СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПАПАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДА Российский патент 2018 года по МПК C07D217/20 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения папаверина гидрохлорида.

Известен способ получения папаверина, по которому полученный хлорметилированием вератрола 3,4-диметоксибензилхлорид цианируют, затем последовательно получают гомовератровую кислоту и гомовератриламин, N-гомовератрилгомовератрамида, 3,4-дигидропапаверин с последующим получением папаверина (см. http://kb.uapf.com.ua/synthesis/p/papaverine).

Недостатком известного способа является то, что полученный по известному способу продукт не является папаверина гидрохлоридом и по показателям качества не соответствует требованиям Государственной Фармакопеи (структурная формула и, соответственно, молекулярная масса, посторонние примеси).

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в получении продукта, отвечающего нормам и требованиям Государственной Фармакопеи, пригодного для изготовления как нестерильных, так и стерильных готовых лекарственных форм, содержащих папаверина гидрохлорид, с меньшими затратами за счет регенерации растворителей и замены дорогостоящего катализатора (палладий заменен на никель Ренея) и растворителей (декалин и тетралин заменены на ортоксилол и спирт изопропиловый).

Технический результат достигается тем, что в способе получения папаверина гидрохлорида, по которому последовательно получают хлорметилированием вератрола 3,4-диметоксибензилхлорид, цианируют и получают гомовератровую кислоту, затем получают 3,4-диметоксифенилэтиламин, далее его конденсацией с гомовератровой кислотой получают 3,4-диметоксифенилэтиламид 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, затем путем циклизации «амида» хлорокисью фосфора с последующим выделением основания дигидропапаверина и его дегидрированием получают 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) изохинолина, производят его очистку ортоксилолом и окисью алюминия и выделяют из очищенного основания папаверина спиртовым раствором хлористого водорода папаверина гидрохлорид.

Хлорметилирование вератрола осуществляют нагревом реакционной массы из трихлорэтилена, вератрола и параформальдегида до температуры 35±10°C с последующей подачей хлористого водорода, а цианирование 3,4-диметоксибензилхлорида осуществляют с применением межфазного катализа для получения технического гомонитрила с последующей его вакуум-разгонкой для получения гомонитрила, омыляют гомонитрил до натриевой соли гомовератровой кислоты с последующим выделением гомовератровой кислоты соляной кислотой.

В способе 3,4-диметоксифенилэтиламин получают каталитическим гидрированием гомонитрила в изопропиловом или этиловом спирте в присутствии аммиака с последующей отгонкой изопропилового или этилового спирта.

Затем получают 3,4-диметоксифенилэтиламид 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты конденсацией 3,4-диметоксифенилэтиламина с гомовератровой кислотой, далее синтезируют 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) изохинолина путем получения соли дигидропапаверина циклизацией 3,4-диметоксифенилэтиламида 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты хлорокисью фосфора в среде дихлорэтилена с последующим выделением основания дигидропапаверина и его дегидрированием.

Способ получения папаверина гидрохлорида включает в себя следующие этапы.

Хлорметилирование вератрола.

В реактор 1 загружается 1100,0-1300,0 л трихлорэтилена, 400,0-500,0 кг вератрола и 100,0-130,0 кг параформальдегида. Реакционная масса нагревается до температуры 35±10°C, затем в реактор 1 подается хлористый водород. Хлорметилирование проводится в течение 1,0-3,0 ч при температуре 55±5°C, после чего отбирается проба для определения содержания диметоксибензилхлорида, которое должно быть не менее 28%.

Далее реакционная масса перемещается из реактора 1 в реактор 2, в который предварительно загружено 550,0-650,0 л очищенной воды, охлажденной до температуры 15±8°C. В реакторе 2 реакционная масса перемешивается в течение 10-20 мин и дается отстой в течение 5-15 минут. Затем нижний слой (трихлорэтиленовый раствор диметоксибензилхлорида) в количестве 1550,0-1750,0 л перемещается в сборник.

В реактор 2 загружается 550,0-650,0 л очищенной воды и реакционная масса из сборника. После перемешивания и отстоя вновь делятся слои, трихлорэтиленовый раствор диметоксибензилхлорида перемещается в сборник. Из сборника отбирается проба трихлорэтиленового раствора диметоксибензилхлорида на содержание диметоксибензилхлорида, которое должно быть 31,5±5%.

Цианирование 3,4-диметоксибензилхлорида (ведется с применением межфазного катализа).

В реактор 1 загружается 240,0-260,0 л очищенной воды, 140,0-145,0 кг ацетона, 4,0-5,0 кг триэтиламина и 6,0-8,0 кг калия йодистого. В реакторе 1 создается разрежение и загружается 175,0-185,0 кг натрия цианистого и 1700,0-1800,0 л 31,5±3,5% раствора диметоксибензилхлорида в трихлорэтилене. Затем реакционная масса нагревается до температуры 75±10°C и дается выдержка при перемешивании в течение 5-7 ч.

Далее реакционная масса перемещается в реактор 2, в который предварительно загружено 450,0-550,0 л воды очищенной, нагревается до температуры 65±10°C, перемешивается 15-30 мин и дается отстой в течение 3-4 ч при этой же температуре, затем делятся слои.

В реактор 3 загружается нижний слой (раствор гомонитрила в трихлорэтилене) для отгонки трихлорэтилена. Реакционная масса нагревается до температуры 75-95°C и ведется отгонка трихлорэтилена. Основная часть трихлорэтилена 700,0-850 л отгоняется без вакуума. Затем, когда начинает повышаться температура и сокращается отгонка трихлорэтилена, в реакторе 3 создается вакуум (остаточное давление 0,2-0,3 кгс/см²). Отгонка продолжается под вакуумом до температуры 100±10°C. Отогнанный трихлорэтилен в количестве 300-450 л загружается в реактор для регенерации. Всего отгоняется 1050,0-1250,0 л 99,8%-ного трихлорэтилена.

В реакторе замеряется оставшийся после отгонки трихлорэтилена технический гомонитрил. Получают 530,0-590,0 л технического гомонитрила. Реакционная масса передается на стадию вакуум-разгонки гомонитрила.

Вакуум-разгонка гомонитрила.

В реактор загружается технический гомонитрил и под вакуумом до достижения температуры в массе 120-140°C ведется отгонка трихлорэтилена. Затем при заданной температуре и остаточном давлении ведется отгонка по фракциям. Отгонка I фракции (вератрол со следами трихлорэтилена и легкокипящими примесями) ведется при остаточном давлении 50-70 мм рт.ст. в первоначальный момент и 5-6 мм рт.ст. в конце отгонки при температуре в парах до 160°C. II фракция (гомонитрил) отгоняется при остаточном давлении 5-6 мм рт.ст. при температуре в парах 150-220°C и в массе 232±3°C. Отогнанный гомонитрил разливается в тару для кристаллизации. Готовый гомонитрил анализируется на процентное содержание и содержание примесей диметоксибензилхлорида, и на температуру затвердевания. Процентное содержание гомонитрила должно быть не менее 83%, процентное содержание диметоксибензилхлорида не более 6%, температура затвердевания 50-54°C. Гомонитрил передается на стадии получения 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты (гомовератровой кислоты) и 3,4-диметоксифенилэтиламина («амина»).

Получение 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты (гомовератровой кислоты) формулы

омылением гомонитрила до натриевой соли гомовератровой кислоты с последующим выделением гомовератровой кислоты соляной кислотой.

В реактор загружается 600,0-700,0 л воды, 110,0-130,0 л 44%-ного раствора едкого натра, проводится перемешивание в течение 10-15 минут и отбирается проба на содержание едкого натра в растворе, которое должно быть в пределах 10,0-13,0% (объемных). Затем в реактор загружается 280,0-320,0 кг гомонитрила, реакционная масса нагревается до температуры 60±10°C, далее нагрев ведется при перемешивании до температуры 100±10°C. При этой температуре и перемешивании дается выдержка в течение 7-9 ч. Затем в реактор загружается 70,0-80,0 л очищенной воды и реакционная масса охлаждается до температуры 10-30°C. При этой температуре в реактор загружается 150,0-160,0 кг соляной кислоты до pH среды 6,5-8,5. Затем в реактор загружается 12,0-16,0 кг осветляющего угля и реакционная масса нагревается до температуры 100±10°C, дается выдержка при этой температуре и перемешивании в течение 30 мин. Затем реакционная масса перемещается в кристаллизатор через друк-фильтр и охлаждается до температуры 10±7°C и при этой температуре и перемешивании реакционной массы ведется выделение гомовератровой кислоты 37%-ной соляной кислотой до pH 2,5-4,5. Кристаллизация гомовератровой кислоты проводится при температуре 10±7°C и перемешивании реакционной массы в течение 4-6 ч. Реакционная масса по окончании кристаллизации перемещается на центрифугу, отжимается и промывается очищенной водой до pH промывных вод равным 5. Паста гомовератровой кислоты анализируется на процентное содержание и на определение температуры плавления. Процентное содержание должно быть не менее 68, температура плавления должна быть не ниже 85°C. Затем гомовератровая кислота выгружается и передается на стадию получения 3,4 диметоксифенилэтиламида 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты («амида»). Получение 3,4-диметоксифенилэтиламина («амина») формулы

каталитическим гидрированием гомонитрила в изопропиловом спирте в присутствии аммиака с последующей отгонкой изопропилового спирта.

В реактор загружается 140,0-150,0 кг гомонитрила и 170,0-180,0 л спирта изопропилового абсолютированного, реакционная масса нагревается до температуры 70±10°C, дается выдержка при перемешивании в течение 30-40 мин, затем реакционная масса перемещается в автоклав. В автоклав при перемешивании загружается 3,0-5,0 кг катализатора Никель-Ренея. Реакционная масса охлаждается до температуры 35±10°C, через нее пропускается аммиак в количестве 6,5-8,5кг под давлением 2-3 ати. Далее реакционная масса нагревается до температуры 70-90°C, при этой температуре давление водорода повышается до 35-45 ати. В дальнейшем начинается экзотермический процесс и температура реакционной массы быстро растет, а давление в автоклаве падает. При температуре реакционной массы 120±10°C и давлении водорода 10-20 ати, давление водорода вновь повышают до 35-45 ати. Повторные подачи водорода проводятся до тех пор, пока не установится постоянное давление 35-45 ати в течение 10 мин. Далее реакционная масса самоохлаждается до температуры 110±5°C, после чего охлаждается до температуры 45±5°C. Затем реакционная масса перемещается через друк-фильтр в реактор, нагревается до температуры 70±10°C и ведется отгонка изопропилового спирта. После отгонки реакционная масса охлаждается до температуры 20±7°C, отбирается проба для определения содержания «амина», которое должно быть 75-80% и передается на стадию получения 3,4-диметоксифенилэтиламида 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты («амида»).

В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.

Получение 3,4-диметоксифенилэтиламида 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты («амида») формулы

конденсацией «амина» с гомовератровой кислотой.

В реактор загружается 90,0-110,0 л o-ксилола, 95,0-105,0 кг 80%-ного «амина» и 120,0-130,0 кг 68%-ной гомовератровой кислоты. Реакционная масса нагревается до температуры 140±10°C. Во время нагрева массы идет отгонка воды с o-ксилолом. По окончании отгонки воды температура реакционной массы поднимается до 140±10°C и дается выдержка в течение 4 ч. По окончании выдержки реакционная масса перемещается в кристаллизатор, в который предварительно загружается 200,0-300,0 л o-ксилола. В кристаллизаторе реакционная масса охлаждается до температуры 15±5°C и дается выдержка в течение 5 ч при этой температуре и перемешивании. Затем реакционная масса перемещается на центрифугу, «амид» отжимается и промывается сначала o-ксилолом, а затем спиртом изопропиловым. Отбирается проба на определение чистоты промывки «амида»: фильтрат должен иметь светло-желтый цвет, температура плавления не ниже 120°C. Далее пасту «амида» сушат. Сушка «амида» проводится при температуре 70±5°C в течение 18-26 ч. Отбирается проба на содержание влаги, которое должно быть не более 0,2% и проба для определения содержания «амида», которое должно быть 98-99%.

В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.

Получение 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) изохинолина (основания папаверина) формулы

путем получения соли дигидропапаверина циклизацией «амида» хлорокисью фосфора в среде дихлорэтилена с последующим выделением основания дигидропапаверина и его дегидрированием.

Получение кислой, дихлорфосфорной соли 6,7-диметокси-1(3',4'-диметоксибензил)3,4-дигидроизохинолина (соли дигидропапаверина).

В реактор загружается 290,0-310,0 л дихлорэтана и 120,0-130,0 кг «амида». Реакционная масса размешивается в течение 40-60 мин, затем загружается 50,0-60,0 кг хлорокиси фосфора. Реакционная масса нагревается до температуры 80±5°C и дается выдержка в течение 3-4 ч. Затем отбирается проба для определения кислотности реакционной массы, которая должна быть не менее 1,5%.

Получение основания дигидропапаверина.

В реактор загружается реакционная масса со стадии получения соли дигидропапаверина при температуре 80±5°C и охлаждается при перемешивании до температуры 45±10°C. В реактор загружается 190,0-210,0 л очищенной воды, реакционная масса нагревается до температуры 70±5°C и дается выдержка в течение 10-20 мин для растворения соли дигидропапаверина в воде. Затем дается отстой для разделения водного и дихлорэтанового слоя в течение 1-1,5 ч. (Нижний дихлорэтановый слой передается на стадию регенерации дихлорэтана). В реактор загружается 190,0-210,0 л o-ксилола и 150,0-180,0 л 40% (объемных) раствора натра едкого. Реакционная масса перемешивается в течение 10-15 мин и дается отстой в течение 15-30 мин. После чего отбирается проба нижнего слоя реакционной массы для определения pH, которое должно быть не менее 11. Затем приступают к делению слоев, нижний щелочной слой сливается в сборник. В реакторе создается вакуум, реакционная масса нагревается до температуры 90±5°C и ведется отгонка влаги. После чего реакционная масса перемещается в реактор-дегидратор под «подушку» двуокиси углерода.

Дегидрирование основания дигидропапаверина.

В реактор-дегидратор к реакционной массе загружается 55,0-65,0 кг пасты катализатора Никель-Ренея в токе двуокиси углерода. Реакционная масса нагревается до температуры 135±10°C в токе двуокиси углерода, во время нагрева ведется отгонка влаги из реакционной массы. Далее реакционная масса нагревается до температуры кипения 148±7°C, без подачи двуокиси углерода и дается выдержка в течение 4-6 ч при перемешивании. Затем реакционная масса перемещается через друк-фильтр в кристаллизатор и охлаждается до температуры 50±10°C при перемешивании в токе двуокиси углерода, после чего ведется охлаждение до температуры 15±7°C без подачи двуокиси углерод при перемешивании. Далее дается выдержка в течение 7-9 ч без перемешивания. Затем реакционная масса перемещается на центрифугу, отжимается и промывается o-ксилолом и спиртом изопропиловым. Отбирается проба пасты для определения чистоты промывки основания папаверина, содержания влаги. Фильтрат должен быть светло-соломенного цвета, содержание влаги - не более 15%. Далее паста основания папаверина передается на стадию сушки. Сушка проводится при температуре 70±10°C до содержания влаги в основании папаверина не более 0,5%.

В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.

Очистка 6,7-диметокси-I-(3,4-диметоксибензил) изохинолина (основания папаверина).

В реактор загружается 240,0-260,0 л o-ксилола и 80,0-90,0 кг основания папаверина. Реакционная масса нагревается до температуры 100±7°C при перемешивании и отбирается проба на полноту растворения основания папаверина (раствор должен быть прозрачным). Затем в реактор загружается 65,0-70,0 кг окиси алюминия. Реакционная масса нагревается до температуры 111±5°C и дается выдержка в течение 10-20 мин. Далее реакционная масса перемещается через друк-фильтр в кристаллизатор и дается самоохлаждение в течение 1-1,5 ч, после чего реакционная масса охлаждается до температуры 19±5°C и дается выдержка для кристаллизации в течение 3-5 ч при перемешивании. Затем реакционная масса перемещается на центрифугу, отжимается и промывается o-ксилолом и спиртом изопропиловым. Отбирается проба пасты на наличие органических примесей (раствор с серной кислотой должен быть бесцветным или давать слабо-розовое или слабо-желтое окрашивание), на определение чистоты промывки основания папаверина (фильтрат должен быть бесцветным) и содержание влаги (не более 5%). Далее паста основания папаверина передается на стадию сушки. Сушка проводится при температуре 70±10°C до содержания влаги в основании папаверина не более 0,5%.

В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.

Получение 6,7-диметокси-I-(3,4-диметоксибензил) изохинолина гидрохлорида (папаверина гидрохлорида) формулы:

путем выделения из очищенного основания папаверина спиртовым раствором хлористого водорода.

В реактор загружается 145,0-155,0 л воды очищенной, 145,0-155,0 л спирта изопропилового, 10,0-20,0 л муравьиной кислоты и 45,0-55,0 л спирта изопропилового, насыщенного хлористым водородом, затем в токе двуокиси углерода и при перемешивании в реактор загружается 145,0-155,0 кг очищенного основания папаверина. Реакционная масса нагревается до температуры 70±5°C и отбирается проба для определения полноты растворения основания папаверина, раствор должен быть прозрачным. Процесс растворения и отбор пробы ведется в токе двуокиси углерода. Далее реакционная масса перемещается через друк-фильтр в кристаллизатор. Реакционная масса самоохлаждается до температуры 45±7°C при перемешивании, а затем выделяется папаверина гидрохлорид изопропиловым спиртом, насыщенным хлористым водородом. Выделение ведется при перемешивании и охлаждении реакционной массы до температуры 12±5°C, затем дается выдержка при перемешивании в течение 3,5-4,5 ч для кристаллизации папаверина гидрохлорида. Далее реакционная масса перемещается на центрифугу, отжимается и промывается спиртом изопропиловым. Паста папаверина гидрохлорида передается на стадию сушки. Сушка проводится при температуре 65±10°C до содержания влаги не более 0,5%. Отбирается проба для определения процентного содержания папаверина гидрохлорида, которое должно быть не менее 99,0.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения папаверина гидрохлорида, который осуществляется следующим образом, в реактор загружают трихлорэтилен, вератрол и параформальдегид, реакционную смесь нагревают до температуры 35±10°С, затем в реакционную смесь подается хлористый водород, проводится в течение 1,0-3,0 ч нагревание при температуре 55±5°С, далее проводится промывка очищенной водой, реакционная смесь охлаждается до температуры 15±8°С; проводят хлорметилирование вератрола 3,4-диметоксибензилхлорид, далее проводят цианирование хлорметилированием вератрола 3,4-диметоксибензилхлорид, затем проводят вакуум-разгонку гомонитрила и получают гомовератровую кислоту; далее получают 3,4-диметоксифенилэтиламин, затем проводят конденсацию 3,4-диметоксифенилэтиламин с гомовератровой кислотой, получают 3,4-диметоксифенилэтиламид 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, далее получают 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) изохинолина, проводят его очистку и выделяют спиртовым раствором хлористого водорода папаверина гидрохлорид. Технический результат: разработан новый способ получения фармакопейного папаверина хлорида с высоким выходом готового продукта. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ получения папаверина гидрохлорида осуществляется следующим образом, в реактор загружают трихлорэтилен, вератрол и параформальдегид, реакционную смесь нагревают до температуры 35±10°С, затем в реакционную смесь подается хлористый водород, проводится в течение 1,0-3,0 ч нагревание при температуре 55±5°С, далее проводится промывка очищенной водой, реакционная смесь охлаждается до температуры 15±8°С; проводят хлорметилирование вератрола 3,4-диметоксибензилхлорид, далее проводят цианирование хлорметилированием вератрола 3,4-диметоксибензилхлорид, затем проводят вакуум-разгонку гомонитрила и получают гомовератровую кислоту; далее получают 3,4-диметоксифенилэтиламин, затем проводят конденсацию 3,4-диметоксифенилэтиламин с гомовератровой кислотой, получают 3,4-диметоксифенилэтиламид 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, далее получают 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) изохинолина, проводят его очистку и выделяют спиртовым раствором хлористого водорода папаверина гидрохлорид.

2. Способ получения папаверина гидрохлорида по п.1, отличающийся тем, что 3,4-диметоксифенилэтиламин получают каталитическим гидрированием гомонитрила в изопропиловом или этиловом спирте в присутствии аммиака с последующей отгонкой изопропилового или этилового спирта.

3. Способ получения папаверина гидрохлорида по п.1, отличающийся тем, что 3,4-диметоксифенилэтиламид 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты получают конденсацией с гомовератровой кислоты с 3,4-диметоксифенилэтиламином в ортоксилоле.

4. Способ получения папаверина гидрохлорида по п.1, отличающийся тем, что получают 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) изохинолина путем получения соли дигидропапаверина циклизацией 3,4-диметоксифенилэтиламида 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты хлорокисью фосфора в среде дихлорэтилена с последующим выделением основания дигидропапаверина и его дегидрированием.