СПОСОБ ВЫЯВЛЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПЕЧЕНИ Российский патент 1999 года по МПК A61B8/13 

Изобретение относится к медицине, точнее к методам лучевой диагностики, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей паренхиматозных органов.

Заболевания печени по распространенности занимают пятое место опухолей внутренних органов и систем и поражают преимущественно лиц молодого и среднего возраста.

Диагностика заболевания печени в типичных случаях, как правило, не вызывает трудностей. Однако нередко заболевание протекает с самыми разнообразными проявлениями, которые могут наблюдаться и при других состояниях (гемангиомы, кисты, аденомы, фокальная нодулярная гиперплазия).

Традиционное рентгенологическое исследование при опухолевых процессах печени оказалось не эффективным, а рентгеновская компьютерная томография и ультразвуковая диагностика дает позитивные результаты лишь в 78-85%.

В настоящее время магнитно-резонансная томография является единственным неинвазивным методом, который позволяет получить отчетливое изображение печени и при этом одновременно судить об объеме поражения (благодаря трехмерности МР-изображения). Поэтому этот метод занимает особое место в диагностике опухолевых процессов печени.

Известен способ диагностики заболевания печени посредством ультразвуковой диагностики (УЗИ), описанный в [5, 6, 11, 13]. Он заключается в применении любого аппарата УЗИ и датчика с частотой 3,5 и 5 МГц в реальном масштабе времени при опухолевых процессах печени. При гемангиомах используются такие характерные признаки, как периферическая локализация, повышенная эхогенность, псевдоусиление эхосигнала, однородность структуры, четкость контуров, медленный рост. Кисты печени при УЗИ имеют эхографическую картину и отображаются в виде эхонегативного округлого образования с характерными специфическими артефактами. Метастатические поражения также характеризуются различной эхогенностью и значительными динамическими изменениями эхокартины.

Однако недостатком этого метода является то, что он не позволяет провести дифференциальную диагностику гепатоцеллюлярного рака, который осложняется разнообразной эхографической картиной и частым развитием опухоли на фоне цирроза. Одиночные злокачественные образования также вызывают существенные сложности в дифференциальной диагностике с доброкачественными опухолями. Фокальная узловая гиперплазия имеет характерные УЗИ признаки, но дифференциальная диагностика с кавернозными гемангиомами, аденомами и первичным раком нередко бывает затруднена. В 30% случаев характерные признаки не выявляются, что создает трудности в дифференциальной диагностике, особенно при множественных мелких гемангиомах, либо при крупной кавернозной гемангиоме. Чувствительность метода по данным различных авторов колеблется от 50 до 84%, при кистах до 90% и во многом зависит от размеров очага, а также технических характеристик УЗИ сканера. Имеются сложности в диагностике образований, расположенных в поддиафрагмальной области, субкапсулярно и в левой доле печени. Возможности метода ограничены в дифференциальной диагностике злокачественных поражений печени, при обследовании послеоперационных больных, при метеоризме.

Известен способ диагностики новообразований печени посредством рентгеновской компьютерной томографии (КТ) с динамическим контрастированием [1, 2, 4, 12]. Он заключается в послойном получении срезов печени при помощи рентгеновского излучения и последующем введении большого количества (100 мл) контрастного вещества в сосудистое русло пациента для усиления очагов поражения печени. Этот метод выявляет очаги диаметром более 2 см. Применение динамического контрастирования позволяет повысить чувствительность метода на 20%.

Недостатком этого метода являются имевшиеся до последнего времени технические ограничения, которые позволяли получать первые изображения только не ранее 2-3 мин после введения контрастного вещества. Это исключает возможность изучения контрастирования печени в артериальную и портальную фазы. Другим недостатком метода является его инвазивность и трудоемкость. Он требует ангиографического вмешательства, приводит к ложноположительным результатам и сопровождается в 4-13% случаях осложнениями.

Известен способ диагностики опухолей печени посредством магнитно-резонансной томографией (МРТ) [3, 7, 8, 9, 10]. Он заключается в получении изображений опухолевых образований печени, взвешенных по Т2 (продольная релаксация) и по Т1 (поперечная релаксация). В большинстве случаев доброкачественные и злокачественные образования печени отображаются в виде гиперинтенсивных образований на Т2-взвешенных изображениях и гипоинтенсивных на Т1-взвешенных изображениях.

Недостатком метода является отсутствие возможности диагностировать злокачественные очаги печени и очаги другой этиологии. На Т2 взвешенных изображениях интенсивность сигнала при гемангиомах в среднем на 50% выше, чем при метастазах и первичном раке. Однако исключение составляют фиброзированные и тромбированные гемангиомы, имеющие короткие Т2 и подверженные дегенерации образования, в структуре которых определяются внутренние кисты и фиброзные рубцы. Очаговая узловая гиперплазия печени характеризуется умеренно гиперинтенсивным сигналом на Т2 взвешенных изображениях (ВИ) и гипоинтесивным сигналом на Т1 ВИ. Для этого образования характерно наличие центрального звездчатого рубца, который обычно отображается как гиперинтенсивный фокус на Т2 ВИ и гипоинтесивный на Т1 ВИ. МРТ картина аденом печени так же как и большинства образований печени не является специфической. Кисты и абсцессы характеризуются длинными временами Т1 и Т2 релаксации, что проявляется характерным высокоинтенсивным сигналом на Т2 ВИ и гипоинтенсивным на Т1 ВИ. Первичный рак печени, метастазы и другие злокачественные образования также как доброкачественные при МРТ характеризуются гиперинтенсивным сигналом на Т2 и гипоинтенсивным сигналом на Т1. Применение МРТ в дифференциальной диагностике ограничено в связи с перекрыванием времен релаксации Т2 гемангиом и метастазов. Наличие характерного рубца видимого на изображении, взвешенном по Т2, не позволяет уверенно проводить дифференциальную диагностику с метастазами, гепатомами, гемангиомами и аденомами.

Таким образом, ни один из вышеприведенных методов диагностики заболевания печени не позволяет однозначно диагностировать злокачественную опухоль.

Наиболее близким к предлагаемому является способ диагностики опухоли печени, описанный в работе [14], взятый нами в качестве прототипа. Способ заключается во внутривенном введении контрастного препарата на основе гадолиния (Gd-ДТПА), с последующим получением серии изображений в артериальной и интерстициальной фазах. Он позволяет проводить дифференциальную диагностику выявленных очаговых изменений. Для определения характера опухоли автор предложил оценочные формулы и таблицы, которые тем не менее не позволяют установить характер течения процесса. Кроме того, недостатком этого способа является большая трудоемкость в подсчете индексов степени усиления и длительность процесса обследования.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности диагностики опухоли печени за счет использования протонной магнитно-резонансной спектроскопии.

Этот результат достигается тем, что проводят магнитно-резонансную томографию печени и дополнительно спектроскопию выявленных в ней очагов и нормальной ткани печени, регистрируя в них содержание липидов, и при снижении их в очаге по сравнению со здоровыми тканями печени не менее чем в 3,7 раза судят о злокачественном процессе, при содержании липидов как в здоровых тканях или снижении их не более чем в 2,8 раза судят о доброкачественном процессе, а снижение в интервале от 2,8 до 3,7 раз относят к группе риска по заболеванию.

Протонная спектроскопия используется в настоящее время для определения метаболического состава головного мозга. Она позволяет выявить дегенерацию и гибель клеток нормального головного мозга, в частности по N-ацетиласпартату (NAA), холину (Cho), креатину (Cr). Как правило, гибель нервных клеток, имеющая место в злокачественных опухолях, сопровождается резким снижением указанных метаболитов. Что касается содержания этих метаболитов при доброкачественном процессе, то корреляционная связь с клиникой заболевания нам не известна. Тем не менее такая возможность зависимости изменения метаболитов в злокачественном очаге заинтересовала нас и мы продолжили исследование в этом направлении, а именно сделали попытку применить протонную спектроскопию при патологических процессах в печени.

С этой целью мы исследовали содержание различных метаболитов у 16 больных с верифицированными доброкачественными и злокачественными очаговыми изменениями печени. Мы обратили внимание на то, что в патологических очагах печени выявляются пики холина, креатина, N-ацетиласпартата и липидов. Анализ содержания этих метаболитов показал, что злокачественному процессу, как правило, сопутствует снижение содержания липидов в пределах от 2,8 до 3,7 раз, по сравнению с нормальной тканью печени. Причем снижение более чем в 3,7 раза однозначно свидетельствовало о злокачественности процесса. Снижение их от 2,8 до 3,7 наблюдалось при циррозах печени, которые являются наиболее частой причиной развития первичного рака печени, и такое снижение липидов рассматривалось нами как группа риска по заболеванию.

Доброкачественному процессу сопутствовало содержание липидов как в неизмененной паренхиме печени или снижение их не более чем в 2,8 раза.

Этот критерий выбран нами для дифференцирования характера очаговых поражений печени неясной этиологии.

Использование протонной спектроскопии позволяет таким образом провести дифференциальную диагностику опухолевых заболеваний печени.

Целесообразно при осуществлении протонной спектроскопии выбирать время эха в пределах 4,8-270,0 мс, время повторения в пределах 1500.0-3500.0 мс, поскольку локализация липидного сигнала находится в пределах 1.0-1.5 миллионных долей (м.д.).

Сущность способа заключается в следующем: пациенту с подозрением на объемный процесс печени выполняют МРТ печени в аксиальной, корональной и сагиттальной проекциях с получением изображений, взвешенных по Т2 (поперечная релаксация) и Т1 (продольная релаксация) и при выявлении очагов, дополнительно проводят протонную магнитно-резонансную спектроскопию (МРС) на аппарате Magnetom Vision с напряженностью магнитного поля 1.5 Тл (фирма Сименс) этих очагов и нормальной ткани печени в соответствии с программой STEAM-20 (Stimulated Echo Acquisition Mode - режим получения стимулированного эха) и параметрами времени эха (ТЕ) 4.8-270.0 мс и временем повторения (TR) 1500.0-3500.0 мс. Путем математической обработки спектров липидов в очагах и нормальной ткани печени на полученных изображениях находят содержание липидов в них. Затем определяют отношение содержания липидов в нормальной ткани и в очагах поражения и при значении этого отношения не менее чем в 3,7 раза судят о злокачественном процессе, при содержании липидов как в здоровых тканях или снижении их не более чем в 2,8 раза судят о доброкачественном процессе, а снижение в интервале от 2,8 до 3,7 раз относят к группе риска по заболеванию.

Сущность способа поясняется примерами:
Пример 1. Больная Д. , 73 лет, поступила в клинику ЦНИРРИ на лечение 7.09.98 г. с диагнозом: цирроз печени. Рак печени? Больна около 3-х лет. Жалобы на боли в правом подреберье, слабость, потерю веса до 10 кг.

В отделе лучевой диагностики ЦНИРРИ выполнено УЗИ печени, найдено очаговое поражение правой и левой долей печени. Характер процесса не установлен.

Выполнено КТ исследование печени, также подтверждено очаговое поражение печени. Высказано предположение о злокачественном процессе.

При исследовании крови имеется анемия, умеренно выраженная, и СОЭ 46 мм/ч.

Больной была выполнена протонная магнитно-резонансная спектроскопия. На аксиальных, корональных и сагиттальных томограммах печени, взвешенных по Т2 и Т1, полученных при использовании программы STEAM-20 при параметрах 1500.0/4.8 мс и 3500.0/270 мс, были выявлены различных размеров очаги. Затем выполнена программа протонной магнитно-резонансной спектроскопии (ПМРС) этих очагов и нормальной ткани печени, при которой получено изображение пика липидов в виде шкалы содержания их в печени. При сравнении отношения содержания липидов в нормальной ткани и в очагах получили снижение их в 3.7-3.9 раза.

Заключение: очаговое поражение злокачественного характера. Больная прооперирована.

Гистологическое исследование N 651/432 - гепатоцеллюлярный рак печени.

Пример 2. Больной О., 65 лет. Поступил в клинику ЦНИРРИ 25.09.98 г., с диагнозом объемное образование правой доли печени. Из анамнеза: болен в течение 5 лет. Ранее неоднократно обследовался по поводу объемного образования неясной этиологии. Жалоб не предъявляет. При поступлении 25.09.98 г. на УЗИ определялось большое округлое образование в правой доле печени с неровными контурами, располагающееся высоко и сзади. В динамике отмечено увеличение образования и высказано предположение о его злокачественном характере.

При выполнении КТ печени верифицировать характер изменений в печени не удалось.

Пациент направлен на ПМРС для уточнения характера процесса.

В отделении лучевой диагностики ЦНИРРИ пациенту была выполнена ПМРС с использованием программы STEAM-20. На Т2 и Т1 взвешенных томограммах в трех проекциях в правой доле печени обнаружено больших размеров (6.0•6.0•5.2 см) образование с неровным контуром, однородное по структуре. Выполнена программа протонной спектроскопии очага и нормальной ткани печени и получены изображения спектров липидов. При сравнении соотношения липидов в нормальной ткани и очаге отмечено снижение их в 1.8-0.8 раза.

Заключение: объемное образование доброкачественного характера.

Больному выполнена пункционная биопсия N 641/622 - гемангиома.

Пример 3. Больной Л,. 51 года. Поступил в клинику 25.08.98 г. с диагнозом цирроз печени неясной этологии. Объемный процесс печени? Из анамнеза известно, что было отравление неизвестным ядом. Болен 8 лет. Жалобы на боли в животе, потерю веса (7 кг за 6 мес).

Анализ крови - СОЭ 40 мм/ч, высокие фракции билирубина и белков.

Результаты УЗИ: однородная структура печени с бугристыми краями. Эхоструктура снижена. Очаговых изменений не выявлено.

КТ исследование: бугристая печень, плотность снижена, однородная по структуре. В животе небольшое количество жидкости. Очаговых изменений не выявлено. На основании проведенного исследования убедительных данных за очаговое поражение злокачественного характера не получено.

Для уточнения диагноза в отделении лучевой диагностики ЦНИРРИ больному выполнена ПМРС с использованием программы STEAM-20. На Т2 и Т1 взвешенных томограммах, выполненных в трех проекциях, печень имеет большие размеры (21.6•18.0•23.6 см), бугристый неровный край, однородная по структуре. Отмечено снижение сигнала на Т2 взвешенном изображении. Выполнена протонная спектроскопия всей печени. На полученных изображениях спектров липидов отмечено снижение их содержания от 2.9 раза в левой доле до 3.1 раза в правой доле печени.

Заключение: диффузное изменение в паренхиме печени. Данных за злокачественный процесс нет. Больного следует отнести к группе риска. Под наблюдение с последующим контролем.

Больному выполнена пункционная биопсия N 621/411 - биллиарный цирроз печени.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено исследование 16 больным. Злокачественный процесс из них установили у 7, доброкачественный процесс у 5, 4 отнесли к группе риска с динамическим наблюдением.

Предлагаемый способ по сравнению с известным имеет следующие преимущества:
1. Позволяет провести дифференциальную диагностику злокачественных и доброкачественных образований печени, что не позволяет ни один из известных в настоящее время методов.

2. Не требует дополнительного введения препаратов, что необходимо при контрастных методах лучевого исследования (КТ, МРТ, ангиография).

3. Не инвазивен.

Способ разработан в ЦНИРРИ и прошел клиническую апробацию у 16 человек с положительным результатом.

Список литературы:
1. Габуния Р. И., Колесников Е..К. КТ в клинической диагностике. // М.: Медицина, 1995.-351 С.

2. Bonaldi V.M., Bret P.M., Reinyold C. et al. Helical CT of the liver: value of an hepatic arterial phase. // Radiology. - 1995. - Vol. 197. - P. 357-363.

3. Chezmar J.L. Magnetic resonance imaging of the liver. // Radlologic clinics of North America. - 1991. - Vol. 29, N 6. - P. 1251- 1258.

4. Graf 0" Dock W.I., Lammer J. et al. Determination of optimal time window for liver scanning with CT during arterial portography. // Radiology. -1994. - Vol. 190. - P. 43-47.

5. Kawamura D. M. Diagnostic Medical Sonography. A guide to clinical practice. Vol. III. Abdomen. // Philadelphia-New York-London-Hagerstown, 1992. -634 p.

6. Mahfouz A.E" Hamm B., Mathieu D. Imaging jfmetastases to the liver. // European Radiology. - 1996. - Vol. 6., N 5.-P. 607-614.

7. Mitchel D.G" Virntski S., Saponaro S. et al. Liver and pancreas: improved spin-echo Tl contrast by shorter echo time and fat suppression at 1.5 Т. // Radiology. - 1991. - Vol. 178 - P. 67-71.

8. Murakami Т., Kim Т., Oi H., Nakamura H., Igarashi H. Detectability of hypervascular carcinoma by arterial phase images of MR and spiral CT. // Acta Radiologica. - 1995. - Vol. 36(4). - P. 372-376
9. Rinck P.A. Magnetic Resonance in Medicine. The Basic Textbook of the European Magnetic Resonance Forum. // Oxford- Stuttgart-New York: Blackwell Scientific Publications, - 1995. - 228 p.

10. Suto Y., Kamba М., Kato T" Ohta Y. Basic analysis of dynamic study in cases ofhepatocellular carcinoma using IR snap shot FLASH MR imaging with Gd-DTPA. // Radiation Medicine. -1995. - Vol. 13(2). - P. 89-94
11. Tanaka S., Kitamura T., Imaoka S., et al. Hepatocellular carcinoma: sonographic and histologic correlation. // A.J.R. - 1983. - Vol. 140. - P. 701
12. Torizuka T., Tanaki N" hlokuma Т., Magata Y., Sasayama S., Yonekura Y. , Tanaka A. , Ymaoka Y., Yamamoto K., Konishi J. In vivo assessment of glucos metabolism in hepatocellular carcinoma with FDG- PET. //J. of Nuclear Medicine. -1995. - Vol. 36(10). - P. 1811-1817
13. Wemecke K., Vassallo P., Bick U. The distinction between benigh and malignant liver tumors on sonography. Value of a hypoechoic halo. //A. J. R. -1992. - Vol. 159. - P. 1005-1009.

14. Березин С.М. Роль динамической контрастной магнитно-резонансной томографии в диагностике очаговых поражений печени // Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. СПб,. 1997 г.

Изобретение относится к области медицины, точнее к методам лучевой диагностики и может найти применение при лечении злокачественных опухолей паренхиматозных органов. Проводят магнитно-резонансную томографию печени и дополнительно осуществляют протонную магнитно-резонансную спектроскопию выявленных очагов и нормальной ткани, регистрируя в них содержание липидов. При обнаружении снижения липидов в очаге по сравнению со здоровыми тканями печени не менее чем в 3,7 раза судят о злокачественном процессе, при содержании липидов как в здоровых тканях или снижении их не более чем в 2,8 раза судят о доброкачественном процессе, а при снижении в интервале от 2,9 до 3,7 раз устанавливают группу риска по заболеванию. Способ обеспечивает неинвазивную дифференциальную диагностику патологических очагов образований печени. 1 з.п.ф-лы.

1. Способ выявления злокачественных опухолей печени посредством магнитно-резонансной томографии, отличающийся тем, что дополнительно осуществляют протонную магнитно-резонансную спектроскопию выявленных при магнитно-резонансной томографии очагов и нормальных тканей печени, регистрируя в них содержание липидов, и при снижении их в очаге по сравнению со здоровыми тканями печени не менее чем в 3,7 раза судят о злокачественном процессе, при содержании липидов как в здоровых тканях или снижении их не более чем в 2,8 раза судят о доброкачественном процессе, а снижение в интервале от 2,8 до 3,7 раз относят к группе риска по заболеванию. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при осуществлении протонной магнитно-резонансной спектроскопии время эха выбирают в пределах 4,8-270,0 мс, время повторения в пределах 1500,0-3500,0 мс.