2-ТИОЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБАПЕНЕМЫ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07D477/06 C07D477/04 C07D477/20 C07D307/18 C07D333/34 C07D333/48 A61K31/395 

Изобретение относится к новым антибиотикам группы карбапенемов и их нетоксичным фармацевтически приемлемым солям, обладающим антимикробной активностью. Поэтому, карбапенемы настоящего изобретения и их фармацевтические композиции могут быть использованы как отдельно, так и в сочетании с другими антибиотиками, для лечения бактериальных инфекций у человека и животных. Настоящее изобретение также относится к способу получения антибиотиков групп карбапенемов и некоторых новых промежуточных соединений.

Настоящее изобретение относится к новым карбапенемам формулы I, обладающим антимикробной активностью; к способам лечения инфекционных заболеваний человека и животных, предусматривающим введение указанных новых соединений человеку или животным; к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения; к новым промежуточным соединениям и стереоселективным способам получения соединений формулы IV; и к получению соединений формулы I:

где часть

представляет собой моно-, ди- или три-замещенное кольцо, имеющее 4, 5 или 6 членов и содержащее кислород или серу.

Например, часть
может представлять собой кольцо из 5 членов формулы

В этом случае, изомерами являются






а стереохимическая конфигурация каждого остатка

на кольце с 4, 5 или 6 членами (содержащим заместитель Z) может быть либо R либо S.

Как указывалось выше, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где часть

представляет собой 5-членное гетероциклическое замещенное кольцо, где (A) Z - кислород, сера;
(B) R₀ - CH(OR₄)CH₃, где R₄ - водород;
(C) R₁ - (C₁-C₃)алкил;
причем заместители группы -S- выбирают из (CH₂)_nR₂, где (D) n является целым числом от 0 до 4, (E) R₂ представляет собой (I) метил, бром, хлор, йод, - OSO₂CH₃, азидо; (II) группу формулы -S(O)_n''R^a, где n''= 0, 1, 2, R^a представляет собой группу, присоединенную посредством атома углерода и выбранную из замещенного или незамещенного (C₁-C₆)алкила, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного фенил(C₁-C₆)алкила; причем, в качестве заместителей могут быть хлор, бром, гидрокси; (III)R₂ выбирают из гидрокси, OR^a, OC(O)NR^aR^a, где R^a независимо представляет собой значения, определенные выше, или

где R₁₃ представляет собой

B - физиологически приемлемый анион;
(IV) либо R₂ - остаток, присоединенный посредством атома азота, и представляет собой (a)

где R^p - кислород;
R^L и R^J независимо - водород, алкил, замещенный или незамещенный амин, гетероцикл, где гетероцикл представляет собой 5-, 6-членный цикл с двумя атомами N или O, или R^L и R^J, взятые вместе со связанным с ними атомом азота, образуют незамещенное моноциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, независимо выбранных из O или N, причем заместителями являются гидроксил, оксо;
(б) ациклическую четвертичную аммониевую группу формулы
B^--N⁺R₇R₈R₉,
где R₇, R₈, R₉ - алкил;
B^- - физиологически приемлемый анион,
(V) либо R₂ представляет собой группу: присоединенную посредством атома углерода и имеет формулу

где R^L и R^J определены выше
Фармацевтически приемлемыми солями могут быть как металлические (неорганические) соли, так и органические соли, примеры которых приводятся в "Remington Pharmaceutical Sciences" 17-ое изд., стр. 1418 (1985). Каждому специалисту известно, что соединения в соответствующей солевой форме используют благодаря их физической и химической стабильности, текучести, гигроскопичности и растворимости. Исходя из указанных соображений, предпочтительными солями настоящего изобретения являются соли калия, натрия, кальция, магния и аммония.

Настоящее изобретение также включает в себя соединения, которые могут быть использованы как промежуточные соединения для получения вышеуказанных соединений формулы. Такими промежуточными соединениями являются соединения формул IV (1-6) и IX (1-6):


где Y представляет собой хлоро, бромо, йодо, метансульфонат;
n, Z и R₂ являются такими, как они были определены выше.

Предпочтительными промежуточными соединениями являются соединения формулы IV(1-6) или IX(1-6), где R₂ представляет собой (I) метил, водород, фтор, хлор, бром, йод, -OSO₂CH₃, -OSO₂Ph, азидо; (II) группу формулы -S(O)_n''R^a, где n''=0, 1, 2, R^a является органической группой, связанной посредством атома углерода и представляющей собой замещенный или незамещенный (C₁-C₄)алкил, замещенный или незамещенный фенил; причем заместителями могут быть (C₁-C₄)-алкил, гидрокси; (III) либо R₂ - гидрокси, OR^a, где R^a - имеет значения, определенные выше, или

где R₁₃ представляет собой

B^- - физиологически приемлемый анион;
(IV) либо R₂ представляет собой органический остаток, связанный посредством атома азота и выбранный из (a)

где
R^P - кислород;
R^L и R^J - водород, алкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный фенил (C₁-C₆)алкил, причем заместителями являются хлор, фтор, бром, оксо, нитро;
(б) ациламиногруппы формулы

где R^L и R^J определены выше.

При этом следует отметить, что некоторые соединения, определяемые формулой I

могут быть получены в виде оптических изомеров, а также в виде их эпимерных смесей. Следует также отметить, что все указанные оптические изомеры и эпимерные смеси входят в объем настоящего изобретения. Например, если 6-заместитель в 1 является 1-гидроксиэтилом, то такие заместители могут иметь либо h, либо S - конфигурации; причем, предпочтительной является R - конфигурация. И аналогично, ядро карбапенема может иметь конфигурацию 5R или 5S, и 6R или 6S; причем предпочтительной конфигурацией является 5R, 6S.

Биологическая активность.

Способ in vitro - оценки антибактериальной активности (см. табл. 1 в конце описания).

Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) (то есть, наиболее низкую концентрацию антибиотика, при которой ингибируется рост исследуемого микроорганизма) определяли методом разведения в агаре, используя ага Mueller Hinton II в соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам (Методы на определение чувствительности аэробных бактерий к антимикробным агентам, производимые путем серийных разведений. Апробированный стандарт M7-A2. Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам.

Инокулят (10⁷ КОЕ/мл) наносили с помощью репликатора Стирса (до получения конечной плотности (10 КОЕ/пятно) на поверхность агара, содержащие двухкратные серийные разведения антибактериального агента. Планшеты инкубировали 18 часов при 5^oC.

Микроорганизмы, испытуемые на чувствительность к антибактериальным агентам, представляли широкий спектр грам-положительных и грамм-отрицательных бактерий, недавно полученных клинических изолятов, включая микроорганизмы, чувствительные к различным β- лактамовым антибиотикам, а также микроорганизмы, продуцирующие специфические β- лактамазы и являющиеся, поэтому, резистентными ко многим β- лактамам.

in vivo-Оценка антибактериальной активности.

Определение эффективной терапевтической дозы (ED₅₀) (см. табл. 2 в конце описания).

Оценка антибактериальной активности in vivo
Терапевтическую активность карбапенемов оценивали на их эффективности против различных моделей острых летальных инфекций (E. coli 311, S. aureus Smith., P.aeruginosa PA-7). Мышей-самок штамма CD-1 (Charlls Rive haboratories 20±2 граммов, подвергали контрольному заражению путем введения внутрибрюшинной бактериальной суспензии в питательной среде или в свином муцине при бактериальной плотности, достаточной для подавления необработанного контроля за 24-48 часов. Антибактериальный(е) агент(ы) [карбапенем(ы)], содержащиеся в 0,5 мл 0,2% водного агара, вводили подкожно, внутривенно или перорально через 30 минут после инфицирования. При использовании пероральных доз, животным не давали пищи за 5 часов до инфицирования и 2 часа после инфицирования. Каждой концентрацией данного антибактериального агента обрабатывали пять мышей. Коэффициенты выживаемости через 7 дней, полученные по трем отдельным тестам, объединяли и вычисляли среднюю эффективную дозу (ED₅₀).

Анализ на пенициллин-связывающие белки (см. табл. 3 и 4 в конце описания).

Связывание испытуемых соединений в пенициллин-связывающими белками (PBP) определяли методами, описанными B.G.Sprat "Properties of the penicillin-binding proteins of Escherichia coli K 12, Eur.J.Biochem., 72: 341-352 (1977) и N. R. Georgopapadakou, S.A. Smith, C.M.Cimarusti, и R.B. Sykes, Binding of monobactams to penicillin-binding proteins of Escherichia coli and Staphylococcus aureas: Relation to antibacterial activity Antimicrob. Agents chemother., 23: 98-104 (1983)). Мембраны, содержащие PBP, получали из E.coli АТСС 25922 и S.anreus АТСС 29213 Эти мембраны инкубировали с испытуемым соединением при определенных концентрациях, а затем осуществляли контрольное заражение ¹⁴C-бензилпенициллином. После электрофореза на полиакриламидном геле и флуорографии определяли IC₅₀-величины с помощью денситометрии.

Устойчивость к гидролизу посредством почечной дегидропептидазы (DHP) (см. табл. 5 в конце описания).

Соединения также испытывали на устойчивость против почечной дегидропептидазы (DHP), полученной из почек мыши и свиньи путем экстракции бутанолом в соответствии с процедурой, аналогичной, описанной B.J.Campbell et al. ( β - Lactamase Aсtivity of Purifild and Parttialli Characterized Human Renal Dipeptidase, J. Bio. Chem. 259: 14586-14590 (1984)).

Анализ проводили спектрофотометрически при 25^oC в 10 мМ HEPES-буфера, pH 7,2, при 295 нм. Для карбапенемов, коэффициенты экстинкации определяли с использованием металло- β -лактамазы. Скорости гидролиза определили с использованием исходной концентрации антибиотика 50 мкл/мл и 10-15 мкл DHP в объеме 1,0 мл. Для гидролиза использовали по крайней мере две концентрации DHP. Скорости гидролиза определяли как нМ/мин на 1 мкл DHP, добавленной к реакционной смеси. Относительные скорости гидролиза вычисляли методом, в котором скорость гидролиза имипенема принимали за 100, а затем проводили нормирование карбапенемов по отношению к имипенему.

Результаты испытаний.

Заявленные соединения обнаруживали активность против ряда грам-положительных и грам-отрицательных бактерий, включая бактерии, продуцирующие специфические β- ламтамазы. Соединения примеров 18, 21, 46, 47, 48, 49, 52, 54А, 64, 65, 79, 114, 120, 129, 162, 192 и 193 показали сильную активность, сравнимую с активностью имипенема, биапенема и меропенема, против штаммов E. coli, Klebsiella, Enterobalter и многих других грам-отрицательных бактерий. Соединения примеров 46-49, 52, 54А, 64, 65, 114, 120, 129, 136, 161, 162, 174, 192 и 193 также обнаружили активность против Pseudomonas aeruginosa, но при более высокой концентрации, чем имипенем, биапенем и меропенем. Ни один из карбапенемов не показал активности против Xanthomonas maltophilia-изолята в проведенных испытаниях. Все указанные соединения обладали сильной активностью против метициллин-чувствительных изолятов Staphilococcus aureus и изолята Enterococcus falcalis примерно при тех же концентрациях, что и стандартные карбапенемы. Ни один из карбапенемов не обладал хорошей активностью против метилциллин-резистентных изолятов S. aureus (MRSA) или Enterococcus facium. Соединения примеров 46-47, 49, 64, 65, 129, 136 и 161 представляют собой смесь двух диастереомеров. Соединения примеров 114, 120 и 162 являются чистыми соединениями, и обладают такой же активностью, как и смеси их соответствующих диастереомеров; а соединения примеров 46 и 64 являются активными против всех микроорганизмов.

Соединения примеров 51A, 52 и 54A (ацильные производные аминокислот примера 46) также обнаруживали сильную активность как против грам-отрицательных бактерий, так и против грам-положительных бактерий, но эта активность была все же несколько меньше, чем активность соединения примера 46, особенно против Pseudomonas aeruginosa. Соединения примеров 51B и 54B (аналоги диаминокислот) были менее активными, чем соответствующие аналоги моноаминокислот, против испытуемых микроорганизмов.

Соединение примера 59, которое содержало метильную группу (вместо аминометильной группы Соединения примера 46), хотя и обладало активностью против ряда микроорганизмов, однако не проявляло активности против Pseudomonas aeruginosa, а против грам-положительных и грам-отрицательных бактерий показывало меньшую активность, чем соединение примера 46.

Соеденение примера 174 (аналог тетрагидротифена) обладало несколько меньшей активностью, чем соответствующий аналог тетрагидрофурана (соединение примера 46).

Соединение примера 186 (изобутилкарбонатный предшественник соединения примера 46) само по себе очень слабую активность. Однако при инкубации этого соединения в течение 1 часа в присутствии мышиной сыворотки, его антибактериальная активность была сравнима с активностью соединения примера 46. Аналогичные результаты были получены после инкубации соединения примера 195 (изобутилкарбонатного предшественника соединения примера 64) в присутствии мышиной сыворотки.

Соединение примера 160 обнаруживало активность против ряда испытуемых микроорганизмов, но в меньшей степени, чем соединение примера 46.

Соединение примеров 79 и 18, содержащие цис-конфигурацию, и соединение примера 21, содержащее транс-конфигурацию, показали сходную сильную активность против большинства испытуемых изолятов. Однако против Pseudomonas aeruginosa, все эти соединения обладали меньшей активностью, чем соединение примера 64.

Соединение примеров 26, 42, 69, 34 и 38 обладали меньшей активностью против грам-отрицательных бактерий, но против грам-положительных бактерий, они обладали почти такой же активностью, что и стандартные карбапенемы.

Соединение примеров 144 и 148A-148B были активными против грам-положительных бактерий и большинства грам-отрицательных бактерий, за исключением P. aeruginosa и X. maltophilla. Соединение примера 144 было менее активным против грам-отрицательных бактерий, участвующих в испытаниях, чем соединения примеров 148A и 148B, а против грам-положительных бактерий, оно показало аналогичную активность.

Соединение примера 87 (триазинтио-аналог) имело более низкую активность, чем соединение примера 46, а особенно низкую активность, но имело против P. aeruginosa.

Сравнительная активность против грам-отрицательных и грам-положительных бактерий была оценена для оптически чистых изомеров положения, проиллюстрированных в примере 192 (изомер 1,2-положения) и в примере 120 (изомер 1,3-положения). Замена аминогруппы (пример 192) на формамидиновую группу (пример 193) приводили к небольшому снижению активности против некоторых микроорганизмов.

Соединения примеров 46, 114, 120 и 162 имели аналогичный профиль связывания с главными пенициллин-связывающими белками (PBP) E. coli и s. aureus (таблицы 3 и 4). Как было показано с использованием стандартных карбапенемов, PBP 2 E. coli является первичной мишенью для этих соединений. Для всех карбапенемов также наблюдалось тесное связывание с PBP 4. В случае S.aureus, PBPI является главной мишенью для соединений примера 46, примера 114, примера 120, примера 162 и меропенема. Имипенем и биапенем также тесно связываются с другими PBP. Однако все соединения имели очень низкие MIC для этого штамма.

Соединения примеров 46 и 64 обнаруживали повышенную стабильность к дегидропептидазе млекопитающих по сравнению с имипенемом и меропенемом (табл. 5).

Сильная антибактериальная in vitro - активность соединений примеров 46, 64 и 192 была также подтверждена их in vivo - эффективность против острой летательной инфекции S. aureas smith и l. coli 311 у мышей, которым были введены подкожные дозы этих соединений (табл. 2). По сравнению со стандартными карбапенемами (меропенемом, биапенемом и имипенемом), указанные соединения показали хорошую эффективность. Эти соединения также продемонстрировали хорошую пероральную активность против микроорганизмов S. aureus smith и E. coli 311. Производные L-аминокислоты примера 192, проиллюстрированные в примерах 261, 391, 265, 266, 257, 344 и 345, показали значительно более высокую пероральную активность, о чем свидетельствуют их ED₅₀-величины и сравнительные SODISSC-отношения (SOD=разовая пероральная доза; SSC=разовая подкожная доза). В частности, повышенная активность наблюдалась для соединений примеров 261, 344 и 345.

Данные соединения не проявляют какого-либо токсического действия.

В качестве антибактериальных агентов, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в сочетании с одним или несколькими фармацевтическими приемлемыми носителями, например, растворителями, разбавителями, и т.п. , и могут быть введены перорально в виде таких лекарственных форм, как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы, или суспензии, содержащее, например, от около 10 до 50% сахара, и эликсиры, содержащие, например, от около 20 до 50% этанола, и т.п.; либо парентерально в виде стерильных инъецируемых растворов или суспензий, содержащих от около 0,05 до 5% суспендирующего агента в изотонической среде. Указанные фармацевтические препараты могут содержать, например, от около 25 до 90% активного ингредиента в сочетании с носителем, составляющим, в основном, от около 5 до 60 мас.%.

Эффективное количество соединения от 2,0 мг/кг веса тела, до 100,0 мг/кг веса тела может быть введено от одного до пяти раз в день любым традиционным способом введения, например, перорально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутри мышечно, внутригрудинно, или путем вливания), ректально, или путем местного применения (однако, настоящее изобретение не ограничивается этими способами введения) в виде стандартных лекарственных препаратов, содержащих обычно используемые в этих целях нетоксичные фармацевтические приемлемые носители, адъюванты, и наполнители. Однако при этом следует отметить, что конкретная доза лекарственного средства и частота его введения могут широко варьироваться в зависимости от ряда факторов, например, таких, как активность конкретно используемого соединения, метаболическая стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, вес тела, пол, диета, общее состояние здоровья пациента, способ и время введения, скорость экскреции данного соединения, состав лекарственного средства, и тяжесть заболевания, подвергаемого лечению.

Активные соединения могут быть введены перорально, а также внутривенно, внутримышечно или подкожно. В качестве твердых носителей могут быть использованы крахмал, лактоза, дикальций-фосфат, микрокристаллическая целлюлоза, сахароза и каолин, а в качестве жидких носителей могут быть использованы стерильная вода, полиэтиленгликоли, неионогенные поверхностно-активные вещества и пригодные в пищу масла, такие, как кукурузное, арахисовое и кунжутное масло; причем, все указанные носители являются совместимыми с природой активного соединения и имеют подходящую форму для выбранного способа введения. При составлении фармацевтических препаратов, в их состав могут быть включены традиционно используемые адъюванты, например, такие, как отдушки, красители, консерванты и антиоксиданты, например, витамин E, аскорбиновая кислота, ВНТ и ВНА:
Указанные активные соединения могут быть также введены парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии этих активных соединений в виде свободных оснований или фармакологически приемлемых солей могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесей в маслах. В обычных условиях хранения и использования, эти препараты обычно содержат консерванты, предупреждающие рост микроорганизмов.

Лекарственные формы, предназначенные для инъекций, могут быть изготовлены в виде стерильных водных растворов или дисперсий, а также в виде стерильных порошков, предназначенных для приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий непосредственно перед их использованием. Во всех случаях, эти формы должны быть стерильными и достаточно текучими для того, чтобы их можно было легко вводить с помощью шприца. Кроме того, эти препараты должны быть стабильными в условиях их изготовления и хранения, и не должны быть подвержены воздействию контаминирующих микроорганизмов, таких, как бактерии и грибки. В качестве носителя могут быть использованы растворитель или дисперсионная среда, например, вода, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль), их смеси, и растительное масло.

Более подробно, настоящее изобретение описано ниже в сопровождении примеров, которые, однако, не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.

В другом варианте своего осуществления, настоящее изобретение предусматривает введение активных соединений в комбинации с веществами, способными ингибировать β- лактам-гидролазу (дегидропептидазу). Такие ингибиторы дипептидазы хорошо известны специалистам и описаны, например, в патенте США 4539208 и в заявке на Европатент 0497353. Примерами указанных ингибиторов могут служить циластатин, глутатион и N-ацетил-L-цистен. Ингибитор дипептидазы может быть использован для ингибирования почечного или желудочно-кишечного метаболизма карбапенемов настоящего изобретения, а также для усиления абсорбции активных карбапенемов в желудочно-кишечном тракте. В случае использования указанных комбинаций, карбапенемовый антибиотик и ингибитор пептидазы могут быть введены либо отдельно, либо в сочетании друг с другом в виде фармацевтической композиции, содержащей два этих указанных соединения. Эти соединения. Эти соединения могут быть введены перорально, внутримышечно или внутривенно, независимо от того, вводятся ли они отдельно или в комбинации друг с другом.

В настоящем описании рассматривается три различных способа получения карбапенемов настоящего изобретения формулы I:

Один из этих способов предусматривает проведение последовательности реакций присоединения-элиминирования посредством взаимодействия карбапенема формулы III с соответствующим тиолом IV и основанием (стадия I - схема I) в инертном растворителе и инертной атмосфере при низкой температуре. Подходящими растворителями являются диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил и их смеси, при этом, предпочтительными растворителями являются ацетонитрил и диметилформамид. Подходящими основаниями являются (но не ограничиваются ими) карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и 2,6-лутидин; при этом, предпочтительным является диизопропилэтиламин. Подходящий диапазон температур составляет от -40^oC до 30^oC; причем, при использовании аргона в качестве инертной атмосферы, чаще всего температура составляет -5^oC.

При этом следует отметить, что тиол формулы IV является представлением возможных региоизомерных вариантов IV-1 - IV-6.

Кроме того, асимметрические углероды ядра, несущие тиоловый фрагмент - SH, и алкиловый фрагмент -(CH₂)_nR₂, могут независимо иметь R- или S- стереохимию. Природа R₀, R₁, R₂, R₃, R₁₅, Z и n являются такими, как они были определены ранее.

После продуцирования нужных карбапенемов общей формулы II, карбоксильная защитная группа R₁₅ этих промежуточных соединений может быть (но необязательно) удалена (в стадии 2) с помощью стандартной процедуры, такой, как сольволиз, химическое восстановление, или гидрогенизация. Защитные группы, такие, как р-нитробензил, бензил, или бензгидрил, могут быть удалены путем каталитического гидрирования. Промежуточные соединения II в соответствующей смеси растворителей, такой, как диоксан-вода-этанол, тетрагидрофуран-диэтиловый эфир-буфер, тетрагидрофуран-водный вторичный кислый фосфат калия - изопропанол, или т.п., могут быть обработаны под давлением водорода от 1 до 4 атмосфер в присутствии катализатора гидрирования, такого, как палладированный уголь, гидроксид палладия, окись платины, и т.п., при температуре от 20 до 40^oC, в течение 0,2-4 часов. Защитные группы, такие, как 2.2,2-трихлороэтил, могут быть удалены путем реакции восстановления в присутствии цинка в мягких условиях. Аллильная защитная группа может быть удалена с использованием катализатора, состоящего из смеси палладиевого соединения с нулевой валентностью и триарилфосфина в подходящем апротонном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, метиленхлорид или диэтиловый эфир. Аналогично, другие стандартные карбоксильные защитные группы могут быть удалены традиционными способами, хорошо известными специалистам.

Так, например, в стадии 2, сложные эфиры карбапенема общей формулы II подвергают разблокированию в соответствии с природой и химической реактивностью их сложноэфирных групп, в результате чего получают карбапенем общей формулы I, где R₀, R₁, R₂, R₃, Z и n определены выше. Методы выделения продукта в стадии 2 могут варьироваться в зависимости от используемого метода разблокирования. Однако все методы, используемые в преобразованиях, осуществляют с помощью стандартной техники, включая хроматографию и лиофилизацию.

В основном, выделение карбапенемов общей формулы I в виде соли щелочных металлов, где R₃ является ионом лития, натрия, или калия, или в виде водорастворимых цвиттерионов, где R₃ представляет собой протонный или катионный компонент внутренней солевой пары, зависит от природы R₂-заместителя.

Соединения формулы I, где R₃ является физиологически гидролизуемым сложным эфиром, таким, как ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, метоксиметил, и т. п. , могут быть введены непосредственно пациенту без процедуры разблокирования, поскольку эти сложные эфиры гидролизуются in vivo в физиологических условиях.

Второй способ продуцирования карбапенемов формулы I предусматривает реакцию замыкания кольца в кислотных условиях, которая является ключевой стадией в реакционной схеме II.

В стадии I схемы II, 3-бромо-2-кетоэфир формулы V подвергают взаимодействию с тиолом IV в подходящем растворителе и диапазоне температур (как описано в патенте США 5189158). Полученный таким образом азетидинон формулы VI является результатом нуклеофильного замещения бромида формулы V основанием, сопряженным с кислотой (тиолаты), тиола IV, которое образуется in situ, где R₀, R₁, R₂, R₁₅, Z и n определены выше. Подходящими растворителями являются безводные растворители, например, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, ацето- нитрил, диметилформамид и метиленхлорид. Типичными основаниями являются: триэтиламин, диизопропилэтиламин, бис(триметилсилил)-амид лития, или 1,8-диазабицикло[5.4.0] -ундек-7-ен. Температура для указанной реакции трансформации составляет в пределах от -70^o до +30^oC.

В стадии 2 схемы II, предпочтительно 1-(трет-бутилдиметил)силоксиэтильную группу R₀ и трет-бутилдиметилсилильную защитную группу для азота азетидинона соединения формулы VI подвергают гидролизу с образованием 1-гидроксиэтила и N-H, соответственно, в соответствии со стандартными процедурами. Одна из таких стандартных процедур предусматривает взаимодействие кетоэфира VI с фтороводородом в растворителе, представляющем собой смесь ацетонитрила и воды (см. R.F. Newton и др. Tetrahedron Letters 1079, N 41, стр. 4381-4382).

В стадии 3 схемы II, соединения формулы VII подвергают взаимодействию с соответствующей кислотой в подходящем растворителе при температуре в пределах от -20^o до +20^oC. Подходящими кислотами, которые могут быть использованы в этой стадии, являются (но не ограничиваются ими) тетрахлорид титана и соляная кислота. Подходящими растворителями или их комбинациями являются безводные, или, по крайней мере, частично водные растворители. Примерами подходящих растворителей являются тетрагидрофуран (ТГФ), ТГФ/вода, деметиоксиэтан (ДМЭ), ДМЭ/вода, диоксан, ацетонитрил, ацетонитрил/вода, и диметилформамид; причем, предпочтительным является ТГФ. Полученный карбапенем 11 выделяют путем гашения реакции избыточным количеством основания, такого, как водный биокарбонат натрия, с последующим использованием стандартной техники, включая растворение в органическом растворителе, промывание водой, и хроматографию.

После образования карбапенема формулы II, карбоксильная защитная группа, R₁₅, этих промежуточных соединений может быть удалена (но необязательно) в стадии 4 с помощью стандартных процедур, таких, как сольволиз, химическое восстановление, или гидрогенизация. Защитные группы, такие, как р-нитробензил, бензил, или бензгидрил могут быть удалены путем каталитической гидрогенизации. При каталитической гидрогенизации, промежуточные соединения II (в соответствующей смеси растворителей, такой как диоксан-вода-этанол, тетрагидрофуран-диэтиловый эфир-буфер, тетрагидрофуран-вторичный кислый фосфат калия-изопропанол, и т.п.) обрабатывают под давлением водорода от 1 до 4 атм, в присутствии катализатора гидрирования, такого, как палладированный уголь, гидроксид палладия, окись платины или т.п., при температуре от 20^o до 40^oC, в течение 0,2-4 часов. Защитные группы, такие, как 2,2,2-трихлорэтил, могут быть удалены с помощью реакции восстановления в мягких условиях в присутствии цинка. Аллильная защитная группа может быть удалена с использованием катализатора, состоящего из смеси палладиевого соединения с нулевой валентностью и триарилфосфина в подходящем апротонном растворителе, таком, как терагидрофуран, метиленхлорид и диэтиловый эфир. Аналогично, другие стандартные карбоксильные защитные группы могут быть удалены традиционными способами, хорошо известными специалистам.

Так, например, в стадии 4, сложные эфиры карбопенема общей формулы II подвергают разблокированию в соответствии с природой и химической реактивностью их сложноэфирных групп, в результате чего получают карбапенем общей формулы I, где R₀, R₁, R₂, R₃, Z и n определены выше. Методы выделения продукта в стадии 4 могут варьироваться в зависимости от используемого метода разблокирования. Однако все методы, используемые в преобразованиях, сопровождаются стандартными процедурами, такими, как хроматография и лиофилизация.

В основном, выделение карбапенемов общей формулы I в виде соли щелочных металлов, где R₃ является ионом лития, натрия или калия, или в виде водорастворимых цвиттерионов, где R₃ представляет собой протонный или катионный компонент ионной пары внутренней соли, зависит от природы заместителя R₂.

Соединения формулы I, где R₃ является физиологически гидролизуемым сложным эфиром, таким, как ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, метоксиметил, и т. п. , могут быть введены непосредственно пациенту, минуя процедуру разблокирования, поскольку эти сложные эфиры гидролизуются in vivo в физиологических условиях.

Третий способ продуцирования карбапенемов формулы I настоящего изобретения предусматривает использование синтетического метода в соответствии со схемой III.

В стадии I схемы III, карбапенемы формулы II образуются в результате нуклеофильного замещения карбапенема (тиолата серебра формулы VII) соответствующим галогензамещенным гетероциклом формулы IX. В этом преобразовании R₀, R₁, R₂, R₁₅, Z и n определены выше, а Y является хлоро, бромо, иодо, метансульфонатом или трифторметансульфонатом.

При этом, следует отметить, что галогензамещенный гетероцикл формулы IX является представлением региоизомерных вариантов IX-1-IX-6, причем, части IX-1 -IX-3 являются предпочтительными для использования в качестве реагентов в стадии I схемы III.

Кроме того, асимметрические углерода ядра, несущие галид Y, и алкильный фрагмент -(CH₂)-R₂ могут независимо иметь R- или S-стереоконфигурацию.

В стадии I схемы III, трансформацию проводят посредством реакции взаимодействия крабапенема тиолата серебра VIII с галогензамещенным гетероциклом IX в подходящем растворителе, таком, как диметилформамид или ацетонитрил, и с источником иодида, таким, как иодил лития или эквивалентного металла, при температуре в диапазоне от 0^o до 60^oC. Карбапенемовый продукт формулы II выделяют путем последовательного растворения в органическом растворителе, таком, как этилацетат, промывания водой и хроматографирования.

После получения карбапенема формулы II, карбоксильная защитная группа R₁₅ этого промежуточного соединения может быть (но необязательно) удалена в стадии 2 с помощью стандартной процедуры, такой, как сольволиз, химическое восстановление, или гидрогенизация. Защитные группы, такие, как р-нитробензил, бензил или бензгидрил, могут быть удалены путем каталитического гидрирования. Промежуточные соединения II в соответствующей смеси растворителей, такой, как диоксан-вода-этанол, тетрагидрофуран-диэтиловый эфир-буфер, тетрагидрофуран-водный вторичный кислый фосфат калия-иопропанол, или т. п., могут быть обработаны под давлением водорода от 1 до 4 атмосфер в присутствии катализатора гидрирования, такого, как палладированный уголь, гидроксид палладия, окись платины, и т.п., при температуре от 20^o до 40^oC, в течение 0,2-4 часов. Защитные группы, такие, как 2,2,2-трихлорэтил, могут быть удалены путем реакции восстановления в мягких условиях в присутствии цинка. Аллильная защитная группа может быть удалена с использованием катализатора, состоящего из смеси палладиевого соединения с нулевой валентностью и триарилфосфина в подходящем апротонном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, метиленхлорид или диэтиловый эфир. Аналогично, другие стандартные карбоксильные защитные группы могут быть удалены традиционными способами, хорошо известными специалистам.

Так, например, в стадии 2, сложные эфиры карбапенема общей формулы II подвергают разблокированию в соответствии с природой и химической реактивностью их сложно-эфирных групп, в результате чего получают карбапенем общей формулы I, где R₀, R₁, R₂, R₃, Z и n определены выше. Способ выделения продукта в стадии 2 зависит от используемого метода разблокирования. Однако все методы, используемые в этих преобразованиях сопровождаются стандартными процедурами, такими, как хроматография и лиофилизация.

В основном, выделение карбапенемов общей формулы I в виде соли щелочных металлов, где R₃ является ионом лития, натрия или калия, либо в виде водорастворимых цвиттерионов, где R₃ представляет собой протонный или катионный компонент ионной пары внутренней соли, зависит от природы заместителя R₂.

Соединения формулы I, где R₃ является физиологически гидролизуемым сложным эфиром, таким, как ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, метоксиметил, и т. п. , могут быть введены непосредственно хозяину без проведения процедуры разблокирования, поскольку эти сложные эфиры гидролизуются in vivo в физиологических условиях.

Для получения различных изомеров тиоловых молекул общей формулы IV и галогензамещенных гетероциклов общей формулы IX, которые фигурируют в стадии I схем I, II и III, используют некоторые синтетические методы. В нижеприведенных схемах иллюстрируются методы синтеза соединений IV и IX.

Согласно схеме IV, диэтилацеталь бензилоксиацетальдегида подвергают гидролизу с использованием разбавленной серной кислоты, в результате чего получают бензилоксиацетальдегид, который затем подвергают реакции с аллилбромидом магния и получают 1-фенилметокси-4-пентен-2-ол. Этот спирт бромируют с использованием брома в тетрахлорметане или дихлорметане при -20^o - 0^oC и получают 4,5-дибромо-1-(фенилокси)-2-пентанол. Этот дибромо-спирт в водном метаноле подвергают циклизации с использованием гидроксида кальция в присутствии бромида кальция, в результате чего получат рацемическую смесь транс- и цис-4-бромо-2-[(фенилметокси)метил] тетрагидрофурана, IX и X, соответственно, которую затем разделяют с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле. Транс-бромид IX подвергают реакции с тиоацетатом калия в диполярном апротонном растворителе, в результате чего получают цис[5-/(фенилметокси)метил] -3-тетрагидрофуранил] этантиоат, XI. Тиоацетат XI подвергают реакции с иодотриметилсиланом и получают цис-[5-(гидроксиметил)-3-тетрагидрофуранил] этантиоат, XIII. Аналогичным образом, цис-бромид X превращают в транс-[5-(гидрометил)-3-тетрагидрофуранил]этантиоат XIV.

Согласно схеме V, в результате циклизации 1-фенилметокси-4- пентен-2-ола с использованием йода в присутствии бикарбоната натрия получают смесь цис- и транс-5-(иодометил)-3-тетрагидрофуранолов XV и XVI, которые затем разделяют с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле.

Оптически активные производные тетрагидрофурана получали в соответствии со схемой V. Бензилоксиацетальдегид подвергали реакции с оптически активным сложным эфиром 2-алкил-1,3,2-диоксаборолан-4,5-дикарбоновой кислоты, XVII, в результате чего получали оптически чистый (S)-1-фенилметокси-4-пентен-2-ол, XVIII. После циклизации спирта XVIII с использованием йода в присутствии бикарбоната натрия получали смесь оптически чистых 2,5-ангиддро-1,3-дидезокси-1-иодо-D-треопентитола, XIX, и 2,5-ангидро-1,3-дидезокси-1-иодо-D-эритро-пентитола XX, которые разделяют с помощью флеш-хроматографии на силикагеле.

Согласно схеме XI, бромид, X-транс, подвергают реакции с иодотриметилсиланом и получают (+/-)-4-бромо-2-тетрагидро-фуранметанол XXI, который окисляют в присутствии реагента Джонса с получением 2,5-ангидро-4-бромо-3,4-дидезокси-D-эритропентоновой кислоты XXII. Бромид XXII подвергают реакции с фенилметил 1-пиперазинкарбоксилатом в присутствии 1,3-ди-циклогексилкарбодиимида, в результате чего получают фенилметил 4-(2,5-ангидро-4-бромо-3,4-дидезокси-D-эритро-пентоноил)-1- пиперазинкарбоновой кислоты сложный эфир, XXIII, который затем подвергают реакции с тиоацетатом калия в диполярном апротонном растворителе и получают фенилметил 4-(4-S-ацетил-2,5-ангидро- 3-дезокси-4-тио-L-трео-пентоноил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты сложный эфир, XXIV.

Согласно схеме VII, 4,5-дибромо-1-фенилметокси-2-пентанол подвергают реакции с ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии пиридина и получают трифторат, который затем подвергают реакции с тиоуксусной кислотой в присутствии диизопропилэтиламина, в результате чего получают S-[3,4-дибромо-1-[(фенилметокси)метил]бутил]этантиокислоты сложный эфир, XXV. Полученный дибромотиоацетат XXV обрабатывают одним эквивалентом метоксида натрия в метиловом спирте и получают 4-бромотетрагидро-2-[(фенилметоксиметил/метил] тиофен, XXVI, который подвергают реакции с тиоацетатом калия в диполярном апротонном растворителе, в результате чего получают сложный эфир тетрагидро-5[[(фенилметокси)метил] -3-тиенил] этантиоксилоты, XXVII. Полученный тиоацетат XXVII подвергают реакции с иодотриметилсиланом в хлороформе, в результате чего получают смесь сложного эфира тетрагидро-5-(иодометил)-3-тиенилэтантиокислоты, XXVIII и сложного эфира тетрагидро-5-(гидроксиметил)-3-тиенилэтантиокислоты, XXIX, которую разделяют с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле.

В схеме VIII, тиоацетат XIII, полученный согласно схеме IV, и спирт XVI, полученный согласно схеме V, превращают в азидопроизводное XXXIII.

Тиоацетат XIII подвергают реакции ангидрида трифторуксусной кислоты в присутствии пиридина и получают нужный трифторат XXX, который затем подвергают реакции с азидом тетрабутиламмония, в результате чего получают цис(+/-)-S-[5-(азидометил)-3-тетрагидрофуранил]этантиокислоты, XXXI.

Альтернативно, спирт XVI подвергают реакции с азидом тетрабутиламмония с получением нужного азида, который затем подвергают реакции с ангидридом трифтороуксусной кислоты в присутствии пиридина, в результате чего получают трифторат XXXIII. Полученный трифторат XXXII подвергают реакции с тиоацетатом калия в ацетонитриле, в результате чего получают тиоацетат XXXI. Этот тиоацетат затем подвергают реакции с метоксидом натрия в смеси метанола и тетрагидрофурана и получают в результате (цис(+/-)-5-(азидометил)-3-тетрагидрофуранилтиол, XXXIII.

В схеме IX проиллюстрированы методы, обычно используемые для получения других тиолов, которые относятся к тому же виду соединений, что и соединения общей формулы IV-I - IV-3, и галогензамещенных гетероциклов общей формулы IX-I - IX-3.

В качестве исходного материала для получения соединений вышеуказанного класса использовали монозамещенный лактон XXXIV. При этом следует отметить, что XXXIV представляет следующие региоизомеры:

Кроме того, асимметричный углерод ядра, несущий R₂-(CH₂)_n-фрагмент, могут иметь R- или S- стереохимию, где n и R₂ определены выше. Лактоны общей формулы XXXIV получали методом синтеза, обычно используемым специалистами в этих целях.

В Стадии I схемы IX, лактон XXXIV восстанавливают с использованием гидрида диизобуталаммония или эквивалентным способом, получая в результате соответствующий лактол XXXV. Этот лактол, в свою очередь, обрабатывают рядом реагентов (Стадии 2-4), например, как описано M.R.Dyson и др. Carbohydrate Research, vol. 216, стр. 237-248 (1991), с образованием дитиогликозида XXXVI. Стадии 5, полученный дитиогликозид превращают в 2-бромо-тиогликозид XXXVII с использованием брома и тетрахлорметана в соответствии с методом, описанным M. R.Dyson и др., J.Med.Chem., vol.34, стр. 2782-2786 (1991). Полученный таким образом 2-бромо-тиогликозид XXXVII (типичный представитель галогензамещенный гетероциклов общей формулы IX-I - IX-3) может быть использован в синтезе карбапенемов, проиллюстрированном в схеме III.

В стадиях 6 и 7 схемы IX, лактол общей формулы XXXV превращают в 2-хлоротетрагилдрофураниловое производное формулы XXXVIII посредством постадийной обработки 4-нитробензоилхлоридом и газообразным хлорводородом. Обе процедуры хорошо известны специалистам и подробно описаны Baker и Fletcher (J.Org.Chem. vol. 24, 4505 (1961)) и Stevens, Tress и Fletcher (J.Org. Chem. vol. 33, 1806-1809 (1968)), соответственно. 2-Хлоротетрагидрофаран формулы XXXVIII последовательно обрабатывают тиоацетатом калия, а затем метоксидом натрия в стадиях 8 и 9. Тетрагидрофурантиоловый продукт XXXIX, который является типичным представителем тиолов общих формул IV-I - IV-3, может быть использован для синтеза карбапенема, проиллюстрированного в схемах I и II.

1,2-Дидезокси-D-рибозу XL получают в соответствии с описанием M. Takeshita и др. J. Biol. Chen. (1987), 262(21), 10171.

Согласно схеме X, 1,2-дидезокси-D-рибозу подвергают реакции с избыточным количеством метансульфонилхлорида в пиридине, и получают, димезилат XLI, который, в свою очередь, подвергают реакции с одним эквивалентом азида лития в диметилформамиде, в результате чего получают азидо-производное XLII. Затем это азидо-производное XLII подвергают реакции с тиоацетатом калия в смеси диметилформамида и толуола, в результате чего получают нужный тиоацетат.

Согласно схеме XI, 2,5-дигидрофуран подвергают реакции с m-хлоропербензойной кислотой в метиленхлориде и получают эпоксид формулы XLIV, который затем подвергают реакции с цианидом диэтилалюминия в толуоле, в результате чего получают цианоспирт XLV. Этот цианоспирт XLV мезилируют с использованием метансульфонилхлорида в присутствии триэтиламина, в результате чего получают цианомезилат XLVI, который затем подвергают реакции с 4-метоксибензилмеркаптаном и гидридом натрия в тетрагидрофуране и получают цианотиоэфир.

После проведения реакции восстановления цианотиоэфира с использованием диборана в тетрагидрофуране получают аминометилтиоэфир XLVIII, который затем подвергают реакции с 4-нитробензилхлороформатом в присутствии диизопропилэтиламина в тетрагидрофуране, в результате чего получают защищенный аминометилтиоэфир XLIX. После обработки этого защитного аминометилтиоэфира ХLIX трифторацетатом ртути и анизолом в 80%-ной водной уксусной кислоте с последующей обработкой сероводородом, получают нужный тиол L.

В схеме IX проиллюстрированы дополнительные методы синтеза, которые являются альтернативными по отношению к методам синтеза, показанным в схеме IX, и которые обычно используются для получения тиолов, принадлежащих к тому же классу, что и соединения общих формул IV-1 - IV-3, и галогензамещенных гетероциклов общих формул IX-1 - IX-3. В стадии 1 схемы XIII, тиолактол LI получают из лактона XXXIV с помощью последовательности реакции, описанной J.A. Secrist и др., в J. Med. Chem. vol. 35, стр. 533-538 (1992). Обработка тиолактола LI безводной соляной кислотой в Стадии 2 является одним из способов получения нужного 2-хлоротетрагидротиофена LII (типичного представителя галогензамещенных гетероциклов общих формул IX-1 - IX-3), который, в свою очередь, может быть использован в синтезе карбапенема, проиллюстрированного в схеме III.

Лактон XXXIV также может быть превращен в тиолактон LIII с использованием реагента Lawesson в стадии 3 схемы XIII. Эта процедура, которая обычно используется в этой стадии, описана S. Scheibye и др., Tetrahedron, Vol. 35, стр. 1339-1349 (1979). В стадии 4 схемы XII, тиолактон LIII восстанавливают с использованием триэтилборогидрид лития в соответствии с процедурой, описанной A. G. M. Barrett и др. J.Org. Chem., Vol. 54, стр. 2275-2277 (1989). Полученный таким образом тиолактол IV, который является характерным представителем тиолов формул IV-1 - IV-3, может быть использован в синтезе карбапенемов, проиллюстрированном в схеме I и II.

Согласно схеме XIII, 1,2-O-изопропилиден-D-ксилофуранозу LV подвергают реакции с избыточным количеством p-толуолсульфонилхлорида в присутствии каталитического количества 4-диметиламинопиридина в пиридине, в результате чего получают дитозилат LVI, который затем обрабатывают 3% соляной кислотой в метаноле, нагревая при этом, с обратным холодильником и получают p-толуолсульфонилдиметилацетат LVII. Этот p-толуолсульфонилдиметилацеталь LVII подвергают реакции восстановления с использованием 10 эквивалентов триэтилборогидрида лития в тетрагидрофуране, в результате чего получают диметилацеталь формулы LVIII, который затем гидролизуют с использованием смолы Dowex в воде и получали альдегидридат LIX.

Следует отметить, что в вышеприведенном словесном описании реакционных схем синтеза (3-тетрагидрофуранил)карбапенема и (3-тетрагидротиенил)карбапенема, обладающих антибактериальным действием, предусматривается широкий выбор точных реакционных параметров. На такую широкую возможность выбора указывают приводимые перечисления эквивалентных систем растворителей, диапазонов температур, защитных групп, оснований (органических и неорганических), и степени идентичности используемых реагентов.

Пример 1. (Фенилметокси)ацетальдегид.

Перемешиваемую смесь 100 г диэтилацеталя бензилоксиацетальдегида, 500 мл тетрагидрофурана и 400 мл 2н. раствора серной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение 45 минут. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме до объема 400 мл и разбавляли 1000 миллилитрами хлороформа. Органический слой промывали водой, насыщенным холодным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и затем осушали. Полученный фильтрат выпаривали в вакууме и получали продукт в виде маслообразного вещества. Полученное сырое маслообразное вещество очищали с помощью Kugelrohr - дистилляции (температура бани 100^oC), в результате чего получали 59,0 г нужного продукта в виде бесцветного маслообразного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 9,73 (т, 1H); 7,36 (м, 5H); 4,63 (с, 2H); 4,11 (д, 2H).

ИК (чистый): 1736 см^-1.

Пример 2 1-Фенилметокси)-4-пентен-2-ол.

К перемешиваемому (0^oC) раствору 59,0 г продукта примера 1 в 375 миллилитрах диэтилового эфира добавляли по капле 432,24 мл 1M аллилмагнийбромида в эфире. Реакционную смесь перемешивали при 0^oC в течение 1 часа, а затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь охлаждали до 0^oC, гидролизовали насыщенным хлоридом аммония, а полученные слои отделяли. Органический слой промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали, концентрировали в вакууме и получали продукт в виде маслообразного вещества. Полученное сырое маслообразное вещество очищали с помощью Kugelrohr - дистилляции (температура бани 100^oC), в результате чего получали 61,5 г нужного продукта в виде бесцветного маслообразного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,34 (м, 5H); 5,82 (м, 1H); 5,08 (м, 2H); 4,56 (с, 2H); 3,88 (м, 1H); 3,44 (ABкв, 2H); 2,27 (т, 2H); 1,7 (шир. с., 1H).

Пример 3. 4,5-Дибромо-1-(фенилметокси)-2-пентанол.

В безводных условиях, 28,0 г продукта примера 2 в 40 миллилитрах тетрахлорметана охлаждали до -20^oC. Затем, по капле в течение 50 минут добавляли 7,88 м л брома в 10 миллилитрах тетрахлорметана, поддерживания при этом температуру при -20^oC. Во избежание местного перегрева реакционной смеси во время добавления, ее необходимо интенсивно перемешивать. В конце добавления смесь становилась красной, и реакция завершалась. Полученную смесь концентрировали в вакууме и получали остаток в виде маслообразного вещества. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель: 10% этилацетата/гексана-20% этилацетата/гексана) и получали 31 г нужного продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества, которое представляет собой смесь 2 изомеров.

¹H-ЯМР (CDCl₃): Изомер I: δ 7,35 (м, 5H); 4,55 (с, 2H); 4,5 (м, 1H); 4,1 (м, 1H); 3,88 (дд, 1H); 3,65 (дд, 1H); 3,5 (дд, 1H); 3,38 (дд, 1H); 2,6 (шир. с., 1H, OH); 2,25 (м, 1H); 1,7 (м, 1H).

Изомер II: δ 7,4 (м, 5H); 4,52 (м, 2,5H); 4,26 (м, 0,5H); 4,05 (м, 1H); 3,7 (м, 2H); 3,5 (дд, 1H); 3,38 (дд, 1H); 2,75 (с, 1H, OH); 2,22 (м, 1H); 2,1 (м, 1H).

Пример 4. транс-(+/-)-4-Бромотетрагидро-2-[(фенилметокси)-метил]фуран и цис-(+/-)-4-бромотетрагидро-2-[(фенилметокси)метил]фуран.

Раствор 10,0 г продукта примера 3 в 25 миллилитрах метилового спирта разбавляли 50 миллилитрами дистиллированной воды. Затем к этой гетерогенной смеси добавляли 1,6 г гидроксида кальция, а затем 16,95 г бромида кальция. Полученную реакционную смесь интенсивно перемешивали при нагревании в масляной бане при 100^oC в течение 24 часов. Внутреннюю температуру поддерживали при 85^oC. После этого реакционную смесь охлаждали, экстрагировали метиленхлоридом, фильтровали через диатомовую землю и слои разделяли. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным хлоридом натрия, затем осушали, концентрировали в вакууме и получали 7,18 г маслообразного вещества. Полученное маслообразное вещество очищали с помощью хроматографии (силикагель: 5% этилацетата/гексана), в результате чего получали 2,82 г транс-изомера и 2,89 г цис-изомера.

¹H-ЯМР (CDCl₃) транс-изомер: δ 7,35 (с, 5H); 4,6 (с, 2H); 4,48 (м, 2H); 4,3 (дд, 1H); 4,04-4,1 (дд, 1H); 3,6-3,65 (дд, 1H); 3,5-3,57 (дд. 1H); 2,3 (м, 2H);
цис-изомер: δ 7,36 (м, 5H); 4,6 (д, 2H); 4,3-4,42 (м, 1H); 4,12-4,25 (м, 1H); 4,0-4,12 (м, 2H); 3,55 (м, 2H); 2,55-2,7 (м, 1H); 2,08-2,2 (м, 1H).

Пример 5. транс-(+/-)-S-[Тетрагидро-5-/(фенилметокси)метил]-3-фуранил - сложный эфир этантиокислоты.

К продутому аргоном раствору 2,17 г цис-изомера примера 4 в 25 миллилитрах сухого ацетонитрила добавляли 0,96 г тиоацетата калия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали, фильтровали и разбавляли этилацетатом. Полученный раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 2,16 г желтого маслообразного вещества. Сырое маслообразное вещество очищали с помощью хроматографии (силикагель: 5-10% этилацетат/гексан), в результате чего получали 1,72 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,35 (с, 5H); 4,6 (с, 2H); 4,28 - 4,32 (дд, 1H); 4,18 - 4,25 (м, 1H); 3,98 - 4,08 (м, 1H); 3,6 - 3,68 (дд, 1H); 3,52 (м, 3H); 2,32 (с, 3H, Ас); 2,16 - 2,27 (м, 1H); 1,89 - 1,98 (м, 1H).

Пример 6. транс-(+/-)-S-[Тетрагидро-5-/(гидроксиметил)метил]-3-фуранил] - сложный эфир этантиокислоты.

В безводных условиях, и в условиях продувания аргоном, 0,80 г продукта примера 5 растворителя в 11 миллилитрах хлороформа. Полученную реакционную смесь охлаждали до 2^oC и с помощью шприца добавляли 0,47 мл иодотриметилсилана. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 2^oC. После завершения реакции добавляли 0,49 мл метилового спирта, и полученную реакционную смесь перемешивали еще 15 минут, после чего концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель: 20-50% этилацетат/гексана), в результате чего получали 0,406 г нужного продукта в виде бесцветного маслообразного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,26 - 4,31 (дд, 1H); 4,15 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,7 - 3,78 (дд, 1H); 3,6 - 3,68 (дд, 1H); 3,5 - 3,58 (дд, 1H); 2,32 (с. 3H, Ас), 2,19 - 2,29 (м, 1H); 1,86 - 1,96 (м, 1H); 1,75 (шир. с., 1H, OH).

Пример 7. транс-(+/-)-S-[5-[[(Аминокарбонил)окси]метил]тетрагидро-3-фуранил/ сложный эфир этантиокислоты.

К раствору (-20^oC, в атмосфере аргона) 0,406 г продукта примера 6 в 30 мл метиленхлорида добавляли 0,3 мл трихлороацетилизоцианата. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Когда реакция была полностью завершена, добавляли 0,16 мл уксусной кислоты, 0,54 мл воды и 9,84 мл 1M фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,430 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,8 (шир. с. 2H, NH₂); 4,2 - 4,32 (м, 3H); 4,05 (м, 2H); 3,62 (дд, 1H); 2,32 (с. 3H, Ас); 2,25 (м. 1H); 2,0 (м, 1H).

См. , Journal of Labelled Compounds and Radio pharmaceutical vol. XXIV N 1, p. 41, 1987.

ИК (KBr): 1686 см^-1 (широкий).

Пример 8. цис-(+/-)-S-Тетрагидро-5-[(фенилметокси)метил/-3-фуранил]-сложный эфир этантиокислоты.

Целевое соединение получали с помощью процедуры примера 5, используя 2,17 г транс-изомерного продукта примера 4, 0,96 г тиоацетата калия и 25 мл ацетонитрила. (Выход: 1,86 г нужного продукта).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,38 (с, 5H); 4,6 (с, 2H); 4,15 (м, 2H); 4,0 (м, 1H); 3,74 (дд, 1H); 3,53 (д, 2H); 2,45 (м, 1H); 2,32 (с, 3H, Ас); 1,65 (м, 1H).

Пример 9. цис-(+/-)-S-[Тетрагидро-5-(гидроксиметил)-3-фуранил]-сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в пример 6, используя 0,600 г продукта пример 8, 0,35 г иодометилсилана, 8 мл хлороформа и 0,37 мл метилового спирта, получали 0,310 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,13 - 4,2 (дд, 1H); 3,98 - 4,12 (м, 2H); 3,7 - 3,8 (м, 2H); 3,52 (3,61 (дд, 1H); 2,38 - 2,48 (м, 1H); 2,38 (с, 3H, Ас); 1,9 (шир. с., 1H, OH); 1,65 - 1,78 (м, 1H).

Пример 10. цис-(+/-) -S-[5-[[(Аминокарбонил)окси]метил]тетрагидро-3-фуранил]сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в пример 7, используя 0,28 г продукта примера 9 в 20 миллилитрах метиленхлорида, 0,208 мл трихлороацетилизоцианата, 0,80 мл уксусной кислоты, 6,79 мл 1М фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране и 0,37 мл воды, получали 0,320 г нужного соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,6 - 4,85 (шир. с., 2H, NH₂); 4,12 - 4,28 (м, 3H); 3,98 - 4,1 (м, 2H); 3,7 - 3,8 (дд, 1H); 2,43 - 2,56 (м, 1H); 2,32 (с, 3H, Ас); 1,55 - 1,7 (м, 1H).

Пример 11.

9 г [2 S-[2альфа(S^*), 3бета (S^*)]]-3-[1[[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил] окси]этил]-альфа- метил-4-оксо-2-азетидинуксусной кислоты суспендировали при комнатной температуре, в атмосфере аргона, в 266 миллилитрах сухого ацетонитрила. Затем к этой суспензии добавляли 5,79 г карбонилдиимидазола и полученный чистый раствор перемешивали 30 минут. После этого добавляли 28 г p-нитробензилмалонат-магниевой соли (осушенной в вакууме при P₂O₅ в течение 1 недели) и полученную реакционную смесь нагревали при 65^oC в течение 3 часов. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли метиленхлоридом и фильтровали. Полученный фильтрат промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали, концентрировали в вакууме и получали 9,7 г желтого маслянистого вещества. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 25 - 45% этилацетат/гексан), в результате чего получали 5,2 г кристаллического твердого вещества. (35% в енольной форме, как ¹H-ЯМР).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 11,93 (д, минорный изомер); 8,24 (д, 2H); 7,53 (д, 2H); 5,97 (д, 1H); 5,27 (с, 2H); 3,7 - 4,25 (м, 2H); 3,64 (с, приб. 2H главного изомера); 2,95 (м, 1H); 1,13 - 1,28 (м, 6H); 0,87 (д, 9H); 0,06 (м, 6H).

Пример 12 [2R[2альфа(R^*, 3бета(R^*)]]-3-(1-Гидроксиэтил)-гамма-метил-бета, 4-диоксо-2-азетидинбутановой кислоты (4-нитрофенил)метиловый эфир
К перемешанному раствору (0^oC, в атмосфере аргона 3,7 г продукта примера 11 в 40 миллилитрах метилового спирта добавляли 2,5 мл концентрированной соляной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивали 3 часа при температуре, близкой к комнатной. После этого смесь концентрировали до объема 1/3, разбавляли этилацетатом, выливали в холодный раствор насыщенного бикарбоната натрия и экстрагировали. Органический слой промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 2,61 г вязкого твердого вещества. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; этилацетат), в результате чего получали 1,91 г нужного продукта в виде бесцветного маслообразного вещества, отверждали при отстаивании.

Пример 13. 4-Додецилбензолсульфонилазид.

К перемешиваемому раствору 0,38 г 4-додецилбензолсульфонилхлорида в 1,9 миллилитрах ацетона добавляли 0,09 г азида натрия. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем концентрировали в вакууме. Полученное маслообразное вещество оранжевого цвета очищали с помощью хроматографии (силикагель: гексан-20% метиленхлорид/гексан) и получали 0,22 г чистого продукта в виде маслообразного вещества.

См.: Synthetic Comm., 11(12), 947 (1981).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, 2H); 7,56 (д, 2H); 0,6 - 1,7 (м, 25H).

ИК (чистый): 2125 см^-1.

Пример 14. [2R-[2альфа(R^*),3бета(R^*)]]-альфа-диазо-3-(1-гидроксиэтил)- гамма-метил-бета, 4-диоксо-2-азетидинбутановой кислоты (4-нитрофенил)метиловый эфир.

К перемешиваемому при комнатной температуре (в атмосфере аргона) раствору 0,270 г продукта примера 12 в 3,2 миллилитрах сухого ацетонитрила добавляли 0,327 г триэтиламина и 0,427 г продукта примера 13. Полученную реакционную смесь перемешивали 45 минут, разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, осушали, после чего фильтровали и получали маслообразное вещество. Это маслообразное вещество очищали с помощью хроматографии (силикагель; 5 - 10% ацетона/хлороформа) и получали 0,230 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,26 (д, 2H); 7,55 (д, 2H); 5,95 (шир. с, 1H); 5,37 (с, 2H); 4,14 (м, 1H); 3,55 - 3,9 (м, 2H); 2,91 (м, 1H); 2,45 (шир. с, 1H); 1,31 (д, 3H); 1,22 (д, 3H).

Пример 15. [4R-[4альфа,5бета, 6бета(R^*)]]-3-[(Дименоксифосфинил)окси]-6-(1-(гидроксиэтил)- 4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3,2,0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый эфир.

Через суспензию 0,10 г продукта примера 14, 6 мл сухого циклогексана и каталитического количества диацетата родия барботировали аргон в течение 10 минут. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере аргона при 80^oC в течение 30 минут, добавляли 1 мл этилацетата и нагревание продолжали еще 1 час. Затем полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой водного магния. После этого фильтрат концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 1 мл сухого ацетонитрила и полученное промежуточное соединение обозначали 15A. Полученный раствор (15A), в атмосфере аргона, охлаждали до 0^oC и добавляли 51 мкл хлорида дифенилфосфоновой кислоты и 43 мкл N,N-диизопропилэтиламина, называемого далее основанием Хюнига. Реакционную смесь перемешивали при 0^oC в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,185 г продукта в виде маслообразного оранжевого вещества. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 5-10% ацетона/-хлороформа) и получали 0,045 г нужного продукта в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,18 (д, 2H); 7,58 (д, 2H); 7,29 (м, 10H); 5,2 и 5,35 (кв, 2H); 4,1-4,4 (м, 2H); 3,5 (м, 1H); 3,3 (м, 1H); 1,34 (д, 3H); 1,24 (д, 3H).

Пример 16. цис-(+/-)Тетрагидро-4-меркапто-2-феранметанол-2-карбамат.

В безводных условиях, 0,109 г продукта примера 10 растворяли в 1,75 миллилитрах тетрагидрофурана, охлаждали в ледяной бане и с помощью шприца добавляли 120 мкл смеси метоксида натрия/метанола (25% в метаноле). Течение реакции наблюдали с помощью тонкослойной хроматографии. Через 20 минут добавляли 280 мкл 1,86 н. соляной кислоты и изопропилового спирта, после чего реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали нужный продукт в виде белого твердого вещества, которое использовали в последующей реакции.

Пример 17. [4R-[3-(3R^*, 5R^* и 3S^*,5S^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]3-[[5- [[(Аминокарбонил)окси] метил]тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1- гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый эфир.

К раствору (-20^oC, в атмосфере аргона) 0,297 г продукта примера 15 в 2,5 миллилитрах ацетонитрила добавляли 61 мкл основания Хюнига и 0,089 г продукта примера 16 суспендировали в 2,5 мл ацетонитрила. Затем полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи и оставляли, нагревая ее до комнатной температуры. Затем смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии (силикагель; 80 этилацетат/ацетона), в результате чего получали 0,135 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,3 (д, 2H); 7,7 (д, 2H); 5,5 (д, 1H); 5,25 (д, 1H); 5,1 (шир. с, 2H, NH₂); 4,0-4,5 (м, 7H); 3,8 (м, 2H); 3,3 (м, 1H); 2,5 (м, 1H); 2,4 (шир. с, 1H, OH); 1,8 (м, 0,5H); 1,7 (м, 0,5H); 1,38 (д, 3H, Me); 1,25 (д, 3H, Me).

Пример 18. [4R-[3-(3R^*, 5R^* и 3S^*,5S^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]3-[[5- [[(Аминокарбонил)окси] метил]тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1- гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль.

Смесь 0,181 г продукта примера 17, 0,032 г бикарбоната натрия, 2 мл воды, 11 мл диоксана и 0,100 г 10% палладированного угля обрабатывали в аппарате Парра при 42 фунт/кв.дюйм (2,953 кг/см²) в течение 3 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, промывали водой и концентрировали до объема 1/2. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, а водный слой высушивали путем вымораживания. Полученный продукт очищали с помощью C₁₈-обращенно-фазовой хроматографии (95/5 воды/этилового спирта), и получали 0,095 г нужного продукта в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 3,45-4,15 (м, 9H); 3,2-3,3 (м, 2H); 2,32-3,3 (м, 2H); 2,32-2,48 (м, 1H); 1,57-1,64 (м, 0,5H); 1,4-1,5 (м, 0,5H); 1,1 (д, 3H, Me); 1,03 (дд, 3H, Me).

ИК (KBr): 1729 и 1606 см^-1.

Пример 19. транс-(+/-)-Тетрагидро-4-меркапто-2-фуранметанол-2-карбамат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 0,109 г продукта примера 7, 120 микролитров 25% смеси метоксида и метилового спирта, 1,75 мл тетрагидрофурана, 280 мкл 1,86 н. соляной кислоты/изопропилового спирта, получали нужный продукт в виде белого твердого вещества.

Пример 20. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]3-[[5- [[(Аминокарбонил)окси] метил]тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1- гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-тироофенил)метиловый эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 0,089 г продукта примера 19 в 2,5 миллилитрах ацетонитрила, 0,297 г продукта примера 15 в 2,5 миллилитрах ацетонитрила и 61 мкл основания Хюнига, получали 0,126 г нудного продукта в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,3 (д, 2H); 7,7 (д, 2H); 5,5 (д, 1H); 5,25 (д, 1H); 5,1 (шир. с, 2H, NH₂); 4,0-4,3 (м, 7H); 3,8 (м, 2H); 3,3 (м, 1H); 2,5 (м, 1H); 2,4 (шир. с, 1H, OH); 1,8 (м, 0,5H); 1,7 (м, 0,5H); 1,38 (д, 3H, Me); 1,25 (д, 3H, Me).

Пример 21. [4R-3[3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*(4альфа, 5бета,6бета(R^*)]]3-[[5- [[(Аминокарбонил)окси] метил]тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1- гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,126 г продукта примера 20, 0,0233 г бикарбоната натрия, 1,4 мл воды, 7,8 мл диоксана и 0,070 г 10% палладированного угля, получали 0,055 г нужного продукта в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 3,9-4,2 (м, 6H); 3,6-3,8 (м, 2H); 3,25 (м, 2H); 2,35-2,49 (м, 1H); 1,59-1,69 (м, 0,5H); 1,42-1,52 (м, 0,5H); 1,12 (д, 3H, Me); 1,04 (дд, 3H, Me).

Пример 22. транс-(+/-)-S-[Тетрагидро-5-[[[(трифторметил) сульфонил]оксиметил]-3-фуранил]сложный эфир этантиокислоты.

К раствору (0^oC) 0,535 мл трифторометансульфонового ангидрида в 3,75 миллилитрах метиленхлорида добавляли с помощью шприца раствор (0^oC) 0,529 г продукта примера 6 в 0,75 миллилитрах метиленхлорида и 0,243 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивали в ледяной бане в течение 45 минут; за прохождением реакции наблюдали с помощью тонкослойной хроматографии. Полученную смесь концентрировали в вакууме, суспендировали этилацетатом и фильтровали. Фильтрат очищали с помощью хроматографии (силикагель; 50% этилацетат/гексана), в результате чего получали 0,799 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₂): δ 4,54-4,61 (дд, 1H); 4,41-4,49 (дд, 1H); 4,32-4,4 (м, 1H); 4,26-4,31 (дд, 1H); 4,0-4,1 (м, 1H); 3,67-3,75 (дд, 1H); 2,35 (с, 3H); 2,18-2,32 (м, 1H); 2,03-2,12 (м, 1H).

Пример 23. транс-(+/-)-S-[Тетрагидро-5-(феноксиметил)-3-фуранил] - сложный эфир этантиокислоты.

К раствору (0^oC) 0,326 г фенола, 1,8 мл основания Хюнига и 2,5 мл метиленхлорида добавляли, с помощью шприца, 1,07 г продукта примера 22 в 0,50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали в ледяной бане в течение 50 минут; при этом прохождение реакции контролировали с помощью ТСХ. После этого промывали бикарбонатом натрия. Органический слой осушали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии (силикагель; 30% этилацетата/гексана), в результате чего получали 0,532 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,25 (м, 2H); 6,9 (м, 3H); 4,4 (м, 1H); 4,35 (дд, 1H); 4,1 (м, 1H); 3,95 (дд, 2H); 3,7 (дд, 1H); 2,33 (с, 3H, Ac); 2,25 (м, 1H); 2,0 (м, 1H).

Пример 24. транс-(+/-)-[Тетрагидро-5-(феноксиметил)-3-фурантиол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 0,532 г продукта примера 23, 506 микролитров 25% метоксида натрия/метилового спирта, 7,5 миллилитров тетрагидрофурана и 1,18 мл 1,86 н. соляной кислоты/изопропилового спирта, получали 0,311 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,25 (м, 2H); 6,9 (м, 3H); 4,5 (м, 1H); 4,2 (дд, 1H); 3,95 (м, 2H); 3,6 (дд, 1H); 3,5 (м, 1H); 2,3 (м, 1H); 1,95 (м, 1H); 1,75 (д, 1H, SH).

Пример 25. [4R-[3-(3R^*,5S^* и 3S^*,5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]6-(1-Гидроксиэтил)- 4-метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-(феноксиметил)-3-фуранил] тио]-1- азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 0,311 г продукта примера 24 в 7,5 миллилитрах ацетонитрила, 0,879 г продукта примера 15 в 7,5 миллилитрах ацетонитрила и 0,18 мл основания Хюнига, получали 0,349 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H); 7,65 (д, 2H); 7,3 (м, 2H); 6,92 (м, 3H); 5,5 (д, 1H); 5,26 (д, 1H); 4,5 (м, 1H); 4,3 (м, 3H); 4,06 (м, 2H); 3,9 (м, 1H); 3,72 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 3,3 (дд, 1H); 2,38 (м, 1H); 2,09 (м, 1H); 1,32 (д, 3H, Me); 1,29 (т. 3H, Me).

Пример 26. [4R-[3-(3R^*,5S^* и 3S^*,5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)- 4-метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-(феноксиметил)-3-фуранил]тио]-1-азабицикло- [3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,320 г продукта примера 25, 0,054 г бикарбоната натрия, 3,5 мл воды, 8,3 мл диоксана и 0,166 г 10% палладированного угля, получали 0,052 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,39 (м, 2H); 7,07 (м, 3H); 4,6 (м, 2H); 4,25 (м, 4H); 4,20 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,8 (м, 1H); 3,43 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 2,18 (м, 1H); 1,3 (д, 3H, Me); 1,23 (м, 3H, Me).

Пример 27. цис-(+/-)4-Бромтетрагидро-2-фуранметанол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 6, используя 5,42 г продукта примера 4, 3,13 мл иодотриметилсилана, 117 мл хлороформа и 5,3 мл метилового спирта, получали 3,17 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,3-4,5 (м, 1H); 4,0-4,2 (м, 3H); 3,6-3,8 (м. 2H); 2,1-2,2 (м, 1H); 1,94 (шир. с., 1H).

Пример 28 Трифторметансульфоновой кислоты цис-(+/-)-(4-бромотетрагидро-2-фуранил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 22, используя 3,1 г продукта примера 27 в 4,5 миллилитрах метиленхлорида 3,05 мл трифторметансульфонового ангидрида в 21,5 мл метиленхлорида, и 1,38 мл пиридина, получали 4,76 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 4,55-4,7 (м, 2H); 4,35-4,46 (м, 2H); 4,05-4,2 (м, 2H); 2,7-2,8 (м, 1H); 2,1-2,2 (м, 1H).

Пример 29. цис-(+/-)-4-Бромо-2-[[(4-фторофенил)тио]метил]тетрагидрофуран
В соответствии с процедурой, описанной в примере 23, используя 4,7 г продукта примера 28 в 15 мл метиленхлорида, 1,61 мл 4-фторотиофенола в 15 миллилитрах метиленхлорида и 2,61 мл основания Хюнига, получали 3,96 г нужного продукта в виде светло-желтого маслообразного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,35-7,48 (м, 2H); 6,9-7,1 (м, 2H); 4,32-4,5 (м, 1H); 4,0-4,15 (м, 3H); 3,2-3,32 (м, 1H); 3,05-3,15 (м, 1H); 2,62-2,78 (м, 1H); 2,1-2,25 (м, 1H).

Пример 30. цис-(+/-)-4-Бромо-2-[[(4-фторофенил)сульфонил]метил]тетрагидрофуран
Смесь 3,3 г продукта примера 29, 174 мл ледяной уксусной кислоты и 46,5 мл 30% пероксида водорода нагревали при 100^oC в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии (силикагель; 50% этилацетата/гексан) в результате чего получали 3,4 г нужного продукта в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ : 7,93-8,0 (м, 2H); 7,21-7,28 (м, 2H); 4,42-4,56 (м, 1H); 4,37-4,41 (м, 1H); 3,97-4,05 (м, 2H); 3,64 -3,71 (дд, 1H); 3,41-3,47 (дд, 1H); 2,75-2,85 (м, 1H); 2,20-2,3 (м, 1H).

Пример 31. транс-(+/-)-S-[5-[[(4-Фторофенил)сульфонил]метил]тетрагидро-3-фуранил] сложный эфир этантиокислоты.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 5, используя 0,969 г продукта примера 30, 0,360 г тиоацетата калия и 9 мл ацетонитрила, получали 0,533 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ : 7,93-8,0 (м, 2H); 7,2-7,3 (м, 2H); 4,38-4,5 (м, 1H); 4,13-4,21 (дд, 1H); 3,9-4,01 (м, 1H); 3,5-3,56 (дд, 1H); 3,4-3,48 (дд, 1H); 3,2-3,3 (дд, 1H); 2,33 (с, 3H); 2,16-2,22 (м, 2H).

Пример 32. транс-(+/-)-5-[[(4-Фторофенил)сульфонил]метил]тетрагидро-3-фурантиол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 0,955 г продукта примера 31, 0,72 мл 25% смеси метоксида натрия и метилового спирта и 0,10 мл тетрагидрофурана, получали 0,523 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ : 8,0 (м, 2H); 7,4 (м, 2H); 4,3-4,6 (м, 1H); 3,9-4,2 (м, 1H); 3,2-3,6 (м, 4H); 2,6 (м, 0,5H); 2,2 (м, 1H); 1,75 (д, 1H, SH); 1,65 (м, 0,5H).

Пример 33. [4R-3(3R^*,5S^* и 3S^*,5R^*4альфа,5бета,6бета(R^*)]]3-[[5-[[(4-Фторофенил) сульфонил] метил]тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7- оксо-1-азабицикло[3,2,0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, в примере 17, используя 0,523 г продукта примерам 32 в 12 миллилитрах ацетонитрила, 1,13 г продукта примера 15 в 12 миллилитрах ацетонитрила и 0,23 миллилитрах основания Хюнига, получали 0,726 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ : 8,23 (м, 2H); 7,95 (м, 2H); 7,65 (м, 2H); 7,25 (м, 2H); 5,48-5,55 (м, 1H); 5,2-5,28 (м, 1H); 3,2-4,5 (м, 10H); 2,58 (м, 1H); 2,2 (м, 0,5H); 1,9 (м, 0,5H); 1,37 (м, 3H, Me); 1,27 (м, 3H, Me).

Пример 34. [4R-[3(3R^*,5S^* и 3S^*,5R^*4альфа,5бета,6бета(R^*)]]3-[[5-[[(4-Фторофенил) сульфонил] метил]тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7- оксо-1-азабицикло[3,2,0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,821 г продукта примера 33, 0,124 г бикарбоната калия 8 мл воды, 20 мл диоксана и 0,380 г 10% палладированного угля, получали 0,135 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 7,96-8,06 (м, 2H), 7,37 (7,47 (м, 2H); 3,2-4,65 (м, 10H); 2,55 (м, 1H); 2,1 (м, 0,5H); 1,6 м, 0,5H); 1,25 (д, 3H); 1,15 (т, 3H, Me).

MC (FAB): m/Z 530 (M + Na) и 508 (M+H)
Пример 35. транс-(+/-)-S-5-[(4-Фторофенилокси/метил]тетрагидро-3-фуранил]- сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 23, используя 1,49 г продукта примера 22 в 1 мл метиленхлорида, 0,542 г 4-фторофенила, 2,5 мл основания Хюнига и 3 мл метиленхлорида, получали 0,963 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,74 - 7,0 (м, 4H); 4,26-4,47 (м, 2H); 4,05-4,13 (м, 1H); 3,96-4,00 (дд, 2H); 3,67-3,72 (м, 1H); 2,35 (м, 3H, Ac); 2,24 (м, 1H); 2,0-2,1 (м, 1H).

Пример 36. 5-[(4-Фторофенокси)метил]тетрагидро-3-фурантиол
В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 0,943 г продукта примера 35, 0,86 мл 25% смеси метоксида натрия и метилового спирта и 12 мл тетрагидрофурана, получали 0,417 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ : 6,75-7,05 (м, 4H); 4,5 (м, 1H); 4,3 (дд, 1H); 3,95 (м, 2H); 3,6 (дд, 1H); 3,5 (м, 1H); 2,3 (м, 1H); 2,05 (м, 1H); 1,75 (д, 1H, SH).

Пример 37. [4R-[3-(3R^*, 5S^* и 3S^*,5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-3-[[5-[[(4- Фторофенокси)метил] тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил-4-метил-7- оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 0,417 г продукта примера 36 в 9 миллилитрах ацетонитрила, 1,09 г продукта примера 15 в 9 миллилитрах ацетонитрила и 220 мкл основания Хюнига, получали 0,473 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₂) : δ 8,22 (д, 2H); 7,65 (д, 2H); 6,95 (м, 2H); 6,85 (м, 2H); 5,5 (д, 1H); 5,25 (д, 1H); 4,48 (м, 1H); 4,2-4,4 (м, 3H); 3,8-4,08 (м, 3H); 3,72 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 3,3 (м, 1H); 2,3-2,43 (м, 1H); 2,0-2,20 (м, 1H); 1,37 (д, 3H, Me); 1,31 (т, 3H, Me).

Пример 38. [4R-[3-(3R^*, 5S^* и 3S^*,5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-3-[[5-[[(4- Фторофенокси)метил] тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил-4-метил-7- оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,450 г продукта примера 37, 0,074 г бикарбоната натрия, 5 мл воды, 12 мл диоксана и 0,226 г 10% палладированного угля, получали 0,147 г нужного соединения.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 7,0-7,1 (м, 4H); 4,6 (м, 2H); 4,10-4,3 (м, 3,5H); 3,9-4,1 (м, 2H); 3,78 (м, 1H); 3,3-3,43 (м, 1,5H); 2,22-2,39 (м, 1H); 2,05-2,2 (м, 1H); 1,29-1,31 (д, 3H, Me); 1,20-1,23 (дд, 3H, Me).

Пример 39. транс-(+/-)-S-[5-[[(4-Фторофенил)тио]метил] тетрагидро-3-фуранил/сложный эфир этантиокислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 23, используя 0,308 г продукта примера 22 в 1 миллилитре метиленхлорида, 107 мкл 4-фторотиофенола и 174 мкл основания Хюнига, получали 0,236 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,4 (м, 2H); 7,0 (м, 2H); 4,3 (дд, 1H); 4,1 - 4,2 (м, 1H); 3,98 - 4,08 (м, 1H); 3,6 - 3,65 (дд, 1H); 3,08 - 3,15 (м, 1H); 2,98 - 3,05 (дд, 1H); 2,32 (м, 3H, Ac); 2,1 - 2,23 (м, 1H); 1,98 - 2,08 (м, 1H).

Пример 40. транс-(+/-)-5-[[4-(Фторофенил)тио]метил]-тетрагидро-3- фурантиол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 0,206 г продукта примера 39, 173 микролитра 25% метоксида натрия/ метилового спирта, 2,5 мл тетрагидрофурана и 403 микролитра 1,86 н. соляной кислоты/изопропилового спирта, получали 0,0405 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,4 (м, 2H); 7,0 (м, 2H); 4,3 (м, 2H); 3,55 (м, 1H); 3,48 (м, 1H); 3,1 (м, 1H); 2,9 (м, 1H); 2,2 (м, 1H); 2,0 (м, 1H); 1,78 (д, 1H, SH).

Пример 41. [4R-3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)5бета, 6бета (R^*)]]-3-[[5-[[(4-Фторофенил)тио] метил] тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил)- 4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 0,110 г продукта примера 40 в 2 миллилитрах ацетонитрила, 0,268 г продукта примера 15 в 2 миллилитрах ацетонитрила и 55 мкл основания Хюнига, получали 0,230 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ : 8,3 (д, 2H); 7,7 (д, 2H); 7,4 (м, 2H); 7,0 (м, 2H); 5,5 (д, 1H); 5,25 (д, 1H); 4,3 (м, 4H); 3,85 (м, 1H); 3,7 (м, 1H); 3,4 (м, 1H); 3,3 (д, 1H); 3,1 (м, 2H); 2,4 (шир. с, 1H, OH); 2,2 (м, 2H); 1,4 (д, 3H, Me); 1,3 (м, 3H, Me).

Пример 42. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)5бета,6бета (R^*)]]-3-[[5-[[(4-Фторофенилтио] метил] тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,230 г продукта примера 41, 0,118 г 10% палладированного угля, 0,038 г бикарбоната натрия, 2,5 мл воды и 6,0 мл диоксана, получали 0,062 г нужного продукта.

¹H-ЯМР(D₂O): δ 7,25 (шир. с, 2H); 6,8 (шир. с, 2H); 2,35 - 4,4 (м, 10H); 2,88 (м, 2H); 1,1 (шир. с, 3H, Me); 0,96 (шир. с., 3H, Ме).

Пример 43. транс-(+/-)-S-[5-(азидометил)тетрагидро-3-фуранил] сложный эфир этантиокислоты.

К раствору (0^oC) 5,768 г продукта примера 22 в 16 миллилитрах метиленхлорида, в атмосфере аргона, с помощью шприца добавляли раствор (0^oC) 5,86 г азида тетрабутиламмония в 16 миллилитрах метиленхлорида. Полученную реакционную смесь перемешивали в ледяной бане в течение 30 минут и после этого концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 50% этилацетата/гексана), в результате чего получали 3,418 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,28 - 4,33 (дд, 1H, CH₂O); 4,15 - 4,17 (м, 1H, CHO); 4,0 - 4,12 (м, 1H, CHS); 3,63 - 3,38 (дд, 1H, CHN); 3,4 - 3,49 (дд, 1H, CHN); 3,24 - 3,68 (дд, 1H, CH₂O); 2,34 (с, 3H, Ac); 2,16 - 2,26 (м, 1H); 1,93 - 2,01 (м, 1H).

ИК (чистый): 2101 и 1693 см^-1.

Пример 44. транс-(+/-)-5-(Азидометил)тетрагидро-3-фурантиол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 3,35 г продукта примера 43, 3,8 мл 25% метоксида натрия/метилового спирта и 59 мл тетрагидрофурана, получали 1,995 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,3 - 4,4 (м, 1H), 4,2 - 4,26 (м, 1H); 3,8 - 3,86 (м, 0,5H); 3,56 - 3,65 (м, 1H); 3,43 - 3,52 (м, 1,5H); 3,2 - 3,3 (м, 1H); 2,14 - 2,31 (м, 1H); 1,9 - 1,98 (м, 1H); 1,78 (д, 1H, SH).

ИК (чистый): 2099 см^-1.

Пример 45. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-3-[[5-(Азидометил) тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил) метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 1,995 г продукта примера 44 в 35 миллилитрах ацетонитрила, 7,45 г продукта примера 15 и 1,7 мл основания Хюнига, получали 2,83 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ : 8,3 (д, 2H); 7,7 (д, 2H); 5,5 (д, 1H); 5,25 (д, 1H); 4,35 (м, 4H); 3,8 (м, 1H); 3,7 (м, 1H); 3,5 (м, 1H), 3,4 (м, 1H), 3,3 (м, 2H); 2,3 (м, 1H); 1,98 (м, 1H); 1,4 (д, 3H, Me); 1,3 (м, 3H, Ме).

ИК (чистый): 2101 и 1769 см^-1.

Пример 46. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-3-[[5-(Аминометил) тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты
В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 2,8 г продукта примера 45, 0,60 г 10% палладированного угля, 27 мл буферного раствора фосфата натрия (pH 7) и 82 мл диоксана, получали 0,562 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,4 (м, 1H); 4,2 (м, 2,5H); 3,95 (м, 1H); 3,75 (м, 1,5H); 3,4 (м, 2H); 3,2 (м, 1H); 3,1 (м, 1H); 2,2 (м, 2H); 1,35 (д, 3H, Me); 1,30 (д, 3H, Me).

Пример 47. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-3- [[тетрагидро-5-(иминометил)амино] метил]-3-фуранил]-тио]-4-метил- 7-оксо-1-аза-бицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-2-карбоновая кислота
5 мл фосфатно-буферного раствора (pH 7) охлаждали до 0^oC, а значение pH доводили до 8,5 с использованием 1н. гидроксида натрия. К полученному раствору добавляли 0,052 г продукта примера 46, а затем еще добавляли 0,0832 г гидрохлорида этилметанимидата. Значение pH поддерживали при 8,5, а температуру в течение реакции поддерживали при 0^oC. Через 35 минут pH доводили до значения 7 с использованием 5% соляной кислоты, а смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (обращенно-фазовые C₁₈-пластины; 5% водный раствор этилового спирта) и получали 0,038 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 7,68 (т, 1H, CH=N); 4,27 (м, 1H); 4,05 (м, 3H); 3,79 (м, 1H); 3,6 (м, 1H); 3,38 (м, 1H); 3,28 (м, 38); 1,97 (м, 2H); 1,12 (д, 3H, Me); 1,03 (д, 3H, Me). См.: The Journal of Antibiotics, 36, N 8, стр. 1034, 1983.

Пример 48. [4R-[3-3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4- метил-7-оксо-3-]]тетрагидро-5-[[(1-иминоэтил)- аминометил] -3-фуранил]тио]-1-азабицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-2-карбоновая кислота.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 47, используя 0,052 г продукта примера 46,5 мл буферного раствора фосфата натрия (pH 7), доведенного до значения 8,5 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,24 (м, 1H); 4,04 (м, 3H); 3,8 (м, 1H); 3,58 (м, 1H); 3,25 (м, 4H); 1,96 (д, 3H, Me-C=); 1,93 (м, 2H); 1,11 (д, 3H, Ме); 1,02 (д, 3H, Me).

Пример 49. [4R-[3(2R^*, 4S^* и 2S^*, 4R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-4-[[2-Карбокси-6-(1- гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло-[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил] тио]тетрагидро-N,N,N-триметил-2-фуранметанамина гидроксид, внутренняя соль
В соответствии с процедурой, описанной в примере 47, используя 0,0514 г продукта примера 46,3 мл буферного раствора фосфата натрия (pH 8,6), 0,26 мл диметилсульфата, 1,5 мл ацетонитрила и 1,9 мл диоксана, получали 0,0073 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O) : δ 4,08 (м, 3H); 3,6 - 3,89 (м, 3H); 3,2 - 3,4 (м, 4H); 3,02 (с, 9H, 3-Me); 2,05 (м, 1H); 1,96 (м, 1H); 1,12 (д, 3H), Me); 1,04 (д, 3H, Мн).

Пример 50. 2,5-Диоксо-4-оксазолиндипентановая кислота.

Суспензию 1,752 г DL-2-аминопимеловой кислоты, 55 мл тетрагидрофурана и 16 мл 1,93 M фосгена в толуоле нагревали в масляной бане в течение 1 часа при 50^oC. Для удаления избыточного фосгена, через реакционную смесь барботировали аргон, а растворители удаляли в неглубоком вакууме. Полученное маслообразное вещество растворяли в 14 миллилитрах этилового спирта, разбавляли 14 миллилитрами петролейного эфира и затем полученный раствор оставляли в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы собирали и осушали, в результате чего получали 1,6 г нужного продукта. Т. пл. 102 - 104^oC.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,1 (шир. с., 1H); 9,14 (с, 1H); 4,44 (т, 1H); 2,21 (т, 2H); 1,68 (м, 2H); 1,5 (м, 2H); 1,34 (м, 2H).

См.: J. Med. Chem., (1986), 29, 89 - 95.

Пример 51. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-3-[[5-[[(2-Амино-6карбокси- 1-оксогексил)амино] метил]тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил- 4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3,2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль. (A).

В соответствии с процедурой, описанной в примере 47, используя 0,0514 г продукта примера 46 в 1,5 миллилитрах буферного раствора фосфата натрия (pH 8,5), 0,0302 г продукта примера 50 в 0,5 миллилитрах диоксана (pH 9), получали 0,0173 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,06 (м, 3H), 3,78 (м, 2H); 3,57 (м, 1H); 3,25 (м, 4H); 2,02 (т, 3H); 1,92 (м, 2H); 1,68 (м, 2H); 1,42 (м, 2H); 1,20 (м, 2H); 1,12 (д, 3H, Me); 1,03 (д, 3H, Me).

MC(FAB): m/Z 544 (M + Na), 522 (M + H).

[4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*) 4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-3-[[5-[[[2-[(2-Амино-6-карбокси-1- оксогексил)амино] -6-карбокси-1-оксогексил] амино]метил] тетрагидро-3- фуранилтио-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт- 2-ен-2-карбоновой кислоты динатриевую соль (B) (0,0263 г) также выделяли из реакционной смеси в качестве побочного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 3,2 - 4,25 (10H в 4 мультиплетах); 1,02 - 2,06 (26H, 2-Me, CCH₂C из ТГФ-кольца и 18H из боковой цепи в 2 дублетах и нескольких мультиплетах).

MC(FAB): m/Z 723(M + Na), 701 (M + H).

Пример 52. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4-метил- 7-оксо-3-[[тетрагидро-5-[[[(метиламино)ацетил] амино] метил]-3-фуранил] тио]-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота
В соответствии с процедурой, описанной в примере 47, используя 0,068 г продукта примера 46 в 2,0 миллилитрах буферного раствора фосфата натрия (pH 8,5) и 0,029 г 3-метил-2,5-оксазолидиндиона, полученного в соответствии с процедурой, описанной в J. Org. Chem., 34, N1, 243(1969), в 1 миллилитре диоксана, получали 0,036 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 3,1 - 4,2 (12H в мультиплете); 2,58 (с, 3H, Me); 1,82 (м, 2H); 1,12 (д, 3H, Me); 1,05 (дд, 3H, Me).

Пример 53. 4-(Хлорометил)-2,5-оксазолидиндион.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 50, используя 1,24 г 2-хлоро-L-аланина, 16 мл 1,93 М фосгена в толуоле и 55 мл тетрагидрофурана, получали 0,150 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ : 9,26 (шир. с, 1H, H); 4,97 (т, 1H, CH); 3,99 (дд, 1H, CH₂); 3,87 (дд, 1H, CH₂).

Пример 54.

[4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа, 5бета,6бета(R^*)]]-3-[[5-[[(2-Амино-3-хлоро-1-оксопропил)амино] метил]тетрагидро-3-фуранил]-тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота (A).

В соответствии с процедурой, описанной в примере 47, используя 0,0685 г продукта примера 46 в 1,5 миллилитрах буферного раствора фосфата натрия (pH 8,5) и 0,0299 г продукта примера 53, получали 0,0347 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 2,8 - 4,4 (13H в мультиплетах); 1,96 (м, 2H); 1,12 (д, 3H, Me); 1,04 (д, 3H, Me).

[4R-[3-(2R^*, 4S^* и 2S^*,4R^*)4альфа, 5бета,6бета(R^*)I-3-Хлоро-L-аланин-N-I[4-[[2-карбокси-6-(1- гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил] тио] тетрагидро-2-фуранил] метил-3-хлоро-L-аланинамид (B) (0,0152 г) выделяли в качестве побочного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 3,2 - 4,7 (16H в мультиплетах); 1,93 (м, 2H); 1,12 (д, 3H, Me); 1,05 (д, 3H, Me).

Пример 55. транс-(+/-)-Тетрагидро-4-меркапто-2-фуранметанол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 1,06 г продукта примера 6, 20 мл тетрагидрофурана, 1,43 мл 25% метоксида натрия/метилового спирта, и 3,35 мл 1,86 н. соляной кислоты/изопропанола, получали 0,687 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,25 (м, 1H); 4,2 (дд, 1H), 3,74 (дд, 1H); 3,4 - 3,6 (м, 3H); 2,98 (с, 1H, ОН); 2,2 (м, 1H); 1,9 (м, 1H); 1,78 (д, 1H, SH).

Пример 56. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4-метил- 7-оксо-3-[[тетрагидро-5-(гидроксиметил)-3-фуранил] тио] -1-азабицикло [3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 3,55 г продукта примера 15 в 25 миллилитрах ацетонитрила, 0,687 г продукта примера 55 в 25 миллилитрах ацетонитрила и 0,625 г основания Хюнига, получали 1,66 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ : 8,22 (д, 2H); 7,67 (д, 2H); 5,5 (д, 1H); 5,22 (д, 1H); 4,28 (м, 4H); 3,8 (м, 2H); 3,7 (м, 1H); 3,55 (м, 1H); 3,32 - 4,1 (м, 1H); 3,3 (м, 1H); 2,3 (м, 1H); 2,18 (шир. с, 2H, OH); 1,98 (м, 1H); 1,36 (д, 3H, Ме); 1,28 (д, 3H, Me).

Пример 57. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4- метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-[[(метилсульфонил)-окси]метил] -3- фуранил]тио]-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

К раствору (0^oC), в атмосфере аргона, 0,821 г продукта примера 56 и 3,4 мл пиридина добавляли 148 микролитров метансульфонилхлорида. Затем реакционную смесь перемешивали при 0^oC в течение 2 часов, разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, после чего осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 80% этилацетата/гексана) и получали 0,632 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (д, 2H); 7,64 (д, 2H); 5,53 (д, 1H); 5,25 (д, 1H); 4,2 - 4,45 (м, 6H); 3,78 - 3,88 (м, 1H); 3,72 (дд, 1H); 3,32 - 3,48 (м, 1H); 3,3 (м, 1H); 3,07 (с, 3H, Me); 2,28 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 1,7 (шир. с. , 1H, OH); 1,38 (д, 3H, Me); 1,29 (м, 3H, Me).

Пример 58. [4R-[3-(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4- метил-7-оксо-3-[[тетерагидро-5-иодометил)-3-фуранил] тио]-1- азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенилометиловый сложный эфир.

Смесь 0,80 г продукта примера 57, 0,431 г иодида натрия и 20 мл ацетона нагревали с обратным холодильником в течение 5 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а полученный остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель: 80% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,472 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (д, 2H); 7,68 (д, 2H); 5,49 (д, 1H); 5,25 (д, 1H); 3,28 - 4,4 (м, 10H); 2,14 (м, 2H); 1,38 (м, 3H, Me); 1,26 (м, 3H, Me).

Пример 59. [4R-[3(3R^*,5S^* и 3S^*,5R^*) 4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-3- [(тетрагидро-5-метил-3-фуранил)-тио] -1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2- карбоновой кислоты мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,450 г продукта примера 58, 0,230 г 10% палладированного угля, 0,161 г бикарбоната натрия, 5 мл воды, и 12 мл диоксана, получали 0,0967 г нужного продукта.

¹H-ЯМР(CDCl₃): δ 3,3 - 4,6 (м, 8H); 2,0 (м, 2H); 1,2 (м, 9H, 3xMe).

Пример 60. цис-(+/-)-S-[Тетрагидро-5-[[[(трифторометил) сульфонил]окси] -метил]-3-фуранил]сложный эфир этантиокислоты.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 22, используя 0,529 г продукта примера 9 в 0,75 мл метиленхлорида, 0,54 мл трифторометансульфонового ангидрида в 3,73 мл метиленхлорида и 0,243 мл пиридина, получали 0,560 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,55 (м, 2H); 4,35 (м, 1H); 4,2 (дд, 1H); 4,05 (м, 1H); 3,75 (дд, 1H); 2,65 (м, 1H); 2,35 (с, 3H, Me); 1,7 (м, 1H).

Пример 61. цис-(+/-)-S-[5-(Азидометил)тетрагидро-3-фуранил] сложный эфир этантиокислоты.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 43, используя 0,560 г продукта примера 60 в 2 мл метиленхлорида, 0,569 г азида тетрабутиламмония в 2 мл метиленхлорида, получали 0,321 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,15 (м, 2H); 4,05 (м, 1H); 3,75 (дд, 1H); 3,45 (дд, 1H); 3,3 (дд, 1H); 2,49 (м, 1H); 2,34 (с, 3H, Me); 1,7 (м, 1H)
ИК (чистый): 2100 и 1692 см^-1.

Пример 62. цис-(+/-)-5-(Азидометил)тетрагидро-3-фурантиол
В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 0,310 г продукта примера 61 в 4,5 мл тетрагидрофурана и 0,30 мл 25% метоксида натрия/метилового спирта, получали 0,159 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,2 (м, 2H); 3,7 (м, 1H); 3,3 - 3,5 (м, 3H); 2,5 (м, 1H); 1,8 (д, 1H, H); 1,7 (м, 1H).

ИК (чистый): 2099 см^-1
Пример 63. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-3-[[5- (Азидометил)тетрагидро-3-фуранил] тио] -6-(1-Гидроксиэтил)-4- метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 0,159 г продукта примера 62 в 3,5 миллилитрах ацетонитрила, 0,693 г продукта примера 15 в 3,5 миллилитрах ацетонитрила и 134 микролитров основания Хюнига, получали 0,340 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H); 7,66 (д, 2H); 5,5 (д, 1H); 5,24 (д, 1H); 4,1 - 4,3 (м, 4H); 3,82 (м, 2H); 3,28 - 3,38 (м, 4H); 2,5 (м, 1H); 1,85 (м, 1H); 1,73 (шир. с., 1H, OH); 1,37 (д, 3H, Me); 1,29 (м, 3H, Me).

Пример 64. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-3-[[5- (Аминометил)тетрагидро-3-фуранил] тио] -6-(1-гидроксиэтил)-4- метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота
В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,320 г продукта примера 63, 0,220 г 10% палладированного угля, 12 мл 0,05 М буферного раствора фосфата натрия (pH 7) и 32 мл диоксана, получали 0,112 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O) δ 4,2 (м, 4H); 3,8 (м, 3H); 3,4 (м, 3H); 3,2 (м, 2H); 2,78 (м, 1H); 1,8 (м, 0,5H); 1,6 (м, 0,5H); 1,25 (д, 3H, Me); 1,20 (м. 3H, Me).

Пример 65. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)- 3-[[5-(иминометил)амино]метил]-тетрагилро-3-фуранил]тио]-4-метил-7- оксо-1-азабицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-2-карбоновая кислота.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 47, используя 0,0615 г продукта примера 64, 0,0984 г гидрохлорида этилметанимидата и 4 мл буферного раствора фосфата натрия (pH 7), получали 0,0379 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O) δ 7,8 (м, 1H, CH=); 4,25 (м, 3H); 4,1 (м, 1H); 3,8 (м, 2H); 3,6 (м, 2H); 3,4 (м, 2H); 2,1 (м, 1H); 1,7 (м, 0,5H); 1,52 (м, 0,5H); 1,3 (д, 3H, Me); 1,2 (д, 3H, Me).

Пример 66 транс-(+/-)-S-[Тетрагидро-5-[(2-нафталенилокси)метил]- 3-фуранил]сложный эфир этантиокислоты.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 23, используя 0,813 г продукта примера 22 в 2 миллилитрах метиленхлорида, 0,380 г 2-нафтола в 2 миллилитрах метиленхлорида и 1,38 мл основания Хюнига, получали 0,673 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,05 - 7,75 (м, 7H); 4,35 - 4,45 (м, 1H); 4,28 - 4,35 (дд, 1H); 4,05 - 4,15 (м, 1H); 4,02 (м, 2H); 3,65 - 3,75 (дд, 1H); 2,28 (с, 3H, Me); 2,24 - 2,34 (м. 1H); 1,95 - 2,05 (м, 1H).

Пример 67. транс-(+/-)-Тетрагидро-5-[(2-нафталенилокси)метил] -3- фурантиол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 0,673 г продукта примера 66, 0,53 мл 25% метоксида натрия/метилового спирта и 8 мл тетрагидрофурана, получали 0,099 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,05 - 7,75 (м, 7H); 4,55 (м, 1H); 4,25 (дд, 1H); 4,02 (м, 2H); 3,6 (дд, 1H); 3,5 (м, 1H); 2,35 (м, 1H); 2,0 (м, 1H); 1,78 (д, 1H, SH).

Пример 68. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)- 4-метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-[(2-нафталенилокси)] метил-3-фуранил] тио] -1-азабицикло[3.2.0] -гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 0,099 г продукта примера 67 в 2 миллилитрах ацетонитрила, 0,226 г продукта примера 15 в 2 миллилитрах ацетонитрила и 93 мкл основания Хюнига, получали 0,158 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,05 - 8,2 (4м и 2д, 11H); 5,5 (д, 1H); 5,2 (д, 1H); 3,3 (4,6 (8м, 10H); 2,5 (м, 1H); 2,2 (м, 1H); 1,4 (д, 3H, Me); 1,3 (д, 2H, Me).

Пример 69. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)- 4-метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-[[2-нафталенилокси)-метил]-3- фуранил]тио]-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,158 г продукта примера 68, 0,075 г 10 палладированного угля, 0,025 г бикарбоната натрия, 1,5 мл воды и 3,8 мл диоксана, получали 0,0307 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,4 - 7,4 (м, 7H); 3,0 - 4,5 (м, 10H); 2,0 (м, 2H); 1,4 (м, 3H, Me); 1,1 (м, 3H, Me).

Пример 70. (Фенилметокси)карбаминовой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый сложный эфир.

В безводных условиях, 50 г O-бензилгидроксиламина гидрохлорида суспендировали в 783 миллилитрах ацетонитрила. К полученной суспензии добавляли 50,6 мл пиридина, а затем, по капле, добавляли еще 43,15 мл трихлороэтилхлороформата в 235 миллилитрах ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь концентрировали в вакууме и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 0,5 М раствора лимонной кислоты, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, после чего смесь осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью Kugelrohr-дистилляции (т. кип. 150^oC при 0,5 мм рт. ст.) и получали 70 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,52 (с, 1H); 7,4 (м, 5H); 4,93 (с, 2H); 4,80 (с, 2H).

CI-MC: m/z 315 (M + NH₄)⁺.

Пример 71. транс-(+/-)-S-[Тетрагидро-5-[[(фенилметокси)[(2,2,2- трихлороэтокси)карбонил/амино/метил/-3-фуранил/эфир этантиокислоты
К раствору (0^oC, в атмосфере аргона) 1,0 г продукта примера 6, добавляли 1,69 г продукта примера 70, 1,49 г трифенилфосфина и 5,4 мл тетрагидрофурана добавляли 0,988 г диэтилазодикарбоксилата в 1,4 мл тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, фильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме и получали 5,18 г вязкого маслообразного вещества. Полученное вещество очищали с помощью хроматографии (силикагель; 15 - 25% этилацетат/гексана) и получали 0,805 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,4 (м, 5H); 4,8 - 5,05 (м, 4H); 4,29 (м, 2H); 4,03 (м, 1H); 3,5 - 3,75 (м, 3H); 2,32 (с, 3H); 2,1 (м, 1H); 1,95 (м, 1H).

ИК (чистый): 1719 т 1693 см^-1.

Пример 72. транс-(+/-)-S-[5-[[Ацетил(фенилметокси)амино] метил] тетрагидро-3-фуранил]сложный эфир этантиокислоты.

К раствору (при комнатной температуре, в атмосфере аргона) 0,188 г продукта примера 71 в 2,3 миллилитрах ледяной уксусной кислоты добавляли 0,269 г цинкового порошка. Реакционную смесь перемешивали 10 минут и добавляли 155 микролитров уксусного ангидрида. После этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 0,110 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,39 (с, 5H); 4,89 (д, 2H); 4,31 (м, 2H); 4,05 (м, 1H); 3,78 (м, 1H); 3,64 (м, 1H); 2,32 (с, 3H); 2,13 (с, 3H); 2,1 (м, 1H); 2,0 (м, 1H).

ИК (чистый): 1684 и 1667 см^-1.

CI-MC: m/Z 324 (MH⁺), 341 (M + NH₄)⁺.

Пример 73. транс-(+/-)-N-[(Тетрагидро-4-меркапто-2-фуранил)] метил]-N-(фенилметокси)ацетамид.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 0,390 г продукта примера 72, 0,580 мл 25% меткосида натрия/метилового спирта, 0,850 мл тетрагидрофурана и 1,26 мл 2 н. раствора соляной кислоты/изопропилового спирта, получали 0,205 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,38 (с, 5H); 4,88 (с, 2H); 4,42 (м, 1H); 4,2 (м, 1H); 3,74 (м, 2H); 3,58 (м, 1H); 3,48 (м, 1H); 2,11 (м, 4H); 1,98 (м, 1H); 1,73 (д, 1H).

ИК (чистый): 1664 см^-1.

CI-MC: m/Z 282 (NH⁺).

Пример 74. [4R-[3-(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-3-[[5-[[Ацетил (фенилметокси)амино] метил]тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1- гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 0,190 г продукта примера 73, 0,401 г продукта примера 15, 5 мл ацетонитрила и 117,6 микролитров основания Хюнига, получали 0,286 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (д, 2H); 7,65 (д, 2H); 7,38 (с, 5H); 5,5 (м, 1H); 5,22 (м, 1H); 4,87 (д, 2H); 4,2 - 4,45 (м, 4H); 3,62 - 3,88 (м, 5H); 3,28 (м, 2H); 1,95 - 2,15 (м, 5H); 1,37 (м, 3H); 1,26 (д, 3H).

ИК (KBr): 3444, 1769 и 1706 см^-1.

Пример 75. [4R-[3-[3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-3-[[5-[[Ацетил (фенилметокси)амино] метил] тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил) -4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в Примере 18, используя 0,272 г продукта примера 74, 0,0402 г бикарбоната натрия, 2 мл воды, 11,3 мл диоксана и 0,110 г 10% палладированного угля, получали 0,059 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 7,34 (д, 5H); 4,85 (м, 2H); 4,15 - 3,3 (м, 2H); 3,35 - 3,83 (м, 10H); 2,95 - 3,25 (м, 3H); 1,72 - 1,92 (м, 6H); 1,04 (д, 3H); 0,9 (д, 3H).

Пример 76. [4R-[3-[3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета, 6бета(R^*)]]-3-[[5-[[Ацетилгидроксиамино)метил] тетрагидро-3- фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло [3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль.

Смесь 0,110 г продукта примера 75, 0,014 г 10% палладированного угля и 1 мл окиси дейтерия восстанавливали в аппарате Парра в течение 2 часов при 30 фунт/кв. дюйм (1,9 кг/см²). Реакционную смесь фильтровали и лиофилизировали, в результате чего получали 0,007 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,0 - 4,2 (м, 3H); 3,08 - 3,84 (м, 13H); 1,9 - 2,04 (м, 6H); 1,07 (д. 3H); 1,02 (д, 3H).

Пример 77. цис-(+/-)-Тетрагидро-4-меркапто-2-фуранметанол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 0,370 г продукта примера 9, 505 микролитров 25% метоксида натрия/метилового спирта, 850 микролитров тетрагидрофурана и 1,1 мл 2 н. соляной кислоты/изопропанола, получали 0,209 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 3,55 - 4,1 (м, 5H); 3,23 (м, 1H); 2,23 (м, 1H); 1,64 (м, 1H); 1,3 (м, 1H); 0,9 (д, 1H).

Пример 78. [4R-[(3R^*, 5R^* и 3S^*, 5S^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4- метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-(гидроксиметил)-3-фуранил] тио] -1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 0,080 г продукта примера 77, 0,355 г продукта примера 15, 5 мл ацетонитрила и 7,3 мкл основания Хюнига, получали 0,180 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,23 (д. 2H); 7,66 (д, 2H); 5,51 (д, 1H); 5,24 (д, 2H); 4,37 (м, 2H); 4,13 (м, 2H); 3,75 (м, 3H); 3,6 (м, 2H); 3,29 (м, 2H); 2,44 (м, 2H); 2,17 (м, 1H); 1,26 - 1,4 (м, 6H).

Пример 79. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксил)-4- метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-(гидроксиметил)-3-фуранил] тио] - 1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,170 г продукта примера 78, 0,0328 г бикарбоната натрия, 2 мл воды, 11,3 мл диоксана и 0,070 г 10% палладированного угля, получали 0,060 г нужного соединения.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 3,3 - 4,0 (м, 11H); 3,18 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,22 - 1,5 (м, 1H); 0,94 (м, 6H).

Пример 80. цис-(+/-)-Тетрагидро-5-[(фенилметокси)метил-3-фурантиол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 1,89 г продукта примера 8, 0,392 г метоксида натрия, 38,7 мл метилового спирта и 38,7 мл тетрагидрофурана, получали 1,03 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,28 (м, 5H); 4,55 (м, 2H); 4,12 (м, 1H); 4,02 (м, 1H); 3,59 (м, 1H); 3,51 (д, 2H); 3,31 (м, 1H); 1,74 (д, 1H); 1,59 (м, 1H).

ИК (чистый): 2859, 1496 и 1452 см^-1.

Пример 81. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4- метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-(фенилметокси)метил-3-фуранил] тио] - 1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 0,921 г продукта примера 15, 0,347 г продукта примера 80, 271 мкл основания Хюнига и 200 мкл ацетонитрила, получали 0,340 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (м, 2H); 7,62 (д, 2H); 7,25 (м, 5H); 5,2 - 5,5 (м, 2H); 2,58 (м, 2H); 4,2 (м, 4H); 3,84 (с, 1H); 3,78 (м, 2H); 3,55 (м, 2H); 3,24 - 3,42 (м, 2H); 2,62 (с, 1H); 2,43 - 2,58 (м, 2H); 1,6 - 1,85 (м, 2H); 1,26 (м, 6H).

Пример 82. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4- метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-[(фенилметокси)метил]-3-фуранил] тио] -1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,170 г продукта примера 81, 0,0277 г бикарбоната натрия, 1,2 мл воды, 6,8 мл диоксана и 0,055 г 10% палладированного угля, получали 0,045 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 7,28 (м, 5H); 4,95 (с, 2H); 3,49 - 4,15 (м, 7H); 3,45 (м, 2H); 1,4 - 1,55 (м, 1H); 1,1 (м, 6H).

Пример 83. 1,2,3,4-Тетрагидро-2-метил-3-тиоксо-1,2,4-триазин-5- дион.

В безводных условиях, к тщательно перемешанному раствору 21 г 2-метил-3-тиосемикарбазида, 32,4 г свежеприготовленного метоксида натрия и 750 мл метилового спирта, добавляли по капле 35 г диэтилоксалата. Полученную суспензию нагревали при 60^oC в течение 4 часов, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем нагревали при 70^oC в течение 15 часов. Полученную суспензию белого цвета охлаждали до комнатной температуры, добавляли 200 мл ледяной воды и после этого реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток охлаждали до 0^oC и подкисляли 2 н. раствором соляной кислоты. Затем реакционную смесь концентрировали, добавляли этиловый спирт и полученную суспензию нагревали до кипения. После этого белый осадок собирали, добавляли гексан, промывали водой и осушали, в результате чего получали 11 г неочищенного продукта. 8 г этого продукта нагревали в метиленхлориде и фильтровали в горячем состоянии. Полученное в результате этого твердое вещество снова суспендировали в метиловом спирте и добавляли 4 н. раствор 2-этилгексаноата калия. После этого смесь охлаждали до 0^oC, а осадок собирали. Твердое вещество растворяли в воде, фильтровали и добавляли 2 н. раствор соляной кислоты до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Этот осадок собирали и осушали, в результате чего получали 4,1 г чистого продукта.

¹³C-ЯМР (CDCl₃): δ 4,145, 150,115, 152,559, 169,786.

¹ H-ЯМР (CDCl₃): δ 13,11 (с, 1H); 12,5 (шир. с., 1H); 3,66 (с, 3H).

CI-MC: m/Z 160 (MH⁺).

Пример 84. транс-(+/-)-S-[5-[[(Гексагидро-2-метил-5,6-диоксо-1,2,4- триазин-3-ил)тио]метил]тетрагидро-3-фуранил]эфир этантиокислоты.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 23, используя 0,551 г продукта примера 83 в 1 мл тетрагидрофурана, 1,07 г продукта примера 22 в 1 мл тетрагидрофурана, 3 мл диметилформамида и 605 мкл основания Хюнига, получали 0,357 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 13,17 (с, 1H); 3,98 - 4,33 (м, 8H); 3,69 (с, 3H); 3,55 (м, 1H); 2,33 (м, 3H); 2,22 (м, 1H); 1,96 (т, 1H).

ИК (KBr): 1721 и 1672 см^-1.

Пример 85. транс-(+/-)-Тетрагидро-2-метил-3[[(тетрагидро-4- меркапто-2-фуранил)метил]тио]-1,2,4-триазин-5,6-дион.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 0,357 г продукта примера 84, 281 мкл 25% метоксида натрия/метилового спирта и 500 мкл тетрагидрофурана, получали 0,148 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 9,37 (шир. с., 1H); 4,55 (с, 1H); 4,26 (м, 3H); 3,83 (с, 3H); 3,6 (м, 2H); 2,34 (м, 2H); 2,06 (м, 2H); 1,76 (д, 1H);
ИК (KBr): 1722 и 1604 см^-1.

Пример 86. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-3-[[5-[[(Гексагидро-2- метил-5,6-диоксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил]тетрагидро-3-фуранил] тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2- ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 0,207 г продукта примера 85, 0,0965 г продукта примера 15, 0,045 г основания Хюнига и 500 мкл диметилформамида, получали 0,109 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 10,3 (шир. с, 1H); 8,21 (д, 2H); 7,65 (д, 2H); 5,36 (дд, 2H); 4,47 (м, 1H); 4,2 - 4,4 (м, 4H); 4,15 (м, 1H); 3,99 (м, 1H); 3,81 (с, 3H); 3,71 (м, 1H); 3,48 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 2,6 (шир. с, 1H); 2,38 (м, 1H); 2,13 (м, 1H); 1,3 (м, 7H); 0,86 (м, 1H).

Пример 87. [4R-[3(3R^*,5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета, 6бета(R^*)]]-3-[[5-[[(Гексагидро-2-метил-5,6-диоксо-1,2,4- триазин-3-ил)тио]метил]тетрагидро-3-фуранил] тио]-6-(1-гидроксиэтил)- 4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль
В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,10 г продукта примера 86, 0,0135 г бикарбоната натрия, 2 мл воды, 10 мл диоксана и 0,030 г 10% палладированного угля, получали 0,038 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 3,85 - 4,5 (м, 8H); 3,75 (м, 1H); 3,6 (с, 3H); 3,2 (м, 2H); 1,8 - 2,2 (м, 3H); 1,0 (м, 7H).

Пример 88. [4R-[4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1- Гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-(гидроксиметил)-3- фуранил]тио]-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль
В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,050 г продукта примера 56, 0,0096 г бикарбоната натрия, 600 микролитров воды, 3,4 мл диоксана и 0,030 г 10% палладированного угля, получали 0,028 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 3,3 - 4,3 (м, 12H); 2,11 (м, 2H); 1,24 (д, 3H); 1,16 (д. 3H).

Пример 89. (3R-цис)-S-[5-[[[(2-Бромоэтокси)гидроксифосфинил]окси]метил]- тетрагидро-3-фуранил]сложный эфир этантиокислоты.

Раствор (0^oC, в атмосфере аргона) 0,520 г продукта примера 9, 0,53 мл триэтиламина и 10 мл тетрахлорметана обрабатывали 0,50 миллилитрами 2-бромоэтилфосфородихлоридата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток суспендировали в смеси 0,5 М ацетата натрия и тетрагидрофурана (1: 1) при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученную смесь концентрировали в вакууме, а водный слой подкисляли и экстрагировали 30% изопропиловым спиртом и хлороформом. Органические слои объединяли, осушали, концентрировали в вакууме, а затем подвергали хроматографии (силикагель; этилацетат, 5 - 30% метиловый спирт/хлороформ), и получали 0,617 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (MeOH-d₄); δ 4,26 (м, 1H); 4,21 - 3,96 (м, 6H); 3,67 (дд, 1H, J = 5,8 Гц); 3,61 (т, 2H, J = 5,8 Гц); 2,51 (м, 1H); 2,31 (с. 3H, COCH₃); 1,72 (м, 1H).

MC(FAB): m/Z 363 (M⁺), 321 (M + H - COCH₃).

Пример 90. (2R-цис)-2-[[[[(4-Ацетилтио)тетрагидро-2-фуранил] метокси] гидроксифосфинил]окси-N,N,N-триметилэтанамина гидроксид, внутренняя соль.

К раствору (0^oC, в атмосфере аргона) 0,508 г продукта примера 89 и 15 миллилитрах ацетонитрила и 15 миллилитрах хлороформа добавляли 20 мл безводного триметиламина. Полученную смесь нагревали при 70^oC в течение 2,5 часов, при охлаждении сухим льдом/ацетоном, концентрировали в вакууме, а затем суспендировали в 20 миллилитрах метилового спирта и 2,0 г Amberlist A-21 в течение 0,5 часа. Полученную суспензию фильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 15 - 80% метиловый спирт/хлороформ; смесь хлороформа, метилового спирта и воды 7: 3:1 - 2:8:2), в результате чего получали 0,260 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (MeOH-d₄) δ 4,28 (шир. с, 2H); 4,12 (м, 2H); 4,00 - 3,8 (м, 3H); 3,65 (м, 3H); 3,22 (с, 9H, CH₂N(CH₃)₃); 2,46 (м, 1H); 2,3 (с, 3H, COCH₃); 1,7 (м, 1H);
MC(FAB): m/Z 364 (M+Na-H), 3,42 (M⁺), 332 (M+Na-HCOCH₃).

Пример 91. [4R-[3(2R^*, 4R^*)4альфа,5бета,6бета (R^*)]]-2-[[Гидрокси[[4-[[6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-2- [[(4-нитрофенил)метокси] карбонил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил]тио]тетрагидро-2-фуранил]метокси]фосфинил]окси- N,N,N-триметилэтанамина гидрохлорид, внутренняя соль.

Раствор 0,190 г примера 90 растворяли в 1,8 миллилитрах безводного метилового спирта при 0^oC и обрабатывали 130 микролитрами 4,37 М раствора метоксида натрия. После этого реакционную смесь перемешивали при 0^oC в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме, в результате чего получали неочищенный тиол, который использовали в следующей стадии.

Неочищенный тиол смешивали при -30^oC с 0,0393 г продукта примера 15 А, растворенного в смеси ацетонитрила и диметилформамида (1:1), и 90 микролитрами основания Хюнига. Затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После этого реакционную смесь разбавляли этилацетатом и получали пенистый осадок, который после перетирания с этилацетатом собирали и получали 0,387 г нужного продукта. Часть этого продукта очищали до аналитической чистоты с использованием C₁₈ - обращенно-фазовой хроматографии.

¹H-ЯМР (MeOH-d₄); δ 8,21 (д, 2H); 7,70 (д, 2H); 5,40 (д, 1H, J = 13,9 Гц); 5,28 (д, 1H, J = 13,9 Гц); 4,4 - 3,6 (м, 15H); 3,21 (с, 9H, N(CH₃)₃); 2,54 (м, 1H); 1,90 - 1,65 (м, 1H); 1,30 (м, 6H).

Пример 92. [4R-[3(2R^*,4R^*)4альфа,5бета,6бета (R^*)]]-2-[[[4-[[2-Карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7- оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]тио] тетрагидро-2- фуранил]метокси]гидроксифосфинил]окси-N,N,N-триметилэтанамина гидроксид (внутренняя соль, мононатриевая соль)
В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,387 г продукта примера 91, 0,046 г бикарбоната натрия, 4 мл воды, 19 мл диоксана и 0,050 г 10% палладированного угля, получали 0,031 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,35 - 3,75 (м, 13H); 3,63 (шир. с, 2H); 3,39 (м, 1H); 3,19 (д, 9H, N(CH₃)₃); 2,52 (м, 1H); 1,8 - 1,52 (м, 1H); 1,25 (д, 3H, CH₃); 1,18 (т, 3H, CH₃).

MC(FAB): m/Z 553 (M+Na), 531 (M+H).

Пример 93. (3S-транс)-S-[5-[[[(2-Бромоэтокси)гидроксифосфинил]окси]метил]- тетрагидро-3-фуранил]сложный эфир этантиокислоты.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 89, используя 1,0 г продукта примера 6, 19 мл тетрахлорметана, 1,03 мл триэтиламина и 0,97 мл 2-бромоэтилфосфородихлоридата, получали 0,896 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,35 (м, 4H); 4,2 - 4,0 (м, 4H); 3,7 (м, 1H); 3,58 (м, 2H); 2,35 (с, 3H, COOCH₃); 2,28 (м. 1H); 2,0 (м, 1H).

MC(FAB): m/Z 363 (M⁺).

Пример 94. (2R-транс)-1-[2-[[[[4-(Ацетилтио)тетрагидро-2- фуранил]метокси]-гидроксифосфинил]окси]этил]пиридина гидроксид, внутреняя соль
В соответствии с процедурой, описанной в примере 90, используя 0,50 г продукта примера 93, 3 мл пиридина, 4 г Amberlist 21 и 10 мл метилового спирта, получили 0,233 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,18 (дд, 2H, J = 6,7 и 1,2 Гц); 7,80 (тт, 1H, J = 6,7 и 1,2 Гц), 7,31 (т, 2H, J = 6,7 Гц); 3,78 (шир. с, 2H); 3,5 (м, 2H); 3,38 (дд, 1H, J = 9,1 и 6,2 Гц); 3,30 (м, 1H); 3,17 (м, 1H); 2,93 (м, 2H); 2,74 (дд, 1H, J = 9,1 и 6,2 Гц); 1,5 (с, 3H, COCH₃); 1,40 (м, 1H); 1,10 (м, 1H);
ИС(FAB): 362 (M+H).

Пример 95. [4R-[3(2R^*,4S^*)4альфа,5бета,6бета (R^*)]]-1-[2-[[Гидрокси[[тетрагидро-4-[[6-(1-гидроксиэтил)-4- метил-2-[[(4-нитрофенил)метокси] карбонил] -7-оксо-1-азабицикло [3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]тио]2-фуранил]метокси]фосфинил]окси]этил]пиридина гидроксид, внутренняя соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 91, используя 0,209 г продукта примера 94, 130 микролитров 4,37 М раствора метоксида натрия, 2,06 мл метилового спирта, 0,406 г продукта примера 15 А и 0,10 мл основания Хюнинга, получали 0,150 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (MeOH-d₆): δ' 9,0 (д. 2H); 8,60 (т, 1H); 8,24 (д, 2H); 8,11 (т, 2H); 7,69 (д, 2H); 5,38 (кв, 2H, CH₂Ar); 4,30 (шир. с, 3H); 4,18 (м, 3H); 3,92 (м, 1H); 3,8 - 3,6 (м, 6H); 3,20 (м, 1H); 2,95 (м, 1H); 2,18 (м, 1H); 1,19 (д., 3H); 1,12 (м, 3H).

Пример 96. [4R-[3(2R^*,4S^*)4альфа,5бета,6бета (R^*)]]-1-[2-[[[4-[[2-Карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7- оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил] тио] тетрагидро-2-фуранил] метокси]гидроксифосфинил]окси]этил]пиридина гидроксид (внутренняя соль, мононатриевая соль).

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,150 г продукта примера 95, 0,025 г бикарбоната натрия, 3 мл воды, 9 мл диоксана и 0,030 г 10% палладированного угля, получали 0,0786 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 8,98(д, 2H, J = 5,6 Гц); 8,69 (м, 1H); 8,2 (т, 2H, J = 6,5 Гц); 4,42 (шир. с, 2H); 4,37-4,22 (м, 5H); 4,00 (м, 1H); 3,82-3,7 (м, 4H); 3,53 (шир. с, 1H); 3,45 (т, 1H); 2,19 (м, 1H); 2,05 (м, 1H); 1,38 (д, 3H); 1,29 (д, 3H).

МС (FAB): 551 (M+H).

Пример 97. (Диметоксифосфинил)гидроксиуксусной кислоты (4-нитрофенил)-метиловый сложный эфир.

К смеси 4,32 г р-нитробензилглиоксалата и 2,0 мл диметилфосфита в 25 мл бензола добавляли каталитическое количество р-толуолсульфоновой кислоты. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение полутора часов. Образовавшуюся воду удаляли с использованием ловушки Дина-Старка. После охлаждения, растворитель удаляли в вакууме, а полученные кристаллы суспендировали в этилацетате и собирали, в результате чего получали 3,48 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,3 (д, 2H); 7,73 (д, 2H); 5,42 (AB, кв, 2H); 4,91 (д, 1H); 3,75 (дд, 6H).

См.: E.Nakamura Tet. Let. Vol. 22, стр. 663 (1981).

Пример 98. (Диметоксифосфинил)[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]уксусной кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

К смеси 3,48 г продукта примера 97 и 12 мл диметилформамида добавляли 1,86 г т-бутилдиметилсилилхлорида и 1,86 г имидазола. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 часов, смесь разбавляли смесью 50% этилацетата и диэтилового эфира, промывали 5 раз водой, один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 3,90 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H); 7,59 (д, 2H); 5,35 (AB, кв., 2H); 4,71 (д, 1H); 3,84 (д, 3H); 3,61 (д, 3H); 0,91 (с, 9H); 0,11 (с, 3H); 0,09 (с, 3H).

Пример 99. [2S-[2 альфа (S^*)3 β (S^*)]]-1-[(1,1- Диметилэтил)диметилсилил] окси-3-[1-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]этил] -α- метил-4-оксо-2-азетидинуксусная кислота.

10 г (3S, 4S)-3[(R)-1-(т-бутилдиметилсилилокси)этил]-4-[(R)-1- карбоксиэтил]-2-азетидинона растворяли, в атмосфере аргона, в 100 миллилитрах безводного диметилацетамида и обрабатывали 10,46 граммами т-бутилдиметилсилилхлорида и 14,14 граммами триэтиламина. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем разбавляли гексаном. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, осушали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали 100 миллилитрами тетрагидрофурана и 100 миллилитрами насыщенного раствора бикарбоната натрия. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часа, в разбавляли 200 миллилитрами диэтилового эфира, а слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 19 г продукта в виде желтого маслообразного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,62 (шир. с, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,54 (т, 1H); 3,27 (дд, 1H); 2,83 (м, 1H); 1,18 (д, 3H); 1,14 (д, 3H); 0,85 (м, 18H); 0,09 (м, 12H).

Пример 100. [3S-[3 α (S^*),4 β (S^*)]]-[[(1,1- Диметилэтил)диметилсилил] -3-[1-(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси] этил] - 4-(2-гидрокси-1-метилэтил)-2-азетидинон.

К раствору (0^oC, в атмосфере аргона) 25 г продукта примера 99, растворенного в 150 миллилитрах безводного тетрагидрофурана добавляли 6,31 мл комплекса "боран-метилсульфид". Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 20% этилацетата/гексана) и получали 20,45 г нужного продукта, в виде бесцветного маслообразного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 3,05 (м, 1H); 3,75 (м, 1H); 3,55 (м, 1H); 3,46 (м, 1H); 3,06 (дд, 1H); 1,99 (м, 1H); 1,85 (м, 1H); 1,27 (д, 3H); 0,95 (д, 3H); 0,88 (м, 18H); 0,097 (м, 12H).

Пример 101. [2R-[2 α (R^*),3бета (R^*)]]-1- [[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил)] -3-1-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]этил] -α- метил-4-оксо-2-азатидинацетальдегид.

Смесь 14,3 г продукта примера 100, растворенного в 75 миллилитрах метиленхлорида обрабатывали 8,47 граммами пиридинхлороформата, 3,5 граммами ацетата натрия и 5 граммами диатомовой земли. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут, разбавляли 400 миллилитрами диэтилового эфира и фильтровали через прокладку из водного силиката магния. Полученный водный остаток перетирали с диэтиловым эфиром, а затем диэтиловый эфир пропускали через прокладку из водного силиката магния. После этого объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 15-25% этилацетата/гексана) в результате чего получали 8,95 г нужного продукта в виде коричневатого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 9,88 (с, 1H); 4,09 (м, 1H); 3,82 (т, 1H); 2,96 (м, 1H); 2,79 (м, 1H); 1,25 (д, 3H); 1,14 (д, 3H); 0,91 (с, 9H); 0,89 (с, 9H); 0,09 (д, 12H).

Пример 102. [2S-[2 α (S^*-E), 3 бета (S^*)] ] -4- [1-[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил] -3-[1-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]этил]-4-оксо-2-азатидинил] -[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси] - 2-пентеновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир и [2S-[2 α (S^*-Z),3 β (S^*)]]-4-[1-[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил] - 3-[1-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси] этил] -4-оксо-2-азатидинил] - [[(1,1-диметилэтил]диметилсилил]окси]-2-пентеновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

Смесь 4,76 г продукта примера 98 в 30 миллилитрах сухого тетрагидрофурана, охлажденного до -40^oC, в атмосфере аргона, обрабатывали 12 миллилитрами 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития. Через 5 минут, 4,08 г продукта примера 101 в 5 миллилитрах тетрагидрофурана добавляли по капле, а температуру охлаждающей бани постепенно (в течение 30 минут) доводили до 0^oC. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и гасили водой. Полученный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем фильтрации через силикагель, элюируя 10% смесью этилацетата и гексана, в результате чего получали 3,97 г продукта в виде смеси изомеров (E:Z) (88:12).

¹H-ЯМР (CDCl₃): E изомер δ : 8,2 (д, 2H); 7,6 (д, 2H); 5,5 (д, 1H); 5,27 (с, 2H); 4,07 (м, 1H); 3,64 (м, 1H); 3,52 (м, 1H); 2,88 (м, 1H); 1,27 (д, 3H); 1,06 (д, 3H); 0,92 (с, 9H); 0,91 (с, 9H); 0,89 (с, 9H); 0,21 (с, 3H); 0,1 (с, 3H); 0,09 (с, 3H); 0,087 (с, 3H); 0,07 (с, 3H); 0,06 (с, 3H). Z-изомер δ : 8,2 (д, 2H); 7,49 (д, 2H); 6,07 (д, 1H); 5,28 (кв., 2H); 4,9 (м, 1H); 3,56 (м, 1H); 3,18 (м, 1H); 2,93 (дд, 1H); 2,5 (д, 3H); 1,08 (д, 3H); 0,95 (с, 9H); 0,92 (с, 9H); 0,89 (с, 3H); 0,17 (с, 3H); 0,165 (с, 3H); 0,16 (с, 3H); 0,14 (с, 3H); 0,09 (с, 3H); 0,06 (с, 3H).

Пример 103. [2S-[2 α S^*(R^*) и S^*(S^*)]3 β (S^*)]] β -Бромо-1-[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил] -3- [1-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]этил]гамма-метил -α 4-диоксо-2-азатидинбутановой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

К охлажденному раствору, в атмосфере аргона, 0,0381 г продукта примера 102 в 0,5 миллилитрах тетрагидрофурана добавляли 0,004 мл брома. Полученную реакционную смесь перемешивали 15 минут, гасили 10% раствором тиосульфата натрия и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель; элюент: 20% этилацетат/гексан) и получали чистый бромид в виде смеси диастереомеров (4:1) с количественным выходом.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,26 (д, 2H); 7,59 (д, 2H); 5,48-5,36 (AB, кв., 3H); 5,05 (д, минорный изомер); 4,12-4,02 (м, 1H); 3,67 (т, 1H); 3,43 (м, 1H); 2,87 (м, минорный изомер); 2,58 (м, 1H); 1,25 (д, 3H); 1,18 (д, 3H); 1,08 (д, минорный изомер); 0,98 (с, минорный изомер); 0,91 (с, 9H); 0,89 (с, 9H); 0,88 (с, минорный изомер); 0,33, 0,26, 0,07 (3с, минорный изомер); 0,21 (с, 3H); 0,13 (с, 3H); 0,1 (с, 3H); 0,06 (с, 3H).

Пример 104 (также пример 56). [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4альфа,5бета, 6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-3-[[тетрагидро- 5-(гидроксиметил)-3-фуранил] тио] -1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен- 2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

Раствор (в атмосфере аргона) 0,5 г продукта Примера 103, 0,119 г продукта примера 55 и 7 мл сухого тетрагидрофурана обрабатывали 0,124 миллилитрами триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 30 минут, гасили и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, затем осушали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в 5 миллилитрах ацетонитрила и обрабатывали 10 миллилитрами 10% водного раствора фтористоводородной кислоты. Через 30 минут реакцию гасили путем добавления быстро перемешиваемой смеси насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата. После этого органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали сырой разблокированный β- лактам, который использовали в стадии циклизации без дополнительной очистки.

Сырой β- лактам (в атмосфере аргона) растворяли в 5 миллилитрах сухого тетрагидрофурана и обрабатывали 4,46 миллилитрами 1М раствора тетрахлорида титана в метиленхлориде. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и выливали в быстро размешиваемую смесь насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата. Органические слои промывали один раз водой и дважды насыщенным раствором хлорида натрия, затем осушали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 20% этилацетат/-гексан), в результате чего получали 0,142 г нужного продукта в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (д, 2H); 7,67 (д, 2H); 5,5 (д, 1H); 5,22 (д, 1H); 4,28 (м, 1H); 3,8 (м, 2H); 3,7 (м, 1H); 3,55 (м, 1H); 3,32 - 4,1 (м, 1H); 3,3 (м, 1H); 2,3 (м, 1H); 2,18 (шир. с., 2H); 1,98 (м, 1H); 1,36 (д, 3H); 1,28 (д, 3H).

Пример 105. (также Пример 78).

[4R-3 (3R^*, 5R^* и 3S^*, 5S^*)4α, 5 β, 6 β (R^*)]] -6-(1-Гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-(гидроксиметил) -3-фуранил] тио -1-азабицикло /3.2.0/ гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 104, используя 0,166 г продукта примера 103, 0,0396 г продукта примера 77, 2,3 мл сухого тетрагидрофурана и 0,0413 мл триэтиламина, получали сырой β- лактам. В результате последовательной циклизации вышеуказанного продукта, 1,48 мл 1М раствора тетрахлорида титана в метиленхлориде и 1,6 мл сухого тетрегидрофурана, получали 0,053 г нужного продукта в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H); 7,66 (д, 2H); 5,51 (д, 1H); 5,24 (д, 1H); 4,37 (м, 2H); 4,13 (м, 2H); 3,75 (м, 3H); 3,6 (м, 2H); 3,29 (м, 2H); 2,44 (м, 2H); 2,17 (м, 1H); 1,2-1,4 (м, 6H).

Пример 106. (4R-транс)-2-(2-Проренил)-1,3,2-диоксоаборолан-4,5-дикарбоновой кислоты бис(1-метилэтил)сложный эфир.

К 400 мл диэтилового эфира, в безводных условиях при - 78^oC, одновременно добавляли, энергично перемешивая при этом, 475 мл 1М раствора аллилмагнийбромида в диэтиловом эфире и 60 мл триэтилбората в 400 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивали при - 78^oC в течение 3 часов; после этого охлаждающую баню удаляли и добавляли по капле (в течение 2,5 часов) 450 миллилитров 2н. раствора соляной кислоты. Полученные слои отделяли, а водный слой экстрагировали 4 раза смесью диэтилового эфира и метиленхлорида (5: 1) Органические слои объединяли, осушали и концентрировали в вакууме до объема приблизительно в 100 мл. Полученный остаток снова растворяли в 400 миллилитрах диэтилового эфира, обрабатывали 77,8 граммами (-)- диизопропил-L-тартрата и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. После этого добавляли 10 г сульфата магния и смесь перемешивали 20 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали 90 г сырого продукта. Остаток очищали с помощью Kugelrohr-дистилляции (100^oC-110^oC), в результате чего получали 39,35 г продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,82-5,96 (м, 1H); 4,97-5,16 (м, 4H); 4,78 (с, 2H); 1,92 (д., 2H); 1,3 (д, 12H).

Пример 107 (S)-1-Фенилметокси-4-пентен-2-ол.

К смеси 40,0 продукта Примера 106 в 560 миллилитрах сухого метиленхлорида с 30 граммами молекулярного сита 4А, в безводных условиях при -78^oC, добавляли 11,2 г продукта Примера 1 в 9,6 миллилитрах метиленхлорида. Реакционную смесь энергично перемешивали в течение 16 часов, поддерживая температуру при - 78^oC. После этого реакционную смесь фильтровали, молекулярные сита промывали метиленхлоридом, а водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, а остаток растворяли в 400 миллилитрах диэтилового эфира. После этого слой диэтилового эфира перемешивали 24 часа с 600 миллилитрами 1М раствора гидроксида калия. Полученный водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали с помощью Kugelrohr дистилляции (100^oC-110^oC), в результате чего получили 13,4 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,35 (с, 5H); 5,8 (м, 1H); 5,1 (м, 2H); 4,55 (с, 2H); 3,85 (м, 1H); 3,48 (дд, 1H); 3,35 (дд, 1H); 2,68 (шир. с., 1H); 2,25 (т, 2H).

Пример 108. 2,5-Ангидридо-1,3-дидеокси-1-иодо-D-трео-пентитол и 2,5-ангидридо-1,3-дидеокси-1-иодо-D-эритро-пентитол.

К энергично перемешиваемому раствору (3^oC) 13,4 г продукта примера 107, растворенного в 262 мл диэтилового эфира и 89 мл воды, добавляли одну порцию 8,73 г раствора бикарбоната натрия, а затем 26,21 г иода. Затем полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После этого добавляли насыщенный раствор сульфита натрия, энергично перемешивая при этом. Полученные слои отделяли, а органический слой осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; элюент: 20-50% этилацетат/гексан) в результате чего получали 1,3 г цис-изомера(А) и 4,7 г трнас-изомера (в).

¹H-ЯМР (CDCl₃): цис-изомер (А): δ 4,51-4,55 (м, 1H); 4,04-4,13 (м, 1H); 3,91-3,96 (дд, 1H); 3,78-3,83 (дд, 1H); 3,33-3,43 (м, 2H); 3,05 (шир. с., 1H); 2,3-2,39 (м, 1H); 1,89 (м, 0,5); 1,79 (м, 0,5H).

¹H-ЯМР (CDCl₃): транс-изомер (А): δ 4,54-4,57 (м, 1H); 4,17-4,26 (м, 1H); 4,04-4,08 (м, 1H); 3,80-3,85 (м, 1H); 3,27-3,31 (м, 2H); 2,68 (шир. с., 1H, OH); 2,21-2,2 (м, 1H); 1,74-1,84 (м, 1H).

Пример 109. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,3-дидеокси-D-трео-пентитол.

К смеси 1,25 г продукта примера 108 (цис-изомера) в 5 миллилитрах сухого диметилформамида добавляли 0,537 г азида лития. Реакционную смесь нагревали при 70^oC в течение 2 часов и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; диэтиловый эфир), в результате чего получали 0,642 г нужного продукта.

ИК (чистый):2100 см^-1.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,4-4,5 (шир. с, 1H); 4,1-4,2 (м, 1H); 3,73-3,91 (м, 3H); 3,45 (м, 2H); 2,23-2,36 (м, 1H); 1,71-1,76 (м, 0,5H); 1,66-1,71 (м, 0,5H).

Пример 110. 2,5-Ангидридо-1-азидо-1,3-дидеокси-D-трео-пентитола 4-(трифтометансульфонат).

В соответствии с процедурой, описанной в примере 22, используя 0,642 г продукта примера 109, 0,8 мл трифторметансульфонового ангидрида и 0,38 мл пиридина, получали 0,890 г чистого продукта (после хроматографии, силикагель; элюент: диэтиловый эфир).

ИК (чистый): 2104 см^-1.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,5 (м, 1H), 4,3 (м, 2H); 3,9 (м, 1H); 3,4 (м, 2H); 2,6 (м, 1H); 2,2 (м, 1H).

Пример 111. 1,4-Ангидро-5-азидо-3,5-дидеокси-2-тио-D-эритро-пентитол-2-ацетат
К продуктому аргоном и охлажденному до 0^oC раствору 0,89 грамм продукта примера 110, растворенного в 10 миллилитрах ацетонитрила, добавляли одну порцию 0,406 г тиоацетата калия. Затем реакционную смесь перемешивали при 0^oC в течение 10 минут, а после этого медленно нагревали до комнатной температуры в течение 1,5 часа. Полученную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии ( силикагель; 30% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,422 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,25-4,35 (дд, 1H); 4,35-4,25 (м, 1H); 4,0-4,07 (м, 1H); 3,6-3,69 (дд, 1H); 3,47-3,40 (дд, 1H); 3,30-3,22 (дд, 1H); 2,34 (м, 3H, Ме); 2,25-2,15 (м, 1H); 2,1-1,92 (м, 1H).

ИК (чистый): 2100 (N₃) и 1692 (SAc) см^-1.

Пример 112. 1,4-Ангидро-5-азидо-3,5-дидеокси-2-тио-D-эритропентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 0,420 г продукта примера III, 0,48 мл 25% метоксида натрия/метилового спирта (после хроматографии; силикагель; 30% этилацетат/гексан) получали 0,216 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,25-4,4 (м, 1H); 4,18-4,28 (дд, 1H); 3,78-3,86 (дд, 0,5H); 3,54-3,66 (м, 1H); 3,4-3,54 (м, 1,5H); 3,18-3,29 (м, 1H); 2,15-2,25 (м, 1H); 1,88-1,98 (м, 1H); 1,78 (д, 1H,SH).

Пример 113 2-[4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-1,4-Ангидро-5-азидо-3,5-дидеокси-2-S-[6-1 (1-гидроксиэтил)-4-метил-2-[[(4-нитрофенил)метокси]-карбонил]-7-оксо- 1-азабицикло[3.2.0]-герт-2-ен-3-ил]-2-тио-D-эритро-пентиол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 0,215 г продукта примера 112, 0,883 г продукта примера 15 и 198 микролитров основания Хюнига, получали 0,288 г нужного продукта после хроматографии (силикагель; элюент: 75% этилацетат/гексан).

ИК(чистый): 2101, 1769 и 1709 см^-1.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,25 ( д, 2H); 7,7 (д, 2H); 6,6 (д. 1H); 5,3 (д, 1H); 4,15 - 4,3 (м, 4H); 3,7 - 3,85 (м, 1H); 3,57 - 3,66 (м, 1H); 3,26 - 3,5 (м, 2H); 3,15 - 3,26 (м, 2H); 2,57 (шир, с., 1H, OH); 2,08 - 2,25 (м, 1H); 1,85 - 2,05 (м, 1H); 1,28 (д, 3H, Me); 1,21 (д, 3H, Me).

Пример 114. 2-[4R-[4 α, 5 β, 6 β (R⁸)]]-5-Амино-1,4-ангидро-2-S-(2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)- 4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] -2-ен-3-ил)-3,5-дидеокси-2-тио- D-эритро-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 1,288 г продукта примера 113, 0,198 г 10% палладированного угля, 12 мл фосфатного буфера (pH 7) и 35 мл диоксана, получали 0,070 г нужного продукта после хроматографии (обращенно-фазовые C₁₈-пластины; силикагель; смесь воды и этилового спирта (95/5)).

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,45 - 4,59 (м, 1H); 4,22 - 4,38 (м, 3H); 3,98 - 4,11 (м, 1H); 3,82 - 3,9 (м, 1H); 3,4 - 3,58 (м, 2H); 3,2 - 3,3 (м, 1H); 3,08 -3,18 (м, 1H); 2,12 - 2,35 (м, 2H); 1,36 (д, 3H, Me); 1,27 (д, 3H, Me).

Пример 115. 2,5 - Ангидро-1-азидо-1,3-дидеокси-D-эритро-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 109. используя 2,3 г продукта примера 108 (транс-изомера), 0,988 г азида лития и 4 мл диметилформамида, получали 1,42 г нужного продукта (после хроматографии: силикагель; элюент: диэтиловый эфир)
ИК(чистый): 2100 см^-1.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,56 (м, 1H); 4,35 - 4,45 (м, 1H); 3,98 - 4,12 (дд, 1H); 3,78 - 3,87 (д, 1H); 3,47 - 3,55 (дд, 1H); 3,2 - 3,3 (дд, 1H); 2,65 (шир, с., 1H, OH); 1,95 - 2,05 (м, 1H); 1,83 - 1,95 (м, 1H).

Пример 116. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,3-дидеокси-D-эритро-пентитол-4- (трифторометансульфонат).

В соответствии с процедурой, описанной в примере 22, используя 1,42 г продукта примера 115, 1,8 мл трифторметансульфонового ангидрида и 0,85 мл пиридина, получали 2.22 г нужного продукта (после хроматографии: силикагель; 75% этилацетат/гексан).

ИК(чистый) : 2104 см^-1.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,58 (м, 1H); 4,38 - 4,48 (м, 1H); 4,1 - 4,27 (м, 2H); 3,58 - 3,68 (зз, 1H); 3,22 - 3,32 (дд, 1H); 2,3 - 2,4 (м, 1H); 2,16 - 2,26 (м, 2H).

Пример 117. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,3-дидеокси-4-тио-D-трео-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 111, используя 2,22 г продукта примера 116, 1,01 г тиоацетата калия и 25 мл ацетонитрила, получали 0.90 г нужного продукта (после хроматографии : силикагель, 30% этилацета/гексан).

ИС(чистый) : 2100 и 1692 см^-1.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,1 - 4,2 (м, 2H); 3,95 - 4,08 (м, 1H); 3,7 - 3,78 (дд, 1H); 3,4 - 3,50 (дд, 1H); 3,25 - 3,35 (дд, 1H); 2,42 - 2,53 (м, 1H); 2,34 (с, 3H, Me); 1,63 - 1,74 (м, 1H).

Пример 118. 2,5-Ангидрид-1-азидо-1,3-дидеокси-4-тио-D-трео- пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 0.90 г продукта примера 117, 1,1 мл 25% метоксида натрия/метилового спирта и 15 мл тетрагидрофурана, получали 0,441 г нужного продукта (после хроматографии: силикагель; 30% этилацета/гексан).

ИК(чистый): 2570 и 2099 см^-1.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,0 - 4,25 (м, 2H); 3,57 - 3,67 (м, 1H); 3,25 - 3,5 (м, 3H); 2,4 - 2,55 (м, 1H); 1,82 (д, 1H, H); 1,6 - 1,75 (м, 1H).

Пример 119 2-[4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-2,5-Ангидро-1-азидо-1,3-дидеокси-4-S-[6-(1-гидроксиэтил)- 4-метил-2-[[(4-нитрофенил)-метокси]-карбонил]-7-оксо-1-азабицикло [3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-4-тио-L-трео-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17. используя 0.441 г продукта примера 118 в 10 миллилитрах ацетонитрила, 1,8 г продукта примера 15 в 10 миллилитрах ацетонитрила и 0,41 мл основания Хюнига, получали 0.747 г нужного продукта (после хроматографии: силикагель; 75% этилацетат/гексан).

ИК(KBr) : 2101, 1769 и 1708 см^-1.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,25 (д, 2H); 7,7 (д, 2H); 5,55 (д, 1H); 5,28 (д, 1H); 4,12 - 4,4 (м, 4H); 3,8 - 3,95 (м, 2H); 3,32 - 3,58 (м, 4H); 3,03 (шир. с., 1H, OH); 2,48 - 2,65 (м, 1H); 1,85 - 1,96 (м, 0,5 H); 1,68 - 1,78 (м, 0,5 H); 1,42 (д, 3H, Me); 1,35 (м, 1H, Me).

Пример 120. 2-[4-R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-1-Амино- 2,5-ангидро-4-S-(2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-оксо-1- азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил)-1,3-дидеокси-4-тио-L-трео-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0.747 г продукта примера 119, 0,513 г 10% палладированого угля, 30 мл буферного раствора фосфата натрия (pH 7) и 90 мл диоксана, получали 0.153 г нужного продукта (после хроматографии: обращенно-фазовые C₁₈-пластины на силикагеле; элюент-: 95% водный раствор этилового спирта).

¹H-ЯМР (D₂O) : δ 4,02 - 4,35 (м, 4H); 3,72 - 3,94 (м, 2H); 3,26 - 3,43 (м, 2H); 3,05 - 3,94 (м, 2H); 2,5 - 2,7 (м, 1H); 1,7 - 1,8 (м, 0,5 H); 1,2 - 1,25 (д, 3H, Me); 1,10 - 1,17 (кв., 3H, Me).

Пример 121 цис- и транс-(+/-)-Тетрагидро-5-(иодометил)-3-фуранол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 108, используя 19,2 г продукта примера 2 в 385 миллилитрах диэтилового эфира и 128 миллилитра воды, 12,52 г бикарбоната натрия и 37,56 г иода, получали 13,16 г продукта в виде смеси изомеров.

Пример 122. цис-(+/-)-Тетрагидро-5-(иодометил)-3-фуранол и транс-(+/-)-тетрагидро-5-(иодометил)-3-фуранол.

Порцию (1,6 г) смешанного изомера продукта примера 121 очищали с помощью хроматографии (силикагель; 30% этилацетат/-гексан) и получали 0,341 г 0,341 г изомера A и 0,994 г изомера B.

Изомер A (цис): C1-MC: m/Z 246 (M+NH₄)⁺).

Изомер B (транс) C1-MC: m/Z 246 (M+NH₄ ⁺).

Пример 123 транс-(+/-)-5-[(Этиламино)метил]тетрагидро-3-фуранол.

Раствор 4,0 г продукта примера 121, изомера B и 20 мл 70% водного этиламина перемешивали в сосуде под давлением, при комнатной температуре, в течение 60 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; элюент : 30% метиловый спирт/хлороформ), в результате чего получали 3,2 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,1 (шир. с., H₂O, NH+OH); 4,58 - 4,75 (м, 2H); 4,2 - 4,26 (дд, 1H); 3,39 - 3,99 (м, 1H); 3,1 - 3,5 (м, 4H); 2,25 - 2,35 (м, 1H); 2,0 - 2,1 (м, 1H); 1,55 (3H, Me).

C1-MC: m/Z 146 (MH⁺).

Пример 124 транс-(+/-)-Этил[(тетрагидро-4-гидрокси-2-фуранил)]метил]карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В безводных условиях, в атмосфере аргона, раствор 3,2 г продукта примера 123 в 10 миллилитрах сухого ацетонитрила и 2,7 миллилитрах основания Хюнига охлаждали до 5^oC. Полученную смесь обрабатывали 4,75 граммами 4-нитробензилхлориформата в 20 миллилитрах метиленхлорида, поддерживали при этом температуру при -5^oC. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -5^oC, а затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель: 75% этилацетат/гексан), получали 2,63 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (д, 2H); 7,6 (д, 2H); 5,3 (с, 2H); 4,6 (м, 1H); 4,28 - 4,42 (м, 1H); 3,92 - 4,02 (дд, 1H); 3,7 - 3,78 (д, 1H); 3,5 - 3,6 (дд, 1H); 3,38 - 3,49 (м, 2H); 3,2 - 3,3 (дд, 1H); 2,08 (шир. с, 1H, OH); 1,92 - 2,05 (м, 1H); 1,6 - 1,77 (м, 1H); 1,16 (т. 3H).

Пример 125 транс-(+/-)-Метансульфоновой кислоты -5[[Этил[[(4- нитрофенил)-метокси]-карбонил]амино]метил]тетрагидро-3-фуранил] сложный эфир.

К раствору (0^oC, в атмосфере аргона) 2,63 г продукта примера 124, 1,7 мл триэтиламина и 18 мл метиленхлорида добавляли 0,94 мл метансульфонилхлорида. Полученную реакционную смесь перемешивали при -5^oC в течение 1 часа, последовательно промывали насыщенным раствором хлорида натрия, 5% раствором бикарбоната натрия и еще насыщенным раствором хлорида натрия, а затем осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 75% этилацетат/гексан), в результате чего получали 3.18 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (д, 2H); 7,6 (д, 2H); 5,3 (м, 1H); 5,25 (м, 2H); 4,23 - 4,40 (м, 1H); 4,08 - 4,19 (м, 1H); 3,34 - 4,02 (м, 1H); 3,22 - 3,62 (м, 4H); 3,05 (с, 3H, Me); 2,28 - 2,38 (дд, 1H); 1,75 - 1,95 (м. 1H); 1,16 (т, 3H, Me).

Пример 126 S-[5-[[этил[[(4-нитрофенил)метокси]карбонил]амино] метил]-тетрагидро-3-фуранил]сложный эфир цис (+/-)этантиокислоты.

Раствор 3,18 г продукта примера 125 в 10 миллилитрах толуола и 10 миллилитрах диметилформамида продували аргоном. К этому раствору добавляли 1,36 г тиоацетата калия, а реакционную смесь нагревали в течение ночи при 65^oC в масляной бане, постоянно перемешивая при этом. Затем реакционную смесь охлаждали и разбавляли 70 миллилитрами воды и 80 миллилитрами толуола. Органическую фазу промывали водой, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали темно-желтое маслянистое вещество. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 50% этилацетат/гексан) и получали 2,283 г нужного продукта.

ИК (чистый): 1698 см^-1.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (д, 2H); 7,6 (д, 2H); 5,25 (с, 2H); 4,02-4,18 (м, 2H); 3,9-4,02 (м, 1H); 3,65-3,75 (м, 1H); 3,5-3,6 (дд, 1H); 3,38-3,6 (м, 4H); 3,2-3,3 (дд, 1H); 2,37-2,52 (м, 1H); 2,32 (с, 3H, Me); 1,45-1,6 (м, 1H); 1,16 (т, 3H, Me).

Пример 127. цис-(+/-)-Этил[(тетрагидро-4-меркапто-2-фуранил)метил]карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

Раствор (0-5^oC, продутый аргоном) 0,737 г продукта примера 126 в 5 миллилитрах метилового спирта обрабатывали 0,525 миллилитрами 4н. раствора гидроксида натрия. Затем реакционную смесь перемешивали 10 минут, подлкисляли 2,17 миллилитрами 0,968 н. раствора соляной кислоты и разбавляли 20 миллилитрами этилацетата. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 50% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,483 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (д, 2H); 7,6 (д, 2H); 5,3 (с, 2H); 4,02-4,23 (м, 2H); 3,25-3,65 (м, 6H); 2,4-2,55 (м, 1H); 1,75-1,8 (д, 1H); 1,45-1,6 (м, 1H); 1,16 (т, 3H).

Пример 128. [4R-[3R^*, 5R^* и 3S^*)4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-3-[[5-[[Этил[[(4-нитрофенил)метокси] карбонил] амино]метил]тетрагидро-3-фуранил] тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло-[3.2.0] гепт-2-ен-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 0,483 г продукта примера 127 в 5 миллилитрах ацетонитрила, 0,923 г продукта примера 15 в 5 миллилитрах ацетонитрила и 0,21 мл основания Хюнига, получали 0,63 г нужного продукта (после хроматографии: силикагель; 75-80% этилацетата/-гексана).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (д, 4H); 7,68 (д, 2H); 7,52 (дд, 2H); 5,5 (дд, 1H); 5,3 (дд⁺ с, 3H); 4,0-4,35 (м, 4H); 3,7-3,85 (м, 2H); 3,25-3,65 (м, 6H); 2,4-2,55 (м, 1H); 1,5-1,8 (м, 1H+1OH); 1,37 (д, 3H, Me); 1,27 (т, 3H, Me); 1,6 (т, 3H, Me Et).

Пример 129. [4R[3R^*, 5R^* и 3S^*, 5S^*), 4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-3-[(5-[[Этиламино)- метил] тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо- 1-азабицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-карбоновая кислота.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,755 г продукта примера 128, 0,345 г 10% палладированного угля, 11 мл буферного раствора фосфата натрия (pH 7) и 33 мл диоксана, получали 0,118 г нужного продукта (после хроматографии: обращенно-фазовые C₁₈-пластины на силикагеле; 20% ацетонитрила/воды);
¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,3-6,0 (м, 4H); 4,0-4,2 (м, 2H); 3,3-3,7 (м, 6H); 2,8-2,95 (м, 1H); 1,95-2,05 (м, 0,5H); 1,75-1,85 (м, 0,5H); 1,4-1,6 (м, 9H, 3Me).

MC(FAB): m/Z 371 (M+H); 393(M+Na); 741 (2M+H).

Пример 130. цис-(+/-)-5-[[(Этиламино)метил]тетрагидро-3-фуранол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 123, используя 5,0 г продукта примера 122 (изомера A) и 25 мл 70% водного раствора этиламина, получали 4,6 г продукта (после хроматографии: силикагель; 30% метилового спирта/хлороформа).

Пример 131. цис-(+/-)Этил[(тетрагидро-4-гидрокси-2-фуранил)метил]карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 124, используя 4,6 г продукта примера 130, 4, 73 г 4-нитробензилхлороформата, 2,7 мл основания Хюнига, 25 мл метиленхлорида и 7 мл тетрагидрофурана, получали 2,035 г нужного продукта (после хроматографии: силикагель; 75% этилацетата/гексана).

Пример 132. цис-(+/-)-Этил[Тетрагидро-4-[(метилсульфонил)окси]-2-фуранил]- метилкарбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 125, используя 2,035 г продукта примера 131, 1,31 г триэтиламина, 0,73 г метансульфонилхлорида и 14 мл метиленхлорида, получали 3,18 г нужного продукта (после хроматографии; силикагель; 75% этилацетат/гексан).

Пример 133. транс-(+/-)-Этантиокислоты. S-[5-[[этил[[(4-нитрофенил)метокси]карбонил]амино]метил-тетрагидро-3-фуранил] сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 126, используя 3,1 г продукта примера 132, 1,05 г тиоацетата калия, 10 мл диметилформамида и 10 мл толуола, получали 1,9 г нужного продукта (после хроматографии: силикагель; 75% этилацетата/гексана).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H); 7,52 (д, 2H); 5,25 (с, 2H); 4,1 - 4,32 (м, 2H); 3,92 - 4,02 (м, 1H); 3,18 - 3,65 (м, 5H); 2,32 (м, 3H, Me); 1,0 - 2,12 (м, 2H); 1,18 (т, 3H, Me).

Пример 134. транс-(+/-)-Этил[(тетрагидро-4-меркапто-2-феранил)-метил]карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 127, используя 0,573 г продукта примера 133, 0,39 мл 4н. раствора гидроксида натрия, 1,52 мл 0,968 н. соляной кислоты и 3,75 мл метилового спирта, получали 0,382 г нужного продукта (после хроматографии: силикагель; 50% этилацетата/гексана).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (д, 2H); 7,49 (д, 2H); 5,2 (с, 2H); 4,18 - 4,30 (м, 1H); 4,02 - 4,15 (м, 1H); 3,1 - 3,5 (м, 6H); 1,92 - 2,1 (м, 1H); 1,75 - 1,9 (м, 1H); 1,69 (д, 1H, H); 1,08 (т, 3H, Me).

Пример 135. [4R-[3(3R^*, 5^* и 3S^*, 5R^*), 4 α, 5 β, 5 β (R^*)]]-3-[[5-[[-Этил-[[(4-нитрофенил)метокси]карбониламино]метил] тетрагидро-3-фуранил]-тио] -6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло - [3.2.0]-гепт-2-ен-2-карбоновой кислотой (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 0,382 г продукта примера 134 в 4 миллилитрах ацетонитрила, 0,723 г продукта примера 15 в 4 миллилитрах ацетонитрила и 170 мкл основания Хюнига, получали 0,527 г нужного продукта (после хроматографии: силикагель; 75% этилацетат/гексан).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (дд, 4H); 7,65 (д, 2H); 7,52 (д, 2H); 5,52 (д, 2H); 5,23 (с, 4H); 5,22 (д, 2H); 4,2 - 4,35 (м, 4H); 3,2 - 3,85 (м, 8H); 1,7 - 2,2 (м, 2H+OH); 1,37 (дд, 3H, Me); 1,27 (дд, 3H, Me); 1,15 (т, 3H. Me от Et).

Пример 136. [4R-[3(3R^*, 5^* и 3S^*, 5R^*), 4 α, 5 β, 5 β (R^*)]]-3-[[5-[[-Этиламино)-метил)тетрагидро-3-фуранил] -тио]-6- (1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло [3.2.0]-гепт-2-ен-2-карбоновая кислота.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,510 г продукта примера 315, 0,0239 г 10% полладированного угля, 7,5 мл буферного раствора фосфата натрия (pH 7) и 22 мл диоксана, получали 0,040 н нужного продукта (после хроматографии: обращено-фазовые C₁₈-пластины на силикагеле; 30% ацетонитрил/вода).

Пример 137. Этантиокислоты S-[3,4-дибромо-1-[(фенилметоксиметил]бутил] -сложный эфир.

К раствору (0^oC, в атмосфере аргона) 1,44 мл ангидрида трифтороуксусной кислоты в 20 миллилитрах метиленхлорида добавляли, последовательно, 0,69 мл пиридина 2,51 г продукта примера 3 в 5 миллилитрах метиленхлорида. Полученную реакционную смесь перемешивали 15 минут, а затем разбавляли диэтиловым эфиром. Затем смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали нужный трифлат.

К этому трифлату при 0^oC последовательно добавляли 0,8657 г тиолуксусной кислоты и 0,61 мл триэтиламина. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 6 часов. После этого реакционную смесь промывали водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Затем экстракт из диэтилового эфира промывали бикарбонатом натрия, водой, после чего осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 50-100% метиленхлорид/ гексан), и получали 0,638 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,35 (м, 10H); 4,56 (м, 5H); 4,34 - 3,82 (м, 6H); 3,72 - 3,51 (м, 5H).

ИК (чистый): 2920, 1693, 699 и 629 см^-1.

CI-MC: m/Z 411 (M⁺ + H).

Пример 138. 4-Бромотетрагидро-2-[(фенилметокси)метил]тиофена диастереомеры.

Раствор (0^oC, в атмосфере аргона) 0,638 г продукта примера 137 в 16 миллилитрах сухого метилового спирта обрабатывали 0,39 миллилитрами 4,37M раствора метоксида натрия. Реакционную смесь размешивали в течение 2 часов при 0^oC, а затем в течение 2 часов при комнатной температуре. После этого смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 0 - 20% этилацетат/гексан) в результате чего получали 0,413 г продукта в виде смеси диастереомеров.

¹ H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,34 (м, 10H); 4,55 (м, 5H); 4,22 (м, 1H); 3,79 (м, 1H); 3,5 (м, 6H); 3,35 (м, 1H); 3,21 (м, 1H); 3,10 (м, 1H); 2,75 (м, 1H); 2,34 (м, 2H); 1,90 (м, 1H).

ИК (чистый): 2930 см^-1.

CI MC: m/Z 287 (M+H) и 207 (M+H+PhCH₂).

Пример 139. Этантиокислоты S-[тетрагидро-5-[(фенилметокси)метил]-3-тиенил]сложный эфир, диастереомеры.

Смесь (в атмосфере аргона) 0,384 г продукта, полученного как описано в примере 138, 0,353 г 18-краун-6-, 0,183 г тиоацетата калия и 2 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов и размешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разводили водой, экстрагировали этилацетатом, в органический слой промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле) 5 - 10% этилацетат/гексан) и получали 0,0803 г продукта.

¹ H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,33 (м, 5H); 4,55 (с, 2H); 4,10 (м, 1H); 3,64 (м, 1H); 3,50 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 2,75 (м, 1H); 2,30 (с, 3H); 2,20 (м. 1H); 2,05 (м, 1H).

ИК (чистый): 2924, 1692 и 1028 см^-1.

CI-MC: m/Z 383 (M⁺+H).

Пример 140. Этантиокислоты S-[тетрагидро-5-(иодометил)-3-тиенил]сложный эфир.

Смесь (0^oC, в атмосфере аргона) 0,44 г продукта примера 139 в 5 мл сухого хлороформа обрабатывали 0,55 миллилитрами триметилсилилиодида. Реакционную смесь размешивали в течение 2 часов в темном помещении. Реакцию прекращали путем добавления 100 мл насыщенного сульфида натрия, экстрагировали метиленхлоридом, и слои отделяли. Органический слой осушали, фильтровали и концентрировали в вакууме: Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0 - 100% метиленхлорида/гексана), и получали в результате 0,31 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,64 (м, 1H); 4,10 (м, 2H); 3,78 (м, 1H); 3,40 (м, 1H); 3,30 - 3,0 (м, 6H), 2,85 (м, 1H); 2,75 (м, 1H); 2,60 - 2,40 (м, 2H); 2,6 (с, 2H); 2,21 (м, 1H).

ИК (чистый): 2916 и 1687 см^-1.

CI-MC: m/Z 303 (M⁺+H) и 175 (M⁺-1, основание).

Пример 141. Этантиокислоты S-[5-(азидометил)тетрагидро-3-тиенил]сложный эфир.

Раствор (в атмосфере аргона) 0,183 г продукта Примера 140 в 1,0 мл сухого метиленхлорида обрабатывали 0,689 граммами тетра н-бутиламмония азида. Реакционную смесь интенсивно размешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% диэтилэфира/гексана), в результате чего получали 0,61 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,35 - 4,10 (м, 3H); 3,85 (м, 1H); 3,6 (м, 1H); 3,34 (д, 2H, J = 6,7 Гц); 3,32 (дд, 1H, J = 11,0 и 3,0 Гц); 2,94 (дд, 1H, J = 11,0 и 6,04 Гц); 2,80 (м, 2H); 2,6 (м, 2H).

ИК (чистый): 2099 и 1690 см^-1.

CI-MC: m/Z 188 (M⁺-N₂-H).

Пример 142. 5-(Азидометил)тетрагидро-3-тиофенетиол.

Раствор (0^oC, в атмосфере аргона) 0,279 г продукта примера 141 в % мл безводного метилового спирта обрабатывали 0,05 миллилитрами 4,35 M метоксида натрия. Через 2 часа, реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0 - 5% диэтиловый эфир гексан), в результате чего получали 0,0465 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,05 (м, 1H); 3,45 - 3,40 (м, 4H); 3,27 (м, 1H); 3,0 - 2,78 (м, 4H); 2,60 (м, 2H); 2,22 - 2,0 (м, 3H); 1,93 (д, 1H, J = 2,5 Гц, SH); 1,85 (м, 1H).

ИК (чистый): 2917 и 2104 см^-1.

CI-MC: m/Z 176 (M⁺+H).

Пример 143. 4-[4R-[4 α, 5 βψ 6 β (R)^*)]]-1-Азидо-1,2,3,5-тетрадезокси-2,5-эпитио-4-S- [6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-2-[[(4-нитрофенил)метокси] карбонил]- 7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-3-ил]-4-тио-D-эритро-пентиол.

Смесь 0,070 г продукта примера 142, 0,237 г продукта примера 15 и 1,3 мл ацетонитрила нагревали при 0^oC 69,6 микролитрами основания Хюнига. Реакционную смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0 - 60% этилацетат/гексана) и получали в результате 0,004 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H, J = 3 Гц); 7,66 (д, 2H, J = 3 Гц); 5,51 (д, 1H, J = 13,7 Гц); 5,23 (д, 1H, J = 13,7 Гц); 4,30 (м, 2H); 4,19 (м, 1H); 3,65 (м, 1H); 3,45 (м, 1H); 3,32 (дд, 1H); 2,92 (дд, 1H); 2,70 (м, 3H); 2,20 (дт, 1H); 1,99 (шир. с., 1H, OH); 1,72 (тд., 1H); 1,37 (д, 3H); 1,30 (д, 3H).

ИК (чистый): 2468, 2104, 1769 и 1709 см^-1.

MC(FAB): m/Z 502 (M⁺+H).

Пример 144. 4-[4R-[4S , 5S ψ 6 β (R)^*)]]-1-Азидо-4-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил) -4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] -гепт-2- ен-3-ил] -1,2,3,5-тетрадезокси-2,5-эпитио-4-тио-D-эритро-пентиол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и с использованием 0,030 г продукта примера 143, 0,013 г 10% палладированного угля, 10 мл диоксана и 5 мл фосфатно-калиевого буфера (pH 7,0) получали 0,012 г целевого продукта (после обращено-фазовой хроматографии на пластинах с силикагелем: C₁₈, 5% этиловый спирт/вода).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,18 (м, 3H); 3,50 (м, 2H); 3,40 (м, 2H); 2,94 (дд, 1H); 2,70 (м, 2H); 2,12 (дт, 1H); 1,73 (дд, 1H); 1,23 (д, 3H); 1,16 (д, 3H).

ИК (чистый): 3635, 3410, 2104 и 1745 см^-1.

MC(FAB): m/Z 359 (M⁺+H).

Пример 145. Этантиокислоты S-[тетрагидро-5-(гидроксиметил)-3-тиенил]-сложный эфир.

Раствор (0^oC в атмосфере аргона) 0,123 г продукта примера 139 в 1,0 мл сухого хлороформа обрабатывали 51,1 микролитрами трифторид-этерата бора и 0,193 граммами тетра-н-бутиламмония иодида. Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0 - 10% этилацетат/гексан), получали 0,079 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,15 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,80-3,60 (м, 4H); 3,30 (м, 1H); 3,19 (м, 1H); 2,77 (т, 1H); 2,48 (м, 1H); 2,34 (с, 3H, SAc); 2,27 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 1,73 (м, 1H).

Пример 146. Тетрагидро-4-меркапто-2-тиофенеметанол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 139, и с использованием 0,079 г продукта примера 146, 0,11 мл 4,37 М метоксида натрия, и 1 мл метилового спирта получали 0,040 г целевого продукта (после хроматографии на силикагеле: 20-30% этилацетата/гексана).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 3,83 (м, 1H); 3,60 (м, 4H); 3,35 (м, 1H); 3,10 (м, 1H); 2,79 (м, 1H); 2,50-2,20 (м, 2H); 1,80 (д, 1H); 1,65 (м, 1H).

Пример 147. [4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-6-(1- Гидроксиэтил)-1-метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-(гидроксиметил)-3- тиени]тио]-1-азабицикло-[3.2.0]-гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 143, и с использованием 0,040 г продукта примера 146, 0,154 г продукта примера 15, 46,4 мкл основания Хюнига, и 1 мл ацетонитрила получали 0,071 г целевого соединения (после хроматографии на силикагеле: 20-100% этилацетата/гексана).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,25 (д, 2H, J = 8,8 Гц); 7,66 (д, 2H; J = 8,8 Гц); 5,52 (д, 1H, J = 13,7 Гц), 5,22 (д, 1H, J = 13,7 Гц), 4,28 (м, 2H); 3,80-3,6 (м, 3H); 3,45 (м, 1H); 3,3 (м, 1H); 2,87 (т, 1H, J = 6,7 Гц); 2,5 (м, 11H); 2,00 (шир. с., 1H, O1H); 1,78 (м, 11H).

ИК (чистый): 3412, 1767 и 1708 См^-1.

MC(FAB): m/Z 495 (M⁺+H).

Пример 148. [4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-4-S-[2- карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт- 2-ен-3-ил]-2,3,5-тризезокси-2,5-эпитио-4-тио-D-эритро-пентитол, мононатриевая соль (A) и [4R-[4 α 5 β, 6 β (R^*)] ] -2- S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло- [3.2.0] гепт-2-ен-3-ил] -1,3,4-тридезокси-1,4-эпитио-2-тио-D- треопентиол, монанатриевая соль (B).

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и с использованием 0,0715 г продукта примера 147, 0,0125 г бикарбоната натрия, 0,021 г 10% палладированного угля, 11,5 мл смеси диоксана и воды (8:2) получали 0,012 г транс-изомера (A) и 0,016 г цис-изомера (B)-целевого соединения (после препаративной тонкослойной хроматографии на пластинах с силикагелем; 5% этиловый спирт).

Изомер B (цис) ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,19 (м, 2H); 3,75-3,36 (м, 6H); 3,15 (м, 1H); 2,80 (м, 1H); 2,50 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,25 (д, 3H); 1,15 (д, 3H).

ИК (чистый): 3405 и 1742 см^-1.

MC(FAB): m/z 404 (M+Na) и 383 (M+H).

Пример 149. транс-(+/-)-4-Бромотетрагидро-2-фуранметанол.

В безводных условиях, при температуре -5^oC и при продувке аргоном, продукт примера 4 (1,05 г) в % 2 мл сухого хлороформа по капле обрабатывали 200, 1 миллиметрами триметилсилилиодида. Реакционную смесь размешивали при -5^oC в течение 2,5 часов, а затем хранили в течение ночи в холодном помещении. После этого реакционную смесь охлаждали до -5^oC, и добавляли 630 мл метилового спирта. Полученную смесь размешивали 10 минут и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (200 мл - аликвоты 15%, 25%, 35% и 50% этилацетата/гексана), в результате чего получали 0,559 г целевого продукта.

Анализ для C₅H₉BrO₂:
Вычислено: C 33,17, H 5,01, Br 44,14
Найдено: C 33,07, H 5,13; Br 43,80.

CI-MC: m/Z 278 (MH⁺).

Пример 150. 2,5-Ангидро-4-бромо-3,4-дидезокси-D-эритро-пентоновая кислота.

Раствор (0^oC) 6,05 г продукта примера 149 в 120 мл ацетона обрабатывали по капле 37,5 миллилитрами 0,9М реагента Джонса в 50 мл ацетона. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и размешивали еще 45 минут. Затем реакцию гасили путем добавления изопропилового спирта и ацетона, фильтровали через диатомовую землю и концентрировали в вакууме до получения объема 200 мл. Этот концентрат смешивали с 200 мл насыщенного хлорида натрия и снова концентрировали в вакууме. Водный слой экстрагировали 10% изопропиловым спиртом/хлороформом, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 5,6, кислоты в виде коричневатого маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,84 (т, 1H, J = 7,9 Гц); 4,55 (шир. с, 1H); 4,38 (дд, 1H, J = 6,0 и 4,4 Гц); 4,19 (дд, 1H, J = 8,7 и 1,6 Гц); 2,73 (м, 1H); 2,57 (м, 1H).

ИК (чистый): 3084 и 1737 см^-1.

CI-MC: m/Z 197 (M+H).

Пример 151. 4-(2,5-Ангидро-4-бромо-3,4-дидеокси-D-эритро- пентоноил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый сложный эфир.

Смесь 0,941 г продукта примера 150, 0,652 г 1-гидроксибензотриазола, 1,17 г 1-бензилоксикарбонилпиперазина, 1,39 г дициклогексилкарбодиимида и 8 мл сухого метиленхлорида размешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли 5 мл диметилформамида и продолжали размешивание в течение ночи при комнатной температуре. После этого, смесь разводили водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой осушали, концентрировали в вакууме, а остаток очищали хроматографии на силикагеле (10-80% этилацетата/гексана), в результате чего получали 1,1 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,36 (с, 5H, P); 5,16 (с, 2H, PhCH₂); 4,92 (т, 1H, J = 7,2 Гц); 4,58 (м, 1H); 4,23 (дд, 1H, J = 10,4 и 4,3 Гц); 4,14 (дд, 1H, J = 2,1 и 0,5 Гц); 3,76 (м, 2H); 3,64 (м, 2H); 3,44 (м, 4H); 3,00 (м, 1H); 2,40 (м , 1H).

ИК (чистый): 1702 см^-1.

CI-MC: m/Z 398 (M+H).

Пример 152. 4-(4-S-Ацетил-2,5-ангидро-3-дезокси-4-тио-L-трео- пентоноил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 139, и с использованием 1,14 г продукта примера 151, 0,393 г тиоацетата калия, 0,1517 г 18-краун-6 и 10 мл ацетонитрила получали 0,928 г целевого продукта (после хроматографии на силикагеле, 10-60% этилацетата/гексана).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,36 (с, 5H, Ph); 5,15 (с, 2H, PhCH₂); 4,64 (т, 1H, J = 6,8 Гц); 4,22 (т, 1H, J = 6,8 Гц); 4,03 (м, 1H); 3,74-3,61 (м, 5H); 3,60-3,40 (м, 4H); 2,5 (м, 2H); 2,32 (с, 3H):
ИК (чистый): 1698 и 1653 см^-1.

MC (FAB): m/z 393 (M⁺+H).

Пример 153. 4-(2,5-Ангидро-3-дезокси-4-тио-L-трео-пентоноил)- 1-пиперазин-карбоновой кислоты фенилметиловый сложный эфир.

Раствор (0^oC, в атмосфере аргона 0,20 г продукта примера 152 в 1,5 мл сухого метилового спирта обрабатывали 0,25 миллиметрами 4 н. гидроксида натрия. За реакцией следили с помощью тонкослойной хроматографии. Через 1 час добавляли еще 0,17 мл 4 н. гидроксида натрия и реакционную смесь размешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили путем добавления 1,86 н. соляной кислоты/изопропилового спирта, концентрировали в вакууме и хроматографировали (силикагель; 20-80% этилацетата/гексана), в результате чего получали 0,116 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,36 (с, 5H, Ph); 5,5 (с, 2H, PhCH₂); 4,64 (т, 1H, J = 7,4 Гц); 4,13 (дд, 1H, J = 8,6 и 6,9 Гц); 3,8-3,6 (м, 5H); 3,5-3,3 (м, 4H); 2,55 (м, 1H); 2,40 (м, 1H); 1,82 (д, 1H, J = 8,4 Гц, SH).

Пример 154. [4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-4-[2,5- Ангидро-3-дезокси-4-S-[6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-2-X[[(4- нитрофенил)-метокси]карбонил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2- ен-3-ил]-4-тио-L-треопентоноил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой примера 143 и с использованием 0,112 г продукта примера 153, 0,190 г продукта примера 15, 55,7 мкл основания Хюнига, и 1,1 мл ацетонитрила получали 0,189 г целевого продукта (после хроматографии на силикагеле; 10-100% этилацетата/гексана).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (дд, 2H, J = 8,8 и 1,8 Гц); 7,65 (д, 2H, J = 8,8 Гц); 7,36 (с, 5H, Ph); 5,48 (д, 1H, J = 13,8 Гц); 5,23 (д, 1H, J = 13,8 Гц); 5,15 (с, 2H, PhCH₂); 4,63 (м, 1H); 4,27 (с, 2H); 4,15 (м, 1H); 3,8-3,60 (м, 5H); 3,50-3,35 (м, 4H); 3,27 (дд, 1H, J = 6,9 и 2,6 Гц); 2,53 (м, 2H); 1,37 (дд, 3H, J = 6,3 и 1,3 Гц); 1,28 (т, 3H, J = 8,0 Гц).

ИК (чистый): 1771 и 1702 см^-1
MC (FAB): m/Z 717 (M+Na) и 695 (M+H).

Пример 155. [4R=[4- α, 5 β, 6 β (R^*)]]-4-[2,5- Ангидро-4-S-2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-3-дезокси-4-тио-L-трео-пентоноил] - 1-пиперазинкарбоновой кислоты фенилметиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой примера 18 и с использованием 0,170 г продукта примера 154, 0,034 г 10% палладированного угля, 15 мл диоксана и 10 мл фосфатно-калиевого буфера (pH 7,0) получали (после обращенно-фазовой хроматографии на пластинах с силикагелем, C₁₈, 5% этиловый спирт/вода) 0,067 г целевого соединения.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 7,40 (с, 5H); 5,16 (с, 2H, PhCH₂); 4,44 (м, 1H); 4,3 (м, 1H); 4,3 (м, 2H); 4,10 (м, H); 3,7-3,38 (м, 6H); 3,5-3,30 (м, 5H); 3,29 (м, 1H); 2,50 (м, 2H); 1,28 (д, 3H); 1,18 (д, 3H).

MC (FAB): m/Z 581 (M⁺+Na).

Пример 156. 1-4-S-Ацетил-2,5-ангидро-3-дезокси-4-тио-L- трео-пентоноил-пиперазин.

В соответствии с процедурой примера 140 и с использованием 0,766 г продукта примера 152, 0,0430 г триметилсилилиодида и 4 мл хлороформа, получали 0,504 г целевого соединения (после хроматографии на силикагеле, 15-20% этилацетата/гексана).

¹H-ЯМР (MeOH-d₄): δ 4,94 (т, 1H, J = 7,4 Гц); 4,24 (дд, 1H, J = 8,6 и 6,9 Гц); 4,10-3,70 (м, 5H); 3,40-3,20 (м, 4H); 2,76 (м, 1H), 2,34 (с, 3H, SAc); 2,10 (м, 1H).

Пример 157. 4-(4-S-Ацетил-2,5-ангидро-3-дезокси-4-тио-L-трео-пентоноил)-1- пиперазинкарбоновой кислоты (4 нитрофенил)метиловый сложный эфир.

Раствор (0^oC, в атмосфере азота) 0,300 г продукта примера 156 в 2,3 мл сухого тетрагидрофурана обрабатывали 0,150 г основания Хюнига и 0,250 г нитробензилхлорформата. Реакционную смесь размешивали при 0^oC и нагревали при 0^oC до комнатной температуры (6 часов). Затем реакционную смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,251 г целевого продукта (после хроматографии на силикагеле; 0-100% этилацетата/гексмана).

¹H-ЯМР (MeOH-d₄) : δ 8,23 (д, 2H, J = 8,8 Гц); 7,52 (д, 2H, J = 8,8 Гц); 5,25 (с, 2H, PhCH₂); 4,64 (т, 1H, J = 7,4 Гц); 4,22 (дд, 1H, J = 8,96 и 6,8 Гц); 4,02 (м, 1H); 3,90-3,60 (м, 6H); 3,50-3,40 (м, 4H); 2,48 (м, 2H); 2,33 (с, 3H, SAc).

ИК (чистый): 1702 см^-1.

CI-MC: m/Z 438 (M+H).

Пример 158. 4-(2,5-Ангидро-3-дезокси-4-тио-L-трео-пентоноил)-1- пиперазинкарбоновой кислоты (4 нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой примера 153 с использованием 0,230 г продукта примера 157, 0,29 мл 4 н. гидроксида натрия и 1,7 мл метилового спирта получали 0,086 г целевого соединения (после хроматографии на силикагеле; 10-100% этилацетата/гексана).

¹H-ЯМР (MeOH-d₄): δ 8,24 (д, 2H, J = 8,8 Гц); 7,52 (д, 2H, J = 8,8 Гц); 5,24 (с, 2H, PhCH₂), 4,64 (т, 1H, J = 7,3 Гц); 4,13 (дд, 1H, J = 8,6 и 6,9 Гц); 3,90-3,30 (м, 10H); 2,55 (м, 1H); 2,42 (м, 1H); 1,82 (д, 1H, J = 8,3 Гц, SH).

Пример 159. [4R-[4 α, , 5 β, , 6 β (R^*)]]-4-[2,5-Ангидро-3-дезокси-4-S-[6-1(1-гидроксиэтил)-4-метил-2- [[(4-нитрофенил)-метокси] карбонил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил] -4-тио-L-трео-пентоноил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой примера 143 и с использованием 0,085 г продукта примера 158, 0,128 г продукта примера 15, 37,4 мкл основания Хюнига и 1,0 мл ацетонитрила получали 0,135 г целевого продукта (после хроматографии на силикагеле, элюируя 20, 40, 80 и 100% этилацетата/гексана, а затем 2-4% метилового спирта/этилацетата).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : δ 8,24 (д, 2H, J = 8,8 Гц); 8,23 (д, 2H, J = 8,8 Гц); 7,65 (д, 2H, J = 8,8 Гц); 7,52 (д, 2H, J = 8,8 Гц); 5,49 (д, 1H, J = 13,8 Гц); 5,22 (д, 1H, J = 13,8 Гц); 5,25 (с, 2H); 4,64 (м, 1H); 4,25 (м, 2H); 3,84-3,83 (м, 6H); 3,52-3,32 (м, 4H); 3,27 (м, 1H); 2,54 (м, 2H); 1,37 (д, 3H, J = 6,3 Гц); 1,26 (д, 3H, J = 6,4 Гц).

ИК (чистый): 1772 и 1705 см^-1.

Пример 160. [4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]-1-[2,5-Ангидро-4-S-[2- карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] -гепт-2- ен-3-дезокси-4-тио-трео-пентоноил]-пиперазинфенилметиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 159, с использованием 0,030 г 10% палладированного угля, 5 мл диоксана и 1,5 мл фосфатно-калиевого буфера (pH 7) получали 0,053 г целевого продукта (после препаративной хроматографии на пластинках с силикагелем: 5% этиловый спирт/вода)
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,90 (м, 1H); 4,30-4,10 (м, 3H); 4,0-3,60 (м, 8H); 3,40 (м, 1H); 3,3 (м, 3H); 2,80 (м, 1H); 2,0 (м, 1H); 1,28 (д, 3H); 1,20 (т, 3H).

ИК (KBr): 3545, 3408, 1770 и 1622 см^-1.

MC(FAB): m/Z 426 (M⁺ + H).

Пример 161. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)]4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-3-[[5-[[[(Диметиламино)метилен] амино]метил]тетаргидро-3- фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]-гепт-2-ен- 2-карбоновая кислота.

3 мл фосфатно-натриевого буфера 46. Затем, к охлажденному раствору по капле добавляли 159 мкл диизопропилацеталя N,N-диметилформамида, поддерживая, при этом, pH выше 8,5. Реакционную смесь размешивали при 0^oC в течение 35 минут, pH доводили до 7,0 и лиофилизовали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовый тонкослойной хроматографии (ТСХ) (C₁₈: 75% водный этиловый спирт) и получали 00031 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O) δ: 7,8 (c, 1H); 4,3 (м, 1H); 4,19 (м, 3H); 3,94 (м, 1H); 3,75 (м, 1H); 3,54 (м, 1H); 3,42 (м, 3H); 3,21 (с, 2H, N-Me); 3,01 (с, 3H, N-Me); 2,08 (м, 2H, CCH₂CC); 1,26 (д, 2H, Me); 1,18 (д. 3H, Me).

Пример 162. 2-[4R-[4 α, , 5 β, , 6 β (R^*)]]-2,5-Ангидро-1,3-дидезокси-1-(диметиламино)-4-S-[2- карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабецикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил]-4-тио-L-треопентиол.

Смесь 0,0342 г продукта примера 120, 80 мкл 37% водного формальдегида, 4 мл воды и 0,030 г окиси платины подвергали восстановлению в аппарате Пара под давлением водорода 40 фунт/кв. дюйм (2,8 кг/см²) в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, промывали небольшим объемом воды и концентрировали до получения малого объема (pH фильтрата 6,5). Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (ТСХ-пластины, C₁₈, 95: водный этиловый спирт) и получали в результате 0,015 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,4 (м, 1H); 4,00-4,25 (м, 3H); 3,95-3,80 (м, 2H); 3,5-3,2 (м, 4H); 2,88 (д, 6H, 2-Me); 2,70-2,55 (м, 1H); 1,8-1,7 (м, 0,5H); 1,6-1,5 (м, 0,5H); 1,25 (д, 3H, Me); 1,18 (д, 3H, Me).

Пример 163. 2,4-Дифторо-альфа-2-пропенилбензолметанол.

В безводных условиях и при 0^oC, смесь 18,0 г свежедистиллированного 2,4-дифторобензальдегида и 120 мл диэтилового эфира по капле обрабатывали 139 миллилитрами 1 М аллилбромида магния. Реакционную смесь размешивали в течение 1 часа при 0^oC, а затем медленно нагревали до комнатной температуры. Через 5 часов, реакция была завершена, на что указывала ТСХ. Смесь охлаждали до 0^oC и гасили путем добавления по капле 100 мл охлажденного льдом насыщенного хлоридом аммония. Затем добавляли 200 мл диэтилового эфира и слои разделяли. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, дважды промывали хлоридом натрия, осушали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток с помощью дистилляции Kugelrhr (100^oC) и получали в результате 19,9 г целевого продукта в виде смеси изомеров.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,45 (м, 1H); 6,88 (м, 1H); 6,78 (м, 1H); 5,82 (м, 1H); 5,16 (дд, 2H); 5,03 (кв, 1H); 2,53 (м, 2H); 1,89 (шир.с, 1H).

Пример 164. Альфа-(2,3-Дибромопропил)-2,4-дифторобензолметанол.

В безводных условиях и при 0^oC, 3,0 г продукта примера 163 и 12 мл безводного метиленхлорида обрабатывали по капле в течение 45 минут раствором 2,5 г брома в 3 мл метиленхлориде. Реакцию гасили холодным насыщенным раствором сульфата натрия и слои отделяли. Органический слой промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-10% этилацетат/гексана) и получали 4,7 целевого продукта виде смеси изомеров.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,53-7,41 (м, 1H); 6,95-6,77 (м, 2H); 5,28 (м, 1H); 4,6-3,63 (м, 3H); 2,69-1,95 (м, 3H).

Пример 165. (цис и транс)-(+/-)-4-Бромо-2-(2,4-дифторофенил)- тетрагидрофуран.

Смесь 4,5 г продукта примера 164, 1,67 г гидроксида кальция, 7,5 г бромида кальция, 25 мл воды и 12 мл метилового спирта размешивали и нагревали при 85^oC в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и фильтровали через диатомовую землю. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (3-5% этилацетат/гексана) и получали 1,96 г целевого продукта в виде смесь изомеров.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,65-7,57 (м, 1H); 7,46-7,38 (м, 1H); 6,93-6,74 (м, 4H); 5,43 (кв, 1H); 5,16 (т, 1H); 4,59-4,57 (м, 1H); 4,53-4,47 (м, 2H); 4,25-4,21 (м,, 1H); 3,05 (м, 1H); 2,89 (кв, 1H); 2,36-2,18 (м, 2H).

Пример 166. (цис и транс)-(±)-Этантиокислоты S-[5-(2,4- дифторфенил)-тетрагидро-3-фуранил]сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 5, и с использованием 1,9 г продукта примера 165, 0,866 г тиоацетата калия и 30 мл ацетонитрила получали (после хроматографии на силикагеле, 5% этилацетата/гексана) 1,43 г целевого продукта в виде смеси изомеров.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,44 (м, 2H); 6,87 (т, 2H); 6,78 (т, 2H); 5,14 (м, 2H); 4,50 (м, 2H); 4,26 (м, 2H); 4,11 (м, 2H); 3,90 (кв., 1H); 3,77 (кв. 1H); 3,04 (м, 1H); 2,87 (м, 1H); 2,35 (с, 3H); 2,32 (с, 3H).

Пример 167. 5-(2,4-Дифторофенил)тетраидро-3-фурантиол, стереоизомеры.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, и с использованием 0,250 г продукта примера 166, 243 мкл 25% метоксида натрия/метиленового спирта, 4,5 мл тетрагидрофурана и 530 мкл 2 н. соляной кислоты/изопропилового спирта получали (после хроматографии на силикагеле, 5-10% этилацетата/гексана) 0,180 г целевого продукта в виде смеси изомеров.

¹H-ЯМР (CDCL₃): δ 7,52 (кв., 1H); 7,41 (кв., 1H); 6,80 (м, 2H); 6,78 (м, 2H); 5,32 (т, 1H); 5,12 (кв., 1H); 4,41 (кв., 1H); 4,24 (кв., 1H); 3,81 (кв. , 1H); 3,72 (кв., 1H); 3,72 (кв., 1H); 3,54 (м, 2H); 2,89 (м, 1H); 2,29 (м, 2H); 1,79 (д, 1H); 1,73 (д, 1H); 1,72 (м, 1H).

Пример 168. [4R-[4 α, , 5 β, , 6 β (R^*)]]-3-[[5-(2,4- Дифторофенил)тетрагидро-3-фуранил] тио] -6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7- оксо-1-азабицикло[3.2.1] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, и с использованием 0,169 г продукта примера 167, 0,300 г продукта примера 15, 87 мкл Хюнига и 3 мл ацетонитрила получали (после препаративной хроматографии на пластинах с силикагелем: 5% ацетон/хлороформ), 0,080 г целевого продукта в виде смеси изомеров.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H); 7,68 (д, 2H); 7,41 (кв., 1H); 6,83 (м, 2H); 5,53 (д, 1H); 5,25 (д, 1H); 4,47 (м, 1H); 4,27 (м, 2H); 3,94 (м, 1H); 3,8 (д, 1H); 3,48 (м, 1H); 3,38 (д, 1H); 2,44 (м, 1H); 2,24 (м, 1H); 2,17 (д, 1H); 1,37 (д, 3H); 1,29 (д, 3H).

Пример 169. [4R-[4 α, 5 β, 6 β 1(R^*)]-3-[5-(2,4-Дифторофенил)тетрагидро-3-фуранил] тио] -6-(1- гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль, изомер 1 и [4R-[4 α, ,5 β, ,6 β ,(R^*)]]-3-[[5-(2,4-Дифторофенил)тетрагидро-3-фуранил] тио]-6-(1- гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль, изомер 2.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и с использованием 80 г продукта примера 168, 0,0117 г бикарбоната натрия, 2 мл воды, 10 мл диоксана и 0,030 г палладированного угля получали (после обращенно-фазовой хроматографии, C₁₈, 5% этиловый спирт/вода) 0,020 г изомера 1 и 0,040 г изомера 2.

Изомер 1:
¹H-ЯМР (D₂O): δ 7,5 (м, 1H); 6,92 (м, 2H); 5,2 (т, 1H); 4,2 (м, 2H); 3,95 (м, 2H); 2,6 (м, 1H); 3,2 (шир. с., 2H); 2,83 (м, 1H); 2,35 (м, 1H); 2,0 (м, 1H); 1,2 (д, 3H); 1,19 (д, 3H).

Изомер 2:
¹H-ЯМР (D₂O): δ 7,44 (м, 1H); 6,9 (м, 2H); 4,18 (м, 2H); 3,91 (м, 2H); 3,6 (м, 1H); 3,18 (м, 2H); 2,8 (м, 1H); 2,37 (м, 1H); 1,8 (м, 1H); 1,22 (д, 3H); 1,19 (д, 3H).

Пример 170. 1,2,0-(1-Метилэтилиден)-альфа-D-ксилофуранозы бис(4- метилбензолсульфонат).

В безводных условиях, 50,0 г 1,2-изопропилиден-D-ксилофуранозы, 250 мл сухого пиридина и 0,200 г диметиламинопиридина охлаждали до 0^oC. Затем к этой смеси порциями добавляли 110,26 г p-толуолсульфонилхлорида. Полученную реакционную смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры в течение ночи. После этого смесь охлаждали до 0^oC, гасили водой, экстрагировали этилацетатом, а слои отделяли. Полученный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, осушали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира/гексана, в результате чего получали 116,6 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CHCl₃): δ 7,79 (м, 4H); 7,33 (м, 4H); 5,86 (д, 1H); 4,72 (кв., 2H); 4,33 (м, 1H); 4,0 (м, 2H); 2,48 (с, 3H); 2,45 (с, 3H); 1,42 (с, 3H); 1,27 (с, 3H).

Пример 171. 2,5-Ангидро-D-ксилозы диметилацеталя 3-(4- метилбензолсульфонат.

В безводных условиях при 0^oC, хлороводород барботировали через 166 мл сухого метилового спирта. После этого добавляли 5 г продукта примера 170 и полученную реакционную смесь перемешивали 10 минут при 0^oC, а затем нагревали при 0^oC с обратным холодильником, в течение 15 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 0^oC и нейтрализовали твердым карбонатом натрия. Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 50 мл ацетона, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40-50% этилацетат/гексан), в результате чего получали 2,89 г нужного продукта в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CHCl₃): δ 7,82 (д, 2H); 7,37 (д, 2H); 4,81 (д, 1H); 4,53 (м, 1H); 4,41 (д, 1H); 4,22 (м, 1H); 4,11 (м, 1H); 3,73 (дд, 1H); 3,38 (с, 3H); 3,11 (с, 3H); 2,46 (с, 3H); 2,37 (шир. с, 1H).

Пример 172. 2,5-Ангидро-4-деокси-D-эритро-пентозы диметиловый ацеталь.

В безводных условиях, при комнатной температуре, 0,90 г продукта примера 171 и 25 мл сухого тетрагидрофурана обрабатывали, с помощью шприца, 30 мкл 1М раствора триэтилборогидрата лития (Супер-гидрида ψ ). После этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до 0^oC, гасили льдом, разбавляли 75 миллилитрами этилацетата, а слои отделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40-60% этилацетат/гексан) и получали 0,235 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CHCl₃): δ 4,34 (м, 1H); 4,26 (м, 1H); 3,97 (м, 2H); 3,76 (м, 2H); 3,44 (м, 6H); 2,72 (м, 1H); 2,15 (м, 1H); 1,92 (м, 1H).

Пример 173. транс-Тетрагидро-3-гидрокси-2-фуранилметандиол.

Смесь 9,25 г продукта примера 172, 15 мл воды и 1,5 г DOWEX-50W-XB (100-200 меш, водородная форма) нагревали при 95^oC в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а остаток промывали водой. Полученный фильтрат обрабатывали толуолом и концентрировали в вакууме, в результате чего 1,1 г нужного продукта в виде вязкого желтого маслообразного вещества.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,75 (д, 1H); 4,27 (м, 1H); 3,91-3,76 (м, 2H); 3,55 (м, 1H); 2,00 (м, 1H); 1,78 (м, 1H).

Пример 174. [4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-1-Амино-4-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил- 7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2ил]-1,2,3,4,5-пентадиокси-2,5- эпитио-4-тио-D-эритропентитол.

К раствору 0,024 г продукта примера 144 в 1 мл смеси ацетонитрила и воды (1: 1) добавляли 17 мкл трибутилфосфина. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 часа, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на пластинах с силикагелем, C₁₈; (5% этиловый спирт:вода) и получали 0,014 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,20 (м, 2H); 4,05 (т, 1H); 3,80 (м, 2H); 3,45-3,20 (м, 3H); 3,10 (дд, 1H); 2,89 (дд, 1H); 2,26 (м, 1H); 2,01 (м, 1H); 1,25 (д, 3H, J = 6,2 Гц); 1,15 (д, 3H, J = 7,2 Гц).

ИК (KBr): 3400 и 1765 см^-1.

MC(FAB): m/z 359 (M⁺+H).

Пример 175. 4-Бромотетрагидро-2-[(фенилметокси)метил]тиофен 1,1-диоксид.

К раствору (0^oC, в атмосфере аргона) 5,65 г продукта примера 138 в 45 мл сухого метиленхлорида добавляли 7,8 г м-хлоропенбензойной кислоты. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0^oC в течение 2 часов, разбавляли 100 миллилитрами воды и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, осушали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем остаток снова растворяли в метиленхлориде, пропускали через небольшую колонку с силикагелем, концентрировали в вакууме и получали 5,87 г нужного продукта (сульфона) (смесь изомеров, 60:40).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,34 (м, 5H, Ph); 4,67 (м, 1H); 4,59 (т, 2H, CH₂Ph); 4,36 (м, 1H); 3,77-3,58 (м, 4H); 3,50 (дд, 1H); 3,30 (дд, 1H); 2,90 (м, 1H); 2,70 (м, 1H); 2,55 (м, 1H); 2,33 (м, 1H).

ИК (чистый): 2945, 1320, 1127, 910 и 734 см^-1.

CI-MC: m/Z 320(M⁺+H).

Пример 176. 4-Бромо-2-тиофенметанол 1,1-диоксид.

К раствору (-78^oC, в атмосфере аргона) 4,23 г продукта примера 175 в 28 миллилитрах метиленхлорида, по капле, добавляли 1,72 Мл 1М раствора трихлорида бора. Полученную реакционную смесь нагревали до 0^oC и перемешивали в течение 1 часа. После этого реакционную смесь нагревали гасили метиловым спиртом, концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле (0-30% этилацета/гексан), в результате чего получали 2,57 г нужного продукта (смесь изомеров, 1:1).

Т.пл. 56-57^oC (этилацетат и гексан).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,75 (м, 1H); 4,42 (м, 1H); 4,12 (м, 2H); 3,94 (м, 1H); 3,65 (м, 2H); 3,53 (дд, 1H); 3,45-3,25 (м, 2H); 2,98 (шир.с., 1H, OH); 2,90 (м, 1H); 2,70 (м, 2H); 2,43 (м, 1H).

ИК (KBr): 3461, 1314, 1284 и 1123 см^-1.

Пример 177. Тетрагидро-4-[[(4-метоксифенил)метил]тио]-2- тиофенилметанол-1,1-диоксид.

К суспензии (0^oC, в атмосфере аргона (0,502 г гидрида натрия (60% дисперсия в масле) в 9 мл безводного тетрагидрофурана, по капле, в течение 5 минут, добавляли 1,69 мл p-мсетокси-L-толуолита в 9 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь нагревали при комнатной температуре в течение 30 минут, снова охлаждали до 0^oC и добавляли раствор 2,31 г продукта примера 176 в 10 мл безводного тетрагидрофурана. После этого реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем смесь разбавляли 100 миллилитрами воды и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали маслообразное вещество. Полученное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-90% этилацетат/гексан) и получали 3,0 г нужного продукта (смеси изомеров (1:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,23 (дд, 2H, J = 1,7 и 8,5 Гц); 6,86 (д, 2H, J = 8,5 Гц); 4,05 (дт, 1H); 3,81 (с, 3H, ArOMe); 3,77 (с, 2H, CH₂Ar); 3,45 (м, 1H); 3,24 (м, 2H); 2,96 (дд, 1H, J = 8,74 и 13,34 Гц); 2,81 (т, 1H, J = 14,6 Гц); 2,58 (шир. с. , 1H, OH); 2,45 (м, 2H); 2,22 (дт. 1H, J = 8,78 и 13,82 Гц); 1,97 (дт, 1H, J = 11,09 и 13,34 Гц).

ИК (чистый): 3503, 1610 и 1512 см^-1.

Пример 178. Тетрагидро-4-[[(4-метоксифенил)метил]тио]-2-тиофенилметанол] - метансульфонат 1,1-диоксид.

Раствор (0^oC, в атмосфере аргона) 2,53 г продукта примера мера 178, 0,757 г азида лития и 8 мл безводного диметилформамида энергично перемешивали при 65^oC в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли 60 миллилитрами воды и экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат/гексан), и получали 1,89 г нужного продукта (смеси изомеров).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,22 (дд, 2H, J = 2,05 и 8,6 Гц); 6,87 (д, 2H), J = 8,6 Гц); 3,81 (м, 3H, ArOMe); 3,77 (д, 2H, CH₂Ar); 3,58 (дд, 1H, J = 5,77 и 13,19 Гц); 3,35-3,20 (м, 2H); 2,88 (м, 2H); 2,60 (м, 2H); 1,75 (м, 1H).

ИК (чистый): 2837, 2107, 1610 и 1584 см^-1.

Пример 179. Тетрагидро-4-[[(4-метоксифенил)метил]тио]-2- тиофенилметанамина 1,1-диоксид (стереоизомеры).

Раствор (0^oC, в атмосфере аргона) 1,4 г продукта примера 179 в 14 мл безводного метиленхлорида обрабатывали 1,19 миллилитрами триэтиламина. Сероводород медленно барботировали через холодный раствор в течение 20 минут (избыточное количество газа улавливали в колбе, содержащей водный раствор 5,25% гидрохлорита натрия). После этого смесь перемешивали при 0^oC в течение 2 часов, колбу продували аргоном в течение 20 минут, и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-100% этилацетат/гексан, 5% метиловый спирт/этилацетат, в результате чего получали 0,757 г нужного продукта (смеси изомеров).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,22 (д, 2H, J = 8,51 Гц); 6,85 (д, 2H, J = 8,50 Гц); 4,26 (шир. с., 1H); 3,82 (с, 1H, ArOMe); 3,77 (с, 2H, CH₂Ar); 3,40 (м, 1H); 3,3-3,10 (м, 3H); 3,9 (дд, 1H); 2,50 (м, 1H); 2,35 (шир.с., 2H, NH₂); 2,33 (т, 1H, J = 7,16 Гц); 1,82 (м, 1H).

CI-MC: m/Z 302 (M⁺+H).

Пример 180. цис (и транс)-[Тетрагидро-4-[[(4-метоксифенил-метил] тио]-2-тиенил] карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир N,N-диоксид.

Раствор (0^oC, в атмосфере аргона) 0,757 г продукта примера 180 в 8 мл безводного метиленхлорида обрабатывали 0,812 грамма p-нитробензилхлороформата и 525 микролитрами триэтиламина. После этого реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой, экстрагировали метиленхлоридом, осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-100% этилацетат/гексан) и получали 0,756 г нужного продукта (смеси изомеров).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,21 (д, 2H, J = 8,74 Гц); 7,50 (д, 2H, J = 8,74 Гц), 7,20 (д, 2H, J = 8,63 Гц); 6,86 (д, 2H, J = 8,63 Гц); 5,55 (т, 1H, NH); 5,19 (с, 2H, CHArNO₂); 3,81 (с, 3H, ArOMe); 3,75 (с, 2H, CH ArOMe); 3,69 (м, 1H); 3,49 (м, 1H); 3,38-3,15 (м, 3H); 2,82 (м, 1H); 2,53 (м, 1H); 2,20 (м, 1H); 1,70 (м, 1H).

ИК (KBr): 3389 и 1706 см^-1.

Пример 181. (Тетрагидро-4-меркапто-2-тиенил)метил/карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир, тиофен-1,1-диоксид (стереозиомеры).

Раствор 0,756 г продукта примера 181 в 31 мл 80% уксусной кислоты/воды обрабатывали 0,35 миллилитрами анизола 0,805 граммами трифторацетата ртути. Затем реакционную смесь перемешивали 2 часа, разбавляли водой, а сероводород барботировали через полученный раствор в течение 30 минут. Полученную смесь фильтровали, промывали минимальным количеством воды и затем фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшийся осадок черного цвета промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Как показала тонкослойная хроматография, два экстракта (вода и этилацетат) были идентичными. Полученные экстракты объединяли и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-80% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,44 г нужного продукта (смеси изомеров, 3:2).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H, J = 8.70 Гц); 7,50 (д, 2H, J = 8,70 Гц), 5,55 (т, 1H, NH); 5,21 (с, 2H, CH₂ArNO₂); 3,82-3,40 (м, 5H); 3,11 (м, 1H); 2,94 (дд, 1H, J = 11,54 и 12,50 Гц); 2,70 (м, 1H); 2,94 (дд, 1H, J = 11,54 и 12.50 Гц); 2,70 (м, 1H); 2,33 (м, 1H); 2,10 (д, 1H, J = 7,2 Гц, SH минорного изомера); 1,98 (д, 1H, J = 7,2 Гц, SH мажорного изомера); 1,78 (м, 1H).

Cl-MC: m/z 361 (M⁺ + H).

Пример 182. [4R-[4- α, 5 β, 6 β (R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-3- [[тетрагидро-5-[[[[(4-нитрофенил)метокси] карбонил] амино] -метил]- 3-тиенил] тио] -1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метилового сложного эфира тиофен-S,S-диоксид.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 143, и используя 0,44 г продукта примера 182, 0,659 г примера 15, 4 мл безводного ацетонитрила и 0,143 г основания Хюнига, получали (после хроматографии на силикагеле: 10-100% этилацета/гексан) 0,742 г нужного продукта (смеси изомеров и чистого транс-изомера).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (д, 2H, J = 8,5 Гц); 8,21 (д, 2H, J = 8,5 Гц); 7,64 (д, 2H, J = 8,5 Гц); 7,49 (д, 2H, J = 8,5 Гц); 5,66 (шир. т., 1H, NH); 5,49 (д, 1Н, J = 13,7 Гц); 5,21 (д, 1H, J = 13,7 Гц); 5,2 (д, 2H, J = 6,31 Гц); 4,28 (м, 2H); 4,13 (м, 1H); 3,8-3,45 (м, 4H); 3,31 (м, 1H); 3,13 (м, 1H); 2,35 (т, 2H, J = 6,5 Гц); 2,00 (шир. с, 1H); 1,35 (д, 3H, J = 6,24 Гц); 1,26 (д, 3H, J = 6,2 Гц).

ИК (KBr): 3419, 3079, 1772 и 1719 см^-1.

MC(FAB): m/Z 705 (M⁺ + H).

Пример 183. [4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-5-Амино-2-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7- оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-1,2,3,4,5-пентадиокси-1,4- эпитио-2-тио-L-трео-пентитол S^I, S_I диоксид (Цис) и [4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-1-Амино-4-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил] 1,2,3,4,5-пентадеокси-2,5-эпитио-3-тио-D-эритро-пентитол S², S² диосид (транс).

[4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-3-[5-(Аминометил)тетрагидро-3-тиенил]-6-(1-гидроксиэтил)-4- метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] -гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты тиофен-S, S-диоксид (смесь).

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и используя 0,502 г продукта примера 183, 0,205 г 10% палладированного угла, 24 мл диоксана и 0.1 М фосфатного буфера, получали (после обращенно-фазовой хроматографии на C₁₈-пластинах; 5% этиловый спирт/вода)0,014 г цис-изомера, 0,013 г транс изомера и 0,024 г смеси цис- и транс-изомеров. Цис-изомер: ¹H-ЯМH (D₂O): δ 4,18 (м, 2H); 3,95-3,50 (м, 6H); 3,48-3,20 (м, 5H); 2,82 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 1,23 (д, 3H, J = 6,2 Гц); 1,16 (д, 3H, J = 6,2 Гц).

ИК (KBr): 3538, 2410, 1748 и 1622 см^-1.

Пример 184. 3-[[5-(Азидометил)тетрагидро-3-фуранил]тио]-4-метил- 6-[1-[[(2-метилпропокси] карбонил]окси]этил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]-гепт- 2-ен-2-карбоновой кислоты 4-нитрофенил)метилового сложного эфира диастереомеры.

В безводных условиях, 1,25 г продукта примера 45 в 27 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждали в атмосфере аргона до -78^oC. После этого добавляли 0,325 мл изобутилхлороформата, а затем 2,7 мл бис(триметилсилил)амида лития. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78^oC, а затем в течение 1 часа при -55^oC, после чего концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель; 50% этилацетат/гексан), в результате чего получали 1,22 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,21 (д, 2H); 7,67 (д, 2H); 5,50 (д, 1H); 5,25 (д, 1H); 5,15 (т, 1H, HCOCO); 4,27-4,33 (м, 3H); 3,22-3,31 (м, 1H); 2.2-2,3 (м, 1H, CH(CH₃)₂₎; 1,21 (д, 3H, CH₃); 1,32 (м, 3H, CH₃); 0,94 (д, 6H, (CH₃)₂).

ИК (чистый): 2101, 1777, 1741 и 1716 см^-1.

Пример 185. 3-[[5-(Аминометил)тетрагидро-3-фуранил]тио]-4-метил-6-[1-[[(2-метилпропокси) карбонил]окси]этил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты диастереомеры.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и используя 1,22 г продукта примера 185, 0,764 г 10% палладированного угля, 21 мл 0,1 М буферного раствора фосфата натрия 78 мл диоксана, получали 0,122 г нужного продукта.

Пример 186. 1,4-Ангидро-2-деокси-D-эритро-пентитола диметансульфонат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 178, и используя 0,173 г 1,2-дидеокси-D-рибозы, полученной в соответствии со способом, описанным M. Takeshita и др., J.Bio. Chem (1987), 262 (21), 10171, 249 мкл метансульфонилхлорида и 3 мл пиридина, получали 0,310 мкл метансульфонилхлорида и 3 мл пиридина, получали 0,310 г нужного продукта (после хроматографии).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,18-5,15 (м, 1H); 4,4-4,31 (м, 2H); 4,3-4,25 (м, 1H); 4,15-4,06 (м, 1H); 4,0-4,9 (м, 1H); 3,1 (с, 3H, CH₃), 3,09 (с, 3H, CH₃); 2,3-2,2 (м, 2H).

Пример 187. 1,4-Ангидро-5-азидо-2,5-дидеокси-D-эритро-пентитола-3-метансульфонат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 43, и используя 3,57 г продукта примера 187, 0,726 г азида лития и 58 мл диметилформамида, получали 2,12 г нужного продукта (после хроматографии).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,08-5,04 (м, 1H); 4,2-4,09 (м, 2H); 3,98-3,89 (м, 1H); 3,56-3,38 (дд, 2H); 3,06 (с, 3H, CH₃); 2,34-2,22 (м, 2H).

Пример 188. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,4-дидаокси-3-тио-D-трео-пентитола-3-ацетат
В соответствии с процедурой, описанной в примере 5, и используя 1,57 г продукта примера 188, 0,892 г тиоацетат калия, 10 мл диметилформамида и 10 мл толуола, получали (после хроматографии) 0,30 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 4,28-4,2 (м, 1H); 4,2-4,1 (дд, 1H); 4,08-3,98 (м, 1H); 3,89-3,79 (дд, 1H); 3,4-3,3 (м, 2H); 2,5-2,35 (м, 1H); 2,36 (с, 3H, Ас); 2,05-1,9 (м, 1H).

Пример 189. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,4-дидеокси-3-тио-D-трео-пентитол. В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, и используя 0,30 г продукта примера 189, 0,35 мл метоксида натрия/метилового спирта (25 мас.%) и 5 мл тетрагидрофурана, получали (после хроматографии) 0,219 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): α, 4,1-4,0 (м, 2H); 3,9-3,8 (м, 1H); 3,55-3,43 (м, 3H); 2,55-2,4 (м, 1H); 2,06-2,94 (м, 1H); 1,65-1,62 (д, 1H, SH).

Пример 190. [4R-[4 β, 5 β 6 δ (R^*)]-2,5-Ангидро-1- азидо-1,4-дидеокси-3-S-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-2-[[(4-нитрофенил) метокси] карбонил] -7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-ен-3-ил]-3-тио- D-треопептитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, и используя 0,219 г продукта примера 190 в 3 мл ацетонитрила, 0,818 г продукта примера 15 в 4 мл ацетонитрила и 186 мкл основания Хюнига, получали (после хроматографии) 0,436 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,20 (д, 2H); 7,65 (д, 2H); 5,51 (д, 1H); 5,21 (д, 1H); 4,3-4,2 (м, 3H); 4,17-4,09 (м, 1H); 3,94-3,8 (м, 2H); 3,6-3,4 (м, 3H); 3,37-3,30 (м, 1H); 2,67 (шир. с., 1H, OH); 2,5-2,4 (м, 1H); 2,2-2,05 (м, 1H); 1,35 (д, 3H, CH₃); 1,28 (д, 3H, CH₃).

Пример 191. [4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]-1-Амино-2,5- ангидро-3-S-2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил] -1,4-дидеокси-3-тио-D-трео-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и используя 0,436 г продукта примера 191, 0,150 г палладированного угля, 9 мл 0,1М натрийфосфатного буфера (pH 7,0) и 13 мл диоксана, получали (после хроматографии) 0,122 г нужного раствора.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,5-4,3 (м, 1H); 4,29-4,18 (м, 2H); 4,12-4,02 (м, 1H); 4,0-3,85 (м, 2H); 3,5-3,4 (м, 2H); 3,35-3,25 (м, 1H); 3,2-3,1 (м, 1H); 2,5-2,4 (м, 1H); 1,27 (д, 3H, CH₃); 1,17 (д, 3H, CH₃).

Пример 192. [4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]-2,5-Ангидро-3- S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт- 2-ен-3-ил]-1,4-дидеокси-1-[(иминометил)амино]-3-тио-D-трео-пентитол.

4 мл фосфатного буфера (5^oC, pH 8,5) порциями добавляли 0,052 г продукта примера 192 0,832 г этилформимидата гидрохлорида. pH поддерживали при 8,5 путем добавления 1 н. раствора гидроксида натрия. Полученный раствор перемешивали в течение 5 минут при 5^oC и pH 8,5, после чего pH доводили до 8,0 путем добавления 5% раствора соляной кислоты, а реакционную смесь концентрировали в вакууме без нагревания. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на C₁₈-пластинах (5% водный раствор этилового спирта), в результате чего получали 0,055 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 7,75-7,6 (т, 1H, CH=); 4,5-3,2 (м, 11H); 2,25 (м, 1H); 1,9 (м, 1H); 1,1 (д, 3H, CH₃); 0,99 (д, 3H, CH₃).

Пример 193. 3-[[5-(Азидометил)тетрагидро-3-фуранил]тио]-4-метил- 6-[1-[[(2-метилпропокси)карбонил] окси]этил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]- гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метилового сложного эфира диастереомеры.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 185, и используя 1,00 г продукта примера 63 в 20 мл тетрагидрофурана, 0,26 мл изобутилхлороформата и 2,2 мл 0,1М бис(триметилсилил)амида лития, получали (после хроматографии) 0,636 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H); 7,66 (д, 2H); 5,49 (д, 1H); 5,26 (д, 1H); 4,22-4,16 (м, 3H); 3,93 (м, 2H); 3,84 (м, 2H); 3,47-3,36 (м, 4H); 2,5 (м, 1H, CHCH₃); 1,97 (м, 1H); 1,7 (м, 0,5H); 1,85 (м, 0,5H); 1,49 (д, 3H, CH₃); 1,29 (т, 3H, CH₃); 0,94 (д, 6H, 2CH₃C).

ИК (чистый): 2100, 1777, 1741, 1707 см^-1.

Пример 194. 3-[[5-(Аминометил)тетрагидро-3-фуранил]тио]-4-метил- 6-[1-[[(2-метилпропокси)карбонил] окси]этил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]- гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты диастереомеры.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и используя 0,764 г продукта примера 194, 0,478 г палладированного угля, 13 мл натрийфосфатного буфера (pH 7,0) и 49 мл диоксана, получали (после хроматографии) 0,0668 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,2 (м, 2H); 4,1 (м, 1H); 3,95 (д, 2H); 3,8 (м, 3H); 3,65 (м, 1H); 3,35 (м, 1H); 3,13 (м, 2H); 2,6 (м, 1H); 1,92 (м, 1H); 1,6 (м, 1H); 1,35 (д, 3H, CH₃); 1,18 (дд, 3H, CH₃); 0,88 (д, 6H, 2CH₃).

Пример 195. 3,6-Диоксабицикло[3.1.0]гексан.

Раствор (0^oC, в атмосфере аргона) 5 г 2,5-дигидрофурана в 85 мл метиленхлорида обрабатывали 13,54 граммами 85% - хлоропербензойной кислоты. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали, фильтрат перемешивали 10 минут с насыщенным карбонатом натрия и полученные два слоя отделяли. Органический слой осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали маслообразное вещество. Затем это вещество подвергали дистилляции в вакууме (в водном аспираторе) и получали 3,93 г эпоксида.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,03 (д, 2H, J = 10,5 Гц); 3,81 (с, 2H); 3,66 (д, 2H, J = 10,5 Гц).

МС (Cl): m/Z 87 (M⁺+H).

Пример 196. транс-(+/-)-Тетрагидро-4-гидрокси-3-фуранкарбонитрил.

К 5,0 г продукта примера 196 добавляли при комнатной температуре 29 мл 1М цианида диэтилалюминия. Эта реакция является экзотермичной. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов, очень осторожно гасили путем добавления этилового спирта (поскольку выделяемым газом являлся цианистый водород), охлаждали до 0^oC и перемешивали до тех пор, пока реакционная смесь не достигнет комнатной температуры. Затем эту реакционную смесь продували аргоном в течение 10 минут, концентрировали в вакууме до объема около 15 мл, после чего фильтровали через прокладку из диатомовой земли. Слой димтомовой земли промывали метиловым спиртом и диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои снова фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,383 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,69 (м, 1H); 4,22 (дд, 1H, J = 7,3 и 9,12 Гц); 4,05 (м, 2H); 3,8 (дд, 1H, J = 2,71 и 10,11 Гц); 3,06 (м, 1H); 2,83 (шир. с., 1H, OH).

МС (Cl): m/Z 114 (M⁺+H).

Пример 197. (3R-транс)-Тетрагидро-4-[(метилсульфонил)окси] - 3-фуранкарбонитрил.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 178, и используя 0,367 г продукта примера 197, 0,394 г триэтиламина и 0,446 г метансульфонилхлорида, получали 0,554 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,41 (м, 1H); 4,24 (дд, 11H, J = 7,16 и 9,13 Гц); 4,18-3,98 (м, 3H); 3,41 (м, 1H); 3,19 (с, 3H, SO₂CH₃).

МС (Cl): m/Z 191 (M⁺+H).

Пример 198. (3R-цис)-Тетрагидро-4-[[(4-метоксифенил)метил] тио]- 3-фуранкарбонитрил.

Суспензию (0^oC, в атмосфере аргона) 0,14 г гидрида натрия в тетрагидрофуране, по капле, обрабатывали 0,47 миллилитрами 4-метокситолуолтиола. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 45 минут, а затем к этой смеси добавляли по капле 0,539 г продукта примера 198 в 3 миллилитра тетрагидрофурана. После этого реакционную смесь перемешивали 45 минут, а затем охлаждали до 0^oC. Затем смесь осторожно разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-40% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,583 г нужного продукта в виде маслообразного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,26 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 6,87 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 4,05 (м, 3H); 3,82 (с, 2H, ArOH); 3,81 (с, 3H, CH₃OAr); 3,46 (м, 2H); 2,91 (м, 1H).

МС (Cl): m/Z 250 (M⁺+H).

Пример 199. цис-(+/-/-Тетрагидро-4-[[4-метоксифенил)метил] тио]-3-фуран-метанамин.

Раствор (при комнатной температуре, в атмосфере аргона 4,22 мл 1,0 М алюмогидрида лития в тетрагидрофуране, по капле, обрабатывали 0,875 граммами продукта примера 199 в 3 мл диэтилового эфира, после чего реакционную смесь осторожно нагревали с обратным холодильником. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 1 мл воды, 10,5 мл 1,0 н. раствора гидроксида натрия и 2,0 мл воды. После этого образовавшийся белый твердый осадок собирали и промывали большим количеством диэтилового эфира. Слой диэтилового эфира концентрировали в вакууме и получали 0,889 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,23 (д, 2H, J = 8,6 Гц); 6,87 (д, 2H, J = 8,61 Гц); 3,95 (м, 2H); 3,81 (м, 3H, OCH₃); 3,73 (с, 2H, ArCH₂); 3,47 (м, 2H); 2,82 (м, 3H); 2,31 (м, 1H).

MC/C1): m/Z 254 (M⁺ + H).

Пример 200. цис-(+/-)-Тетрагидро-4-[[(4-метоксифенил)метил]тио]-3-фуранил]метил] карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

Смесь (0^oC) 0,889 г продукта примера 200, 0,534 г карбоната калия, 0,832 г р-нитробензилхлороформата и 7 мл безводного тетрагидрофурана перемешивали в течение 2 часов, после чего нагревали до комнатной температуры. Полученный раствор разбавляли 50 миллилитрами воды и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагели (10-100% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,931 г нужного продукта в виде бесцветного маслообразного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,17 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,48 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,22 (д, 2H, J = 8,6 Гц); 6,83 (д, 2H, J = 8,6 Гц); 5,17 (с, 3H, ArCH₂ и NH); 4,02 (т, 1H, J = 7,2 Гц); 3,92 (т, 1H, J = 7,4 Гц); 3,77 (с, 3H, OCH₃); 3,69 (с, 2H, ArCH₂); 3,52 (м, 2H); 3,22 (т, 2H, J = 6,4 Гц); 2,89 (м, 1H); 2,27 (м, 1H).

Пример 201. цис-(+/-)[Тетрагидро-4-меркапто-3-фуранил)-метил]карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловй сложный эфир.

Раствор (при комнатной температуре, в атмосфере аргона) 0,905 г продукта примере 201 в 30 мл 80% уксусной кислоты, обрабатывали 0,45 миллилитрами анизола и 1,07 граммами трифтороацетата ртути. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часа, разбавляли 30 миллилитрами воды, после чего через эту смесь барботировали в течение 10 минут сероводород, а затем в течение 10 минут аргон. Полученный черный осадок собирали, промывали водой и этилацетатом, а объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-60% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,545 г нужного продукта.

¹H-ЯМH (CDCl₃): δ 8,21 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,51 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 5,21 (с, 2H, ArCH₂); 5,20 (шир. с., 2H, NH); 4,20 (дд, 1H, J = 7,1 и 9,0 Гц); 4,03 (дд, 1H, J = 7,8 и 8,9 Гц); 3,58 (м, 2H); 3,37 (м, 2H); 3,06 (м, 1H); 2,29 (м, 1H); 1.73 (д, 1H, J = 7,74 Гц, SH).

Пример 202. [4R-[3(3R^*, 4R^* или 3S^*, 4S^*), 4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-3-[[(тетрагидро-4- [[[[(4-нитрофенил)метокси] карбонил] амино] метил]-3-фуранил]-тио-1-азабицикло [3.2.0]-гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил) метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, и используя 0,49 г продукта примера 202, 0,938 г продукта примера 15, 0,202 г основании Хюнига и 8 мл ацетонитрила, получали (после хроматографии) 0,881 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,21 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 8,19 (д, 2H, J = 8.7 Гц); 7,61 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,49 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 5,49 (д, 1H, J = 13,8 Гц); 5,24 (д, 1H, J = 13,8 Гц); 5,19 (с, 3H, NH и ArCH₂); 4,24 (м, 3H); 4,20 (т, 1H, J = 8,9 Гц); 3,68 (м, 2H); 3,53 (м, 1H); 3,39 (м. 1H); 3,26 (м, 2H); 2,36 (м, 1H); 2,0 (шир. с., 2H); 1,35 (д, 3H, J = 6,3 Гц); 1,21 (д, 3H, J = 7,2 Гц).

Пример 203. [4R-[3(3R^*, 4R^* или 3S^*, 4S^*), 4 α 5(3,6 бета (R^*)]]-3-[4-(Аминометил)-тетрагидро-3-фуранил] тио]-6-(1-гидроксиэтил)- 4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-2-карбоновая кислота.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и используя 0,136 г продукта примера 203, 0,041 г 10% палладированного угля и 8 мл диоксана и 0,2 М фосфатного буфера (pH 7), получали (с помощью обращенно-фазовой хроматографии на C₁₈-пластинах; 5% этиловый спирт/вода), 0,007 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,19 (м, 3H); 3,75 (м, 1H); 3,58 (м, 3H); 3,42 (м, 1H); 3,25 (м, 2H); 3,10 (м, 1H); 2,43 (м, 1H); 1,26 (д, 3H, J = 5,7 Гц); 1,18 (д, 3H, J = 6,7 Гц).

Пример 204. Тетрагидро-4-меркапто-2-тиофенметанол-1,1-диоксида стереоизомеры.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 202, и используя 0,615 г продукта примера 177, 1,04 г трифтороацетата ртути, 0,440 г анизола и 31 мл 80% уксусной кислоты, получали (после хроматографии на силикагеле; 10-100% этилацетатгексан) 0,322 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,12 (м, 2H; 3,90 (м, 2H); 3,75 (м, 1H); 3,50 (м, 3H); 3,32 (м, 1H); 3,10 (дд, 1H, J = 8,5 и 13,4 Гц); 2,93 (т, 1H, J = 11,5 Гц); 2,75-2,58 (м, 2H); 2,38-2,20 (м, 3H); 2,10 (д, 1H, J = 7,4 Гц минорный изомер SH); 1,98 (д, 1H, J = 7,4 Гц мажорный изомер SH).

MC (CI): m/Z 183 (M⁺ + H).

Пример 205. [2R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]-6-(1-Гидроксиэтил)-4-метил)-7-оксо-3-[[тетрагидро- 5-(гидроксиметил)-3-тиенил] тио] -1-азабицикло-[3.2.0]-гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метилового сложного эфира стереоизомеры.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, и используя 0,955 г продукта примера 15, 0,305 г продукта примера 205, 0,216 г основания Хюнига и 5 мл ацетонитрила, получали (после хроматографии на силикагеле; 20-100% этилацетат/гексан) 0,789 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8.22 (д, 2H, J = 8,8 Гц); 7,65 (д, 2H, J = 8,8 Гц); 5,51 (д, 1H, J = 13,8 Гц); 5,23 (д, 1H, J =13,8 Гц); 4,08 (м, 1H); 3,85 (м, 2H); 3,6-3,3 (м, 4H); 3,02 (т, 1H, J = 6,7 Гц); 2,63 (м, 1H); 2,35 (шир. с., 2H); 1,37 (д, 3H, J = 7,2 Гц); 1,29 (д, 3H, J = 7,2 Гц).

MC (CI): m/Z 527 (M⁺+H).

Пример 206. [4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-3-[[тетрангидро-5- (гидроксиметил)-3-тиенил] тио]-1-азабицикло-[3.2.0]-гепт-2-ен-2- карбоновой кислоты тиофен-1.1-диоксида стереоизомеры.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и используя 0,208 г продукта примера 206, 0,033 г бикарбоната натрия, 0,066 г 10% палладированного угля и 10 мл диоксана/воды (8:2), получали (после обращенно-фазовой хроматографии на C₁₈-пластинах; 4% этиловый спирт/вода) и 0,140 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,22 (м, 2H); 4,07 - 3,20 (м, 8H); 2,70 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 1,25 (д, 3H, J = 6,4 Гц); 1,17 (шир. с., 3H).

MC (FAB): m/Z 414 (M⁺ + Na).

Пример 207. (R)-1-Фенокси-5-гексен-2-ол,
В безводных условиях, при -78^oC, к 400 мл диэтилового эфира, одновременно, но по отдельности, добавляли 475 мл 1М раствора аллилмагнийбромида в диэтиловом эфире и 60 мл триэтилбората в 400 миллилитрах диэтилового эфира. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при -78^oC, нагревали до 0^oC, осторожно добавляли 450 мл 2 н. раствора соляной кислоты и перемешивали при комнатной температуре еще 2 часа. Слои отделяли, а органический слой осушали сульфатом магния. Слой диэтилового эфира фильтровали и концентрировали в вакууме до объема 100 мл. Полученный остаток растворяли в 400 миллилитрах диэтилового эфира и обрабатывали 77,8 граммами (-)-диизопропил-L-тартрата. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. После этого добавляли 10 г сульфата магния, смесь перемешивали 20 минут, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью Kugelrohr-дистилляции (при 0,15 мм рт.ст. , т. кип. 100 - 130^oC), в результате чего получали 72,30 г сложного эфира бората.

В безводных условиях (в атмосфере аргона) при -78^oC, 20,24 г (фенилметокси)ацетальдегида в 17,35 мл толуола добавляли к смеси 72,3 г сложного эфира бората в 1000 миллилитрах толуола и 54,22 граммов 4 - молекулярного сита. Смесь перемешивали перемешивали при -78^oC в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, сита промывали толуолом, а фильтрат выливали в 800 мл воды. Слои отделяли, а органический слой осушали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток снова растворяли в 725 миллилитрах диэтилового эфира и обрабатывали 1М раствора гидроксида калия при комнатной температуре в течение 24 часов. После этого слои отделяли, а органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия, осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью Kugelrohr-дистилляции (1 - 2 мм рт.ст., т. кип. 100 - 110^oC) и получали 10,44 г нужного продукта.

Вычислено: C₁₂H₁₆O₂: C 74,69; H 8,39
Найдено: C 74,69; H 8,42
[α]26D

= -3^°±1 в CHCl₃.
Пример 208. 2,5-Ангидридо-1,3-дидеокси-1-иодо-L-трео-пентитол и 1,4-ангидро-3,5-дидеокси-5-иодо-D-эритро-пентитол
К энергично перемешиваемому раствору (3^oC) 10,44 г продукта примера 208 в 200 мл диэтилового эфира и 68 мл воды, добавляли одну порцию 6,76 м твердого бикарбоната натрия, а затем 20,33 г иода. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, а затем медленно добавляли насыщенный раствор сульфита натрия, до тех пор, пока не исчезнет желтый цвет. Слои отделяли, а органический слой осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 11,8 г светло-желтого маслообразного вещества. Остаток очищали с помощью хроматографии силикагеле (20 - 50% этилацетат/гексан) и получали 2,14 г цис-изомера и 3,6 г транс-изомера.

Транс-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,59 (т, 1H); 4,25 - 4,12 (м, 1H); 4,41 - 4,02 (м, 1H); 3,8 (д, 1H); 3,2 (д, 2H); 2,7 (с, 1H); 2,2 - 2,1 (м, 1H); 1,82 - 1,75 (м, 1H).

Цис-изомер: ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,5 (м, 1H); 4,18 - 4,0 (м, 1H); 4,0 - 3,9 (м, 1H); 3,82 - 3,78 (м, 1H); 3,42 - 3,3 (м, 2H); 3,82 (шир.с., 1H, OH); 2,4 - 2,3 (м, 1H); 1,82 - 1,75 (м, 1H).

Пример 209. 1,4-Ангидро-5-азидо-3,5-дидеокси-D-эритро-пентитол.

Смесь 3,6 г транс-изомера примера 209, 1,54 г азида лития и 6 мл диметилформамида нагревали в масляной бане при 70^oC в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (75% этилацетат/гексан), в результате чего получали 1,88 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,56 (м, 1H); 4,4 (м, 1H); 4,1 (д, 1H); 3,8 (м, 1H); 3,51 (м, 2H); 3,25 (дд, 1H); 2,3 (шир.с., 1H, OH); 2,08 - 1,85 (м, 2H).

Пример 210. 1,4-Ангидро-5-азидо-3,5-дидеокси-D-эритро-пентитол- 2-(трифторометансульфонат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 22, и используя 0,716 г продукта примера 210 в 4 миллилитрах метиленхлорида, 0,925 мл трифторометансульфонового ангидрида в 7 миллилитрах метиленхлорида и 0,445 мл пиридина, получали (после хроматографии на силикагеле; 75% этилацетат/гексан) 0,985 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,57 (м, 1H); 4,42 (м, 1H); 4,3 - 4,1 (м, 2H); 3,6 (дд, 1H); 3,3 (дд, 1H); 2,4 - 2,3 (м, 1H); 2,3 - 1,18 (м, 1H).

Пример 211. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,3-дидеокси-4-тио- D-трео-пентитола-4-ацетат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 5, и используя 0,985 г продукта примера 211, 0,450 г тиоацетата калия и 10 мл ацетонитрила, получали (после хроматографии на силикагеле; 30% этилацетат/гексан), 0,510 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,2 - 4,1 (м, 2H); 4,08 - 3,98 (м, 1H); 3,8 - 3,7 (дд, 1H); 3,38 - 3,28 (дд, 1H); 2,52 - 2,42 (м, 1H); 3,34 (м, 1H); 1,75- 1,65 (м, 1H).

Пример 212. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,3-дидеокси-4-тио-D- трео-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, и используя 0,510 г продукта примера 212, 0,6 мл 25 мас.% метоксида натрия/метилового спирта и 10 мл тетрагидрофурана, получали (после хроматографии на силикагеле; 30% этилацетат/гексан), 0,318 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,2 - 4,05 (м, 2H); 3,65 - 3,60 (м, 1H); 3,5 - 3,25 (м, 3H); 2,55 - 2,4 (м, 1H); 1,8 (д, 1H, H); 1,75- 1,6 (м, 1H).

Пример 213. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,3-дидеокси-4-S-6- (1-гидроксиэтил)-4-метил-2-[[(4-нитрофенил)метокси]карбонил]- 7-оксо-1-азабицикло-[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-4-D-трео-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, и используя 0,318 г продукта примера 213 в 4 миллилитрах ацетонитрила, 1,18 г продукта примера 15 в 6 мл ацетонитрила и 0,27 мл основания Хюнига, получали (после хроматографии на силикагеле; 75% этилацетат/гексан), 0,720 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,24 (д, 2H); 7,67 - 7,65 (д, 2H); 5,53 - 5,48 (д, 1H); 5,26 - 5,22 (д, 1H); 4,29 - 4,08 (м, 1H); 3,79 - 3,74 (м, 2H); 3,46 - 3,27 (м, 4H); 2,52 - 2,45 (м, 1H); 1,75- 1,6 (м, 1H + 1OH), 1,37 (д, 3H); 1,3 (д, 3H).

Пример 214. [4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]-1- Амино-2,5-ангидро-4-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил- 7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил] -1,3-дидеокси-4-тио- D-треопентитол
В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и используя 0,720 г продукта примера 213, 0,496 г 10% палладированного угля, 15 мл 0,1 М натрийфосфатного буфера (pH 7) и 30 мл диоксана, получали (после обращенно-фазовой хроматографии на C₁₈-пластинах; 5% водный раствор этилового спирта) 0,233 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,4 - 4,12 (м, 4H); 4,05 - 3,8 (м, 2H); 3,58 - 3,2 (м, 4H); 2,8 - 2,65 (м, 1H); 1,8 - 1,6 (м, 1H); 1,35 (д, 3H); 1,27 (д, 3H).

Примеры 215 - 252.

Примеры 215 - 252 иллюстрируют соединение формулы I, полученные описанными выше способами (см. табл. 6 в конце описания).

Пример 253. 4-Нитрофенил (4-нитрофенил)метиловый эфир угольной кислоты.

К охлажденному льдом раствору, в атмосфере аргона, 7,3 г р-нитрофенола и 7,5 мл триэтиламина в 36 миллилитрах тетрагидрофурана, по капле, добавляли раствор 10,78 г р-нитробензилхлороформата в 18 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь (в виде суспензии) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество собирали, промывали водой и осушали, в результате чего получали 5,9 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,3 (д, 2H, J = 3,0 Гц); 8,27 (д, 2H, J = 3,0 Гц); 7,63 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,40 (д, 2H, J = 9,2 Гц); 5,41 (с, 2H).

Пример 254. N-[[(4-Нитрофенил)метокси]карбонил]глицин.

1,5 г Глицина суспендировали в 235 миллилитрах смеси этилового спирта и воды (80/20). Затем к этому раствору добавляли 5,6 мл триэтиламина, после добавляли еще 6,36 г продукта примера 254. В результате этой процедуры образовывался осадок, после чего реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученное маслообразное вещество растворяли в воде и этиловом спирте, pH доводили до 1,5 путем добавления концентрированной соляной кислоты и объем восстанавливали. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом, а органический слой промывали водой и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат).

Пример 255. [2-[(2,5-Диоксо-1-пирролидинил)-оксо]-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

К раствору 2,83 г продукта примера 255 в 43 мл диоксана добавляли 1,28 г N -гидроксисукцинимида и 2,30 г 1,3-дициклогексилкарбодиимида (обозначаемого далее DCC) в 13 миллилитрах диоксана. Образовавшуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Побочный продукт мочевины собирали, а фильтрат концентрировали в вакууме, в результате чего получали маслообразное вещество. Полученное вещество растворяли в метиленхлориде, промывали водой, слои отделяли, а органическую фазу охлаждали. Образовавшиеся кристаллы собирали и осушали, в результате чего получали 1,87 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,09 (д, 2H, J=8,7); 7,21 (д, 2H, J = 8,7); 6,8 (т, 1H, NH); 5,13 (с, 2H); 4,19 (д, 2H); 2,74 (с, 4H).

Пример 256. [3-S-[4R-[4 α, 5 β, 6 β R^*)]]-1-[(Аминометил]-2,5-ангидро-3-S-2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4- метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-1,4-дидеокси-3-тио-D-трео- пентитол.

К раствору (0-2^oC) 5 мл 0,1М мононатрийфосфатного буфера (pH 7,0) добавляли 0,171 г продукта примера 192, а pH доводили до 8,5 путем добавления 1н. раствора гидроксида натрия. После этого добавляли раствор 0,175 г продукта примера 256 в 3,5 миллилитрах диоксана, поддерживая при этом pH 8,5 путем добавления 1н. раствора гидроксида натрия. После 5-минутного перемешивания, ТСХ-образец не обнаруживал присутствия исходного материала. pH доводили до 7,0 и добавляли 0,055 г 10% палладированного угля. Полученную реакционную смесь восстанавливали в аппарате Парра при 44 фунт/кв.дюйм (3,09 кг/см²) в течение 3 часов. После этого смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме до небольшого объема и экстрагировали этилацетатом. Затем водную фазу концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (5% водный раствор этилового спирта), в результате чего получали 0,065 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,4-4,15 (м, 3H); 4,15-4,02 (м, 1H); 4,02-3,65 (м, 4H); 3,65-3,35 (м, 4H); 1,30 (д, 3H, Me, J=6,5 Гц); 1,20 (д, 3H, Me, J=7,0 Гц).

Пример 257. N-[[(4-Нитрофенил)метилкарбонил]-L-аланин.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 255, и используя 5,3 г продукта примера 254, 1,48 г L-аланина, 4,6 мл триэтиламина и 200 мл смеси этилового спирта и воды (80-20), получали маслообразное вещество. Полученное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (3X; 50% этилацетат/гексан) и получали 3,39 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : δ 1,0(с,1H, COOH); 8,04 (д, 2H, J=8,6 Гц); 7,4(д, 2H, J=8,6 Гц); 5,9 (д, 1H, NH); 5,1 (с, 2H); 4,3 (т, 1H, CH); 1,36 (д,3H, Me, J= 7,2 Гц).

Пример 258. (S)-[2-[(2,5-Диоксо-1-пирролидинил)окси]-1-метил-2-оксо-этил/ карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 256, и используя 11,85 г продукта примера 258 в 170 мл диоксана, 5,08 г N-гидроксисукцинамида и 9,12 г DCC в 46 мл диоксана, получали 9,8 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,21 (д, 2H, J=8,5 Гц); 7,51 (д, 2H, J= 8,5 Гц); 5,55 (д, 1H); 5,23 (с, 2/; 4,7 (т, 1H); 2,86 (с, 4H); 1,61 (д, 3H, J = 7,3 Гц).

Пример 259. [3-S-[4R-[4 α, 5 β, 6 β R^*)]]-2,5-Ангидро-3-S-2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1 -азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-1,4-дидезокси-1-[[2-[[[(4-нитрофенил] метокси] карбонил] -амино] -1-оксопропил] амино]-3-тио-D-трео-пентитола мононатриевая соль.

10 мл 0,1 М мононатрийфосфатного буфера (pH 7) охлаждали до 2^oC. Затем к раствору добавляли 0,342 г продукта примера 192, а pH доводили до 8,5 путем добавления 1н. раствора гидроксида натрия. После этого добавляли раствор 0,401 г продукта примера 259 в 7 миллилитрах диоксана, поддерживая при этом pH 8,5 добавления 1н. раствора гидроксида натрия. Течение реакции оценивали с помощью ТСХ. После 5-минутного перемешивания, ТСХ-образец не обнаруживал присутствия исходного материала. После этого pH доводили до 7,0, а смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на пластинах (20% ацетонитрил/вода) и получали 0,316 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,26 (д, 2H); 7,57 (д, 2H); 5,3 (д, 2H); 4,20-3,25 (м, 11H); 2,4 (м, 1H); 2,05 (м, 1H); 1,36 (д, 3H, J=7,0 Гц); 1,26 (д, 3H, J=6,01 Гц); 1,09 (д, 3H, =7,0 Гц).

Пример 260. [3-S-[4R-[1-(S^*, 4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]]-1-[(2-Амино-1-оксопропил/амино] -2,5-ангидридо-3-S- [2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил]-1,4-дидезокси-3-тио-D-трео-пентитол.

Смесь 0,316 г продукта примера 260, 5,2 мл 0,1М мононатрийфосфатного буфера, 7 мл диоксана и 0,090 г 10% палладированного угля, восстанавливали в аппарате Парра и получали (после обращенно-фазовой хроматографии на пластинах; 5% водный раствор этилового спирта) 0,041 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,35-4,15 (м, 3H); 4,10-3,90 (м, 5H); 3,6-3,35 (д, 4H); 2,48 (м, 1H); 2,07 (м, 1H); 1,49 (д, 3H, J=6,0 Гц); 1,28 (д, 3H, J=6,0 Гц); 1,19 (д, 3H, J=6,75 Гц).

Пример 261. (S)-4-(фенилметил)-2,5-оксазолидиндион.

Смесь 8,9 г L -фенилаланина, 4,8 мл трихлорметилхлороформата (дифосгена), 70 мл безводного тетрагидрофурана и 0,135 г активированного угля нагревали в масляной бане при 55^oC в течение 2 часов до тех пор, пока L- фенилаланин не выделится в раствор. Затем реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли. Полученный фильтрат концентрировали в вакууме, обрабатывали диэтиловым эфиром и гексаном, а полученные кристаллы собирали и получали 1,04 г нужного продукта.

₁H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,19-7,17 (м, 2H); 7,38-7,31 (м, 3H); 6,31 (с, 1H, H); 4,56-4,52 (м, 1H, CH); 3,30-3,29 (м, 1H); 3,04-2,97 (м, 1H).

Пример 262. (S)-4-[(2-Метилпропил)-2,5-оксазолидиндион].

В соответствии с процедурой, описанной в примере 262, и используя 3,93 г L-лейцина, 2,7 мл дифосгена, 0,075 г активированного угля и 40 мл безводного тетрагидрофурана, получали 2,74 г нужного продукта.

₁H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,1 (с, 1H, NH); 4,38-4,34 (м, 1H, CH-N); 1,85-1,72 (м, 3H, CH₂ и C-CH); 0,997 (т, 6H, 2-Me).

Пример 263. (S)-4-Метил-2,5-оксазолидиндион.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 262, и используя 8,91 г L-аланина, 9,0 мл дифосгена, 0,250 г активированного угля и 150 мл безводного тетрагидрофурана, получали 7,4 г нужного продукта.

₁H-ЯМР (ДМСО): δ 9,0 (шир. с, 1H, NH); 4,5 (т, 1H,CH); 1,33 (д, 3H, Me).

Пример 264. [3-S-[4R-[1-(S^*), 4 α, 5 β, 6 β (R^*)-]//-1-[(2-Амино-1-оксо-3-фенилпропил)амино] -2,5-ангидридо-3-S- [2-карбокси-6(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил] - 1,4-дидезокси-3-тио-D-трео-пентитол (А).

К 3 мл, 0,1М мононатрийфосфатного буфера (pH 7), охлажденного до 2^oC, добавляли 0,308 г продукта примера 192, а pH доводили до 8,5 путем добавления 1н. раствора гидроксида натрия. После этого добавляли 0,172 г продукта примера 262 в 3 миллилитрах диоксана и 3 мл мононатрийфосфатного буфера, поддерживания при этом pH 8,5 путем добавления 1н. раствора гидроксида натрия. Ход реакции прослеживали с помощью ТСХ. После установления отсутствия исходного материала в растворе, pH доводили до 7,0, а смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (обращенно-фазовые пластины; 20% ацетонитрил/вода) и получали 0,162 г продукта А и 0,073 г [3-S-[4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]]-2,5-ангидридо -3-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] -гепт -2-ен-3-ил] -1,4-дидезокси-1-[(N-L-фенилаланил-L-фенилаланил)амино-3-тио-D-трео- пентитола (продукта В).

Продукт А:
¹H-ЯМР (D₂O): δ 7,4 (т, 3H); 7,3 (д, 2H); 4,4 - 4,2 (м, 2H); 4,05-3,9 (м, 2H); 3,9-3,8 (м, 2H); 3,9-3,0 (м, 7H); 2,4- 2,2 (м, 1H); 2,02-1,95 (м, 1H); 1,29 (д, 3H, Me, J = 7,0 Гц); 1,11 (д, 3H, Me, J=7,0 Гц).

Продукт В:
¹H-ЯМР (D₂O): δ 7,4-7,3 (м, 6H); 7,25-7,15 (м, 4H); 4,5 (т, 1H); 4,3-4,3 (м, 2H); 4,05-3,2 (м, 5H); 3,45-2,9 (м, 8H); 2,24-2,2 (м, 1H); 2,0-1,9 (м, 1H); 1,29 (д, 3H, J=7,0 Гц); 1,09 (д, 3H, J= 7,0 Гц).

Пример 265. [3-S-[4R-[1-(S^*), 4 α, 5 β, 6 β (R^*) ]]]-1-[(2-Амино-4-метил-1-оксо-пентил)-амино] -2,5-ангидро-3-S- [2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] -гепт-2-ен- 3-ил]-1,4-дидезокси-3-тио-D-трео-пентитол (А).

В соответствии с процедурой, описанной в примере 265, и используя 0,308 г продукта примера 263, 9 мл 0,1М мононатрийфосфатного буфера (pH 7) и 3 мл диоксана, получали 0,135 г продукта А и 0,051 г [3-S-[4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)] ]]-2,5-ангидридо-3-S-[2-карбокси-6-[(1-гидроксиэтил)-4-метил-7- оксо-1-азабицикло[3.2.0] -гепт-2-ен-3-ил] -1,4-дидезокси-1-[N-L-лейцил-L-лейцил) амино-3-тио-D-трео-пентитола (продукта В).

Продукт А:
¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,3-4,1 (м, 3H); 4,1-4,0 (кв.1H); 3,95-3,8 (м, 3H); 3,6-3,4 (м, 4H); 2,5-2,38 (м, 1H); 2,1-2,0 (м, 1H); 1,72-1,6 (м, 3H, CH₂CH); 1,27 (д, 3H, Me, J=7,0 Гц).

Продукт В:
¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,42-4,3 (м, 1H); 4,3 (м, 3H); 4,15-4,0 (м, 1H); 4,0-3,8 (м, 3H); 3,6-3,4 (м, 4H); 2,5-2,4 (м, 1H); 2,1-2,0 (м, 1H); 1,8-1,5 (м, 6H); 1,27(д, 3H, Me, J=7,0 Гц); 1,18 (д, 3H, Me, J=7,0 Гц); 1,0-0,8 (м, 12H, Me).

Альтернативный способ получения продукта примера 192. [4R-(4 α, 5 β, 6 β (R_*)] -1-Амино-2,5-ангидро-3-S-[2-карбокси-6-[(1-гидроксиэтил)-4-метил- 7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил] -1,4-дидезокси-3-тио-D-трео-пентитола, описан в примерах 267-272.

Пример 266. 2-Дезокси-D-эритро-пентитол.

В безводных условиях, в атмосфере аргона, 30,0 г 2-дезоксирибозы растворяли в 1 литре этилового спирта. Затем к этому раствору порциями при комнатной температуре добавляли 7 г борогидрида натрия. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 часов, до тех пор, пока все пузырьки не исчезнут. Полученную смесь подкисляли 25 миллилитрами ледяной уксусной кислоты и перемешивание продолжали еще 30 минут. Полученный раствор подвергали хроматографии, используя в качестве элюента 180 мл смолы DOWEX 50W-X8 (форма H₊) (50-100 меш) и этиловый спирт. Полученный фильтрат концентрировали в вакууме и получали 40,0 г вязкого маслообразного вещества.

MC(E1): m/Z 119 (M⁺-OH).

Пример 267. 1,4-Ангидро-2-дезокси-D-эритро-пентитол.

К 40,0 г продукта примера 267 добавляли 500 мл 2н. раствора соляной кислоты. Затем смесь нагревали в масляной бане в течение 72 часов при 95^oC. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме, в результате чего получали 23,4 г маслообразного вещества. Полученное вещество очищали с помощью Kugelrohr - дистилляции, в результате чего получили 14,05 г (110 - 120^oC при 0,4 - 0,3 мм рт.ст.) нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,25 (м, 1H); 4,0 (м, 2H); 3,8 (м, 1H); 3,7 (шир.с., 1H, OH): 3,6 (м, 2H); 3,5 (шир.с., 1H, OH); 2,1 (м, 1H); 1,9 (м, 1H).

Пример 268 1,4-Ангидро-2-дезокси-D-эритро-пентитола-5- (трифторметансульфонат).

К раствору (-20^oC, в атмосфере аргона) 8,4 мл трифторометансульфонового ангидрида в 75 миллилитрах метиленхлорида по капле добавляли раствор 5,9 г продукта примера 268 и 4,05 мл пиридина в 25 миллилитрах метиленхлорида. Температуру в течение добавления поддерживали ниже -10^oC. Ход реакции прослеживали с помощью ТСХ. После этого реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и получали маслообразный остаток. Этот остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50% этилацета/гексан) и получали 7,03 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,8 (шир.с, 1H); 4,48 - 4,6 (м, 2H); 4,3 - 4,4 (м, 1H); 3,95 - 4,1 (м, 3H); 2,1 - 2,21 (м, 1H); 1,92 - 2,02 (м, 1H).

Пример 269 1,4-Ангидро-5-азидо-2,5-дидезокси-D-эритро-пентитол.

Смесь 7,0 г продукта примера 269 в 53 миллилитрах метиленхлорида и 8,75 г н-тетрабутиламмония азида перемешивали при -20^oC, в атмосфере аргона, в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50% этилацетат/гексан), в результате чего получали 3,22 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,22 - 4,3 (м, 1H), 3,92 - 4,1 (м, 2H); 3,85 - 3,9 (м, 1H); 3,3 - 3,5 (м, 2H); 2,1 - 2,25 (м, 2H); 1,0 - 2,0 (м, 1H).

Пример 270. 1,4-Ангидро-5-азидо-2,5-дидезокси-D-эритро-пентитол- 3-(трифторометансульфонат).

В соответствии с процедурой, описанной в примере 269, и используя 3,2 г продукта примера 270, растворенного в 28 миллилитрах метиленхлорида, 4,14 мл трифторометансульфонового ангидрида, растворенного в 57 миллилитрах метиленхлорида и 2,0 мл пиридина, получали (после хроматографии на силикагеле; (50% этилацета/гексан) 4,84 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,25 (м, 1H); 4,12 - 4,20 (м, 2H); 3,85 - 3,93 (м, 1H); 3,40 - 3,51 (м, 1H); 3,29 - 3,4 (м, 1H); 2,2 - 2,35 (м, 2H).

Пример 271. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,4-дидезокси-4-тио-D- пентитола 3-Ацетат.

К раствору (0^oC) 4,84 г продукта примера 271 в 120 миллилитрах ацетонитрила добавляли одну порцию 2,21 г тиоацетата калия. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0^oC в течение 35 минут, концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетат/гексан), в результате чего получали 2,63 г нужного продукта).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,2 - 4,3 (м, 1H); 4,1 - 4,19 (кв., 1H); 4,0 - 4,08 (м, 1H); 3,8 - 3,88 (кв., 1H); 3,3 - 3,4 (м, 2H); 2,35 - 2,25 (м, 1H); 2,35 (с, 3H, SAc); 1,9 - 2,05 (м, 1H).

Эта процедура идентична процедуре получения соединения примера 192 (4R-[(4 α, 5 β, 6 β (R^*)]-1-амино-2,5-ангидро-3- S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло- [3.2.0] гепт-2-ен-3-ил] -1,4-дидезокси-3-тио-D-трео-пентитола), описанной в примерах 190 - 192
Пример 272 [R-[R^*,R^*)]-5-Гексен-1,2,3-триол.

Раствор 11 г [R-(R^*,R^*)]-2,2диметил-альфа-2-пропенил-1,3-диоксолан- 4-метанола, полученного в соответствии с процедурой, описанной в J.Am.Chem. Soc. , 1985 107 (26), 8186 - 8190 в 300 миллилитрах смеси тетрагидрофурана и 2 н. раствора соляной кислоты, нагревали при температуре перегонки растворителей в течение 2 часов. Затем добавляли хлороформ, а полученные слои отделяли. Водный слой снова экстрагировали (2Х) хлороформом, а затем нейтрализовали путем добавления карбоната калия и тщательно экстрагировали 80% смесью хлороформа и изопропанола. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, в результате чего получали 7,51 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,89 (м, 1H); 5,18 (м, 2H); 3,76 (м, 3H); 3,60 (м, 1H); 2,40 (м, 6H, 3(OH)+2H).

Пример 273. [R-(R^*, R^*)]-[[1,1-диметилэтил)дифенилсилил]окси]-5- гексан-2,1-диод.

Раствор (0^oC) 7,33 г продукта примера 273 в 120 миллилитрах безводного метиленхлорида/N, N-диметилформамида (5: 1) обрабатывали 5,29 граммами имидазола и 16,77 граммами т-бутил-дифенилсилилхлорида. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, энергично перемешивали в течение 16 часов, разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0 - 15% этилацетат/гексан), в результате чего получали 15 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,67 (м, 4H); 7,42 (м, 6H); 5,82 (м, 1H); 5,10 (м, 2H); 3,84 - 3,70 (м, 3H); 3,58 (м, 1H); 2,29 (т, 1H, J=7,1 Гц); 1,07 (с, 9H, t-вут).

ИК(чистый): 3430, 3072, 2957, 1650, 1595, 1472, 1428 см^-1.

Пример 274. 2,5-Ангидро-4,6-дидезокси-1-0[(1,1-диметилэтил) дифенилсилил]-6-иодо-D-арабино-гекситол.

Раствор (0^oC) 14,67 г продукта примера 274 в 200 миллилитрах смеси диэтилового эфира/воды (3: 1) обрабатывали 4,99 граммами бикарбоната натрия и 15,07 граммами иода. Полученную реакционную смесь энергично перемешивали в течение 24 часов, при комнатной температуре, гасили путем добавления 15 мл насыщенного раствора сульфита натрия, а затем разбавляли 100 миллилитрами воды. После этого смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, осушали, концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагале (0-10% этилацетат/гексан), в результате чего получали 15,0 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,74 - 7,64 (м, 4H); 7,46 - 7,36 (м, 6H); 4,62 (т, 1H, J=4 Гц); 4,32 (м, 1H); 4,10 (м, 1H); 3,98 (м, 2H); 3,29 (зз, 2H, J=5,7 и 1,4 Гц); 2,25 (м, 1H); 1,83 (дт, 1H); 1,12 (с, 9H, т-Вут).

ИК(чистый): 3458, 3071, 2956, 1472, 1428 см^-1.

МС(Cl): m/z 514 (M⁺H₄)⁺.

Пример 275. 2,5-Ангидро-6-азидо-4,6-дидезокси-1-0[(1,1- диметилэтил)-дифенилсилил]-D-арабино-гекситол.

Раствор (в атмосфере аргона (5,0 г продукта примера 275 в 10 миллилитрах безводного N,N-диметилформамида обрабатывали 0,986 граммами азида лития. Полученную смесь перемешивали при 80^oC в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеля (5 - 50% этилацетет/гексан), в результате чего получали 4,0 г нужного продукта.

¹ЯМР (CDCl₃): δ 7,70 (м, 4H); 7,42 (м, 6H); 4,62 (м, 1H); 4,50 (м, 1H); 4,02 (м, 3H); 3,80 - 3,50 (м, 2H); 3,22 (дд, 1H); 2,09 (м, 1H); 1,94 (м, 1H); 1,50 (с, 9H, т-Вут).

ИК(чистый): 2956, 2101 см^-1.

МС(Cl): m/z 429 (M+NH₂)⁺.

Пример 276. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,3-дидезокси-6-0[(1,1- диметилэтил)дифенилсилил]-4-тио-D-арабино-гекситола 4-ацетат.

Раствор 3,73 г продукта примера 277, 1,76 г тиоацетата калия, 6,12 г 18-краун-6 и 25 мл ацетонитрила нагревали при температуре перегонки растворителей в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии, в результате чего получали 2,209 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,70 (м, 4H); 7,40 (м, 6H); 4,33 (м, 1H); 4,13 (м, 1H); 4,0 (м, 1H); 3,83 - 3,70 (м, 2H); 3,45 - 3,25 (м, 3H); 2,60 (м, 1H); 2,32 (м, 3H, AC); 1,77 (м, 1H); 1,05 (с, 9H, т-Бут.).

ИК(чистый): 2957, 2100, 1696, 1113 см^-1.

МС(IC): 488 (M+NH₄)⁺.

Пример 277. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,3-дидезокси-4-тио-D-арабино- гекситол.

Смесь (0^oC, в атмосфере аргона) 2,21 г продукта примера 278 в 20 миллилитрах смеси 49% водного раствора фтористого водорода/ацетонитрила (1:3:3) энергично перемешивали и медленно нагревали до комнатной температуры в течение 6 часов. Затем полученную реакционную смесь медленно добавляли к 100 миллилитрам насыщенного раствора бикарбоната натрия. После прекращения выделения пузырьков, добавляли этилацетат, а полученные слои отделяли. Органический слой концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-50% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,664 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,40 (м, 1H); 3,92 (м, 2H); 3,80 (м, 1H); 3,62 (м, 1H); 3,45 (м, 1H); 3,30 (м, 1H); 2,50 (м, 1H); 2,35 (с, 3H, COCH₃); 2,00 (шир. с, 1H, OH); 1,85 (м, 1H).

ИК (Чистый): 3471, 2925, 2101, 1693 см^-1.

МС (Cl): 249 (M+NH₄)⁺.

Пример 278. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,3-дидезокси-4-тио-D-арабино-гекситол.

К раствору (0^oC, в атмосфере аргона) 1,1 г продукта примера 279 в 5 миллилитрах безводного тетрагидрофурана, по капле добавляли 1,3 мл 4,37 М раствора метоксида натрия. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, гасили путем добавления насыщенного хлорида аммония и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-100% этилацетат/гексан) и получали 0,752 нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,24 (м, 1H); 3,90 (д, J = 12 и 3 Гц);3,80-3,70 (м, 2H); 3,46 (д, 1H, J = 13, 3,7 Гц);3,3 (м, 1H); 2,52 (м, 1H); 1,97 (шир. с., 1H, OH); 1,80 (м, 1H); 1,66 (д, 1H, H, J = 8,1 Гц).

МС (Cl): m/z 207 (M+NH₄)⁺.

Пример 279. [4-[4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-2,5-Ангидро- 1-азидо-1,3-дидезокси-4-S-[6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-2-[[(4- нитрофенил)метокси]карбонил] -7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]- 4-тио-D-арабино-гекситол.

Смесь (0^oC, в атмосфере аргона) 0,752 г продукта примера 280, 2,10 г продукта примера 15 и 13 мл безводного ацетонитрила по капле обрабатывали 0,462 граммами основания Хюнига. После этого реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов. Затем эту смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии, в результате чего получали 0,752 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,25 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,65 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 5,51 (д, 1H); 5,22 (д, 1H); 4,27 (м, 3H); 4,0-3,70 (м, 3H); 3,60 (м, 1H); 3,45 (м, 1H); 3,30 (м, 2H); 2,70 (шир. с., 1H); 2,50 (м, 2H); 2,05 (м, 1H); 1,85 (м, 1H); 1,35 (м, 3H); 1,28 (д, 3H).

ИК (KBr): 3449, 2971, 2102, 1767, 1709 см^-1.

МС (FAB): m/z 534 (M⁺+H).

Пример 280. [4-[4R-[4альфа, 5бета,6бета(R^*)]]-2,5-Ангидро- 4-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил] -1,3-дидезокси-D-арабино-гекситол.

Суспензию 0,20 г продукта примера 281 в смеси 10 мл диоксана и 0,1 М мононатрийфосфатного буфера (pH 7,0) (8:2) и 0,060 г 10% палладированного угля гидрогенизировали в аппарате Парра в атмосфере водорода при 42 фунт/кв. дюйм (2,95 кг/см²) в течение 3 часов. Полученную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (5% этиловый спирт/вода), в результате чего получали 0,123 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,35 (м, 1H); 4,19 (м, 2H); 3,96 (м, 1H); 3,70 (дд, 1H); 3,65-3,50 (м, 3H); 3,48-3,32 (м, 2H); 3,15 (м, 1H); 2,68 (м, 1H); 1,74 (м, 1H); 1,24 (д, 3H); 1,15 (д, 3H).

ИК (KBr): 3403, 3027, 2969, 2104, 1751, 1598 см^-1.

МС (FAB): m/z 373 (M⁺).

Пример 281. 1-Амино-2,5-ангидро-1,3-дидезокси-6-0[(1,1- диметилэтил)дифенилсилил]-D-арабино-гекситол.

Суспензию 3,78 г продукта примера 276, 0,562 г 10% палладированного угля и 50 мл тетрагидрофурана гидрогенизировали в атмосфере водорода (баллонного) в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали, а полученный фильтрат концентрировали в вакууме, в результате чего получали 3,4 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,72 (м, 4H); 7,45 (м, 6H); 4,58 (шир. с, 1H); 4,27 (м, 1H); 4,13 (м, 1H); 3,97 (с, 2H); 2,82 (дд, 1H, J = 13, 3,7 Гц); 2,64 (дд, 1H, J = 13, 6,8 Гц); 2,05 (м, 1H); 1,80 (м, 1H); 1,08 (с, 9H, т-бут.).

ИК (чистый): 3366, 2955, 1589, 1472, 1112 см^-1.

МС (Cl): m/z 386,6 (M⁺+H).

Пример 282. 2,5-Ангидро-1,3-дидезокси-6-0[(1,1-диметилэтил) дифенилсилил]-1-[[[(4-нитрофенил)метокси]карбонил]амино]-D-арабино-гекситол.

Суспензию 3,15 г продукта примера 283 и 1,35 г карбоната калия в 15 миллилитрах тетрагидрофурана, при 0^oC, в атмосфере аргона, обрабатывали 2,1 граммами р-нитробензилхлороформата, а полученную реакционную смесь энергично перемешивали при 0^oC в течение 4 часов. После этого смесь разбавляли 100 миллилитрами воды, экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл), осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-50% этилацетат/гексан), и получали 3,49 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃); δ 8,20 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,68 (м, 4H); 7,50 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,42 (м, 6H); 5,62 (шир. с., 1H, H); 5,20 (с, 2H); 4,60 (м, 1H); 4,15 (м, 1H); 3,96 (м, 2H); 3,50 (м, 1H); 3,30 (м, 1H); 3,12 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 1,80 (м, 1H); 1,08 (м, 9H, т-бут.).

МС (Cl) : m/z 565 (M⁺+H).

Пример 283. 2,5-Ангидро-1,3-дидезокси-6-0[(1,1-диметилэтил) дифенилсилил] -1-[[[(4-нитрофенил)метокси] карбонил]амино]-D- арабино-гекситола 4-метансульфонат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 277, и используя 3,39 г продукта примерами 284, 0,57 мл метансульфонилхлорида, 1,03 мл триэтиламина и 30 мл метиленхлорида, получали (после хроматографии) 3,0 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,21 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,66 (м, 4H); 7,50 (д, 2H, δ = 8,7 Гц); 7,42 (м, 6H); 5,32 (м, 1H); 5,20 (с, 2H); 5,10 (м, 1H); 4,33 (м, 1H); 4,13 (м, 1H); 3,85 (дд, 1H, J = 6,7, 3,3 Гц); 3,43 (м, 1H); 3,20 (м, 1H); 2,93 (с, 3H, OSO₂Me); 2,47 (м, 1H); 1,95 (м, 1H); 1,08 (с, 9H, т-бут).

ИК (чистый): 3413, 3342, 2933, 1726, 1522 см^-1.

МС (Cl): m/z 548 (M⁺+H) - SO₂Me).

Элементный анализ для C₃₁H₃₈O₉N₂₇SSi:
Вычислено: C 57,31, H 5,77, N 4,46, S 5,10
Найдено: C 57,45, H 5,91, N 4,11, S 4,88.

Пример 284. 2,5-Ангидро-1,3-дидезокси-6-0-[(1,1-диметилэтил) дифенилсилил]-1-[[[(4-нитрофенил)метокси]карбонил]амино]-4-тио-D- арабино-гекситола 4-ацетат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 278, и используя 3,0 г продукта примера 285, 1,07 тиоацетата калия, 2,5 г 18-крун-6 и 15 мл ацетонитрила, получали (после хроматографии) 2,61 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,70 (м, 4H); 7,50 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,40 (м, 5H); 5,22 (с, 2H); 5,17 (шир. с., 1H); 4,19 (м, 1H); 4,08 (м, 1H); 3,95 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 3,45 (м, 1H); 3,24 (м, 1H); 2,55 (м, 1H); 2,41 (м, 3H, SAc); 1,64 (м, 1H); 1,06 (с, 9H, т-бут.).

МС (Cl): m/z 566 (M⁺+H - C(CH₃)₃).

Пример 285. 2,5-Ангидро-1,3-дидезокси-1-[[[(4-нитрофенил) метокси]карбонил]амино]-4-тио-D-арабино-гекситола 4-ацетат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 279, и используя 2,51 г продукта примера 322 и 20 мл смеси ацетонитрила и 48% водного раствора фтористого водорода (3: 1), получали (после хроматографии) 1,35 нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,53 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 5,30 (шир. т., 1H, NH); 5,20 (с, 2H); 4,22 (м, 1H); 3,86 (м, 2H); 3,76 (дд, 1H, J = 13,2, 2,5 Гц); 3,60 (дд, 1H, J = 12, 5,0 Гц); 3,46 (м, 1H); 3,38 (м, 1H); 3,24 (м, 1H); 2,50 (м, 1H); 2,35 (м, 3H, SAc); 2,16 (шир. с., 1H, OH); 1,66 (м, 5H).

ИК (KBr): 3340, 2935, 1722, 1696, 1607, 1521 см^-1.

МС (Cl): m/z 385,5 (M⁺+H).

Пример 286. 2,5-Ангидро-1,3-дидезокси-1-[[[(4-нитрофенил) метокси]карбонил]амино]-4-тио-D-арабино-гекситол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 127, и используя 0,625 г продукта примера 278, 0,85 мл 4 н. раствора гидроксида натрия и 3 мл тетрагидрофурана, получали (после хроматографии) 0,440 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,21 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,50 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 5,54 (шир. т., 1H, NH); 5,20 (с, 2H); 4,13 (м, 1H); 3,85 (дд, 1H, J = 12 и 2 Гц); 3,78-3,65 (м, 2H); 3,50 (м, 1H); 3,27 (м, 2H); 2,53 (р, 1H, J = 6,0 Гц); 1,63 (м, 1H); 1,62 (д, 1H, NH, J = 2,0 Гц).

ИК (KBr): 3460, 3315, 2922, 2553, 1700, 1607, 1554 см^-1.

Пример 287. [4-[4R-4альфа,5бета,6бета(R^*)]]]-2,5- Ангидро-1,3-дидезокси-1-S-[6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-2-[[(4- нитрофенил)метокси]карбонил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] -гепт-2-ен- 3-ил]-1-[[[(4-нитрофенил)метокси]карбонил]амино]-4-тио-D-арабино-гекситол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17 и используя 0,440 г продукта примера 324, 0,764 г продукта примера 15, 0,22 мл основания Хюнига и 4,3 мл ацетонитрила, получали (после хроматографии) 0,593 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 8,22 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,66 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,52 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 5,52 (д, 1H, J = 13,8 Гц); 5,22 (д, 1H, J = 13,8 Гц); 5,21 (с, 2H); 4,25 (м, 3H); 3,84 (м, 2H); 3,67-3,40 (м, 4H); 3,30-3,20 (м, 2H); 2,53 (м, 1H); 1,7 (м, 1H); 1,34 (д, 3H, J = 7,3 Гц); 1,25 (д, 3H, J = 7,3 Гц).

МС (FAB): m/z 687 (M⁺+H).

Пример 289. [4-[4R-4альфа,5бета,6бета(R^*)]]]-1-Амино-2,5- ангидро-4-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-3-ил]-4-тио-D-арабино-гекситол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 192, и используя 0,563 г продукта примера 325, 0,140 г 10% палладированного угля и смеси диоксана и 0,1М мононатрийфосфатного буфера (pH 7,0) (15 мл:5 мл), получали (после хроматографии) 0,050 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,36 (м, 1H); 4,21 (м, 2H); 3,95 (м, 1H); 3,78-3,50 (м, 3H); 3,40 (м, 2H); 3,18 (м, 2H); 2,68 (м, 1H); 1,72 (м, 1H); 1,24 (д, 3H, J = 6,4 Гц); 1,60 (д, 3H, J = 7,2 Гц).

ИК (KBr): 3408, 3347, 2967, 1752, 1622, 1586, 1147 см^-1.

MC(FAB): m/Z (MB+NaCl); 395 (M+Na) и 417 (M+2Na-H).

Пример 290. [3S-[3альфа,3(R^*)4альфа]]-[1-Метил-2-оксо-2-[[[тетрагидро-4- (4-метоксифенил)метил] тио]-3-фуранил]метил]амино]-этил]карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

Смесь (при комнатной температуре, в атмосфере аргона 0,455 г продукта примера 200, 0,578 г продукта примера 2588, 0,516 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (EDCl) и 4 мл метиленхлорида перемешивали энергично в течение 6 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали метиленхлоридом, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,90 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,20 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 6,8 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 5,46 (шир. с., 1H, NH); 5,60 (шир. с., 1H, NH); 5,25 (с, 2H, CH₂ArNO₂); 4,20 (м, 1H); 4,00 (т, 1H); 3,90 (т, 1H); 3,80 (с, 3H, ArOMe); 3,68 (м, 2H, CH₂ArOMe); 3,50 (м, 2H); 3,26 (м, 2H); 2,80 (м, 1H); 2,25 (м, 1H); 1,40 (м, 3H, CH₃).

Пример 291 [3S-[3альфа,3(R^*)4альфа]]-[1-Метил-2-оксо-2-[[[тетрагидро-4- меркапто] -3-фуранил] метил] амино] этил] карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 202, и используя 0,90 г продукта примера 291, 0,915 г трифторацетата ртути, 0,386 г анизола и 27% л 80% уксусной кислоты, получали 0,60 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,68 (шир.с, 1H, OH); 5,45 (шир. с., 1H, OH); 5,20 (с, 2H, CH₂ArNO₂); 4,20 (м, 2H); 4,00 (дд, 1H, J = 8,8, 7,9 Гц); 3,60-3,40 (м, 4H); 3,03 (т, 1H, J = 7,4 Гц); 2,28 (м, 1H); 1,73 (д, 1H, NH); 1,41 (д, 3H, J = 7,0 Гц);
ИК (KBr): 3298, 2975, 2544, 1690, 1651, 1540 см^-1.

MC(C1): m/Z 384 (M⁺+H).

Пример 292. [4R-3[3S⁺,4S^*,(S^*),4альфа,5бета,6бета(R^*)]]- 6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-3-[[тетаргидро-4-[[[2-[[[(4-нитрофенил)- метокси]карбонил] амино]-1-оксопропил]амино]метил-3-фуранил]тио]-1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, и используя 0,576 г продукта примера 292, 0,893 г продукта примера 15, 0,194 г основания Хюнига и 5 мл ацетонитрила, получали 0,950 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,21 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,65 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,49 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 6,55 (шир. с, 1H, H); 6,44 (шир. с, 1H, NH); 5,50 (дд, 1H); 5,22 (дд, 1H); 5,19 (с, 4H, CH₂ArNO₂); 4,35-4,2 (м, 3H); 3,95 (дд, 1H); 3,70 (3,40 (м. 6H); 3,29 (м, 1H); 2,42-2,26 (м, 2H); 1,39 (т, 6H, 2•CH₃ ); 1,26 (д, 3H, CH₃).

ИК (KBr): 2973, 2935, 2873, 1770, 1716, 1670, 1521 см^-1.

MC (FAB): m/Z (MB+NaCl), 728 (M⁺+H); 750 M⁺Na).

Пример 293. [4R-[3[3S^*,4S^*(S^*)]4альфа,5бета,6бета(R^*)]] -3-[[4-[[2-Амино-1-оксопропил)амино] метил]тетрагидро-3-фуранил]тио] -6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2- карбоновая кислота (A) и [4R-[3[3R^*, 4E^*(S^*)(4 α, 5 β, 6 β (R^*] -3-[[4-[[2-Амино-1-оксопропил)амино] метил] тетрагидро-3-фуранил] тио] -6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2- карбоновая кислота (B)
В соответствии с процедурой, описанной в примере 192 и используя 0,90 г продукта примера 293, 0,270 г 10% палладированного угля и 30 мг смеси диоксана и 0,1 М мононатрийфосфатного буфера в атмосфере водорода при 42 фунт/кв. дюйм (2,95 кг/см²) (4: 1), получали неочищенную смесь, которую очищали с помощью хроматографии и получали 0,074 г продукта A и 0,095 г продукта B.

Продукт A:
¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,24 (м, 3H); 4,00 (м, 2H); 3,66 (м, 1H); 3,60 (м, 2H); 3,41 (м, 1H); 3,31 (м, 3H); 2,40 (м, 1H); (1,43 (д, 3H); 1,25 (д, 3H); 1,15 (д, 3H).

ИК (KBr): 3350, 3260, 3087, 2965, 1750, 1677, 1584 см^-1.

MC (FAB): m/Z (MB+NaCl) 414 (M⁺+H); 436 )M⁺+Na).

Продукт B:
¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,20 (м, 3H); 4,10 (м, 1H); 3,90 (м, 1H); 3,75 (м, 1H); 3,55 (м, 2H); 3,40-3,25 (м, 4H); 2,35 (м, 1H); 1,46 (м, 3H); 1,25 (д, 3H); 1,17 (д, 3H).

ИК (KBr): 3374, 3089, 2967, 1750, 1677, 1583 см^-1.

MC (FAB): m/Z (MB+NaCl) 414 (M⁺+H); 436 (M⁺+Na).

Пример 294. N-[[(4-Нитрофенил)метокси]карбонил]-L-валин.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 255, и используя 14,37, г продукта примера 254, 5,42 г валина, 12,75 мл триэтиламина и 556 мл смеси этилового спирта и воды (4:1), получали (после хроматографии) 4,89 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (д, 2H); 7,51 (д, 2H); 5,32 (д, 1H); 5,22 (д, 2H); 4,4-4,3 (м, 1H); 2,35-2,15 (м, 1H); 1,02 (д, 3H, Me); 0,95 (д, 3H, Me).

Элементный анализ для C₁₃H₁₆N₂O₆:
Вычислено: C = 52,70, H = 5,44; N = 9,46
Найдено: C = 54,44, H = 5,64; N = 9,18
Пример 295. (S)-[1-[[[(2,5-Диоксо-1-пирролидинил)-окси]карбонил]-2-метилпропил] карбаминовой кислоты(4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

Используя процедуру примера 256, в раствор (при комнатной температуре, в атмосфере аргона (4,89 г продукта примера 295 и 72 мл диоксана, добавляли 2,09 г N-гидроксисукцинимида и 3,76 г 1,3-дициклогексилкарбодиимида в 19 миллилитрах диоксана. Полученную таким образом суспензию перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, а полученный фильтрата концентрировали в вакууме, в результате чего получали вязкое маслообразное вещество. После кристаллизации из 75% этилацетата/- гексана, получали 4,88 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,21 (д, 2H); 7,52 (д, 2H); 5,38 (д, 1H); 5,23 (д, 2H); 4,7-4,6 (м, 1H); 2,86 (с, 4H); 2,4-2,3 (м, 1H); 1,1 (д, 3H, Me); 1,06 (д, 3H, Me).

Элементный анализ для C₁₇H₂₀N₃O₈:
Вычислено: C = 51,78; H = 5,11; N = 10,66
Найдено: C = 51,99; H = 4,94; N = 10,66.

Пример 296. N-[[(4-Нитрофенил)метокси]карбонил]-L-изолейцин.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 255 и используя 14,73 г продукта примера 254, 6,07 г L-изолейцина, 12,73 мл триэтиламина и 556 мл смеси этилового спирта и воды (4:1), получали 3,52 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (д, 2H); 7,51 (д, 2H); 5,31 (д, 1H); 5,21 (д, 2H); 4,45-4,35 (м, 1H); 2,0-1,9 (м, 1H); 1,55-1,4 (м, 1H); 1,3-1,15 (м, 1H); 0,99 (д, 3H, Me); 0,95 (т, 3H, Me).

Элементный анализ для C₁₄H₁₈N₂O₆:
Вычислено: C = 54,19; H = 5,85; N = 9,03
Найдено: C = 54,27; H = 5,85; N = 8,81
Пример 297. [S-(R^*,R^*)]-[1-[[(2,5-Диоксо-1-пирролидинил)окси]карболнил] 2-метилбутил]карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 256, и используя 3,52 г продукта примера 297, 1,50 г N-гидроксисукцинимида, 2,70 г 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 14 мл диоксана, получали 1,75 г нужного продукта.

Элементный анализ для C₁₈H₂₁N₃O₈:
Вычислено: C = 53,07; H = 5,20; N = 10,31
Найдено: C= 53,66; H 5,26; N 10,20
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H); 7,52 (д, 2H); 5,4-5,2 (м, 3H); 4,74-4,68 (м, 1H); 2,86 (с, 4H); 2,1-2,0 (м, 1H); 1,7-1,5 (м, 1H); 1,4-1,2 (м, 1H); 1,07 (д, 3H, Me); 0,98 (т, 3H, Me).

Пример 298. 2,5:3,4-Диангидро-D-рибозы диметилацеталь.

Раствор 50,0 г продукта примера 170, 500 мл безводного метилового спирта, и 20 мл трифторуксусуной кислоты, нагревали с обратным холодильником в течение 36 часов. Ход реакции прослеживали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охлаждали путем перемешивания до 5-10^oC и добавляли порциями 50 г карбоната натрия. После этого реакционную смесь нагревали в течение 5 часов при 60^oC, фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток экстрагировали метиленхлоридом, концентрировали в вакууме и получали 14 г желтого маслообразного вещества. Полученное вещество очищали с помощью дистилляции (74-75^oC, при 2,5 Торр.), в результате чего получали 9,7 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,31 (д, 1H); 4,10 (д, 1H); 4,0 (д, 1H); 3,87-3,79 (м, 3H); 3,48 (с, 3H); 3,46 (с, 3H).

Пример 299. 2,5-Ангидро-4-дезокси-D-эритропентозы диметилацеталь.

К раствору (0^oC) 16,9 г продукта примера 299 в 55 миллилитрах безводного тетрагидрофурана, по капле, в течение 30 минут, добавляли 110,0 мл 1,0M раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Полученную реакционную смесь нагревали в масляной бане (80^oC) в течение 1 часа, охлаждали, а затем порциями, в течение 1 часа, добавляли 18,37 г декагидрата сульфата натрия. Полученную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 13,05 г нужного продукта в виде маслообразного вещества, которое отверждали после охлаждения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,32 (м, 1H); 4,25 (д, 1H); 3,98 (дд, 2H); 3,75 (м, 2H); 3,44 (с, 3H, OMe); 3,42 (с, 3H, OMe); 2,4 (шир. с, 1H, OH); 2,2 - 2,1 (м, 1H); 2,0 - 1,8 (м, 1H).

Пример 300. 2,5-Ангидро-4-дезокси-D-эритро-пентитол.

К смеси (при комнатной температуре) 12,0 г продукта примера 300 в 180 миллилитрах ацетонитрила, по капле, добавляли смесь 12 мл воды и 48 мл трифтороуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали в вакууме до объема 20 г. После этого добавляли 240 мл тетрагидрофурана, а реакционную смесь нейтрализовали путем добавления раствора бикарбоната натрия. Затем полученный раствор фильтровали, осушали и концентрировали, в результате чего получали 20 г альдегида, который непосредственно использовали в последующей реакции.

Этот вышеописанный альдегид (12,0 г) растворяли в 450 миллилитрах этилового спирта, а смесь продували аргоном. После этого к смеси добавляли 2,79 г борогидрида натрия (порциями, а полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли по капле 5 мл воды и перемешивание продолжали еще 1 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали маслообразное вещество. Полученное вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (10% метиловый спирт/этилацетат) и получали 3,40 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,34 - 4,29 (м, 1H); 4,02 - 3,97 (м, 2H); 3,84 - 3,8 (м, 1H); 3,76 - 3,6 (м, 2H); 2,2 - 2,1 (м, 1H); 2,0 - 1,9 (м, 1H); 1,86 (шир. с., 2H, OH).

Пример 301. (S)-2-[[[(4-Нитрофенил)метокси] карбонил] амино] бутановая кислота.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 255 и используя 29,46 г продукта примера 254, 9,5 г L-2-амино-масляной кислоты, 25,5 мл триэтиламина и 1112 мл смеси этилового спирта и воды (4:1), получали (после хроматографии) 21,2 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (д, 2H, J = 8,5 Гц); 7,52 (д, 2H, J = 8,5 Гц); 5,35 (д, 1H); 5,25 (с, 2H); 4,7 (м, 1H); 2,1 - 2,0 (м, 1H); 2,0 - 1,9 (м, 1H); 1,1 (т, 1H, Me).

Пример 302. (S)-[1-[[(2,5-Диоксо-1-пирролидинил)оксикарбонил] пропил]- карбаминовой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир
В соответствии с процедурой, описанной в примере 256 и используя 21,2 г продукта примера 302 в 314 миллилитрах диоксана, 9,10 г N-гидроксисукцинимида и 16,3 г 1,3-дициклогексилкарбондиимида в 83 мл диоксана, получали 17,5 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (д, 2H J = 8,5 Гц); 7,52 (д, 2H, 8,5 Гц); 5,35 (д, 1H, NH); 5,24 (д, 24, J = 4,7 Гц); 4,7 (м, 1H, CH); 2,1 - 1,9 (м, 2H); 1,1 (т, 3H, Me).

Пример 303. [4R-[3(2S^*), 4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-1-[(2-Амино-1-оксобутил)амино] -2,5-ангидро-3-S-[2-карбокси-6-(1- (гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-1,4-дидезокси -3-тио-D-трео-пентитол.

Используя процедуру примера 257, в раствор 0,342 г продукта примера 192 в 10 миллилитрах 0,1M мононатрийфосфатного буфера (pH 7) добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия для доведения pH до 8,5. Затем к этой смеси добавляли 0,379 г продукта примера 303, растворенного в диоксане; pH при этом поддерживали при 8,5 путем добавления 1н. раствора гидроксида натрия. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 0,120 г 10% палладированного угля, а реакцию восстанавливали в аппарате Парра в течение 3 час под давлением водорода при 48 фунт/кв. дюйм (3,375 кг/см²). Полученную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме до небольшого объема. Полученный остаток экстрагировали этилацетатом и очищали с помощью обращено-фазовой хроматографии (5% водный раствор этилового спирта), в результате чего получали 0,109 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,3 - 4,1 (м, 3H); 4,15 - 4,02 (м, 1H); 4,0 - 3,7 (м, 3H); 3,6 - 3,4 (м, 4H); 2,55 - 2,4 (м, 1H); 2,15 - 2,0 (м, 1H); 1,98 - 1,8 (м, 2H); 1,28 (д, 3H, Me, J = 5,96 Гц); 1,19 (д, 3H, Me, J = 6,94 Гц); 0,96 (т, 3H, Me, J = 7,2 Гц).

Пример 304. [3-S[4R-1(S^*), 4альфа, 5бета, 6бета(R^*)]]-1-[(2-Амино-3-метил-1-оксопентил)амино] -2,5-ангидро-3-S- [2-карбокси-6-[1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил] -1,4-дидезокси-3-тио-D-трео-пентитол.

Целевое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 257, используя 0,20 г продукта примера 192 в 6 миллилитрах 0,1M мононатрийфосфатного буфера (pH 7), 0,253 г продукта примера 296 в 6 миллилитрах диоксана и 0,060 г 10% палладированного угля. Реакционную смесь охлаждали до 0 - 4^oC, а pH доводили до значения 7,4, перед тем, как добавляли палладированный уголь. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (20% ацетонтрил/-вода) и получали 0,045 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,3 - 4,2 (м, 3H); 4,1 - 4,0 (м, 1H); 3,95 - 3,8 (м, 2H); 3,65 (д, 1H); 3,58 - 3,4 (м, 4H); 2,5 - 2,4 (м, 1H); 2,2 - 2,0 (м, 2H); 1,27 (д, 3H, Me); 1,18 (д, 3H, Me); 0,99 (д, 6H, 2 Me).

Пример 305. [3-S[4R-1(S^*,S^*), 4альфа, 5бета, 6бета(R^*)]]-1-[(2-Амино-3-метил-1-оксоентил)амино] -2,5-ангидро-3-S- [2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил] -1,4-дидезокси-3-тио-D-трео-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 257, и используя 0,342 г продукта примера 192 в 10 миллилитрах 0,01 M мононатрийфосфатного буфера (pH 7) и 0,407 г продукта примера 299 в 7 миллилитрах диоксана, получали (после обращенно-фазовой хроматографии; 25% ацетонитрил/вода) маслообразное вещество. Полученное маслянистое вещество смешивали с 0,10 г 10% палладированного угля, 10 мл (pH 7,0) 0,1 M мононатрийфосфатного буфера и 5 мл диоксана. Раствор восстанавливали в аппарате Парра при давлении водорода 47 фунт/кв. дюйм (3,3 кг/см²) в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме до небольшого объема и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (25% ацетонитрил/вода), в результате чего получали 0,090 г нужного продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,25 (м, 3H); 4,08 (кв., 1H); 3,9 (м, 2H); 3,65 (д, 1H); 3,6-3,4 (м, 4H); 3,3 (с, 1H); 2,45 (м, 1H); 2,05 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 1,5 (м, 1H); 1,29 (д, 3H, Me); 1,18 (д, 3H, Me); 0,98 (д, 3H, Me); 0,90 (т, 3H, Me).

Пример 306. 2,5-Ангидро-4-дезокси-D-эритро-пентиол-1-трифторметансульфонат.

К раствору (-20^oC, в атмосфере аргона) 1,68 мл ангидрида трифторометансульфоновой кислоты в 15 мл безводного метиленхлорида по капле добавляли раствор 1,18 г продукта примера 301 5 мл безводного метиленхлорида и 0,81 мл пиридина. Во время добавления спирта температуру поддерживали при -20^oC. После завершения добавления, исходного материала не обнаруживалось, о чем свидетельствовала ТСХ. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (75% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,693 г дитрифтората и 1,64 г целевого монотрифтората.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,5 (м, 2H); 4,3 (м, 2H); 3,95 (м, 3H); 2,98 (шир. с., 1H, OH); 2,1 - 2,0 (м, 1H); 1,95 - 1,85 (м, 1H).

Пример 307. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,4-дидезокси-D-эритро-пентитол.

К раствору (0^oC) 1,64 г продукта примера 307 в 12 мл метиленхлорида добавляли раствор 2,11 г азида тетрабутиламмония в 12 мл метиленхлорида. Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,611 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,18 (м, 1H); 4,0 - 3,85 (м, 2H); 3,85 - 3,8 (м, 1H); 3,75 - 3,6 (шир. с., 1H); 3,4 - 3,2 (м, 2H); 2,2 - 2,05 (м, 1H); 1,95 - 1,8 (м, 1H).

Пример 308. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,4-дидезокси-D-эритро-пентитол 3-трифторметансульфонат
В соответствии с процедурой, описанной в примере 307, и с использованием 0,6115 г продукта примера 308 в 6 мл метиленхлорида, 0,79 мл + 0,50 мл (всего 1,29 мл) ангидрида трифторометансульфоновой кислоты в 11 мл метиленхлорида и 0,38 мл пиридина получали (после хроматографии на силикагеле: 50% этилацетат/гексана) 0,952 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,3 (м, 1H); 4,3 - 4,0 (м, 2H); 4,0 - 3,8 (м, 1H); 3,6 - 3,15 (м, 2H); 2,4 - 2,2 (м, 2H).

Пример 309. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,4-дидезокси-3-тио-D-трео- пентитол 3-ацетат.

К раствору (охлажденному льдом, в атмосфере аргона) 0,952 г продукта примера 309 в 25 мл ацетонитрила добавляли 0,435 г тиоацетата калия. Охлажденную реакционную смесь размешивали в течение 1 часа, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,465 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,2 - 4,12 (м, 1H); 4,1 - 4,05 (м, 1H); 4,0 - 3,9 (м, 1H); 3,8 - 3,7 (1, 1H); 3,3 - 3,2 (м, 2H); 2,45 - 2,3 (м, 1H); 2,29 (с, 3H, Me); 1,95 - 1,85 (м, 1H).

Пример 310. 2,5-Ангидро-1-азидо-1,4-дидезокси-3-тио-L-трео-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, и с использованием 0,465 г продукта примера 310, 0,56 мл 25 мас.% метоксида натрия/метилового спирта и 7 мл тетрагидрофурана получали (после хроматографии на силикагеле: этилацетат) 0,319 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,0 (м, 2H); 3,78 (м, 1H); 3,42 (м, 3H); 2,4 (м, 1H); 1,95 (м, 1H); 1,58 (д, 1H, SH).

Пример 311. [3-[4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]]-2,5- Ангидро-1-азидо-1,4-дидезокси-3-S-[6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-2- [[(4-нитрофенил]метокси]карбонил] -7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт- 2-ен-3-ил]-3-тио-L-трео-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, и с использованием 0,319 г продукта примера 311 в 5 мл ацетонитрила, 0,594 г продукта примера 15 в 10 мл ацетонитрила и 0,3 мл основания Хюнига, получали (после хроматографии на силикагеле: этилацетат) 0,486 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,12 (д, 2H, ArH, J = 8,7 Гц); 7,57 (д, 2H, ArH, J = 8,7 Гц); 5,43 (д, 1H, бензильн. H, J = 13,7 Гц); 5,14 (д, 1H, бензильн. H, J = 13,7 Гц); 4,25 - 4,1 (м, 2H); 4,1 - 3,95 (м, 2H); 3,8 - 3,7 (м, 2H); 3,5 - 3,2 (м, 4H); 2,78 (шир. с, 1H, OH); 2,48 - 2,35 (м, 1H); 2,0 - 1,88 (м, 1H); 1,26 (д, 3H, Me, J = 6,2 Гц); 1,2 (д. 3H, Me, J = 7,1).

Пример 312. [3-[4R-[4альфа,5бета,6бета(R^*)]]]-1- Амино-2,5-ангидро-3-[2-карбокси-6-[1-гидроксиэтил] -4-метил-7-оксо- 1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-1,4-дидезокси-3-тио-L-трео-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 192, и с использованием 0,486 г продукта примера 312, 0,167 г 10% палладированного угля, 9,8 мл 0,1 М мононатрийфосфатного буфера и 13 мл диоксана получали (после обращенно-фазовой хроматографии: 5% водный этиловый спирт) 0,140 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,4 - 4,3 (м, 1H); 4,3 - 4,2 (м, 2H); 4,1 - 3,9 (м, 2H); 3,9 - 3,8 (м, 1H); 3,5 - 3,4 (м, 2H); 3,2 - 3,1 (м, 2H); 2,6 - 2,4 (м, 1H); 2,0 - 1,9 (м, 1H); 1,28 (д, 3H, Me, J = 7,2 Гц); 1,22 (м, 3H, Me, J = 7,2 Гц).

Пример 313. [3-[4R-[1(S^*),4альфа,5бета,6бета(R^*) ]]]-1-[(2-Амино-1-оксо-пропил)амино] -2,5-ангидро-3-S-[2-карбокси- 6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло-[3.2.0] гепт-2-ен-3- ил] -1,4-дидезокси-3-тио-L-трет-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 257, и с использованием 0,330 г продукта примера 313, 0,352 г продукта примера 259, 9,6 мл 0,1 М (pH 7,0) мононатрийфосфатного буфера, 7 мл диоксана и 0,110 г 10% палладированного угля получали (после обращенно-фазовой хроматографии: 5% этилового спирта в воде, 2 х) 0,069 г целевого соединения.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,3 - 4,1 (м, 3H); 4,1 - 3,9 (м, 3H); 3,85 - 3,7 (м, 1H); 3,6 - 3,3 (м, 4H); 2,6 - 2,4 (м, 1H); 2,0 - 1,85 (м, 1H); 1,44 (д, 3H, Me) J = 6,8 Гц); 1,27 (д, 3H, Me, J = 6,8 Гц); 1,21 (д, 3H, Me, J = 7,0 Гц).

Пример 315. 1-Хлороэтилциклогексилкарбонат.

К 20 г циклогексанола, растворенного в 500 мл безводного метиленхлорида, добавляли 18,4 мл пиридина. Затем раствор охлаждали до -78^oC, продувая аргоном, и по капле добавляли 24,2 мл 1-хлороэтилхлороформата в 160 мл безводного метиленхлорида. После добавления реакционную смесь молочного цвета нагревали до комнатной температуры. Уже очищенный раствор размешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, выливали в смесь 100 мл льда и 100 мл насыщенного хлорида натрия, слои разделяли и органический слой осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 41,03 г маслообразного желтого продукта. Этот маслообразный продукт очищали путем дистилляции (2,1 мм рт. ст., 82^oC) и получали 38,54 г бесцветного маслообразного продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,5 - 6,4 (кв, 1H, Cl-CH); 4,75 - 4,64 (м, 1H, C(= O)-O-CH в кольце); 1,83 (дж, 3H, J = 5,8 Me); 1,23 - 2,02 (м, 10H).

Пример 314. 1-Бромоэтилциклогексилкарбонат.

Смесь 1 0,33 г продукта примера 315, 0,20 г бромида тетрабутиламмония и 7,9 мл триметилсилилбромида нагревали в масляной бане при 90^oC в течение 24 часов. Реакционную колбу снабжали колонкой Vigreux (22 см), полученный триметилсилилхлорид дистиллировали и собирали по мере образования, при атмосферном давлении. Через 24 часа давали неглубокий вакуум для удаления остаточного триметилсилилбромид или триметилсилилхлорида из реакционной смеси. Полученное маслообразное вещество очищали путем дистилляции (87^oC при 1,5 мм рт. ст.) и получали 9,87 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,61 (кв., 1H, B CH); 4,69 (м, 1H); 2,03 (д. 3H, Me); 2,0 - 2,1 (м, 10H).

Пример 315. 1-Хлороэтил р-нитрофенилкарбонат.

Целевое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, N 2, стр. 321.

К охлажденной льдом смеси 27,8 г р-нитрофенил, 16,0 г пиридина и 1 л хлороформа по капле добавляли 34 г альфа-хлороформата. Через 1 час, ледяную баню удаляли и реакционную смесь размешивали 16 часов при комнатной температуре. Смесь промывали водой, 0,5% гидроксидом натрия и водой. Органический слой осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 47,85 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 8,26 (д. 2H, ArH); 7,40 (д. 2H, ArH); 6,53 (кв., 1H, CHCl); 1,93 (д, 3H, ArH).

Анализ для C₉H₈NO₅Cl:
Вычислено: C = 44,00; H = 3,30; Cl = 14,45; N = 5,70
Найдено: C = 44,04; H = 3,40; Cl = 14,45; N = 5,80.

Пример 316. 1-Ацетоксиэтил р-нитрофенилкарбонат.

К раствору 10,0 г продукта примера 317 в 250 мл уксусной кислоты добавляли 15,0 г ацетата ртути. Смесь размешивали 22 часа при комнатной температуре, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метиленхлорид - 5% метиловый спирт/метиленхлорид), в результате чего получали 7,5 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 1,62 (д, 3H, CHMe); 2,13 (с, 3H, OAc); 6,86 (кв., 1H, CHOAc); 7,41 (д, 2H, ArH); 8,28 (д. 2H, ArH).

Пример 317. [3-[4R-[4альфа,5бета,6бета(R^*)]]]-1- [[[1-Ацетокси)этокси] карбонил] амино]-2,5-ангидро-3-S-[2-карбокси- 6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил] - 1,4-дидезокси-3-тио-L-трео-пентитол.

pH раствора 0,342 г продукта примера 192 в 10 мл 0,1 М мононатрийфосфатного буфера (pH 7,0) доводили до 8,5. Затем к этому раствору добавляли раствор 0,269 г продукта примера 318 в 7 мл диоксана, поддерживая, при этом, pH при 8,5 путем добавления 1 н. гидроксида натрия. Смесь размешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали в вакууме и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на пластинах (20% ацетонитрил/вода), в результате чего получали 0,801 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 6,76 - 6,73 (м, 1H); 4,3 - 4,2 (м, 3H); 4,15 - 4,05 (кв. , 1H); 4,0 - 3,88 (м, 2H); 3,55 - 3,35 (м, 4H); 2,55 - 2,4 (м, 1H); 2,15 - 2,05 (с, 3H, Ac); 2,11 (с, 3H, Ac); 1,49 (д, 3H, Me, J = 5,4 Гц); 1,3 (д, 3H, Me, J = 6,2 Гц); 1,21 (д, 3H, Me, J = 5,8 Гц).

Пример 318. [3-[4R-[4альта, 5бета, 6бета (R^*)]]]-1- [[[1-(Ацетилокси)этокси]-карбонил]амино]-2,5-ангидро-3-S-[2-[[1- [[(циклогексилокси)-карбонил] окси] этокси] карбонил-6-(1-гидроксиэтил)- 4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-илъ-1,4-дидезокси-3-тио- D-трео-пентитол.

Раствор (0^oC, в атмосфере аргона) 0.20 г продукта примера 319 в 10 мл N, N-диметилформамида, 0,152 г продукта примера 316 в 5 мл N,N-диметилформамида и 0,110 г бикарбоната натрия размешивали в течение 3,5 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, экстрагировали этилацетатом и водой и органический слой концентрировали в вакууме, в результате чего получали (после хроматографии на силикагеле: этилацетат) 0,077 г целевого соединения.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 6,8 (кв., 1H, J = 5,4 Гц); 6,74 (кв., 1H, J = 5,3 Гц); 4,7 - 4,5 (м, 1H); 5,3 - 5,1 (м, 1H); 4,2 - 3,15 (м, 10H); 2,5 - 1,1 (27 H) 5Me: 1,17 (д), 1,27 (д); 1,42 (д); 1,53 (т), 1,98 (с) и 6CH₂ в мультиплетах.

Пример 319. 2,5-Ангидро-4-S-[(4-метоксифенил)метил] -4-тио-L- ликосозы диметилацеталь.

К 3,5 мл тетрагидрофурана (при 0^oC, в атмосфере аргона) добавляли 0,168 г гидрида натрия, а затем по капле добавляли 0,626 г 4-метокси-альфа-толуолэтиола. Густую смесь размешивали в течение 55 минут и в течение этого времени температура повышалась до комнатной. После этого раствор снова охлаждали до 0^oC и добавляли раствор 0,50 г продукта примера 299 в 2 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь охлаждали до 0^oC, гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным хлоридом натрия, осушали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле (25-50% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,89 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: : 7,25 (д, 2H); 6,85 (д, 2H); 4,38 (д, 1H); 4,13 (м, 2H); 4,03 (м, 1H); 3,79 (м, 4H); 3,72 - 3,61 (м, 2H); 3,46 (м, 3H); 3,21 - 3,12 (м, 1H); 2,26 (д, 1H).

Пример 320. 2,5-Ангидро-4-S-[(4-метоксифенил)метил]-4-тио-L-ликсоза.

К раствору (0^oC), 0,340 г продукта примера 321 в 4 мл метиленхлорида добавляли раствор 1 мл трифторуксусной кислоты и 0,266 мл воды. Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, концентрировали в вакууме, экстрагировали метиленхлоридом, нейтрализовали 1 граммом бикарбоната натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле (50 - 60% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,222 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 9,67 (д, 1H); 7,21 (д, 2H); 6,86 (д, 2H); 4,36 (т, 1H); 4,34 - 4,28 (м, 1H); 4,2 (д, 1H); 3,89 - 3,84 (м, 1H); 3,80 (с, 3H); 3,67 (с, 2H); 3,12 (м, 1H); 1,85 (шир, с., 1H).

Пример 321. 1,4-Ангидро-2-S-[(4-метоксифенил)метил]-2-тио-D- арабинитол.

К раствору (при комнатной температуре и в атмосфере аргона) 10,9 г продукта примера 322 в 115 мл абсолютного этилового спирта добавляли 1,57 г борогидрида натрия. Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем размешивали, по капле добавляли воду и смесь концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали метиленхлоридом, промывали водой, осушали, концентрировали в вакууме и после хроматографировали на силикагеле (50 - 75% этилацетат/гексан) получали 7,68 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCL₃) : δ 7,25 (д, 2H); 6,86 (д,2H); 4,06 (м, 2H); 3,82 - 3,65 (м, 9H); 3,11 (м, 1H); 2,0 (шир.с., 1H); 1,93 (шир. с, 1H).

Пример 322. 1,4-Ангидро-2-S-[(4-метоксифенил)метил] -2-тио-L-арабинитол-5- /4-метилбензолсульфонат).

К раствору (0^oC, в атмосфере аргона) 0,580 г продукта примера 323 в 10 мл пиридина добавляли 0,430 г р-толуолсульфонилхлорида. Реакционную смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили водой, экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали водой и насыщенным хлоридом натрия, осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50% этилацетат/гексан) и получали 0,520 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,79 (д, 2H); 7,34 (д, 2H); 7,20 (д, 2H); 7,87 (д, 2H); 4,18 (м, 2H); 3,98 (м, 2H); 3,85 (м, 1H); 3,78 (м, 3H); 3,58 (м, 1H); 3,1 (м, 1H); 2,87 (шир. с., 1H); 2,43 (с, 3H).

Пример 323. 1,4-Ангидро-5-азидо-5-дезокси-2-S-[(4-метоксифенил)метил]-2-тио-D- арабинитол.

Смесь 2,0 г продукта примера 324, 0,.460 г азида лития и 2 мл N,N-диметилформамида размешивали при 70^oC в течение 65 часов. Реакционную смесь размешивали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (30% этилацетат/гексан) и получали 0,454 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,27 (д, 2H); 6,86 (д, 2H); 4,09 - 4,03 (м, 1H); 3,96 (т, 1H); 3,83 - 3,66 (м, 7H); 3,52 - 3,33 (м, 2H); 3,11 (1, 1H), 1,7 (шир. с., 1H).

Пример 324. 1,4-Ангидро-5-дезокси-2-S-[(4-метоксифенил)метил-5-[[[(4-нитрофенил) метокси]карбонил]амино]-2-тио-D-арабинитол.

К раствору (0^oC, в атмосфере аргона) 0,269 г продукта примера 325 в 4,2 мл метиленхлорида добавляли 0,171 г триэтиламина, а затем 0,308 г р-нитробензилхлороформата. Реакционную смесь размешивали при 0^oC в течение 2 часов, разбавляли диэтиловым эфиром, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50% этилацетат/гексан) и получали 0,425 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,21 (д, 2H); 7,49 (д, 2H); 7,23 (д, 2H; 6,85 (д, 2H); 5,24 (м, 1H); 5,20 (с, 2H); 4,06 - 4,01 (кв. 1H); 3,85 - 3,79 (кв, 3H); 3,78 - 3,62 (м, 4H); 3,45 (м, 1H); 2,05 (шир. с., 1H).

Пример 325. 1,4-ангидро-5-дезокси-5-[[[(4-нитрофенил)метокси]карбонил] амино-2- тио-L-арабинитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 202, и с использованием 0,462 г продукта примера 362, 12 мл 80% водной уксусной кислоты, 0,187 г анизола и 0,443 г трифтороацетата ртути получали (после хроматографии на силикагеле; 50-80% этилацетат/гексан) 2,248 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CCl₃): δ 8,22 (д, 2H); 7,51 (д, 2H); 5,29 (м, 1H); 5,21 (с, 2H); 4,23 (кв., 1H); 3,83 - 3,67 (м, 3H); 3,49 (м. 2H); 3,31 (м, 1H); 2,39 (шир. с., 1H); 1,76 (д, 1H).

Пример 326. [2-[4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]-1,4-Ангидро-5-дезокси-2-S-[6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-2- [[(4-нитрофенил)метокси] карбонил] -7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт- 2-ен-3-ил]-[[(4-нитрофенил)метокси]карбонил]амино-2-тио-L-арабинитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, и с использованием 0,210 г продукта примера 327, 0,380 г продукта примера 15, 3 мл ацетонитрила и 0,163 г основания Хюнига получали (после хроматографии на силикагеле: 5% метиловый спирт/хлороформ) 0,249 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CCl₃): δ 8,24 - 8,19 (м, 4H); 7,65 (д, 2H); 7,49 (д, 2H); 5,52 - 5,18 (м, 6H); 4,29 - 4,24 (м, 2H); 3,95 (т, 1H); 3,79 - 3,70 (м, 4H); 3,49 - 3,4 (м, 3H); 3,28 (дд, 1H); 2,05 (шир. с., 1H); 1,36 (д, 3H); 1,28 - 1,22 (м, 3H).

Пример 327. [2-[4R-[4- α, 5 β, 6 β (R^*)]]-5-Амино- 1,4-ангидро-2-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-3-ил]-5-дезокси-2-тио-L-арабитинол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 192, и используя 0,240 г продукта примера 328, 0,072 г 10% палладированного угля, 2,5 мл 0,1 М (pH 7) мононатрийфосфатного буфера и 7,5 мл диоксана, получали (после обращенно-фазовой хроматографии на пластинах: 5% этилацетат/вода) 0,028 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,38 - 4,3 (м, 1H); 4,25 - 4,2 (м, 2H); 4,1 (м, 1H); 4,05 (м, 1H); 3,94 (м, 1H); 3,75 - 3,6 (м, 2H); 3,48 - 3,4 (м, 2H); 3,28 (д, 1H); 1,25 (д, 3H); 1,19 (д, 3H).

Пример 328. (R)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксальдегид.

Смесь (0^oС, в атмосфере аргона) 13,7 г 1,2,5,6-ди-O-изопропилиден-D-маннита, 200 мл метиленхлорида, 72,3 г карбоната калия и 24,3 г тетраацетата свинца размешивали в течение 1,5 часа Суспензию фильтровали через диатомовую землю и концентрировали в вакууме. Маслянистое вещество очищали путем дистилляции при добавлении водного аспиратора и получали 10,0 г целевого продукта (т.кип. = 62 - 66^oC).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 9,73 (д, 1H); 4,4 (м, 1H); 4,22 - 4,07 (м, 2H); 1,5 (м, 3H); 1,43 (с, 3H).

Пример 329. [R-(R^*, R^*) и R-(R^*, S^*)]-2,2-Диметил-альфа-2-пропенил-1,3-диоксолан-4-метанол.

К размешиваемому (-78^oC, в атмосфере аргона (раствору 556 мл 1М бромида аллилмагния по капле, в течение 20 минут, добавляли раствор 36,4 продукта примера 330 в 17 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь размешивали 2 часа при -78^oC. Тонкослойная хроматография указывала на присутствие исходного материала. После этого к реакционной смеси добавляли еще 280 мл 1М бромида аллилмагния и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при -78^oC. Затем реакционную смесь гасили, по капле добавляя насыщенный раствор аммония, фильтровали через диатомовую землю и промывали диэтиловым эфиром, этилацетатом и 20% смесью изопропилового спирта и хлороформа. Полученные экстракты объединили, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали (после Kugelrohr - дистилляции при 85^oC) 38,25 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,83 (м, 1H); 5,15 (кв., 5,15 (кв., 2H); 4,05-3,57 (м, 1H); 2,39-2,12 (м, 3H); 1,43 (д, 3H); 1,38 (д, 3H).

Пример 330. [R-[(R^*, S^*)]-2,2-Диметил-4-[1- (фенилметокси)-3-бутенил]-1,3-диоксолан (A) и [R-[(R^*, R^*)]-2,2-диметил-4-[1-(фенилметокси)-3-бутенил] -1,3- диоксолан (B).

В безводных условиях, колбу загружали 10,7 граммами гидрида натрия и 35 миллилитрами безводного тетрагидрофурана. Полученную суспензию перемешивали в течение 10 минут при 0^oC, а затем по капле добавляли 38,25 г продукта примера 331 в 50 миллилитрах безводного тетрагидрофурана. Затем ледяную баню удаляли, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 30 минут. После этого реакционную смесь снова охлаждали до 0^oC и добавляли по капле 20 мл бензилбромида, а затем 0,150 г иодида тетрабутиламмония. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 60 часов. После этого ее снова охлаждали до 0^oC, гасили путем добавления холодного насыщенного раствора хлорида аммония, экстрагировали диэтиловым эфиром, а затем промывали бикарбонатом натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали (после хроматографии на силикагеле; 5% диэтиловый эфир/гексан) 5,7 г соединения A и 6,1 г соединения B.

Соединение A:
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ'7,34 (7,28 (м, 5H); 5,89 (м, 1H); 5,18-5,08 (м, 2H); 4,62 (кв. , 2H); 4,11-4,01 (м, 2H); 3,89 (м, 1H); 3,57 (кв., 1H); 2,42-2,39 (м, 2H); 1,42 (м, 3H); 1,35 (с, 3H).

Соединение B:
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,38-7,27 (м, 5H); 5,89 (м, 1H); 5,14-5,05 (м, 2H); 4,69 (кв, 1H); 4,21 (кв, 2H); 3,98 (кв, 1H); 3,71 (т, 1H); 3,52 (м, 1H); 2,37-2,18 (м, 2H); 1,43 (с, 3H); 1,37 (с, 3H).

Пример 331. [S-(R^*, S^*)]-3-(Фенилметокси)-5-гексен-1,2-диол.

Смесь 26,2 г продукта примера 332, 140 мл 2н. раствора соляной кислоты и 140 мл тетрагидрофурана нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0^oC, гасили твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и водой, после чего осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 11,0 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,36-7,30 (м, 5H); 5,87 (м, 1H); 5,19-5,09 (м, 2H); 4,6 (кв., 2H); 3,79-3,63 (м, 4H); 2,53-2,37 (м, 2H); 2,13 (шир.с, 2H).

Пример 332. 2,5-Ангидридо-1,3-дидезокси-1-иодо-4-O-(фенилметил)-D-рибокситол (A) и 2,5-ангидридо-1,3-дидезокси-1-иодо-4-O-(фенилметил)-D-арабино- гекситиол (B).

Раствор (0^oC) 4,5 г продукта примера 333 в 77,8 миллилитрах диэтилового эфира и 25,5 миллилитра воды обрабатывали 2,58 граммами твердого раствора бикарбоната натрия, а затем 7,6 граммами иода. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре при 0^oC, а затем при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь охлаждали до 0^oC и добавляли сульфит натрия до тех пор, пока раствор не станет бесцветным. Затем полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром, осушили и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 7,0 г маслообразного вещества. Полученное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% диэтиловый эфир/гексан) и получали 2,8 г изомера A и 1,86 г изомера B.

Изомер A:
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,37-7,28 (м, 5H); 4,51 (кв., 2H); 4,12 (м, 2H); 3,97 (м, 1H); 3,68 (кв., 2H); 3,36 (м, 2H); 2,15 (м, 2H); 1,78 (м, 1H).

Изомер B:
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,36-7,3 (м, 5H); 4,52 (кв., 2H); 4,31 (м, 1H); 4,19-4,07 (м, 2H); 3,72-3,67 (м, 1H); 3,58-3,56 (м, 1H); 3,35 (м, 2H); 2,34 (м, 1H); 2,07 (м, 1H); 1,96 (шир.с., 1H).

Пример 333. 2,5-Ангидро-1,3-дидезокси-4-O-(фенилметил)-D-рибо-гекситол.

Смесь 6,0 г продукта примера 334, изомера A, 34 мл этилового спирта, 17,2 мл 1н. раствора гидроксида натрия и 7,8 г 10% палладированного угля, гидрогенизировали в аппарате Парра в течение 15 часов под давлением водорода при 15 фунт/кв. дюйм (3,16 кг/см²). Затем полученную реакционную смесь фильтровали, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 2,9 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,37-7,27 (м, 5H); 4,51 (кв., 2H); 4,24 (м, 1H); 4,01-3,97 (м, 2H); 3,77-3,58 (м, 2H); 2,15-2,08 (м, 1H); 1,83 (шир.с., 1H); 1,58 (шир.с., 1H); 1,58-1,48 (м, 1H); 1,28 (д, 3H).

2,5-Ангидридо-1,3-дидезокси-D-гекситол
Смесь 1,1 г продукта примера 335 в 44 миллилитрах этилового спирта и 22 миллилитрах циклогексана обрабатывали 0,250 граммами гидроксида палладия на угле (катализатор Полученную черную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (3% метиловый спирт/хлороформ) и получали 0,570 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,3-4,32 (м, 2H); 3,8 (кв., 1H); 3,65-3,58 (м, 2H); 3,57-3,54 (м, 1H); 3,29 (м, 1H); 1,99-1,93 (м, 1H); 1,65 (м, 1H); 1,26 (д, 3H).

Пример 334. 3,5-Ангидридо-1,3-дидезокси-D-рибо-гекситол-6-(4-метилбензолсульфонат).

В соответствии с процедурой, описанной в примере 307, и используя 0,290 г продукта примера 336, 0,440 г p-толуолсульфонилхлорида и 8 мл пиридина, получали (после хроматографии на силикагеле: 2% метиловый спирт/хлороформ) 0,407 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,89 (д, 2H); 7,35 (д, 2H); 4,31 (м, 1H); 4,27 (м, 1H); 4,08 (м, 1H); 3,94 (м, 1H); 3,8 (м, 1H); 2,45 (с, 3H); 2,34 (шир.с., 1H); 1,93-1,91 (м, 1H); 1,65 (м, 1H); 1,20 (д, 3H).

Пример 335. 2,5-Ангидридо-6-азидо-1,3,6-тридезокси-D-рибо-гекситол.

Смесь (в атмосфере аргона) 0,560 г продукта примера 337, 2 мл N,N-диметилформамида и 0,250 г азида натрия размешивали при 75^oC в течение 12 часов. Затем реакционную смесь разводили диэтиловым эфиром, промывали водой и насыщенным хлоридом натрия, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,238 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,27 (м, 2H); 3,9 (кв., 1H); 3,49 (м, 1H); 3,33-3,27 (м, 1H); 2,01-1,94 (м, 1H); 1,74 (шир.с., 1H); 1,64 (м, 1H); 1,26 (д, 3H).

Пример 336. 2,5-Ангидридо-6-азидо-1,3,6-тридезокси-D-рибо-гекситол, 4-метансульфонат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 277, и используя 0,192 г продукта примера 338, 0,316 г основания Хюнига, 0,280 г метансульфонилхлорида и 0,35 мл метиленхлорида, получали (после хроматографии на силикагеле: 30% этилацетат/гексан) 0,140 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,08-5,05 (м, 1H); 4,28-4,18 (м, 2H); 3,6-3,54 (м, 1H); 3,41-3,35 (м, 1Н); 3,05 (м, 3H); 2,30-2,27 (м, 1H); 1,88-1,78 (м, 1H); 1,34 (д, 3H).

Пример 337. 2,5-Ангидро-6-азидо-1,3,6-тридезокси-4-тио-D- ксило-гекситол.

Смесь 0,133 г продукта примера 339, 0,083 г тиоацетата калия, 500 мкл диметилформамида и 500 мкл толуола размешивали в течение ночи при 70^oC и в атмосфере аргона. За ходом реакции следили с помощью ТСХ. Затем добавляли еще 0,050 г тиоацетата калия и реакционную смесь размешивали еще 5 часов при 70^oC. Смесь фильтровали через тонкий слой силикагеля, промывали диэтиловым эфиром и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этиловый эфир/гексан) и получали 0,043 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,29 - 4,21 (м, 1H); 4,21 - 4,16 (м, 1H); 4,08 - 4,03 (м, 1H); 3,44 - 3,39 (м, 1H); 3,30 - 3,25 (м, 1H); 2,46 (м, 1H); 2,35 (с., 3H); 1,59 (м, 1H); 1,33 (д, 3H).

Пример 338. 2,5-Ангидро-6-азидо-1,3,6-тридезокси-4-тио- D-ксило-гекситол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, и используя 0,040 г продукта примера 340, 52 мкл 25 мас.% метоксила натрия/метилового спирта и 0,50 мл тетрагидрофурана, получали 0,030 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,1 - 3,96 (м, 2H); 3,55 - 3,43 (м, 3H); 2,61 - 2,47 (м, 1H); 1,7 (д, 1H); 1,48 (м, 1H); 1,34 (д, 3H).

Пример 339. 2,5-Ангидро-6-азидо-1,3,6-тридезокси-4-S- [6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-2-[[(4-нитробензил)метокси] карбонил] -7- оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-4-тио-D-ксило-гекситол
В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, и используя 0,030 г продукта примера 341, 0,103 г продукта примера 15, 0,022 г основания Хюнига и 0,50 мл ацетонитрила, получали (после хроматографии на силикагеле; 10% ацетон/хлороформ), 0,062 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (д, 2H); 7,66 (д, 2H); 5,52 (д, 1H); 5,23 (д, 1H); 4,26 (м, 2H); 4,06 (м, 1H); 3,83 (кв., 1H); 3,52 (т, 1H); 3,4 (м, 1H); 3,3 (м, 1H); 21,5 (м, 1H); 1,84 (шир.с., 1H); 1,76 (м, 1H), 1,38 - 1,25 (м, 9H); 0,88 (м, 2H).

Пример 340. [4-[4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]]- 6-Амино-2,5-ангидро-4-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7- оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил]-1,3,6-тридезокси-4-тио-D- кси-гекситол
В соответствии с процедурой, описанной в примере 192, и используя 0,060 г продукта примера 342, 0,045 г 10% палладированного угля, 2,35 мл 0,1 М (pH 7) мононатрийфосфатного буфера, 7,05 мл диоксана, получали (после обращенно-фазовой хроматографии на пластинах; 5% этиловый спирт/вода) 0,012 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,04 (м, 1H); 3,93 - 3,85 (м, 3H); 3,69 (кв., 1H); 3,13 - 2,97 (м, 3H); 2,87 - 2,79 (м, 1H); 2,33 - 2,23 (м, 1H); 1,44 - 1,36 (м, 1H); 1,0 - 0,95 (м, 6H); 0,86 - 0,84 (м, 3H).

Пример 341. 1,4-Ангидро-2,5-дидезокси-4-(метиламино)-D- эритропентилол
К раствору (0^oC) 15 мл 40% метиламина добавляли 0,921 г продукта примера 269 в 2 мл диоксана. Реакционную смесь размешивали при 0^oC в течение 50 минут, после чего, как показали ТСХ, в ней отсутствовал исходный материал. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток хроматографировали на силикагеле (30% метиловый спирт/хлороформ/, в результате чего получали 0,749 г маслообразного продукта, содержащего целевое соединение и соли. Образец этого продукта снова растворяли в этилацетате, затем добавляли карбонат калия и полученную смесь размешивали 2 часа при комнатной температуре. Суспензию фильтровали, концентрировали в вакууме и снова хроматографировали на силикагеле, элюируя метиловым спиртом, в результате чего получали 0,102 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,0 - 3,9 (м, 1H); 3,88 - 3,75 (м, 2H); 3,75 - 3,65 (м, 1H); 2,6 - 2,35 (м, 2H); 2,29 (с, 3H, N-Me); 2,05 - 1,92 (м, 1H); 1,8 - 1,7 (м, 1H).

Пример 342. 1,4-Ангидро-2,5-дидезокси-5-[метил- [[(4-нитрофенил)метокси] карбонил]амино]-D-эритро-пентилол.

Смесь (-5^oC, в атмосфере аргона) 4,35 г продукта примера 344 в 30 мл метиленхлорида обрабатывали 5,8 миллилитрами основания Хюнига, а затем по капле добавляли 7,15 мм р-нитробензилхлороформата в 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь размешивали при -5^oC в течение 2,5 часов. Смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (75% этилацетат/гексан), в результате чего получали 6,75 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃O): δ 8,22 (д, 2H, Аром., J = 8,6 Гц); 7,56 (д, 2H, Аром., J = 8,5 Гц); 5,23 (с, 2H, бензильн. H); 4,16 - 4,08 (кв., 2H); 3,97 - 3,92 (т, 2H); 3,53 (дд, 1H); 3,39 - 3,31 (дд, 1H); 3,06 (с, 3H, Me); 22 - 2,1 (м, 1H); 2,0 - 1,35 (м, 1H).

Пример 343. 1,4-Ангидро-2,5-дидезокси-5-[метил[[(4- нитрофенил)метокси] -карбонил]амино]-D-эритро-пентитол-3-метансульфонат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 277, и используя 0,310 г продукта примера 345, 93 микролитров метансульфонилхлорида и 167 микролитров триэтиламина, получали (после хроматографии на силикагеле; 5% этилацетат) 0,388 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃O): δ 8,1 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,47 (д, 2H, J = 6,9 Гц); 5,16 (с, 2H, бензильн. H); 5,05 (м, 1H, S-O-CH); 4,2 - 4,1 (м, 1H); 4,05 - 3,9 (м, 1H); 3,88 - 3,78 (кв., 1H); 3,55 - 3,4 (м, 1H); 3,35 - 3,2 (м, 1H); 2,97 (с, 6H, 2Me); 2,16 - 2,12 (м, 2H).

Пример 344. 2,5-Ангидро-1,4-дидезокси-1-[метил[[4- нитрофенил)метокси] карбонил]амино]-3-тио-D-трео-пентилол-3-ацетат.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 278, и используя 3,9 г продукта примера 346, 1,7 г тиоацетата калия, 20 мл диметилформамида и 20 мл толуола, получали (после хроматографии на силикагеле; 05% этилацетат/гексан/, 2,13 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃O): δ 8,22 (д, 2H, J = 8,0 Гц); 7,53 (т, 2H); 2,25 (с, 2H); 4,25 - 4,0 (м, 2H); 3,9 (м, 1H); 3,8 (м, 1H); 3,6 (м, 1H); 3,25 (м, 1H); 3,03 (м, 3H, N-Me); 2,5 (м, 1H); 2,35 (с, 3H, SAc); 1,98 (м, 1H).

Пример 345. 2,5-Ангидро-1,4-дидезокси-1-[метил[[(4- нитрофенил)метокси] карбонил]амино]-3-тио-D-трео-пентитол.

К охлажденному льдом раствору 2,13 г продукта примера 347 в 15 мл метилового спирта по капле добавляли 1,52 мл 4 н. раствора гидроксида натрия, поддерживая при этом температуру ниже 5^oC. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, а ход реакции прослеживали с помощью ТСХ. После этого к охлажденному раствору добавляли 2,17 мл 0,97 н. раствора соляной кислоты, полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, а органическую фазу осушали. Затем полученный раствор концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50% этилацетат/гексан), в результате чего получали 1,15 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (д, 2H, J = 8,0 Гц); 7,5 (д, 2H, J = 8,0 Гц); 5,21 (с, 2H); 4,1 (м, 2H); 3,8 (м, 2H); 3,5 - 3,25 (м, 2H); 3,07 (с, 3H, N-Me); 2,5 (м, 1H); 2,0 (м, 1H); 1,66 (SH).

Пример 346. [3-[4R-[4 α, 5 β, 6 β (R^*)]-2,5- Ангидро-1,4-дидезокси-3-S-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-2- [[(4-нитрофенил)метокси]карбонил]-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-1-[метил-[[(4- нитрофенил)метокси]карбонил] амино]-3-тио-D-трео-пентитол
В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, используя 1,15 г продукта примера 348 в 15 мл ацетонитрила, 1,68 г продукта примера 15 в 15 мл ацетонитрила и 0,54 мл основания Хюнига, получали (после хроматографии на силикагеле; 80% этилацетат/гексан) 1,52 целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃O): δ 8,22 (д, 4H, Аром., J = 8,6 Гц); 7,66 (д, 2H, Аром., J = 8,6 Гц); 7,52 (д, 2H, Аром., J = 8,6 Гц); 5,52 (д, 1H, бензил. H, J = 13,8 Гц); 5,23 (д, 3H, бензил. H., J = 13,8 Гц); 4,35 - 4,2 (м, 3H); 4,2 - 4,0 (м, 1H); 3,95 - 3,75 (м, 3H); 3,7 - 3,1 (м, 3H); 3,07 (с, 3H, N-Me); 2,5 - 2,35 (м, 1H); 2,1 - 2,0 (м, 1H); 1,95 - 1,8 (шир.с., 1H, OH); 1,37 (д, 3H, Me., J = 6,2 Гц); 1,28 (д, 3H, J = 7,3 Гц).

Пример 347. [3-[4R-[4альфа,5бета,6бета,(R^*)]]-2,5- Ангидро-3-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил] -1,4-дидезокси-1-(метиламино)- 3-тио-D-трео-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 192, и используя 1,52 г продукта примера 349, 25 мл 0,1 М мононатрийфосфатного буфера (pH 7), 0,70 г 10% палладированного угля и 70% мл диоксана, получали (после обращенно-фазовой хроматографии; 5% водный раствор этилового спирта) 0,225 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,6-3,8 (м, 6H); 3,6-3,2 (м, 4H); 2,76 (с, 3H, N-Me); 2.6-2.4 (м, 1H); 2,2-2,0 (м, 1H); 1,27 (д, 3H, Me, J = 5,5 Гц), 1,17 (д, 3H, Me, J = 6,3 Гц).

Пример 348. [3-[4R-[3(2, SN), 4 α, 5 β, 6 β (R^*)]]]-1-[(2-Амино-1-оксопропил)-метиламино] -2,5-ангидро-3- S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен- 3-ил] -1,4-дидезокси-3-тио-D-трео-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 304, используя 0,173 г продукта примера 350, 0,177 г продукта примера 259, 5 мл 0,1 М мононатрийфосфатного буфера (pH 7,0), 4 мл диоксана и 0,10 г 10% палладированного угля, получали (после обращенно-фазовой хроматографии; 5% водный раствор этилового спирта) 0,0386 г целевого продукта.

Пример 349. 2-Дезокси-3,5-бис-O-[(1,1-диметилэтил)-диметилсилил]-D-эритроцентоновой кислоты гамма-лактон.

К перемешиваемому раствору (в атмосфере аргона) 1,18 г 2-дезокси-D-эритро-пентоновой кислоты гамма-лактона, полученного в соответствии с процедурой, описанной в Carbohydrate Research, Vol. 90, 1981, стр. 17-26, в 11 мл диметилформамида, содержащего 3 мл триэтиламина, по капле добавляли раствор 2,95 г трет-бутилдиметилсилилхлорида в 9 мл диметилформамида. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем выливали в смесь 100 мл гексана и 110 мл воды, а полученные слои распределяли. Органический слой промывали водой, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 2,64 г целевого продукта (т.пл. 77-78^oC).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,45 (м, 1H); 4,34 (м, 1H); 3,78 (м, 2H); 2,83 (дд, 1H); 2,38 (д, 1H); 0,9 (с, 18H).

Пример 350. 2-Дезокси-3,5-бис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]-1-тио-D-эритро-пентоновой кислоты гамма-лактон.

К раствору (в атмосфере аргона) 1,24 г продукта примера 352 в 16 мл безводного толуола, добавляли 0,973 г реагента Ловессона. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Ход реакции прослеживали с помощью ТСХ. (ТСХ также указывали на присутствие исходного материала). После этого добавляли и еще 0,138 г реагента Ловессона, а реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, твердые вещества собирали, а затем промывали толуолом. Маточный раствор концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (95% гексан/этилацетат) в результате чего получали 0,960 г целевого продукта.

Элементный анализ для C₁₇H₃₆O₃SSi₂
Вычислено: C=54,20, H=9,63, S=8,51
Найдено: C =53,91, H=9,73, S=8,51. ¹H-ЯМH (CDCl₃): δ 4,65 (м, 1H); 4,55 (м, 1H); 3,85 (кв., 2H); 3,25 (дд, 1H); 2,98 (д, 1H); 0,87 (с, 18H).

Пример 351. 2-Дезокси-3.5-бис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]-1-тио-D-эритро- пентофураноза.

К раствору (-78^oC, в атмосфере аргона) 0,420 г продукта примера 353 в 8,4 мл безводного тетрагидрофурана, по капле добавляли 2,8 мл Juper Hydride (IM в тетрагидрофуране). Через час к смеси добавляли еще 1,4 мл Juper Hydride и перемешивание продолжали 30 минут при -78^oC. Полученную реакционную смесь гасили путем добавления 5 мл 1 н. раствора соляной кислоты. После этого добавляли этилацетат и воду, а полученные слои распределяли. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,412 г маслообразного вещества.

Элементный анализ для C₁₇H₃₈O₃ SSi₂:
Вычислено: C=53,92; H=10,11; S=8,46
Найдено: C=54,62; H=9,94; S=8,23
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,5 (м, 1H); 4.37 (м, 1H); 4,15 (м, 1H); 3,74 - 3,5 (м, 2H); 2,95 (д, 1H); 2,54 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 0.87 (2с, 18H).

Пример 352. [2S-[2-альфа(S^*), 3бета(S^*)] ] -1-[1-[1-[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил] -3-[1-[[(1,1- диметилэтил] диметилсилил]окси]этил]- 4-оксо-2-азатидинил] этил]-3-[(4-нитрофенил)метокси]-2,3-диоксопропил 2-деокси-3,5-бис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] -1-тио-альфа(и бета)-D-эритро-пентофуранозид.

К раствору (0^oC, в атмосфере аргона) 0,638 г продукта примера 103 в 5,3 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 0,30 г продукта примера 354 в 4 мл тетрагидрофурана. После этого к раствору добавляли 0,133 мл триэтиламина, а полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0^oC. Затем эту смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и хлорида натрия, после него осушали и фильтровали. Полученный фильтрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (98% гексан/этилацетат) и получали 0,660 г твердого вещества с примесями. Затем это полученное вещество снова подвергали хроматографии на силикагеле (85% гексан/этилацетат) и получали 0,294 г нужного целевого продукта в виде желтого маслообразного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H); 7,57 (д, 2H); 5,36 (м, 2H); 5,25 (м. 1H); 4,4-3,25 (м, 6H); 2,4-1,67 (м, 2H); 1,22-1,0 (4д, 6H).

Пример 353. [2S-[2-альфа. (S^*),3 бета (S^*)]]-1-[1-[3-(1-Гидроксиэтил)-4-оксо-2-азетидинил] этил] -3-[(4- нитрофенил)метокси]-2,3-диоксо-пропил-2-дезокси-1-тио-альфа (и бета)-L-эритро-центрофуранозид.

К раствору (при комнатной температуре, в атмосфере аргона) 0,294 г продукта примера 355 в 3 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 3 мл тригидрофторида триэтиламмония. Через 10 минут исходный материал отсутствовал (о чем свидетельствовали ТСХ). Полученную смесь перемешивали в масляной бане при 50^oC в течение 1 часа и 40 минут. С помощью ТСХ обнаруживали также лишь полярное пятно. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли холодный раствор этилацетата, слои распределяли, а органический слой промывали холодной водой, холодным раствором бикарбоната натрия и холодным насыщенным раствором хлорида натрия, после чего осушали, концентрировали, и в результате получали 0,105 г стеклообразного вещества. Полученный продукт непосредственно использовали в следующем примере.

Пример 354. [4R-[4альфа,5бета, 6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4-метил-2-(4-нитрофенил)метокси] карбонил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-3-ил, 2-дезокси-1-тио-альфа (и бета)-L-эритроцентроферанозид.

К раствору (при комнатной температуре, в атмосфере аргона) 0,105 г продукта примера 356 в 2 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 0,82 мл тетрахлорида титана (IM в метиленхлориде). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут и выливали в быстро перемешанную смесь этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Слои отделяли, а органический слой промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали и концентрировали, в результате чего получали стеклообразное вещество. Затем это полученное вещество очищали с помощью хроматографии на силкагеле (5% метиловый спирт/метиленхлорид) и получали 0,026 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (ацетон-d₆): δ 8,25 (д, 2H); 7,84 (д, 2H); 5,85 (м, 1H); 5,57 (д, 1H); 5,3 (д, 1H); 4,5-3,53 (м, 6H); 3,34 (шир. с., 1H); 2,75 (м, 1H); 2,45-1,93 (м, 2H); 1,25 (шир. с., 6H).

Пример 355. [4R-[4альфа, 5бета,6бета (R^*)]]-2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло [3.2.0] -гепт-2-ен-3-ил, 2-дезокси-1-тио-альфа (и бета)-D-эритро-пентофуранозид.

К раствору 0,026 г продукта примера 357 в 0,3 мл воды (дегазированной) и 0,3 мл диоксана, добавляли 0,0053 г бикарбоната калия. Полученную смесь переносили в аппарат Парра и добавляли 0,2 мл воды и 0,2 мл диоксана. После этого добавляли 0,026 г 10% палалдированного угля и реакционную смесь подвергали гидрогенолизу при комнатной температуре в течение 1,5 часа при 35 фунт/кв. дюйм (2,4 кг/см²). Затем смесь фильтровали и промывали водой и этилацетатом. Полученный органический слой осушали и лиофилизовывали, в результате чего получали 0,016 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 5,8 (м, 1H); 4,54-3,95 (м, 4H); 3,9-3,45 (м, 6H); 2,78 (м, 1H); 2,49-2,2 (м, 1H); 2,05 (м, 1H); 1,33 (д, 3H); 1,25 (д, 3H).

Пример 356. (S)-5-[[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил]окси]метил]дигидро-2(3H)-фуранон.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 352, испрользуя 0,65 г S-(+)-дигидро-5-(гидроксиметил)-2-(3H)-фуранона в 9 мл диметилформамида, 1,63 г трет-бутилдиметилсилилхлорида и 1,63 мл триэтиламина, получали 0,868 г целевого продукта в виде бесцветного маслообразного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,6 (м, 1H); 3,77 (ABкв., 2H); 2,7-2,4 (м, 2H); 2,34-2,1 (м, 2H); 0,9 (-с, 9H); 0,1 (2с, 6H).

Пример 357. (S)-5-[[[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил]окси]- метил]дигидро-2(3H)-фурантион.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 353, и используя 0,868 г продукта примера 359, 10 мл толуола и 0,763 г реагента Лавессона, получали 0,530 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,99 (м, 1H); 3,86 (ABкв., 2H); 3,27-2,99 (м, 2H); 2,4-2,18 (м, 2H); 0,9 (с, 9H); 0,1 (2с, 6H).

Пример 358. (2S-цис) и (2R-транс)-5-[[[(1,1-Диметилэтил)- диметилсилил] -окси]-метил]тетрагидро-2(3H)-фурантиол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 354, используя 0,0445 г продукта примера 360, 0,9 мл безводного тетрагидрофурана и 0,362 мл Super Hydride, получали смесь аномеров.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,64, 5,46 (м, 1H); 4,31, 4,13 (2м, 1H); 3,8-3,6 (м, 2H); 2,44-2,75 (м, 4H); 2,29, 2,2 (2д, 1H); 0,9 (2с, 9H); 0,1 (2с, 6H).

Пример 359. [2S-[2альфа: 2гамма S^*,бета(5R^*), 3бета(S^*)-1-[[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил] -3-[1-[[(1,1- диметилэтил]диметилсилил]-3-окси]этил]-3-[[5-[[[(1,1-диметилэтил)- диметилсилил] окси]метил]-тетрагидро-2-фуранил] тио] -гамма-метил-альфа, 4-дизоксо-2-азетилинбутановой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 355, и используя 0,334 г продукта примера 103 в 2,8 мл тетрагидрофурана и 0,83 мл триэтиламина, получали (после хроматографии) 0,272 г мажорного изомера и 0,128 г минорного изомера.

Мажорный изомер:
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,25 (д, 2H); 7,6 (д, 2H); 5,39 (с, 2H); 5,18 (м, 1H); 4,4 (д, 1H); 4,08 (м, 1H); 3,98 (м, 2H); 3,5 (д, ABкв., 2H); 2,8 (м, 1H); 2,5 (м, 1H); 2,34-1,82 (м, 4H); 1,25 (д, 3H); 1,05 (д, 3H); 1,0-0,9 (4с, 3H); 0,25 (2с, 6H); 0,04 (4с, 12H).

Минорный изомер:
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,25 (д, 2H); 7,63 (д, 2H); 5,37 (м, 1H); 5,34 (ABкв., 2H); 4,45 (д, 1H); 4,03 (м, 2H); 4,03 (м, 2H); 3,68-3,5 (м, 3H); 3,16 (м, 1H); 2,65 (м, 1H); 2,33-1,88 (м, 4H); 1,3 (д, 3H); 1,18 (д, 3H); 0,9 (4с, 27H); 0,1-0 (6с, 18H).

Пример 360. [4R-3-(5S^*)4aльфа,5бета,6бета (R^*)]]-6- (1-Гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-(гидроксиметил)-2- фуранил]тио]-1-азабицикло[3.2.0] -гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 356, и используя 0,271 г продукта примера 362 в 0,8 мл тетрагидрофурана, 0,8 мл тригидрофторид триэтиламмония, получали 0,152 г [2S-[2альфа,2гаммаS^*),3бета(S^*)]]-3-(1-гидроксиэтил)- гамма-метил-альфа,4-диоксо-бета[[тетрагидро-5-(гидроксиметил)-2- фуранил]тио]-2-азетидин-бутановой кислоты. Полученный выделенный продукт подвергали реакции (в соответствии с процедурой, описанной в примере 356) с 1,2 мл тетрахлорида титана, в результате чего получали 0,046 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,24 (д, 2H); 7,67 (д, 2H); 5,73 (м, 1H); 5,38 (ABкв., 2H); 4,3 (м, 3H); 3,84-3,53 (м, 2H); 3,3 (м, 1H); 2,43 (м, 1H); 2,35-1,6 (м, 4H); 1,38 (д, 3H); 1,3 (д, 3H).

Пример 361. [4R-3(5S^*)4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6- (1-Гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-3-[[тетрагидро-5-(гидроксиметил)-2- фуранил] тио] -1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты монокалиевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 358, и используя 0,046 г продукта примера 363 в 700 мкл диоксана, 700 мкл воды, содержащей 0,0096 г бикарбоната калия и 0,046 г 10% палладированного угля (при 38 фунт/кв.дюйм = 2,7 кг/см²), получали 0,009 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 5,73 (м, 1H); 4,25 (м, 1H); 3,88-3,35 (м, 5H); 2,39 (м, 1H); 2,22-1,73 (м, 4H); 1,33 (д, 3H); 1,24 (д, 3H).

Пример 362. 3,5-Бис-O-[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил] -D- рибоновой кислоты гамма-лактон.

К трем граммам гамма-лактона D-(+)-рибоновой кислоты в 25 мл сухого диметилформамида (в атмосфере аргона и при охлаждении в ледяной бане) по капле, в течение 20 минут, добавляли 7,0 г трет-бутилдиметилсилилхлорида и 8,47 мл триэтиламина в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем разбавляли диэтиловым эфиром. Смесь промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным хлоридом натрия; затем осушали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Кристаллический остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетат/гексан) и получали 5,74 г смеси продуктов.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,59 (д, 1H); 4,27 (шир. с., 2H); 3,82 (кв., 2H); 0,9 (3с, 18H).

Пример 363. 2,5-бис-O-[(1-Диметилэтил)диметилсилил]-D-рибоновой кислоты гамма-лактон, Метансульфонат (A) и 3,5-бис-O-[(1,1- диметилэтил)диметилсилил]-D-рибоновой кислоты гамма-лактон, Метансульфонат (B).

К охлажденному льдом (в атмосфере аргона) раствору 2,0 г продукта примера 365 в 12 мл пиридина добавляли 1,65 мл метансульфонилхлорида. Реакционную смесь размешивали 1 час при комнатной температуре, а затем хранили в холодильнике в течение 2 дней. Смесь выливали в холодную воду, экстрагировали диэтиловым эфиром и слои разделяли. Органический слой промывали 1 н. соляной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным сульфатом меди и водой; а затем осушали и концентрировали в вакууме. Кристаллический остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетат/гексан), в результате чего получали 1,46 г целевого продукта (A) и 0,79 г продукта (B).

Продукт A: ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,17 (м, 1H); 4,75 (м, 1H); 4,59 (шир. с., 1H); 3,85 (шир. с., 2H); 3,05 (с, 3H); 0,91 (с, 9H); 0,84 (с, 9H).

Пример 364. (S)-3-[[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил]окси-5- [[[(1,1-диметилэтил)диметилдилил]окси]метил]-2-(5H)-фуранон.

К 0,73 г продукта примера 366 в 8 мл сухого метиленхлорида по капле добавляли 0,288 мл 1,8-дизабицикло[5.4.0]ундек-7-ена. Через 30 минут реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, промывали 1 н. соляной кислотой, а затем насыщенным хлоридом натрия, осушали, концентрировали в вакууме и получали 0,535 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,16 (с, 1H); 4,84 (м, 1H); 3,74 (м, 2H); 0,91 (с, 9H); 0,83 (с, 9H).

Пример 365. 3-Дезокси-2,5-бис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] - D-трео-пентоновой кислоты гамма-лактон.

К 0,535 г продукта примера 367 в 5 мл этилового спирта добавляли 0,50 г 10% палладированного угля. Смесь гидрировали в аппарате Парра под давлением водорода 34 фунт/кв.дюйм (2,4 кг/см²). Затем реакционную смесь фильтровали, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,417 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,51 (м, 1H); 4,3 (м, 1H); 3,93-3,65 (м, 2H); 2,49 (м, 1H); 2,1 (м, 1H); 0,93 (с, 9H); 0,84 (с, 9H).

Пример 366. 3-Дезокси-2,5-бис-O-[(1,1-диметилэтил)- диметилсилил]-1-тио-D-трео-пентоновой кислоты гамма-лактон.

К 0,416 г продукта примера 368 в 7,4 мл толуола добавляли реагент Lawesson. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часов, контролируя ход реакции с помощью ТСХ. Затем добавляли еще 0,20 г реагента Lawesson и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще 1,5 часа. После этого раствор охлаждали в течение ночи, концентрировали в вакууме, очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетат/гексан) и получали 0,184 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,73 (м, 1H); 4,57 (дд, 1H); 3,86 (м, 2H); 2,52 (м, 1H); 2,1 (м, 1H); 0,93 (м, 9H); 0,90 (с, 9H).

Пример 367. 3-Дезокси-2,5-бис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] - 1-тио-альфа (и бета)-D-пентофураноза.

К раствору (-78^oC, в атмосфере аргона) 0,39 г продукта примера 369 в 5,17 мл сухого тетрагидрофурана по капле добавляли 2,07 мл супергидрида. Через 30 минут, добавляли еще 1 мл супергидрида. Реакцию размешивали 30 минут, а затем гасили 3,5 миллилитрами 1 н. соляной кислоты и разводили этилацетатом и водой. Слои отделяли, органический слой промывали водой и насыщенным хлоридом натрия, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,377 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,27 (м, 1H); 4,34 (м, 1H); 4,05 (м, 1H); 3,83 (дд, 1H); 3,65 (дд, 1H); 2,25 (д, 1H); 2,2 (м, 1H); 1,93 (м, 1H); 0,93 (с, 9H); 0,89 (с, 9H).

Пример 368. [2S-2альфа (S^*), 3 бета (S^*)] ] -1-[-[-[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил] -3-[1-[[1,1-диметил) диметилсилил]окси]этил-4-оксо-2-азетидинил)этил)-3-(4-нитрофенил)метокси] -2,3- диоксо-пропил 3-дезокси-2,5бис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] -1-тио-альфа (и бета)-D-трео-центофуранозид.

К охлажденному льдом раствору (в атмосфере аргона) 0,377 г продукта примера 370 в 3,3 мл сухого тетрагидрофурана добавляли 0,559 г продукта примера 103 в 4,7 мл сухого тетрагидрофурана. К этой смеси по капле добавляли 0,139 мл триэтиламина и реакционную смесь размешивали в охлажденном состоянии в течение 30 минут. Холодную баню удаляли, а реакционную смесь доводили до комнатной температуры. Затем смесь разводили этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенных хлоридом натрия, осушали и контрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20%этилацетат/гексан) и получали 0,450 г мажорного изомера (A) и 0,118 г минорного изомера (B).

Мажорный изомер (A):
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,25 (д, 2H); 7,59 (д, 2H); 5,38 (с, 2H); 5,03 (с, 1H); 4,3 (м, 1H); 4,2 - 3,96 (м, 3H); 3,79 - 3,59 (м, 3H); 3,03 (м, 1H); 2,67 (м, 1H); 2,26 (м, 2H); 1,21 (м, 3H); 1,06 (д, 3H).

Минорный изомер (B):
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,24 (д, 2H); 7,6 (д, 2H); 5,36 (ABкв., 2H); 5,03 (д, 1H); 4,4 (д, 1H); 4,37 (м, 1H); 4,14 (м, 2H); 3,93 (м, 1H); 3,56 (дд, 1H); 3,54 (дд, 1H); 2,78 (м, 1H); 2,45 (м, 1H); 2,15 (м, 1H); 1,9 (м, 1H); 1,21 (д, 3H); 1,06 (д, 3H).

Пример 369. [2S-[2-альфа (S^*),3бета (S^*)]]-1-[1-[3-[(1-Гидроксиэтил)-4-оксо-2-азетидинил] этил]-3-[(4 -нитрофенил)метокси[-2,3-диоксо-3-дезокси-1-тио-альфа (и бета)-трео-пентофуранозид.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 356, и используя 0,450 г мажорного изомера (A) примера 371, 1,3 мл тетрагидрофурана и 1,3 мл трифтористого триэтиламмония, получали 0,186 г целевого продукта. Этот продукт использовали непосредственно в следующем примере.

Пример 370. [4R-[4альфа, 5бета, 6бета(к^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4-метил-2-[[[(4-нитрофенил)метокси] карбонил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил-3-дезокси-1-тио-альфа (и бета)-трео-D-пентофуранозид.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 357, и используя 0,186 г продукта примера 372, 2,3 мл безводного тетрагидрофурана и 1,45 мл 1M раствора тетрахлорида титана (метиленхлорид) получали (после хроматографии) 0,90 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H); 7,65 (д, 2H); 5,57 (с, 1H); 5,5 (д, 1H); 5,24 (д, 1H); 4,53 (шир. д, 1H); 4,35 (д, 1H); 4,26 (м, 2H); 3,94 (шир. д, 1H); 3,65 (шир. д, 1H); 3,3 (м, 1H); 2,55 (м, 1H); 2,17 - 1,52 (м, 4H); 1,37 (д, 3H); 1,3 (д, 3H).

Пример 371. [4R-[4альфа,5бета,6бета (R^*)]]-2-карбокси-6- (1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азебицикло[3.2.0]герт-2-ен-3-ил, 3-дезокси-1-тио-альфа (и бета)-трео-пентофуранозида калиевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 358, и используя 0,90 г продукта примера 373, 1,4 мл диоксана, 1,4 мл воды, содержащей 0,0182 г бикарбоната калия и 0,90 г 10% палладированного угля под давлением водорода при 36 фунт кв. дюйм (2,53 кг/см²), получали 0/053 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ' 5,53 (с, 1H); 4,38 - 3,44 (м, 8H); 2,56 (м, 1H); 1,75 (м, 1H); 1,35 (д, 3H); 1,28 (д, 3H).

Пример 372. [4S-[3(2S^* или 2R^*, 5R^*), 4бета,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-Гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-3-[[тетрагидро -5-гидроксиметил)-2-тиенил] тио]-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты /4-нитрофенил/метиловый сложный эфир.

Раствор, содержащий 0,396 г [4R[4альфа, 5бета, 6бета(R^* )-6-(1-гидроксиэтил)-3-меркапто-4-метил-7-оксо-1-азабицикло]-[3.2.0]гепт-2-ен -2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метилового сложного эфира соли моносеребра (+1) (полученной в соответствии с процедурой, описанной в заявке на Европатент EP0481511A2 0,41 г 1-O-ацетил-5-O-(трет-бутилдифенилсилил)-2,3-дидезокси-4-триорибофуранозы (полученной в соответствии с процедурой, описанной I.A. Secrist и др. J Med, Chem. 1992, 32, 533), и 16 мл ацетонитрила, перемешивали в атмосфере аргона при 0^oC. Затем к этому раствору добавляли по капле 0,98 мМ 1M раствора хлорида диэтилалюминия в гексане. Через 0,5 часа реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и метиленхлорида. После этого порцию водного раствора промывали дополнительным количеством метиленхлорида. Органические слои объединяли, осушали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 - 60% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,98 г продукта в виде смеси 2 изомеров.

0,98 г вышеописанного продукта растворяли в 4 мл тетрагидрофурана и 0,15 мл уксусной кислоты. К этой смеси добавляли 1,6 мМ фторида тетрабутиламмония в 1 M раствора тетрагидрофурана. Затем полученную реакционную смесь перемешивали 6 часов при 20^oC. После этого добавляли воду и этилацетат, а реакционную смесь подвергали водной обработке. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии и получали 0,033 г мажорного изомера и 0,008 г минорного изомера.

Мажорный изомер:
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (д, 2H, Ar); 7,65 (д, 2H, Ar); 5,38 (дд, 2H, CHS₂); 4,82 (т, 1H, CHS); 4,3 (м, 2H, CH₂O); 3,75 (м, H₅); 3,6 (м, 2H); 3,45 (м, 1H); 3,3 (дд, 1H, H₆); 2,4 (м, 2H, CH₂); 2,1 (м, 2H, CH₂); 1,38 (д, 3H, CH₃); 1,28 (д, 2H, CH₃)
Минорный изомер:
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (д, 2H, Ar); 7,63 (д, 2H, Ar); 5,18 (дд, 2H, CH₂Ar); 4,92 (дд, CHS₂); 4,3 (м, 2H, CH₂O); 3,7 (м, 3H); 3,5 (p, CHO); 3,42 (т, 1H); 3,28 (дд, 1H, H₂); 2,4 (м, 1H); 2,2 (м, 3H); 1,38 (д, 3H, CH₃); 1,24 (д, 3H, CH₃).

Пример 373. [4S-3(2R^* или 2S^*, 5R^*)-4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-1-Гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-3 -[[тетрагилро-5-гидроксиметил)-2-тиенил] тио]-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2 -карбоновой кислоты монокалиевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, используя 0,014 г мажорного изомера примера 375, 5 мл смеси этилацетата и воды (1:1), 0,0033 г бикарбоната калия и 0,015 г 10% палладированного угля, получали (после очистки) 0,008 г целевого соединения.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,95 (дд, 1H, CHS₂); 4,2 (дд, 2H, CH₂OH); 3,8 - 3,2 (м, 3H, CHOH, H₅ и CHS); 3,4 (м, 2H, H₆ и аллилин. CH); 2,38 (м, 1H); 2,18 (м, 2H); 2,0 (м, 1H); 1,25 (д, 3H, CH₃); 1,18 (д, 3H, CH₃).

Пример 374. [4S-3(2R^* или 2S^*, 5R^*)-4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-3 -[[тетрагидро-5-гидроксиметил)-2-тиенил] тио]-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2 -карбоновой кислоты монокалиевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и используя 0,043 г минорного изомера примера 375, 6 мл смеси этилацетата и воды (1:1), 0,008 г бикарбоната натрия и 0,043 г 10% палладированного угля, получали (после очистки) 0,025 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,88 (т, CHS₂); 4,2 (м, 2H, CH₂OH); 3,63 (м, H₅); 3,6 (м, 1H, CHOH); 3,42 (м, 3H, H₆, CHS и аллильн. CH); 2,3 (м, 2H); 2,1 (м, 1H); 1,95 (м, 1H); 1,25 (д, 3H, CH₃); 1,2 (д, 3H, CH₃).

Пример 375. 1-S-Ацетил-5-O-(трет-бутилдифенилсилил)-2,3-дидезокси-4-тиорибофураноза.

2 г 5-O-(трет-Бутилдифенилсилил)-2,3-дидезокси-4-тиорибофуранозы (полученной в соответствии с процедурой, описанной в J.A. Secrest и др., J. Med. Chem. , 1992, 35, 533) перемешивали с 0,456 г тиоуксусной кислоты в 25 мл метиленхлорида и 0,025 г толуолсульфоновой кислоты в течение 68 часов. После обработки реакционную смесь адсорбировали на силикате магния, после чего ее подвергали флеш-хроматографии на силикагеле и получали 1,5 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,65 (м, 4H, Ar); 7,4 (м, 6H, Ar); 5,0 (т, 1H, CHS₂); 3,63 (м, 3H, CH₂OH, CHS); 2,3 (д, 3H, CH₃); 2,4 - 2,2 (м, 4H, 2CH₂); 1,03 (с, 9H, 3CH₃).

Пример 376. Этантиокислоты S-[5-[[(Аминокарбонил)окси] метил]тетрагидро-2-тиенил сложный эфир.

Раствор, содержащий 0,817 г продукта примера 378, 15 мл тетрагидрофурана, 1 мл уксусной кислоты и 8,5 мМ фторида н-тетрабутиламмония перемешивали в течение 2 часов. Ход реакции прослеживался с помощью ТСХ. После промывания (этилацетатом, 0,5М раствора фосфата калия и насыщенным раствором хлорида натрия) и флеш-хроматографии на силикагеле, выделяли 0,252 г целевого спирта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,2 (т, 1H, CHS₂); 3,7 (м, 3H, CH₂O и CHS); 2,4 (с, 3H, CH₂); 2,5 - 1,8 (м, 4H, CH₂).

0,247 г спирта (полученного как описано выше), 0,67 г трихлороацетилизоцианата и 17 мл метиленхлорида подвергали реакции при -20^oC, как описано в примере 7. Образовавшееся промежуточное соединение гидролизовали 650 микролитрами уксусной кислоты, 5,5 мМ 1 M фторида н-тетрабутиламмония и 1 мл воды (как описано в примере 7), обрабатывали и очищали, в результате чего получали 0,276 г целевого продукта.

Элементарный анализ для C₈H₃NO₃S₂:
Вычислено: C=40,83; H=5,57; N=5,95
Найдено: C=40,88; H=5,33; N=5,72.

Пример 377. [4R-[4альфа, 5бета, 6бета(R^*)] ] -3-[[5-[[( Аминокарбонил)окси] метил]тетрагидро-2-тиенил]тио]-6-(1-гидросиэтил) -4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] -гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир и [4R-[4альфа, 5бета, 6бета(R^*)]]-3-[[5-[[(Аминокарбонил]окси] -метил- тетрагидро-2-тиенил] тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир (B).

Продукт (0,256 г) примера 379 и 1,2 мМ метоксида натрия (в виде 4,4 М раствора в метиловом спирте) гидролизовали в 8 мл тетрагидрофурана, как описано в примере 16. Полученный в этой реакции тиоловый продукт непосредственно подвергали реакции с 0,476 г продукта примера 15 и 0,155 г диизопропилэтиламина в 7 мл ацетонитрила, в течение 18 часов, при 0^oC, и в атмосфере аргона, как описано в примере 17. После традиционной обработки и очистки получали два диастереомерных продукта. Наименее полярный продукт карбапенема (A) (0,156 г) имел R_f=0,36 (при ТСХ), а менее полярный продукт карбапенема (B) (0,142 г) имел R_f=0,28 (при ТСХ).

Пример 378. [4R-[3(5R^*), 4альфа, 5бета, 6бета (R^*)][-3-[[5-[[(Аминокарбонил)окси] тетрагидро-2-тиенил]тио-6- (1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен- карбоновой кислоты мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и используя 0,116 г продукта (A) из примера 380, 20 мл смеси диоксана и воды (1:1), 0,030 г бикарбоната калия и 0,045 г 10% палладированного угля, получали (после хроматографии 0,026 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,0 (т, 1H, CHS₂); 4,2 (м, 3H, CH₂OCO и CHS); 4,0 (м, 1H, CHOH); 3,8 (м, 1H, H₅); 3,4 (м, 2H, H₆ и аллильный CH); 2,5 - 1,8 (м, 4H2CH₂); 1,22 (д, 3H, CH₃); 1,18 (д, 3H, CH₃).

Пример 379. [4R-[4альфа, 5бета, 6бета (R^*)]]-3-[[5- [[(Аминокарбонил)-окси] -метил]тетрагидро-2-тиенил]тио]-6- (1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2- карбоновой кислоты мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и используя 0,137 г продукта (B) примера 380, 15 мл этилацетата, 9 мл воды, 0,029 г бикарбоната калия и 0,085 г 10% палладированного угля, получали (после хроматографии) 0,031 г целевого продукта.

ИК(KBr): 4371, 3397, 2963, 1713, 1613 см^-1.

Пример 380. S-(Тетрагидро-5-(гидроксиметил)-2-тиенил)-сложный эфир этантиокислоты.

Раствор, содержащий 2,19 г продукта примера 378, 20 мл тетрагидрофурана, 5,3 г уксусной кислоты и 25 мМ 1 M раствора н-тетрабутиламмонийфторида, размешивали в течение 18 часов до тех пор, пока весь исходный материал не был полностью растворен, на что указывала ТСХ. Реакционную смесь разводили этилацетатом, промывали водным 0,5 М первичным кислым фосфатом калия и насыщенным хлоридом натрия, а затем осушали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии и получали 0,876 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,08 (т, 1H, CHS₂); 3,8 - 3,5 (м, 3H, CH₂O и CHS), 2,3 (с, 3H, CH₃); 2,5 - 2,8 (м, 4H, 2CH₂).

Пример 381. S-[5-[(Этоксиметокси)метил]тетрагидро-2-тиенил- сложный эфир (5R)-этантиокислоты.

К смеси (0^oC) 0,165 г продукта примера 383 в 4 мл тетрагидрофурана и 0,222 г диизопропилэтиламина добавляли 0,122 г хлорометилэтилового эфира. Реакционную смесь размешивали 45 минут при 0^oC, а затем 23 часа при 20^oC. Смесь промывали этилацетатом, 0,5 М первичным кислым фосфатом калия, насыщенным хлоридом натрия и очищали с помощью хроматографии, в результате чего получали 0,100 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,08 (т, 1H, CHS₂); 4,7 (д, 2H, CH₂O₂); 3,8 - 3,4 (м, 5H, 2CH₂O, CHS); 2,3 (с, 3H, CH₃); 2,5 - 1,75 (м, 4H, 2CH₂); 1,2 (т, 3H, CH₃).

Пример 382. [4R-[3-(5R^*), 4альфа, 5бета, 6бета (R^*)]]-3-[[5-(Этоксиметокси)метил] тетрагидро-2-тиенил] тио]-6- (1-гидросиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2- карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

Продукт (0,096 г) примера 384 растворяли в 4 мл тетрагидрофурана, гидролизовали, а затем, обрабатывали в соответствии с процедурой, описанной в примере 16, используя 0,35 мМ 4,4 М раствор метоксида натрия, в результате чего получали сырой тиоловый продукт. Этот тиоловый продукт подвергали непосредственно реакции с 0,185 г продукта примера 15, 0,074 г диизопропилэтиламина и % мл ацетонитрила, как описано в примере 17. Продукт этой реакции представлял собой смесь из двух диастереомером. Более полярный из этих двух лиастереомеров (0,070 г) выделяли и характеризовали.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,22 (д, 2H, Ar); 7,65 (д, 2H, Ar); 5,38 (ABкв, 2H, CH₂Ar); 4,85 (т, 1H, CHS₂); 5,18 (с, 2H, CH₂O₂); 4,25 (м, 2H, CH₂O); 3,78 (м, 1H, H₅); 3,6 (кв, 2H, CH₂O); 3,55 - 3,4 (м, 2H, аллильный H и CH); 3,28 (дд, 1H, H₆); 2,4 - 1,9 (м, 4H, 2CH₂); 1,48 (д, 3H, CH₃); 1,3 (д, 3H, CH₃); 1,22 (т, 3H, CH₃).

Пример 383. [4R-[3(5R^*), 4альфа, 5бета, 6бета(R^*)]]-3-[[5-(Этоксиметокси)метил] тетрагидро-2- тиенил]тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло [3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты монокалиевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и используя 0,065 г продукта примера 385, 10 мл смеси диоксана и воды (1:1), 0,017 г карбоната калия и 0,033 г 10% палладированного угля получали (после очистки) 0,019 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 5,95 (м, 1H, CHS₂); 4,7 (с, 2H, CH₂O₂); 4,2 (м, 2H); 3,8 (м, 2H); 3,64 (м, 2Н); 3,45 (м, 2H, CH, аллильный CH); 3,4 (дд, 1H, H₆); 2,35 - 1,85 (м, 4H, 2CH₂); 1,25 (д, 3H, CH₃); 1,15 (т, 6H, 2CH₃).

Пример 384. (2R)-5-(Ацетокси)тетрагидро-2-тиофенетанол.

К смеси 0,54 г 1-0-ацетил-5-0-(трет-бутилдифенилсилил)-2,3- дидезокси-4-тиорибофуранозы (полученной в соответствии с описанием J.A.Secrist и др. J. Med.Chem. 1992, 35, 533) в 8 мл тетрагидрофурана и 0,6 г уксусной кислоты добавляли 4 мМ 1 M раствора фторида н-тетрабутиламмония. Реакционную смесь размешивали в течение 5 часов, а затем добавляли еще 0,10 г уксусной кислоты и 1 мМ фторида н-тетрабутиламмония. Реакционную смесь размешивали в течение 5 часов, а затем добавляли еще 0,10 г уксусной кислоты и 1 мМ фторида н-тетрабутиламмония и полученную реакционную смесь размешивали в течение 1 часа. После этого к реакционной смеси добавляли холодный первичный кислый фосфат калия, а затем промывали. После очистки с помощью хроматографии получали 0,164 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 6,15 (т, 1H, CHS (OAc); 3,68 (м, 2H, CH₂O); 3,58 (дд, 1H, CHS); 2,2 (т, 5H, 2CH₂, OH); 2,0 (с, 3H, CH₃).

Пример 385. (5R)-5-Азидометил)тетрагидро-2-тиофенеол-ацетат (сложный эфир).

К раствору (0^oC) 5 мл метиленхлорида и 0,439 г продукта примера 387 добавляли 0,303 г триэтиламина, а затем 0,341 г метансульфонилхлорида. Реакционную смесь нагревали до 20^oC, размешивая в течение 2 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии, в результате чего получали 0,150 г материала, который растворяли в 1 мл диметилформамида. К этому раствору добавляли 0,338 г азида н-тетрабутиламмония и полученный раствор размешивали при 20^oC в течение 4 часов. Азидопродукт выделяли, промывали и очищали с помощью хроматографии, в результате чего получали 0,82 г чистого азида.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 6,18 (т, 1H, CH(OAc)S); 3,7 - 3,2 (м. 3H, CH₂N₃CHS); 2,4 - 2,07 (м, 4H, 2CH₂); 2,05 (с. 3H, CH₃).

Пример 386. [4R-[3[5R*] , 4альфа, 5бета, 6бета(R^*)] ] -3- [[5-Азидометил)тетрагидро-2-тиенил] тио] -6-(1-гидроксиэтил)-4-метил- 7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

К раствору (в атмосфере азота) 0,080 г продукта примера 388, 4 мл ацетонитрила и [4R[4 альфа,5 бета, 6 бета(R^*)]]-6-(1- гидроксиэтил)-3-меркапто-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2- ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил/метилового сложного эфира, соли моносеребра(+) полученный в соответствии с процедурой, описанной в заявке на Европатент EP0481511A2) добавляли 0,6 мМ 1 М хлорида диэтиламмония. Реакционную смесь размешивали в течение 1 часа, а затем промывали и хроматографировали, в результате чего получали 0,016 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,2 (д. 2H, Ar); 7,65 (д, 2H, Ar); 5,35 (кв., 2H, CH₂Ar); 4,9 (с, 1H, CHS₂); 4,28 (м, 1H, CHO); 4,23 (д, H₅); 3,7 (т, 1H, аллиловый H); 3,35 (д, 2H, CH₂N₃); 3,3 (дд, H₆); 2,38 (м, 2H, CH₂); 2,25 (м, 1H); 1,95 (д, 3H, CH₃); 1,3 (д, 3H, CH₃).

Пример 387. [4R-[4 альфа,5 бета,6 бета(R^*)]]-3- [[5-Аминометил)тетрагидро-2-тиенил] тио] -6-(1-гидроксиэтил)-4- метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 192, и используя 0,010 г примера 389, 3 мл диоксана и 0,1 М (pH 7,0) мононатрийфосфатного буфера и 0,010 г 10% палладированного угля, получали (после хроматографии) 0,006 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,9 (м, CHS₂); 3,9 (м, 2H, CH₂N); 3,55 (м, 1H, CHOH); 3,45 (м, 1H, H₅); 3,4 - 3,15 (м, 3H, H₆, CH, аллильный H); 2,9 - 2,7 (м, 2H); 2,2 (м, 1H); 1,7 (м, 1H); 1,22 (д, 3H, CH₃); 1,18 (д, 3H, CH₃).

Пример 388. [3-S-[4R-[4альфа,5бета,6бета(R^*)]]]-1- [(N-L-Аланил-L-аланил)амино] -2,5-ангидро-3-S-[2-карбокси-6-(1- гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]- 1,4-дидезокси-3-тио-D-трео-пентитол.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 261, и используя 0,494 г продукта примера 261, 0,437 г продукта примера 259, 6 мл 0,1 М (pH 7,0) мононатрийфосфатного буфера, 12 мл диоксана и 0,13 г 10% палладированного угля, получали (после обращенно-фазовой хроматографии на C₁₈-пластинах: 5% этиловый спирт/вода) 0,12 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 4,25 (м, 4H); 4,05 (м, 2H); 3,9 (м, 2H); 3,6 - 3,4 (м, 4H); 2,5 - 2,4 (м, 1H); 2,1 - 2,0 (м, 1H); 1,50 (д, 3H, Me, J = 7 Гц); 1,38 (д, 3H, Me, J = 7,1 Гц); 1,27 (д, 3H, Me, J = 6,3 Гц), 1,19 (д, 3H, Me, J = 7,1 Гц).

Пример 389. 1,4-Диокса-8-тиаспиро[4,5]декан.

Смесь 5,0 г тетрагидротиопиран-4-она, 2,5 мл этиленгликоля, 0,2% 0 г р-толуолсульфоновой кислоты и 125 мл бензола размешивали при температуре перегонки в течение 2,5 часов. Образовавшуюся воду удаляли с помощью ловушки Дина-Старка. Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой, насыщенным хлоридом натрия, осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 6,52 г целевого продукта в виде маслообразного вещества.

Пример 390. 1,4-Диокса-8-тиаспиро[4,5-декана 8-оксид.

Смесь (комнатной температуры) 13,8 г продукта примера 392, растворенного в 100 мл уксусной кислоты, по капле в течение 20 минут обрабатывали 9,0 миллилитрами 30% перекиси водорода. Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, концентрировали в вакууме при 50^oC и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2х), водой и насыщенным хлоридом натрия, а затем осушали и концентрировали в вакууме. Водные промывки объединяли и концентрировали в вакууме приблизительно до 25 мл. Остаток насыщали твердым карбонатом калия и экстрагировали (2х) 200 мл этилацетата. Органическую фазу концентрировали в вакууме до получения твердого остатка, который затем растирали с гексаном, собирали и получали 13,1 г целевого продукта.

Пример 391. 1,4-Диокса-8-тиаспиро[5,5]-декан-7-ол.

Смесь 0,88 г продукта примера 393, 5,0 мл уксусного ангидрида и 2,0 мл лутидина нагревали при 110 - 115^oC в течение 2,5 часов, после чего температуру повышали до 150^oC и нагревали при этой температуре 3 часа. Затем реакционную смесь разводили этилацетатом, два раза промывали 1 н. соляной кислотой, водой, насыщенным хлоридом натрия, осушали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метиленхлориде, фильтровали через прокладку из водного силиката магния и снова концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,569 г целевого продукта.

Пример 392. S-(1,4-Диокса-8-тиаспиро[4,5]декан-7-ил)эфир этантиокислоты.

Смесь 0,545 г продукта примера 394, 0,23 мл тиоуксусной кислоты, 0,16 г р-толуолсульфоновой кислоты и 8 мл тетрахлорметана размешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После обработки, смесь концентрировали в вакууме и получали 0,556 г целевого продукта.

Пример 393. 1,4-Диокса-8-тиаспиро[4,5]декан-7-тиол.

Смесь 0,56 г продукта примера 395, 0,60 мл 4,37 М метоксида натри и 10 мл тетрагидрофурана размешивали 20 минут в ледяной бане. К полученной смеси добавляли этилацетат, а затем первичный кислый фосфат калия. Органический слой осушали концентрировали в вакууме и получали 0,37 г целевого продукта в виде желтого маслообразного вещества.

Пример 394. [4R-[4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-3-1,4- Диокса-8-тиаспиро-[4,5] -дек-7-илтио)-6-(1-гидроксиэтил-4-метил-7- оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (4-нитрофенил)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, и используя 0,335 г продукта примера 15, 0,121 г продукта примера 396, 011 мл диизопропилэтиламина и 5 мл ацетонитрила, получали (после хроматографии) 0,080 г целевого продукта.

Пример 395. [4R-[4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-3-1,4- Диокса-8-тиаспиро-[4,5] -дек-7-оксо)-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7- оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 18, и используя 0,80 г продукта примера 397, 0,0125 г бикарборната натрия, 0,080 г 10% палладированного угля, 4 мл этилацетата и 2 мл воды, получали (после хроматографии) 0,032 г целевого продукта.

Пример 396. [3-[4R-[4альфа,5бета,6бета(R^*)]]-2,6- Ангидро-4,5-дидезокси-3-S-6-(гидроксиэтил)-4-метил-2-[[(4-нитрофенил) метокси карбонил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил] 1-O- (метоксиметил)-3-тио-D-трео-гекситол
В соответствии с процедурой, описанной в примере 17, и используя 0,375 г (2R,3R)-2-меткоси-метоксиметилтетрагидрофуран-3-тиола (полученного в соответствии с процедурой, описанной Miyazaki, H. и др. в Chem. Pharm. Bull, Vol. 37, стр. 2391 - 2397 (1989)) в 5 мл ацетонитрила, 0,954 г продукта примера 15 в 10 мл ацетонитрила и 0,3 диизопропилэтиламина, получали (после хроматографии на силикагеле) целевое соединение.

Пример 397. [3-[4R-[4альфа,5бета,6бета(R^*)]]]-2,6- Ангидро-3-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил] -4,5-дидезокси-1-O-(метоксиметил)-3- тио-D-трео-гекситола мононатривая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 192, используя 0,243 г продукта примера 399, 0,084 г 10% палладированного угля, 5 мл 0,1 М мононатрийфосфатного буфера (pH 7) и 7 мл диоксана, получали (после обращенно-фазовой хроматографии; 5% водный этиловый спирт) целевой продукт.

Пример 398. 2,4-Ангидро-D-ликсоновой кислоты метиловый сложный эфир.

Суспензию 1,01 г 2,4-ангидро-3,5-бис-O-(фенилметил)-D-ликсоновой кислоты метилового сложного эфира (полученного в соответствии с процедурой, описанной в Tetrahedron Letters Vol. 31, N 33, стр. 4787, 1990), 0,253 г гидроксида палладия на угле и 30 мл метилового спирта гидрогенизировали под давлением водорода (баллонного) (1 атм.) в течение 2,5 часа. Затем полученную смесь фильтровали через диатомовую землю, промывали этилацетатом и этиловым спиртом, после чего концентрировали в вакууме и получали 0,460 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 5,07 (д, 1H, J = 4,9 Гц); 4,85 (м, 2H); 4,28 (шир. д., 1H); 4,10 (м, 2H); 3,83 (с, 3H, OMe); 2,65 (шир. с., 1H).

ИК (чистый): 3400, 2957, 1739, 1441, 1226, 1020 см^-1.

MC(Cl): m/z 163 (M⁺+H).

Пример 399. 2,4-Ангидро-D-ликсоновой кислоты метиловый сложный эфир 5-(4-метилбензолсульфонат).

К раствору (0^oC, в атмосфере аргона) 0,435 г продукта примера 401 в 9 мл пиридина добавляли 0,614 г р-толуолсульфонилхлорида и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После этого реакционную смесь разбавляли 50 миллилитрами 10% соляной кислоты, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Полученные органические слои объединяли, осушали и очищали с помощью хроматографии, в результате чего получали 0,517 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,81 (д, 2H, J = 8,3 Гц); 7,36 (д, 2H, J = 8,3 Гц); 4,93 (м, 3H); 4,54 (дд, 1H, J = 11,3 и 4,9 Гц); 4,30 (дд, 1H, J = дд, 1H, J = 11,3 и 3,75 Гц); 3,81 (с, 3H, OMe); 2,92 (д, 1H, J = 6,0 Гц); 2,46 (с, 3H, SO₂ArMe).

ИК (KBr): 3361, 2936, 1749, 1355, 1174 см^-1.

MC(Cl): m/z 317 (M⁺+H).

Пример 400. 2,4-Ангидро-3-тио-D-арабиноновой кислоты метилового сложного эфира 3-ацетат 5-(4-метилбензолсульфонат).

Раствор (0^oC, в атмосфере аргона) 0,111 г продукта примера 402 в 3 мл безводного метиленхлорида, последовательно, обрабатывали 0,03 миллилитрами пиридина и 0,07 миллилитрами ангидрида трифторуксусной кислоты. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30-45 минут, до тех пор, пока исходный материала полностью не растворится. После этого смесь разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали для удаления солей, а затем полученный фильтрат концентрировали в вакууме.

Остаток (при комнатной температуре и в атмосфере аргона) растворенный в 1,0 мл безводного ацетонитрила, обрабатывали 2 эквивалентами тиоацетата калия, а затем перемешивали в течение 2 часов. Полученную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, осушали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии, в результате чего получали 0,092 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (д, 2H, J = 8,3 Гц); 7,35 (д, 2H, J = 8,3 Гц); 5,17 (д, 1H, J = 8,17 Гц); 4,90 (м, 2H); 4,27 (м, 2H); 3,80 (с, 3H, OMe); 2,45 (с, 3H, SO₂ArMe); 2,31 (с, 3H, SAC).

ИК (чистый): 2851, 1755, 1703, 1598, 1438, 1362, 1129 см^-1.

МС (Cl): m/z 375 (M⁺+H).

Пример 401. 2,4-Ангидро-3-тио-D-арабиноновой кислоты метиловый сложного эфира 5-(4-метилбензолсульфонат).

К раствору (0^oC, в атмосфере аргона) 0,618 г продукта примера 403 в 4 мл безводного тетрагидрофурана, по капле добавляли 0,45 мл 4,37 М метоксида натри. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут при 0^oC, затем гасили путем добавления 1-2 мл 10% соляной кислоты и после этого концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-50% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,285 г целевого продукта в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,82 (д, 2H, J = 8,3 Гц); 7,36 (д, 2H, J = 8,3 Гц); 5,13 (д, 1H, J = 8,6 Гц); 4,78 (м, 1H); 4,21 (д, 2H, J = 2,4 Гц); 3,85 (с, 3H, OMe); 2,45 (с, 3H, ArCH₃); 1,97 (д, 1H, J = 9 Гц, H).

ИК (чистый): 2850, 2566, 1751, 1598, 1438, 1361, 1178 см ^-1.

МС (Cl): m/z 161 (M⁺+H-oTS).

Пример 402. [3-[4R-[4альфа, 5бета,6ета(R^*)]]]-2,4-Ангидро- 3-S-(6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-2-[[(4-нитрофенил)метокси] карбонил] - 7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-3-тио-D-арабиноновой кислоты метилового сложного эфира 5-(4-метилбензолсульфонат).

К раствору (0^oC, в атмосфере аргона) 0,273 г продукта примера 404, 0,439 г продукта примера 15, в 3,8 мл ацетонитрила по капле добавляли 0,13 мл основания Хюнига. После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов. После этого смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-100% этилацетат/гексан), в результате чего получали 0,49 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,23 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,8 (д, 2H, J = 8,3 Гц); 7,65 (д, 2H, J = 8,7 Гц); 7,37 (д, 2H, J = 13,8 Гц); 5,49 (д, 1H, J = 13,8 Гц); 5,24 (д, 1H, J = 13,8 Гц); 5,20 (д, 1H, J = 8,5 Гц); 4,96 (м, 1H); 4,79 (дд, 1H); 3,31 (дд, 2H); 2,46 (с, 3H, ArOMe); 3,5 (м, 1H); 4,35-4,10 (м, 4H); 3,83 (с, 3H, CO₂Me); 1,37 (д, 3H, J = 6,3 Гц); 1,22 (д, 3H, J = 7,4 Гц).

ИК (KBr): 3527, 3112, 2877, 1772, 1522, 1347, 1212, 1177, 1140 см^-1.

МС (FAB): m/z 677 (M⁺+H).

Пример 403. [3-[4R-[4альфа,5бета,6ета(R^*)]]]-2,4-Ангидро- 3-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил-3-тио-D-арабиноновой кислоты 1-метилового сложного эфира 5-(4-метилбензолсульфоната) мононатриевая соль.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 192, используя 0,150 г продукта примерами 405, 0,046 г 10% палладированного угля, 0,028 г бикарбоната натрия и 7,25 мл смеси диоксана и мононатрийфосфатного буфера (pH 7,0), в аппарате Парра, получали (после хроматографии) 0,011 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (д, 2H, J = 8,3 Гц); 7,51 (д, 2H, J = 8,3 Гц); 4,5-4,3 (м, 5H); 3,34 (с, 3H, CO₂Me); 3,3-3,1 (м, 4H); 2,48 (с, 3H, ArMe); 1,13 (д, 3H); 1,1 (д, 3H).

ИК (KBr): 3538, 3409, 2923, 1745, 1624, 1141, 1119 см^-1.

Пример 404. [3-[4R-[4альфа,5бета,6ета(R^*)]]]- 1-[[[1-(Ацетилокси)этокси] - карбонил] амино]-2,5-ангидро-1,4-дидезокси-3-S-[2-[[(2,2,2-диметил- 1-оксопропил] метокси] карбонил] -6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]тио-D-трео-пентитол.

Смесь (0^oC) 0,557 г продукта примера 319, 0,24 мл хлорометилпивалата, 0,189 г бикарбоната натрия и 0,252 г йодида натрия перемешивали в течение 5 часов. Ход реакции прослеживали с помощью ТСХ. Полученный раствор концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат), в результате чего получали 0,249 г целевого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,7 (м, 1H, CH); 5,82 (ABкв., 2H, OCH₂O); 5,36 (м, 1H, NH); 4,3-4,1 (м, 3H); 4,0-3,9 (м, 1H); 3,78 (м, 2H); 3,55 (м, 1H); 3,38 (м, 1H); 3,21 (м, 3H); 2,45-2,3 (м, 1H); 1,99 (с, 3H, Ac); 2,05-1,9 (м, 1H); 1,38 (д, 3H, Me, J = 5,1 Гц); 1,25 (д, 3H, Me, J = 6,1 Гц); 1,19 (д, 3H, Me, J = 7,0 Гц); 1,49 (с, 9H, 3Me, т-Бут.).

Пример 405. [4R-[3(3R^*, 5R^* и 3S^*,5S^*) 4альфа,5бета,6ета(R^*)]]-3-[[5-[(Аминокарбонил)окси] метил] тетрагидро-3-фуранил]тио-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1-оксопропокси)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 407, и используя 0,460 г продукта примера 18, 0,24 мл хлорометилпивалата, 0,189 г бикарбоната натрия и 0,252 г йодида натрия, получали (после хроматографии) 0,3 г целевого продукта.

Пример 406. [4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*,5R^*) 4альфа,5бета,6ета(R^*)]]-3-[[5-[(Аминокарбонил)окси] метил] тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (2,2-диметил-1-оксопропокси)метиловый сложный эфир.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 407, и используя 0,460 г продукта примера 21, 0,24 мл хлорометилпивалата, 0,189 г бикарбоната натрия и 0,252 г йодида натрия, получали (после хроматографии) 0,32 г целевого продукта.

Примеры препаративных форм фармацевтической композиции
Пример 1. Капсулы.

Ингредиенты - Количество, мг
Соединение примера 10 - 100
Кукурузный крахмал - 10
Стеарат магния - 2
Всего: - 112
Пример 2. Раствор для внутривенного введения
Ингредиенты - Количество
Соединение примера 20 - 0,25 г
Стерильная вода - 5,0 мл.

Изобретение относится к новым антибиотикам группы карбапенемов и их нетоксичным фармацевтически приемлемым солям, обладающим антимикробной активностью, которые могут быть использованы как отдельно, так и в сочетании с другими антибиотиками для лечения бактериальных инфекций у человека и животных. Соединения формулы I, где часть

представляет собой 5-членное гетероциклическое замещенное кольцо, где (А) Z - кислород, сера; (В) R₀ - CH(OR₄)CH₃, где R₄ - водород; (С) R₁ - (С₁-С₃)алкил, причем заместители группы

выбирают из (СН₂)_nR₂, где (Д) n, является целым числом от 0 до 4; (Е) R₂ представляет собой I метил, бром, хлор, иод, -OSO₂CH₃, азидо; (II) группу формулы -S(O)''_nR^a, где n" = 0, 1, 2; R^a представляет собой группу, присоединенную посредством атома углерода и выбранную из замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного фенил(С₁-С₆)алкила, причем в качестве заместителей могут быть хлор, бром, гидрокси; (III) R₂ выбирают из гидрокси, OR^a, ОС(0)NR^aR^a, где R^a независимо представляет собой значения, определенные выше, или

где R₁₃ представляет собой

B^-- физиологически приемлемый анион;
(IV) либо R₂ - остаток, присоединенный посредством атома азота, и представляет собой: (а) , где R^p - кислород; R^L и R^J - водород, алкил, замещенный или незамещенный амин, гетероцикл, где гетероцикл представляет собой 5-, 6-членный цикл с двумя aтомами N или O, или R^L и R^J, взятые вместе со связанным с ними атомом азота, образуют незамещенное моноциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, независимо выбранных из 0 или N, причем заместителями являются гидроксил, оксо. (б) ациклическую четвертичную аммониевую группу формулы

где R₇, R₈, R₉ - алкил, B^-- физиологически приемлемый анион,
(V) либо R₂ представляет собой группу, присоединенную посредством атома углерода, и имеет формулу

где R² и R³ определены выше,
и фармацевтически приемлемые соли описанного соединения. Изобретение также относится к способу получения антибиотиков группы карбапенемов и некоторых новых промежуточных соединений. Представлены способы лечения инфекционных заболеваний человека и животных, предусматривающие введение указанных новых соединений человеку или животным, а также фармацевтические препараты, содержащие эти соединения. 6 с.п. ф-лы, 14 ил.

1. Соединение формулы I

где часть

представляет собой 5-членное гетероциклическое замещенное кольцо, где (А) Z - кислород, сера;
(В) R₀ - CH(OR₄)CH₃, где R₄ - водород;
(С) R₁ - (C₁ - C₃) алкил;
причем заместители группы

выбирают из (CH₂)_n R₂, где (Д) n = 0 - 4 - целое число; (Е) R₂ представляет собой: (I) метил, бром, хлор, иод, - OSO₂CH₃, азидо ; (II) группу формулы - S(O)_n'' R^a, где n'' = 0, 1, 2, R^a представляет собой группу, присоединенную посредством атома углерода и выбранную из замещенного или незамещенного (C₁ - C₆)алкила, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного фенил (C₁ - C₆)алкила, причем в качестве заместителей могут быть хлор, бром, гидрокси; (III) R₂ выбирают из гидрокси, OR^a, OC(O)N R^a R^a, где R^a независимо представляет собой значения, определенные выше, или

R₁₃ представляет собой

B^- - физиологически приемлемый анион;
(IV) либо R₂ - остаток, присоединенный посредством атома азота, и представляет собой (а)


где R^P - кислород;
R^L и R^J независимо - водород, алкил, замещенный или незамещенный амин, гетероцикл, где гетероцикл представляет собой 5-, 6-членный цикл с двумя атомами N или 0, или R^L и R^J, взятые вместе со связанным с ними атомом азота, образует незамещенное моноциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, независимо выбранных из 0 или N, причем заместителями являются гидроксил, оксо;
(б) ациклическую четвертичную аммониевую группу формулы
B^- - N⁺ R₇ R₈ R₉, где R₇, R₈, R₉ - алкил;
B^- является физиологически приемлемым анионом;
(V) либо R₂ представляет собой группу, присоединенную посредством атома углерода, и имеет формулу:

где R^L и R^J определены выше;
и фармацевтически приемлемые соли описанного соединения. 2. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы соединений:
[4R-[3(3R^*, 5R^* и 3S^*, 5S^*)4α, 5β, 6β (R^*)]]-3-[[5-[[(аминокарбонил)окси] метил] тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль;
[4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4α, 5β, 6β(R^*)]]-3-[[5-[[ (4-фторофенил)-сульфонил]метил]тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты мононатриевая соль;
[4R-[3(3R^*, 5S^* и 3S^*, 5R^*)4α, 5β, 6β(R^*)]]-3-[[5-[[[(Диметиламино)метилен]амино]метил]тетрагидро-3-фуранил]тио]-6-(1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота;
[4R-[4α, 5β, 6β (R^*)] ]-1-Амино-2,5-ангидро-4-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил] -1,3-дидезокси-4-тио-D-трео-пентитол;
[3-S-[4R-[1-(S^*), 4α, 5β, 6β(R^*)] ] ]-1-[(2-Амино-1-оксопропил]амино] 2,5-ангидро-3-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил] -4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-1,4-дидезокси-3-тио-D-трео-пентитол;
[3-S-[4R-[1-(S^*), 4α, 5β, 6β(R^*)] ] ] -1-[(2-Амино-3-метил-1-оксопентил)амино] -2,5-ангидро-3-S-[[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-1,4-дидезокси-3-тио-D-трео-пентитол;
[3-S-[4R-[1-(S^*, S^*), 4α, 4β, 6β(R^*)]]]-1-[(2-Амино-3-метил-1-оксопентил)амино] -2,5-ангидро-3-S-[[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-3-ил]-1,4-дидезокси-3-тио-D-трео-пентитол;
[3-[4R-[4 5β, 6β(R^*)] ]]-1-(Ацетилокси)этокси]карбонил]-амино]-2,5-ангидро-3-S-[2-карбокси-6-(1-гидроксиэтил] -4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0] гепт-2-ен-3-ил]-1,4-дидезокси-3-тио-D-трео-пентитол; мононатриевая соль;
[4R-[3(3R^*, 5R^* и 3S^*, 5S^*), 4α, 5β, 6β(R^*)]]]-6-(1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-3-[[тетграгидро-5-(гидроксиметил)-3-фуранил] тио] -1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты/4-нитрофенил/метиловый эфир. 3. Соединение, выбранное из соединений, представленных формулами IV и IX


где Y - хлор, бром, иод, метансульфонат;
n = 0 - 4 целое число;
Z - кислород, сера;
R₂ представляет собой (I) метил, водород, фтор, хлор, бром, иод, - OSO₂CH₃, - OSO₂Ph, азидо; (II) группу формулы -S(O)_n'' R^a, где n'' = 0, 1, 2, R^a является органической группой, связанной посредством атома углерода и представляющей собой замещенный или незамещенный (C₁ - C₄)алкил, замещенный или незамещенный фенил, причем заместителями могут быть (C₁ - C₄)алкил, гидрокси; (III) либо R₂ - гидрокси, OR^a, где R^a имеет значения, определенные выше, или

где R₁₃ представляет собой
B^- - физиологически приемлемый анион;
(IV) либо R₂ - органический остаток, связанный посредством атома азота и выбранный из (а)

где R^P - кислород;
R^L и R^J независимо - водород, алкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный фенил (C₁ - C₆)алкил, причем заместителями являются хлор, фтор, бром, оксо, нитро;
(б) ациламиногруппы формулы

где R^L и R^J определены выше. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью и содержащая активный агент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что включает в качестве активного агента соединение по п.1. 5. Способ получения карбапенемового соединения формулы I

где R₀, R₁ - R₃, Z и h определены в п.1,
отличающийся тем, что
(а) соединение формулы III

где R₁₅ является карбоксильной защитной группой,
подвергают взаимодействию с тиоловым соединением формулы IV

(b) удаляют указанную защитную группу и выделяют соединение формулы I. 6. Способ получения карбапенемового соединения формулы I

где R₀, R₁ - R₃, Z и n определены в п.1,
отличающийся тем, что
(а) 3-бромо-2-кетоэфирное соединение формулы V

где R₁₅ является карбоксильной защитной группой;
TBS - т-бутилдиметилсилил,
подвергают реакции с соединением формулы IV

в результате чего получают азетидиновое соединение формулы VI

(b) подвергают гидролизу защитную группу TBS и получают соединение формулы VII

(c) соединение формулы VII подвергают реакции с соответствующей кислотой, в результате чего получают соединение формулы II

(d) удаляют карбоксильную защитную группу R₁₅ и получают соединение формулы I. 7. Способ получения соединения формулы I

где R₀, R₁ - R₃, Z и n определены в п.1,
отличающийся тем, что:
(а) соединение тиолята серебра формулы VIII

где R₁₅ является карбоксильной защитной группой,
подвергают реакции с замещенным гетероциклом формулы IX

где Y является хлором, бромом, иодом, метансульфонатом или трифторметансульфонатом,
в результате чего получают соединение формулы II

(b) удаляют карбоксильную защитную группу R₁₅ и получают соединение формулы I.