СТАБИЛЬНАЯ ЛИОФИЛИЗИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ТИОТЕПА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/675 A61K9/19 

Настоящее изобретение относится к стабильной лиофилизированной композиции противоопухолевого алкилирующего агента (N,N',N'' - триэтиленофосфорамид) и способа получения такой композиции со-лиофилизацией активного ингредиента фармацевтически приемлемого подщелачивающего агента.

Тиотеп (Thiotepa) является соединением этилениминного типа, также называемым как 1,1',1 - фосфинотиоилидинтрисазиридин, которое имеет следующую структуру:

Соединение является полифункциональным алкилирующим агентом, используемым в химиотерапии различных не лостических заболеваний, включая аценокарциному грудной железы и яичников, и для лечения внешней сосковидной карциномы мочевого пузыря. Получение соединения описано в патенте США N 2670347 и патенте США 4918199.

В настоящем тиотеп является коммерчески выпускаемым препаратом в фармацевтической дозированной форме для парентерального применения в виде стерильного порошка для разведения содержащегося смесь порошка тиотепа, хлористого натрия и бикарбоната натрия. При разведении стерильной водой для инъекций этого порошка получают раствор с pH приблизительно 7.6. Будь то его первоначальная порошкообразная форма или разведенная, он должен храниться в условиях охлаждения (2-8^oC). Полученный раствор является стабильным только в течение приблизительно 5 дней даже в условиях охлаждения.

Известно, что стерильный порошок тиотепа после разведения в водной среде быстро разлагается с получением мутного раствора.

Теоретически предполагают, что замутненность обусловлена реакцией полимеризации, которая имеет место при взаимодействии соединения с водой. Известно, что поскольку основная масса тиотепа уменьшается, то вода расходуется, и снижение содержания воды может быть обнаружено. Также сообщается, что раствор более стабилен при щелочных pH.

Различные попытки сделаны для стабилизации композиции тиотепа и замедления или предотвращения образования замутнения, присутствующего в водной среде. Добавление бикарбоната натрия к порошкообразной препаративной форме в качестве стабилизатора основано на теории, что присутствие бикарбоната будет превращать окружающую среду порошка в щелочную и стабилизировать тиотеп через pH механизм. Однако в противоположность к этой теории данные показывают, что присутствие бикарбоната натрия в стерильном порошке не стабилизирует тиотеп и не предотвращает быстрое образование замутнения.

Таким образом, требуется композиция тиотепа, которая имеет улучшенную стабильность и которая не претерпевает такого быстрого образования замутнения при разведении с водной средой.

Из предшествующих работ известно, что сушка при температуре ниже точки замерзания (лиофилизацая) продукта, который относительно нестабилен в водных растворах, может давать в результате продукт, который стабилен и поэтому имеет более длительный срок годности, чем водный раствор. Дополнительно, продукт, высушенный при температуре ниже точки замерзания, имеет преимущество над продуктом в форме порошка в том, что он быстрорастворим и легко может быть разведен перед введением инъекцией. Другим преимуществом продукта, высушенного при температуре ниже точки замерзания, нестабильного в водном растворе, является то, что он может быть обработан и введен в контейнеры в жидком состоянии, высушен при низких температурах, что устранит вредный термический эффект и, может храниться в сухом состоянии, в котором он более стабилен (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th edition, pp.1483 - 1485 (1975)). Таким образом, сушка при температуре ниже точки замерзания была бы идеальным методом для получения препаративной формы тиотепа, которая показала бы улучшенную стабильность
Однако авторами изобретения найдено, что лиофилизация водного раствора тиотепа не дает в результате заметного улучшения стабильности или заметного уменьшения образования замутненности при разведении.

Объектом настоящего изобретения является композиция тиотепа, которая обладает улучшенной стабильностью и которая не проявляет быстрого образования мути в водной среде.

Также объектом настоящего изобретения является метод получения композиций тиотепа с улучшенной стабильностью.

Также объектом настоящего изобретения является композиция тиотепа, которая быстро растворяется и легко разводится непосредственно перед введением инъекцией.

Эти и другие объекты и преимущества предложены в настоящем изобретении, которое включает композицию тиотепа для парентерального введения, полученную со-лиофилизацией тиотепа с фармацевтически приемлемым основанием так, что композиция имеет pH 7-9 после разведения водным растворителем. Неожиданно найдено, что прибавление фармацевтически приемлемого основания к композиции тиотепа до лиофилизации дает в результате продукт, который проявляет улучшенную стабильность и уменьшенное образование мути при разведении в водной среде.

"Фармацевтически приемлемое основание" может быть выбрано из любого фармацевтически приемлемого вещества, чья молекула может присоединять протоны, но не является нуклеофилом, такого как бикарбонат натрия, бикарбонат калия, фосфат натрия, карбонат натрия, гидроокись натрия.

Согласно способу настоящего изобретения улучшенную композицию тиотепа получают добавлением фармацевтически приемлемого основания к водному раствору тиотепа до получения pH раствора, титруемого на уровне 7-9. Полученный раствор затем сушат при температуре ниже точки замерзания при использовании обычных методик данной сушки. Полученный продукт проявляет уменьшенное образование мути после разведения.

Без связи с любыми особыми теориями изобретения, сделано заключение, что со-лиофилизация фармацевтически приемлемого основания с тиотепа дает в результате осаждение основания на поверхности кристаллов тиотепа, воздействует на щелочную микросреду, которая замедляет протонную полимеризацию раствора тиотепа. Это могло бы объяснить то, что твердая смесь порошка тиотепа и основания не может замедлить образование помутнения, тогда как добавление основания к раствору до проведения сушки при температуре ниже точки замерзания приводит к образованию продукта, который проявляет сниженное образование с мути. Таким образом, настоящее изобретение улучшает способ получения композиции тиотепа, высушенной при температуре ниже точки замерзания, для парентерального введения, это улучшение представляет собой добавление приемлемого количества фармацевтически приемлемого основания перед проведением сушки при температуре ниже точки замерзания для облегчения тесного контакта основания с кристаллами тиотепа и образование защитной оболочки основания вокруг молекулы тиотепа.

Описание активного ингредиента тиотепа настоящего изобретения описано в вышеупомянутых патентах США NN 2670347 и 4918199, включенных в качестве ссылок в настоящее изобретение.

Согласно настоящему изобретению получение тиотепа, высушенного при температуре ниже точки замерзания, производится из концентрата тиотепа в водном растворе. Концентрат тиотепа имеет pH около 6.0. Отдельный водный раствор фармацевтически приемлемого основания при высоких концентрациях относительно объемного раствора тиотепа прибавляют к объемному раствору тиотепа до увеличения pH результирующего раствора до уровня 7-9, предпочтительно 8-9. Раствор затем фильтруют в стерильных условиях, переносят в ампулы и сушат при температуре ниже точки замерзания. Предпочтительно, сушку при температуре ниже точки замерзания проводят при следующих условиях:
Цикл замерзания: -30^oC в течение по крайней мере 2 часов
Первичная сушка: нагревание со скоростью 2^oC час от -30^oC до 0^oC.

Вторичная сушка: выдерживают продукт при температуре приблизительно 6^oC в течение по крайней мере 3 часов.

Снятие вакуума с фильтрованным сухим азотом. Результирующий продукт затем хранят предпочтительно при условиях охлаждения. До введения препарата пациентам продукт, высушенный при температуре ниже точки замерзания, разбавляют фармацевтически приемлемым растворителем, таким как стерильная вода для инъекций.

Предполагают, что другие ингредиенты могут быть включены в композицию продукта настоящего изобретения. Это могут быть смачивающие или эмульгирующие агенты, антимикробные агенты или предохраняющие вещества, если необходимо. Также неэлектролитные, ненуклеофильные наполнители, такие как маннитол, декстроза, сахароза или декстрон, могут включаться для улучшения характеристик высушенного при температуре ниже точки замерзания осадка. Много других вариантов, аналогичных вышеперечисленным, вместе с другими пригодными наполнителями, могут быть легко выполнены специалистами в данной области, используя данное описание. Все такие очевидные композиции входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

В следующих примерах раскрыты как получение композиций, так и сравнение композиций настоящего изобретения, высушенных при температуре ниже точки замерзания, с композициями, высушенными при температуре ниже точки замерзания, без подщелачивающего агента. Приведенные примеры даны для иллюстрации и не ограничивают область данного изобретения.

Пример 1
0.5 л отфильтрованного стерильного водного раствора тиотепа с концентрацией 20 мг/мл титруют до pH 7 водным раствором бикарбоната натрия с концентрацией 10 г в 120 мл. Раствором наполняют ампулы, тогда как остальной раствор сохраняют на бане со льдом. Ампулы помещают в сушильный аппарат с замораживанием, где они хранятся всю ночь при температуре - 40^oC.

Ампулы сушат с замораживанием при следующих условиях:
цикл замораживания: -30^oC, по крайней мере 2 часа
Первичная сушка: нагревание со скоростью 2^oC/час от -30 до 0^oC.

вторичная сушка: выдерживают продукт при температуре приблизительно 6^oC по крайней мере 3 часа. Снятие вакуума с сухим фильтрованным азотом.

Пример 2
Процесс сушки с замораживанием настоящего изобретения проводят по методике примера 1 с заменой бикарбоната натрия в примере 1 на карбонат натрия.

Пример 3
Таблица 1 показывает результаты определения стабильности состава настоящего изобретения методом ЖХ высокого давления
Таблица 2 показывает определение прозрачности разведенного раствора тиотепа настоящего изобретения.

Изобретение относится к медицине, касается создания композиции для парентерального введения и способа ее получения. Композиция содержит высушенный при температуре ниже точки замерзания водного раствора тиотепа и фармацевтически приемлемое основание. Композиция обладает улучшенной стабильностью. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Композиция для парентерального введения, полученная сушкой при температуре ниже точки замерзания водного раствора тиотепа и фармацевтически приемлемого основания, взятого в количестве, достаточном для создания pH конечного раствора на уровне 7 - 9. 2. Способ получения композиции по п.1, отличающийся тем, что включает добавление приемлемого количества фармацевтически приемлемого основания до проведения сушки композиции при температуре ниже точки замерзания для облегчения тесного контакта основания с кристаллами тиотепа. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемое основание выбирают из бикарбоната натрия и карбоната натрия. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемое основание выбирают их бикарбоната натрия и карбоната натрия. 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно включает фармацевтически приемлемый наполнитель. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемым наполнителем является неэлектролитный, увеличивающий объем при растворении наполнитель. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что неэлектролитный, увеличивающий объем при растворении наполнитель выбирают из маннита и декстрозы.