения в соответствующие оксиды и затем алкилированием и восстановлением (Bright G.M., Пат. США 4 474 768, 10/ 1984 синтезирован N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицин A (9-деоксо-9a-метил-9a-аза-9a-гомоэритромицин A, AZITROMICIN), являющийся наиболее близким к азалидным антибиотикам, которые, помимо широко антимикробного спектра действия, включая грамотрицательные бактерии и внутриклеточные микроорганизмы, характеризуются специфическим механизмом перемещения на применяемый участок, продолжительностью биологического периода полураспада и коротким периодом лечения. Известны (Европ. пат. заявка N 0 316 128) новые 9a-аллильные и 9a-пропаргильные производные 9-деоксо-9a-аза-9a- гомоэритромицина A, а также (Пат. США N 4 492 688) синтез и антибактериальная активность соответствующих циклических эфиров. В патентной заявке Croatian 381-03/93-05/041 (559-93-1), кроме того, раскрываются синтез и спектр активности новых 9a, 11-циклических карбаматов 9-деоксо-9a-аза-11-деоксо-9a-гомоэритромицина A и их O-метильных производных.

Целью настоящего изобретения является расширение ассортимента на полусинтетических макролидных антибиотиков азалидной серии, которые могут быть использованы в виде фармакомпозиций при лечении бактериальных инфекций.

Поставленная цель достигается новыми 9a-N(N'-карбамоильным) и 9a-N-(N'-тиокарбамоильными) производными 9-деоксо-9a-аза-9a- гомоэритромицина A, новыми полусинтетическими макролидными антибиотиками азалидной серии и их фармацевтически приемлемыми аддитивными солями с неорганическими или органическими кислотами, которые получают взаимодействием 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A с изоцианатами или изотиоцианатами и, необязательно, реакцией полученных 9a-N(N'-карбамоильных) и 9a-N(N-тиокарбамоильных) производных 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A с неорганическими и органическими кислотами.

Новые 9a-N(N'-карбамоильные) и 9a-N(N'-тиокарбамоильные) производные 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A формулы (I)

в которой R представляет собой С_1-3 алкильную, арильную или аралкильную группу, а X является O или S, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами получают взаимодействием 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A с изоцианатами или изотиацианатами общей формулы (II)
R - N = C - X (II)
где R и X имеют названные выше значения в толуоле, ксилоле или каком-либо другом апротонном растворителе при температуре от 20 до 110^oC, а изоцианаты общей формулы (II), в которой R представляет собой фенильную группу, 1-нафтильную группу или незамещенные или замещенные ароматические 5-членные и 6-членные кольца, имеющие один или два гетероатома, получаются in situ посредством перегруппировки Курциуса соответствующего азида кислоты при повышенной температуре.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые также являются объектом данного изобретения, получаются взаимодействием 9a-N-(N'-карбамоильных) и 9a-N-(N'-тиокарбамоильных) производных 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A с по меньшей мере эквимолярным количеством соответствующей неорганической или органической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфокислота, лаурилсульфокислота, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, янтарная кислота, этилянтарная кислота, лактобионовая кислота, щавелевая кислота, салициловая кислота и аналогичные кислоты, в растворителе, инертном по отношению к реакции. Аддитивные соли выделяются путем испарения растворителя или, альтернативно, фильтрованием после самопроизвольного осаждения или осаждения посредством добавления неполярного сорастворителя.

9a-N-(N'-карбамоильные) и 9a-N-(N'-тиокарбамоильные) производные 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами обладают антибактериальной активностью in vitro. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК, мкг/мл) определяют методом разбавления на микрочашках в соответствии с рекомбинациями Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам (НЛКЛС, М7-А2). Из таблицы очевидно, что стандартные штаммы и испытанные клинические изоляты являются чувствительными по отношению к вновь синтезированным соединениям. Таким образом, они могут быть использованы для дезинфекции комнат, хирургических инструментов и людей и в качестве терапевтических средств для лечения инфекционных заболеваний у животных, особенно млекопитающих и людей, вызываемых грамположительными бактериями широкого спектра, микоплазмами и обычными патогенными микроорганизмами, которые являются чувствительными по отношению к соединениям формулы (I). С этой целью перечисленные выше соединения и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли принимают орально в обычных дозах от 0,2 мг/кг веса тела ежедневно до приблизительно 250 мг/кг/день, наиболее предпочтительно от 5 до 50 мг/кг/день, или парентерально в виде подкожных и внутримышечных инъекций.

Способ получения 9a-N-(N'-карбамоильных) и 9a-N-(N'-тиокарбамоильных) производных 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина данного изобретения иллюстрируется следующими Примерами, которые не следует рассматривать, как ограничивающие объем изобретения.

Пример 1
9-деоксо-9a-N-(N'-изопропил-карбамоил)-9a-аза-9a-гомоэритромицин A
Смесь 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A (7,27 г; 0,01 моль), изопропилизоцианата (0,94 г, 0,011 моль) и толуола (40 мл) перемешивают в течение часа при температуре 30^oC. Реакционую смесь выпаривают при пониженном давлении (40^oC) до сухого состояния, образуя неочищенный 9-деоксо-9a-N-(N'-изопропил-карбамоил)-9a-аза-9a-гомоэритромицин A (7,0 г, 86,2%), т.пл. 128 - 136^oC. Перекристаллизацией полученного продукта из метанольно-водной смеси получают хроматографически однородное вещество, имеющее следующие физико-химические константы:
Т.пл. 135 ~ 144^oC.

ТХС, EtAc - (н-C₆H₆) - NHEt₂ (100 : 100 : 20), Rf 0,351
CHC₃-CH₃OH - конц. NH₄OH (6 : 1 : 0,1) Rf 0,553
ИКС (KBr) см^-1 1730, 1625, 1515, 1455, 1380, 1270, 1165, 1050, 950.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,00 (1H, H-13), 4,85 (1H, H-1'), 4,47 (1H, H-1'), 4,02 (1H, H-3), 3,91 (1H- (CH₃)₂), 3,50 (1H, H-5), 3,43 (1H, H-9a), 3,28 (3H, 3''-OCH₃), 2,49 (1H, 1H-9b), 2,32 [(6H, 3 - (CH₃)₂], 2,31 (1H, 1H-8), 1,62 (1H, 1H-7a), 1,29 (3H, 10-CH₃), 1,14 [6H-CH(CH₃)₂], 1,13 (1H, 1H-7b), 1,04 (3H, 8-CH₃)
¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 175,5 (C-1), 158,2 (9a-NCONH), 103,8 (C-1'), 96,0 (C-1''), 87,9 (C-5), 78,8 (C-3), 48,8 (3''-OCH₃), 45,5 (C-2), 42,2 [-CH(CH₃)₂] , 39,9 [3'-N(CH₃)₂], 27,4 (C-8), 22,9 [-CH(CH₃)₂], 20,5 (8-CH₃), 12,2 (10-CH₃)
Пример 2
9-деоксо-9a-N-{ N'[(4-метил-5-оксазол)-карбамоил)} -9a-аза-9a- гомоэритромицин A
Смесь 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A (4,8 г, 0,0065 моль), азида 4- метил-5-оксазол-карбоксильной кислоты (1,0 г, 0,0066 моль) и сухого толуола (30 мл) нагревают в течение 15 минут при температуре кипения и затем перегонкой при пониженном давлении (40^oC) выпаривают до сухого состояния. Полученный остаток суспензируют в ацетоне (20 мл), перемешивают при комнатной температуре и затем полученные кристаллы отфильтровывают, давая 9-деоксо-9a-N-{ N'[(4-метил-5-оксазол)карбамоил)} -9a-аза-9a- гомоэритромицин A (5,4 г, 93,3%): Т.пл. 174-177^oC. Перекристаллизацией из горячего ацетона получают хроматографически однородный продукт, имеющий следующие физико-химические константы: Т.пл. 181 ~ 183^oC.

ТСХ-анализ - EtAc - (н-C₆H₆) - NEH₂ (100 : 100 : 2), Rf 0,149
CHCl₃-CH₃OH-конц. NH₄OH (6 : 1 : 0,1) Rf 0,491
ИКС (KBr) см^-1 1730, 1680, 1655, 1490, 1460, 1380, 1170, 1050, 755, 660.

¹Н-ЯМР (300 Мгц) Pyd₅, 50^oC) δ 9,02 (9a-N-CONH), 7,95 (-CH=N), 5,71 (1H, H-13), 5,15 (1H, H-1''), 4,94 (1H, H-1'), 4,77 (1H, H-3), 4,07 (1H, H-5), 3,96 (1H, H-9a), 3,44 (3H, 3''-OCH₃), 2,50 (1H, 1H-9b), 2,32 [(6H, 3' - N(CH₃)₂] , 2,34 (1H, 1H-8), 2,35 (1H, H-7a), 1,68 (3H, 10-CH₃), 1,97 (1H, H-7b), 1,09 (3H, 8-CH₃).

¹³C ЯМР (75 МГц, Pyd₅, 50^oC) δ 177,2 (C-1), 157,2 (9a-NCONH), 104,2 (C-1'), 96,8 (C-1''), 86,6 (C-5), 80,5 (C-3), 50,1 (3''-OCH₃), 46,5 (C-2), 42,2 (C-4), 41,0 [3-N(CH₃)₂] , 29,1 (C-8), 21,2 (8-CH₃), 14,1 (10-CH₃), 149,9, 142,2, 128,2 и 12,2 (4-метил-5-оксазол).

Пример 3
9-деоксо-9a-N-[N'[(2-фурил)-карбамоил)]-9a-аза-9a- гомоэритромицин A
Аналогично способу, раскрытому в Примере 2, из 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A (2,18 г, 0,003 моль) азида 2-фуранкарбоновой кислоты (0,5 г, 0,0036 моль) и толуола (15 мл) получают смолистый осадок (2,1 г), из которого хроматографированием на силикагелевой колонке с использованием системы растворителей CHCl₃ - CH₃OH (7:3) получают 9-деоксо-9a-N-[N'-(2-фурил)карбамоил]-9a-аза-9a-гомоэритромицин A (1,7 г; 77,0%), имеющий следующие физико-химические константы:
Т.пл. 155 ~ 159^oC
ТСХ-анализ - EtAc - (н-C₆H₆) - NHЕt₂ (100 : 100 : 20), Rf 0,262,
CHCl₃-CH₃OH-конц, NH₄OH (6 : 1 : 0,1) Rf 0,574
ИКС (CHCl₃) см^-1 1730, 1665, 1520, 1460, 1380, 1270, 1165, 1050, 1000, 955, 900, 830, 730.

¹Н-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,51 (9a-N-CONH), 7,24 (-O-CH=), 6,34 (-O-CH= CH-), 6,00 (=CH=C-NH), 5,04 (1H, H-13), 4,77 (1H, H-1''), 4,47 (1H, H-1'), 4,01 (1H, H-3), 3,42 (1H, H-5), 3,47 (1H, H-9a), 3,35 (3H, 3''-OCH₃), 3,25 (1H, 1H-9b), 2,50 [6H, 3' - N(CH₃)₂], 2,07 (1H, 1H-8), 1,45 (1H, 1H-7a), 1,20 (1H, H-7b), 1,15 (3H, 10-CH₃), 0,90 (3H, 8-CH₃).

¹³C ЯМР (75 МГц, DMSO) δ 175,5 (C-1), 155,4 (9a-NCONH), 101,9 (C-1'), 95,3 (C-1''), 84,4 (C-5), 78,6 (C-3), 48,8 (3''-OCH₃), 44,6 (C-2), 40,0 (C-4), 40,1 [3'-N(CH₃)₂] , 27,7 (C-8), 19,7 (8-CH₃), 13,2 (10-CH₃), 147,7, 136,5, 118,9, 98,0 (5-фурноил).

Пример 4
9-деоксо-9a-N-[N'[(4-пиридил)-карбамоил)]-9a-аза-9a- гомоэритромицин A
Аналогично способу, описанному в Примере 2, из 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A (2,18 г, 0,003 моль), азида изоникотиновой кислоты (0,53 г, 0,0036 моль) и толуола (15 мл) получают смолистый осадок (2,26 г), из которого перекристаллизацией из смеси метанол-вода получают 9-деоксо-9a-N-[N'[(4-пиридил)-карбамоил)]-9a-аза-9a- гомоэритромицин A (1,9 г; 74,8%), имеющий следующие физико-химические константы:
Т.пл. 149 ~ 153^oC
ТСХ-анализ - EtAc - (н-C₆H₆) - NHEt₂ (100 : 100 : 2), Rf 0,089.

CHCl₃-CH₃OH-конц. NH₄OH (6 : 1 : 0,1) Rf 0,441
ИКС (CHCl₃) см^-1 1730, 1650, 1590, 1510, 1460, 1380, 1330, 1280, 1165, 1050, 1000, 955, 900, 830, 730.

¹Н-ЯМР (300 Мгц) Pyd₅, DMSO) δ 8,66 (9a-N-CONH), 8,25, 7,35 (4-пиридил), 5,16 (1H, H-13), 4,89 (1H, H-1''), 4,52 (1H, H-1), 4,15 (1H, H-3), 3,53 (1H, H-5), 3,51 (1H, H-9a), 3,33 (3H, 3''-OCH₃), 3,28 (1H, 1H-9b), 2,34 [6H, 3 - (CH₃)₂] , 2,28 (1H, H-8), 1,62 (1H, 1H-7a), 1,23 (1H, H-7b), 1,36 (3H, 10-CH₃), 1,04 (3H, 8-CH₃).

¹³C ЯМР (75 МГц, DMSO) δ 176,1 (C-1), 155,5 (9a-N-CONH), 102,2 (C-1'), 95,5 (C-1''), 84,3 (C-5), 78,7 (C-3), 48,9 (3-OCH₃), 44,8 (C-2), 40,2 (C-4), 40,4 [3'-(CH₃)₂] , 27,8 (C-8), 20,2 (8-CH₃), 14,4 (10-CH₃), 149,8, 148,0, 113,9 (4-пиридил)
Пример 5
9-деоксо-9a-N-(N'-фенил-карбамоил)]-9a-аза-9a- гомоэритромицин A
Аналогично способу, описанному в Примере 2, из 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A (2,0 г, 0,0027 моль), азида бензойной кислоты (0,5 г, 0,0034 моль) и толуола (15 мл) получают смолистый осадок (2,43 г), из которого хроматографированием на силикагелевой кислоте с использованием системы растворителей CH₂Cl₂ - CH₃OH (85 : 15) получают 9-деоксо-9a-N-(N'-фенил-карбамоил)]-9a-аза-9a- гомоэритромицин A (1,4 г; 61,4%), имеющий следующие физико-химические константы:
Т.пл. 126 ~ 130^oC
ТСХ-анализ - EtAc - (н-C₆H₆) - NHE₂ (100 : 100 : 2), Rf 0,345 CHCl₃-CH₃OH-конц. NH₄OH (6 : 1 : 0,1) Rf 0,637.

ИКС (KBr) см^-1 1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455, 1380, 1315, 1240, 1165, 1045, 950, 895, 755, 690.

¹Н-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,11 (9a-N-CONH), 7,30, 7,35 (фенил), 5,05 (1H, H-13), 4,79 (1H, H-1''), 4,46 (1H, 1'), 4,04 (1H, H-3), 3,46 (1H, H-5), 3,28 (1H, H-9a), 3,23 (3H, 3''-OCH₃), 3,16 (1H, H-9b), 2,34 [(6H, 3' - N(CH₃)₂], 2,16 (1H, H-8), 1,58 (1H, H-7a), 1,15 (1H, H-7b), 1,25 (3H, 10-CH₃), 0,90 (3H, 8-CH₃).

¹³C ЯМР (75 МГц, DMSO) δ 175,6 (C-1), 156,1 (9a-N-CONH), 102,0 (C-1'), 95,4 (C-1''), 84,4 (C-5), 78,5 (C-3), 48,9 (3''-OCH₃), 44,6 (C-2), 39,4 (C-4), 40,1 [3'-N(CH₃)₂] , 27,3 (C-8), 20,0 (8-CH₃), 14,0 (10-CH₃), 140,6, 127,9 и 114,4 (фенил).

Пример 6
9-деоксо-9a-N-(N'-бензил-карбамоил)-9a-аза-9a- гомоэритромицин A
Аналогично способу, описанному в Примере 1, из 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A (7,27 г, 0,01 моль), бензилизоцианата (1,33 г, 0,01 моль) и толуола (15 мл) получают смолистый остаток (8,4 г), из которого хроматографированием на силикагелевой колонке с использованием системы растворителей CHCl₃ - CH₃OH (7:3) получают 9-деоксо-9a-N-(N'-бензил-карбамоил)-9a-аза-9a- гомоэритромицин A (6,5 г, 75,6%), имеющий следующие физико-химические константы:
Т.пл. 142 ~144^oC
ТСХ-анализ - EtAc - (н-C₆H₆) - NHEt₂ (100 : 100 : 20), Rf 0,355 CHCl₃ - CH₃OH - конц. NH₄OH (6 : 1 : 0,1), Rf 0,621
ИКС (КВr) см^-1 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30, 5,00, 4,40 (-CH₂-C₆H₅), 5,04 (1H, H-13), 4,83 (1H, H-1''), 4,48 (1H, H-1'), 4,00 (1H, H-3), 3,52 (1H, H-5), 3,48 (1H, H-9a), 3,28 (3H, 3''-OCH₃), 2,51 (1H, H-9b), 2,56 [6H, 3' - N(CH₃)₂], 2,34 (1H, H-8), 1,66 (1H, H-7a), 1,10 (1H, H-7b), 0,99 (3H, 10-CH₃), 1,36 (3H, 8-CH₃).

¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 175,7 (C-1), 159,3 (9a-NCONH), 103,8 (C-1'), 96,5 (C-1''), 88,8 (C-5), 78,8 (C-3), 48,9 (3''-OCH₃), 45,9 (C-2), 40,4 (C-4), 40,2 [3'-N(CH₃)₂] , 27,3 (C-8), 20,5 (8-CH₃), 12,3 (10-CH₃), 139,1, 128,3, 127,2 и 126,8, 45,9 - (-CH₂ - C₅H₅).

Пример 7
9-деоксо-9a-N-(N'-бензил-тиокарбамоил)-9a-аза-9a- гомоэритромицин A
Аналогично способу, описанному в Примере 1, из 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A (7,27 г, 0,01 моль), бензилизоцианата (1,50 г, 0,01 моль) и толуола (30 мл) при перемешивании реакционной смеси в течение 8 часов при температуре 30^oC выделяют смолистый остаток (8,6 г), из которого хроматографированием на колонке из силикагеля при использовании системы растворителей CHCl₃ - CH₃OH (7:3) получают 9-деоксо-9a-N-(N'-бензил-тиокарбамоил)-9a-аза-9a- гомоэритромицин A (7,2 г, 82,1%), имеющий следующие физико-химические константы:
Т.пл. 119 ~ 122^oC
ТСХ-анализ, EtAc - (н-C₆H₆) - NHEt₂ (100 : 100 : 20), Rf 0,370 CHCl₃ - CH₃OH - конц. NH₄OH (6 : 1 : 0,1), Rf 0,689
ИКС (KBr) см^-1 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,36, 4,85, 4,72 (-CH₂-C₆H₅), 4,75 (1H, H-13), 4,87 (1H, H-1''), 4,41 (1H, H-1'), 4,10 (1H, H-3), 3,81 (1H, H-11), 3,49 (1H, H-5), 3,30 (3H, 3''-OCH₃), 3,03 (1H, H-4''), 2,34 [6H, 3 - N(CH₃)₂], 2,31 (1H, H-8), 1,52 (1H, H-7a), 1,26 (1H, H-7b), 1,31 (3H, 10-CH₃), 0,96 (3H, 8-CH₃).

Пример 8
9-деоксо-9a-N-[N'-(1-нафтил)-карбамоил]-9a-аза-9a- гомоэритромицин A
Аналогично способу, описанному в Примере 1, из 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A (7,27 г, 0,01 моль), 1-нафтилизоцианата (1,7 г, 0,01 моль) и толуола (40 мл) перемешиванием реакционной смеси в течение 1 часа при температуре 20^oC выделяют смолистый остаток (9,0 г), из которого хроматографированием на силикагелевой колонке с использованием системы растворителей CHCl₃ - CH₃OH - конц. NH₄OH (6 : 1 : 0,1) получают 9-деоксо-9a-N-[N'-(1-нафтил)-карбамоил)-9a-аза-9a- гомоэритромицин A (7,8 г, 86,6%), имеющий следующие физико-химические константы:
Т.пл. 134 ~ 137^oC
ТСХ-анализ, EtAc - (н-C₆H₆) - NHE₂ (100 : 100 : 20), Rf 0,335
CHCl₃ - CH₃OH - конц. NH₄OH (6 : 1 : 0,1), Rf 0,658
ИКС (CHCl₃) см^-1 1740, 1635, 1530, 1500, 1455, 1380, 1340, 1265, 1160, 1050, 1010, 960, 890, 795, 775, 735, 700.

Пример 9.

Получения композиции в виде таблетки.

Активный ингредиент (соединение по примеру 1) - 500 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 250 мг
Лактоза - 250 мг
Кукурузный крахмал - 35 мг
Стеарат магния - 15 мг
Ингредиенты тщательно смешивают и прессуют в таблетки, содержащие 500 мг активного ингредиента на таблетку.

Таблетки, полученные способом, обычно используемым в фармацевтической технологии, могут вводиться в качестве антибактериального агента для лечения различных инфекций в соответствии с настоящим изобретением.

9а-N-(N'-Карбамоил)- или 9а-N-(N'-тиокарбамоил)-производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А формулы 1,

где R - C₁-C₃-алкил, С₆-C₁₀-арил или С₆-C₁₀-арилС₁-C₃-алкил, 5- или 6-членное ароматическое кольцо, имеющее 1 или 2 гетероатома, выбранного из азота или кислорода;
Х - О или S,
являются новыми полусинтетическими макролидными антибиотиками азалидной серии, обладающими антибактериальным действием. 3 с. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. 9а-N-(N'-Карбамоил-)- или 9а-N-(N'-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А формулы I

в которой R представляет собой C₁ - C₃-алкильную, C₆ - C₁₀-арильную или C₆ - C₁₀-арил C₁ - C₃-алкильную группу, 5- или 6-членное ароматическое кольцо, имеющее 1 и 2 гетероатома, выбранного из азота и кислорода;
X является O или S. 2. Соединение по п.1, в котором R представляет собой C₁ - C₃-алкильную группу, а X является O. 3. Соединение по п.2, в котором C₁ - C₃-алкильную группа представляет собой изопропильную группу. 4. Соединение по п.1, в котором R представляет собой C₆ - C₁₀-арильную группу, а X является O. 5. Соединение по п.4, в котором C₆ - C₁₀-арильная группа представляет собой фенильную группу. 6. Соединение по п.4, в котором C₆ - C₁₀ арильная группа представляет собой 1-нафтильную группу. 7. Соединение по п. 1, в котором R является 5- или 6-членным ароматическим кольцом с одним или двумя гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, а X является O. 8. Соединение по п.7, в котором 5- или 6-членное ароматическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, представляет собой 4-метил-5-оксазоильную группу. 9. Соединение по п.7, в котором 5- или 6-членное ароматическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, представляет собой фурильную группу. 10. Соединение по п.7, в котором 5- или 6-членное ароматическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, является 4-пиридильной группой. 11. Соединение по п.1, в котором R является C₆ - C₁₀-арил C₁ - C₃-алкильной группой, а X является O. 12. Соединение по п.11, в котором C₆ - C₁₀-арил C₁ - C₃-алкильная группа является бензильной группой. 13. Соединение по п.1, в котором R является C₆ - C₁₀-арил C₁ - C₃-алкильной группой, а X является серой. 14. Соединение по п.13, в котором C₆ - C₁₀-арил C₁ - C₃-алкильная группа является бензильной группой. 15. 9а-N-(N'-карбамоил-)- или 9а-N-(N'-тиокарбамоил) производное 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А по пп.1 - 14, обладающее антибактериальной активностью. 16. Способ получения 9а-N-(N'-карбамоил-)- или 9а-N-(N'-тиокарбамоил) производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А формулы I

в котором R представляет собой C₁ - C₃-алкильную, C₆ - C₁₀-арильную или C₆ - C₁₀-арил C₁ - C₃-алкильную группу, 5- или 6-членное ароматическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, выбранными из азота и кислорода;
X является O или S
и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицин А взаимодействует с изоцианатами или изотиоцианатами общей формулы II
R-N=C=X,
где R и X имеют приведенные выше значения в толуоле и ксилоле при температуре от 20 до 100^oС, при этом соединение общей формулы II, в которой R представляет собой C₆ - C₁₀-арильную группу или 5- и 6-членное ароматическое кольцо, имеющие одно или два гетероатома, выбранное из азота и кислорода, а X является O или S, получают in situ посредством перегруппировки Курциуса соответствующего азида кислоты при повышенной температуре и необязательно подвергают взаимодействию с неорганической или органической кислотой с получением соответствующих аддитивных солей. 17. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит антибактериально-эффективное количество производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А по п.1.