Это изобретение относится к лекарству, полезному для лечения и профилактики различных заболеваний головного мозга и их осложнений, а также для профилактики рецидивов этих заболеваний.
Цереброваскулярные нарушения (термин "цереброваскулярные нарушения" означает нарушения в различных клетках мозга и мозговых кровеносных сосудах, вызванные, например, ишемией) развиваются вследствие так называемой церебральной ишемии, при которой кровоток через мозг снижен до пороговой величины или ниже, что вызывается закупоркой кровеносного сосуда вследствие его сужения, церебрального тромбоза для церебральной эмболии. Kirino и др. (Brain Res. , 377: 344 - 34, 347 (1982)) обнаружили, что при моделировании транзиторной церебральной ишемии у песчанок так называемая поздняя смерть нейронов, т. е. медленная и отсроченная смерть пирамидальных нейронов гипокампа, наблюдалась спустя 2 или 3 дня. Несмотря на то, что предпринимались попытки выяснить дегенеративные процессы в нейроне после центрального повреждения (например, ишемии), этот механизм не выяснен до сих пор.
Согласно Siesjoe и Bengtsson (J. Cereb. Blood Flow Metab, 9 : 127 (1989)) при ишемии из пресинаптической части в синаптические щели выделяется глутамат и затем присоединяется к рецептору глутата на постсинаптической стороне. Таким образом, стимулируется приток ионов кальция в клетки и высвобождение ионов кальция из внутриклеточных хранилищ. В то же самое время вытеснение внутриклеточных ионов кальция подавляется благодаря активности кальций-АТФазы. В результате концентрация ионов кальция внутри клетки повышается, что и приводит к гибели нейронов. По сравнению с концентрацией ионов кальция вне клетки внутриклеточная концентрация этих ионов чрезвычайно мала. Известно, что клетки не могут выжить, если внутриклеточная концентрация ионов кальция повышается до определенного уровня. Однако до сих пор не ясно, что же происходит между повышением концентрации ионов кальция внутри клетки и гибелью нейрона.
Сообщалось также о том, что при церебральной ишемии активировался калмодулин, который является белком, связывающим кальций (Picone и др., J. Cereb. Blood Flow Metab. 9:805 - 811 (1989)), изменялась активность калмодулин-зависимой протеинкиназы (Churn и др. Stroke, 21:1715 - 1721 (1990)) и распад фодрина, который является калмодулин-связывающим белком цитоскелета, ускорялся при церебральных ишемических нарушениях (Scubert и др. Brain Res, 492:366 - 370 (1989)).
С другой стороны, также сообщалось о том, что калмодулин ускорял расщепление фодрина калпином (Harris и др. J. Biol. Chem, 264:17401 - 17408 (1989)), а трифторцелазин, который представляет собой соединение, обладающее калмодулин-ингибирующим действием, подавлял разложение фодрина (Scubert и др. , Synapse, 1:20 - 24 (1987)). Однако сообщение о том, что эти феномены имеют отношение к гибели нейронов, не появлялось.
Несмотря на то, что считается, что соединение с калмодулин-ингибирующими свойствами может применяться как антигипертензивное лекарство, лекарство от стенокардии, антиаритмическое лекарство, лекарство для лечения шизофрении или лекарство для улучшения мозгового кровообращения на основании его сосудорасширяющего действия, до сих пор не была доказана его способность препятствовать повреждению нервных клеток. Kogure и др. сообщают, что в результате их исследования, W-7, который является веществом с калмодулин-ингибирующими свойствами, оказался неэффективным в предотвращении поздней гибели нейронов, и, следовательно, отрицают возможность применения ингибитора калмодулина в качестве лекарства для лечения цереброваскулярных поражений (Kogure и др. Tanpakushitsu, Kakusan, Koso, 35: 1254 (1990)).
Сообщалось, что соединение фенотиазина, которое также ингибирует калмодулин, облегчало церебральные ишемические нарушения посредством своего антиоксидантного действия (Ye и др., Stroke 23: 1287 - 1291 (1992)).
В связи с тенденцией в последние годы к старению общества увеличение частоты мозговых нарушений, включая цереброваскулярные нарушения, стало серьезной социальной проблемой. Известно, что патогенез этих заболеваний заключается в гибели нейронов головного мозга, вызванной различными факторами. Например, цереброваскулярные нарушения индуцируются церебральной ишемией, а тяжесть этих заболеваний зависит от продолжительности ишемического периода. Легкая ишемия не создает больших проблем, в то время как длительная ишемия приводит к необратимым повреждениям мозга. Поскольку зрелые нейроны не способны более к регенерации путем деления клетки, эти нарушения остаются в виде постоянных органических изменений и сильно влияют на прогноз болезни.
Следовательно, для лечения цереброваскулярных нарушений и облегчения их последствий очень важно предотвратить гибель нейронов. Помимо этого предполагают, что гибель нейронов происходит вследствие ускоренной деградации белков цитоскелета и приводит к болезни Альцгеймера. Соответственно, приостановка гибели клеток полезна для лечения и профилактики болезни Альцгеймера и облегчения ее осложнений.
Если избыточная активация калмодулина, индуцированная повышением внутриклеточной концентрации ионов кальция при повреждении нейронов, может быть подавлена применением ингибитора калмодулина, следовательно, можно предотвратить и гибель нейронов.
Поздняя гибель нейронов наблюдается спустя несколько дней после появления цереброваскулярных нарушений. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что содержание калмодулина в цитоплазме начинает уменьшаться на ранней стадии (более конкретно, даже спустя один час после ишемии), в то время как содержание калмодулина в мембранной фракции увеличивается. Это тот же самый феномен, который можно наблюдать, если добавить избыточное количество ионов кальция к гомогенату гиппокампа. Это показывает, что ионы кальция связываются с калмодулином при ишемии, и некоторая их часть перемещается в мембраны. Авторы настоящего изобретения в дальнейшем выяснили, что деградация фодрина, который является белком цитоскелета, содержащимся в мембране, ускоряется прибавлением ионов кальция, и что калмодулин связывается с продуктами распада.
Авторы настоящего изобретения далее обнаружили, что на церебральной ишемической модели песчанок распад фодрина ускоряется раньше гибели нейронов. Они изучили соединения A и B, каждое из которых обладало высокой избирательностью в отношении калмодулина и мощным калмодулин-ингибирующим действием, и впоследствии обнаружили, что эти соединения подавляли транслокацию калмодулина в мембрану на ранней стадии церебральной ишемии, подавляя распад фодрина и, в свою очередь, подавляли гибель клеток. Таким образом, настоящее изобретение было завершено.
Настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для нейропротекции, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели клеток головного мозга, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов головного мозга, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для нейропротекции при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели клеток головного мозга при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов головного мозга при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием ингибитора калмодулина в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для нейропротекции, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели клеток головного мозга, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов, которые характеризуются содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов, которые характеризуются содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов головного мозга, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для нейропротекции при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели клеток головного мозга при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов головного мозга при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, ингибирующего связывание калмодулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для нейропротекции, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели клеток головного мозга, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов головного мозга, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для нейропротекции при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели клеток головного мозга при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для подавления гибели нейронов головного мозга при церебральной ишемии, который характеризуется содержанием соединения, подавляющего распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента.
Термин "лекарственный препарат для нейропротекции" означает здесь лекарственный препарат, который должен применяться для того, чтобы подавить процесс гибели нейронов, с целью таким образом предупредить, облегчить или лечить различные нарушения церебральной функции, вызванные этой гибелью нейронов.
Считается, что ингибиторы калмодулина могут применяться в составе лекарственных препаратов для лечения заболеваний органов кровообращения, таких как антигипертензивное лекарство, лекарство для лечения стенокардии, антиаритмическое лекарство и лекарство для улучшения мозгового кровообращения или психотропное средство. Однако исследования, осуществленные авторами настоящего изобретения, открыли, что ингибитор калмодулина применим в качестве лекарственного препарата для лечения цереброваскулярных расстройств. Другими словами, ингибитор калмодулина весьма полезен в качестве лекарства для лечения различных заболеваний, вызванных избыточной активацией калмодулина. В частности, он весьма полезен в качестве лекарства для лечения или профилактики цереброваскулярных нарушений (например, церебрального инфаркта, церебральной эмболии, кратковременной церебральной ишемии, церебрального тромбоза), церебральных органических болезней (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона) и других церебральных поражений (например, наркомании, отравления газом, травматических церебральных поражений) и состояний, вызванных этими нарушениями (например, подавленной воли, депрессии и нарушений памяти).
По существу настоящее изобретение включает способы лечения различных заболеваний, вызванных избыточной активацией калмодулина, которые характеризуются введением пациенту ингибитора калмодулина.
Лекарственный препарат для нейропротекции настоящего изобретения можно применить как орально, так и парентерально.
Доза лекарственного препарата настоящего изобретения может соответствующим образом варьировать, в зависимости от состояния, возраста, веса тела и тяжести болезни пациента. В случае орального введения препарат можно назначать взрослым в дозе от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 500 мг, в день. Его можно принимать как за один прием, так и по частям. В качестве примеров лекарственных форм для такого способа введения можно упомянуть таблетки, капсулы, порошки и гранулы. Эти препаративные формы могут быть приготовлены известными способами с применением вспомогательных веществ, также хорошо известных в данной области, например наполнителей, смазывающих и связующих веществ.
В случае парентерального введения это лекарство можно вводить взрослым в дозе от 1 до 500 мг, предпочтительно от 10 до 200 мг, в день. В качестве предпочтительных способов введения можно упомянуть подкожные и внутривенные инъекции, а также внутривенную капельную инфузию.
Лекарственный препарат для нейропротекции настоящего изобретения можно изготавливать в виде препаративных форм с помощью широко известных способов. В качестве примера приводим композицию, в которую входит соединение B, испытанное в экспериментах, описанных в настоящем документе.
Композиция примера 1
(1) соединение B - 10 г
(2) лактоза - 50 г
(3) кукурузный крахмал - 15 г
(4) гидроксипропилцеллюлоза - 8 г
(5) карбоксиметилкрахмал натрия - 7 г
(6) стеарат магния - 1 г
Вышеупомянутые компоненты (1), (2), (3) и (5) смешивают до гомогенного состояния в орошаемой гранулирующей машине и формуют из этой смеси гранулы, используя 6% водный раствор компонента (4) в качестве связующего вещества. Затем прибавляют компонент (5) и перемешивают до гомогенного состояния для получения порошка, который подлежит таблетированию. Затем порошок формуют в 100 таблеток диаметром 8 мм, с содержанием в каждой 100 мг компонента (1).
Композиция примера 2
(1) соединение B - 2 г
(2) 0,1 H соляная кислота - 150 мл
(3) глюкоза - 50 г
(4) дистиллированная вода для инъекций
Вышеупомянутые компоненты (1), (2) и (3) смешивают и затем добавляют дистиллированную воду для инъекций до получения общего объема 1000 мл. Полученный таким образом раствор стерилизуют фильтрованием через 0,2 мкм фильтр и разливают 10 мл порциями в 10 ампул.
Ожидается, что лекарственный препарат для нейропротекции настоящего изобретения будет оказывать дополнительное или усиливающее воздействие при лечении или профилактике различных заболеваний при комбинировании его с другими лекарствами. Примеры таких лекарств включают препараты для улучшения мозгового кровообращения (например, цинепазида малеат), препараты для улучшения церебрального метаболизма (например, идебенок, инделоксазин), психотропные препараты (например, тимиперон, имипрамин, диазепам), препараты для понижения внутричерепного давления (например, глицеол), антигипертензивные препараты, сосудорасширяющие (например, трапидил), жаропонижающие анальгетики, противовоспалительные стероиды, противотромбоцитарные препараты (например, циклопидин), антикоагулянты (например, гепарин), фибринолитические препараты (например, активатор тканевого плазминогена), диуретики, антигиперлипемические препараты (например, пробукол), препараты для лечения из пищеварительного тракта, заменители крови, препараты для лечения заболеваний печени и лекарства для лечения злокачественных опухолей.
Для дополнительного иллюстрирования настоящего изобретения более детальным образом, но не для ограничения, приводятся следующие примеры.
Фармакологический пример 1.
Калмодулин-ингибирующий эффект
Калмодулин-ингибирующее действие соединения оценивали, используя его свойство ингибировать калмодулин-зависимую фосфодиэстеразу (ФДЭ). Эксперимент выполнили, используя модификацию методики Thompson и др. (Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, 69 (1979)). А именно, 50 мМ три буфера (pH 7,5, содержащего 5 мМ MgCl и 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина), 1 мМ CaCl2, 13H 1-цГМФ, калмодулин (КаМ, из мозга крупного рогатого скота), КаМ-ФДЭ (калмодулин-зависимая фосфодиэстераза, из мозга крупного рогатого скота) и образец для испытания перемешивали и инкубировали при 30oC в течение 10 минут. После прекращения реакции путем нагревания в водяной бане с кипящей водой в течение 1 минуты, добавляли змеиный яд (1 мг/мл), и полученная смесь реагировала при 30oC в течение 10 минут для осуществления превращения 5'-ГМФ, сформированного ФДЭ, в гуанозин. Затем удаляли непрореагировавший цГМФ путем абсорбции на ионообменной смоле (AGI-X8). Затем смесь центрифугировали и измеряли радиоактивность надосадка с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Ингибирующие эффекты (выраженные в IC50) испытанных препаратов A и B, определенные также способом, составили соответственно 3,93 и 5,46 μМ. С другой стороны, IC50 соединения W-7, примененного в качестве контроля, составила 33,5 μМ.
Фармакологический пример 2.
Эффект на внутриклеточную локализацию калмодулина гиппокампа.
Гиппокамп песчанки гомогенизировали с 20 мМ трис буфера (pH 7,5), содержащего 0,1 мМ лейпептина, 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида и 0,01 мг/мл апротинина. После добавления 1 мМ водного раствора хлорида кальция или 1 мМ ЭГТК 1-этил-бис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусной кислоты, [-CH2OCH2CH2 - (CH2COOH)2]2], смесь инкубировали при 37oC в течение 30 минут. Гомогенат центрифугировали при 100000 x g, для разделения на надосадок (растворимая фракция) и осадок (мембранная фракция). Преципитат солюбилизировали 0,1% Lubrd PX. Затем с помощью радиоиммунного анализа определяли содержание калмодулина в растворимой и мембранной фракциях. Содержание калмодулина в растворимой фракции существенно уменьшалось при добавлении водного раствора хлорида кальция к гомогенату гиппокампа по сравнению с гомогенатом, обработанным ЭГТК. Напротив, содержание калмодулина в мембранной фракции увеличивалось при добавлении водного раствора хлорида кальция. Соединение A (10 μМ) значимо подавляло изменение содержания калмодулина, вызванное ионом кальция. Результаты показаны в таблице 1 (см. в конце описание).
С другой стороны, W-7 и соединение A не проявили эффекта на поведение калмодулина в присутствии ЭГТК.
Обе общие сонные артерии песчанки перевязывали на 10 минут. Спустя один час и 24 часа после возобновления кровотока, определяли с помощью радиоиммунного анализа содержание калмодулина в гиппокампе. Соединение A (100 мг/кг) суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе и вводили животному орально за 1 час перед церебральной ишемией. Содержание калмодулина в цитоплазме (растворимая фракция) значимо уменьшалось спустя 1 час после церебральной ишемии, в то время как содержание калмодулина в мембранной фракции, напротив, увеличивалось (Тест 1). Спустя 24 часа после церебральной ишемии, наблюдалось увеличение содержания калмодулина в мембранной фракции. Однако соединение A значимо подавляло это увеличение содержания калмодулина в мембранной фракции (Тест 2). Результаты показаны в таблице 2 (см. в конце описания).
Эти фармакологические примеры указывают на изменение локализации калмодулина в клетке на ранних стадиях церебральной ишемии. Это изменение было аналогично тому, которое вызывалось добавлением ионов кальция к гомогенату гиппокампа. Кроме того, соединение A, которое демонстрировало сильный эффект ингибирования калмодулина, подавляло изменение локализации калмодулина в клетках при добавлении ионов кальция (in vitro) и на церебральной ишемической модели.
Фармакологический пример 3.
Влияние ионов кальция на распад белка цитоскелета Фодрина
Гиппокамп, взятый у песчанки, гомогенизировали с 20 мМ трис-буфера (pH 7,5). После добавления 1 мМ CaCl2 или 1 мМ ЭГТК гомогенат инкубировали при 37oC в течение 1 часа. Затем гомогенат центрифугировали при 10000 x g в течение 30 минут. После отделения белков, содержащихся в надосадочной фракции, с помощью электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия белки идентифицировали с помощью анализа вестерн блоттинга, с использованием антител к фодрину (кроличьи анти α-Спектрин) и антител к калмодулину (анти-бычий калмодулин барана). При обработке ЭГТК наблюдалось мало стабильных продуктов распада фодрина (140 - 150 кДа). При добавлении ионов кальция, однако, появлялись полосы продуктов распада. В результате вестерн блоттинга калмодулина полосы, соответствующие калмодулину, наблюдались почти на тех же позициях, что соответствуют фодрину и продуктам его распада, что свидетельствует о том, что калмодулин связывается не только с фодрином, но с продуктами его распада.
Фармакологический пример 4.
Изменения фодрина на церебральной ишемической модели.
Обе общие сонные артерии песчанки перевязывали на 10 минут, получая, таким образом, модель церебральной ишемии. Спустя 4, 24 и 48 часов после возобновления кровотока брали гиппокамп и гомогенизировали с 20 мМ трис буфера (pH 7,5), содержащего 0,1 мМ лейпептина, 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида и 0,15 мМ апротинина. После центрифугирования при 10000 x g в течение 30 минут белки из надосадочной жидкости отделяли с помощью электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия. Затем фодрин и продукты его распада идентифицировали тем же способом, что описан в фармакологическом примере 3. Соединение B (100 мг/кг) вводили за 1 час до церебральной ишемии и производили оценку спустя 48 часов. У нормальных песчанок обнаруживали мало продуктов распада фодрина. В случае церебральной ишемической модели, с другой стороны, продукты распада появлялись через 4 часа после возобновления кровотока, и сходные полосы появлялись спустя 48 часов. Эти продукты распада фодрина, появившиеся в результате церебральной ишемии, редко обнаруживали при лечении соединением B, обладающим мощным калмодулинигибирующим действием.
Фармакологический эксперимент 5.
Изменения в нейронах гиппокампа на церебральной ишемической модели.
Когда песчанок подвергали временной церебральной ишемии, наблюдали некроз клеток гиппокампа спустя несколько дней. Это изменение называется поздней гибелью нейронов. Песчанок подвергали церебральной ишемии в течение 5 минут. Спустя 7 дней после этого животных убивали и подсчитывали количество нейронов, оставшихся в области CAI гиппокампа. Большинство клеток CAI гиппокампа погибли вследствие церебральной ишемии. В случаях, когда животным орально вводили соединение A или B (100 мг/кг) спустя 1 час после церебральной ишемии, отчетливо наблюдался защитный эффект препаратов в отношении нейронов. Результаты показаны в таблице 3 (см. в конце описания).
Пример 1.
Этил 5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-карбоксилат
Этил 5,6-диметокси-1H-индазол-3-карбоксилат (250,2 г) суспендировали в диметилсульфоксиде (5000 мл, высушенный при помощи Molecular Sieve 4A). Затем добавляли метилат лития (38,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа к смеси в течение 10 минут при комнатной температуре по каплям добавляли 185,6 г 3,4-диметоксибензилхлорида (приготовленного из 336,4 г 3,4-диметоксибензилового спирта, 300 мл концентрированной соляной кислоты и 500 мл диэтилового эфира). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После прибавления 3,4-диметоксибензилхлорида (55,6 г) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее прибавляли 3,4-диметоксибензилхлорид (55,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре еще 1 час. Реакционную смесь при перемешивании вливали в ледяную воду (30000 мл). Надосадочную жидкость удаляли декантацией, а остаток растворяли в хлороформе (10000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в условиях пониженного давления. Полученный таким образом остаток (497,0 г) разделяли и очищали на колонках с силикагелем (хлороформ/четыреххлористый углерод/этилацетат = 5/5/1, силикагель 2 кг x 9, затем этилацетат-гексан = 2/1, силикагель 2 кг х 4). Полученный элюат рекристаллизовали из этилацетата. Таким образом было получено 205,0 г этил 5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-карбоксилата в виде призматических кристаллов (точка плавления 138-141oC).
1R (KBr) см-1: 1728, 1496, 1266, 1216, 1204, 1138, 1022.
1H ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
1,49, (3H, t, J = 6,8 Гц), 3,78 (3H, S), 3,85 (6H, S), 3,95 (3H, S), 4,53 (2H, q, J=6,8 Гц), 5,58 (2H, S), 6,63 (1H, S), 6,76 (1H, S), 6,80 (2H, S), 7,56 (1H, S).
Элементный анализ:
Расчет для C21H24N2O6: C 62,99%, H 6,04%, N 7,00%
Обнаружено: C 62,83%, H 5,99%, N 6,93%
Пример 2.
5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол -3-метанол
5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-карбоксилат (205,0 г) размельчили в ступке и суспендировали в тетрагидрофуране (1500 мл) при комнатной температуре. Затем добавили боргидрид натрия (96,8 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре. В течение 30 минут медленно по каплям прибавляли метанол (300 мл). Затем реакционную смесь нагревали до 50oC и перемешивали в течение 5 часов. После прибавления боргидрида натрия (19,4 г) и метанола (50 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь по частям прибавляли к смеси концентрированной соляной кислоты (200 мл), воды (5000 мл) и льда (1 кг), при постоянном перемешивании (pH 1-2). К этому водному слою добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при постоянном перемешивании при комнатной температуре, пока pH достигла приблизительно 8. В результате выпал бесцветный твердый осадок. Этот осадок собрали фильтрованием, отмыли водой (500 мл х 2), растворили в хлороформе (10000 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили растворитель при пониженном давлении. Так было получено бесцветное твердое вещество. Это твердое вещество использовали в последующей реакции без очистки.
Отдельно было взято небольшое количество этого твердого вещества и рекристаллизировано из этанола, после чего образовались бесцветные призматические кристаллы (точка плавления 187-188oC).
IR (KBr) см-1: 3272, 1520, 1470, 1438, 1418, 1318, 1284, 1256, 1210, 1166, 1140, 1062, 1026, 870, 834.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,77 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,97 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,69 (1H, m), 6,75 (2H, m), 7,13 (1H, s).
Пример 3.
3-Хлорметил-5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол
5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-3-гидроксиметил-1H-индазол (164,0 г) растворяли в дихлорметане 1500 мл) при комнатной температуре. После растворения смесь охлаждали во льду и перемешивали. Затем по каплям в течение 20 минут прибавляли тионилхлорид (75,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли к ней дихлорметан (3500 мл). Затем смесь отмывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Таким образом, получали 189,7 г бесцветного твердого вещества. Это твердое вещество использовали в последующей реакции без очистки.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,78 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,95 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,71 (3H, m), 7,10 (1H, s).
Пример 4.
5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-ацетонитрил.
3-Хлорметил-5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H- индазол-(187,0 г) растворяли в метилсульфоксиде (1000 мл) при комнатной температуре и раствор перемешивали. Затем добавляли размельченный в ступке цианид натрия (134,0 г). Реакционную смесь перемешивали при 50oC в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (15000 мл) и перемешивали 1 час. Выпавший твердый осадок собирали фильтрованием, отмывали водой (1000 мл x 3), растворяли в хлороформе (5000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонках с силикагелем (Хлороформ/этанол = 50/1, силикагель 2 кг, затем силикагель 2 кг, этилацетат/гексан = 3:1), в результате чего получали 111,0 г бледно-коричневого твердого продукта. Этот продукт использовали в последующей реакции без очистки.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,66 (1H, s), 6,72 (2H, m), 6,69 (1H, m), 7,06 (1H, m).
Пример 5.
5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-уксусная кислота
5,6-Диметокси-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-ацетонитрил (111,0 г) суспендировали в этаноле (1000 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Затем прибавляли 10 н. водный раствор гидроксида натрия и смесь нагревали противотоком в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а этанол (около 1000 мл) выпаривали при пониженном давлении. Затем добавляли воду (2000 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. После отфильтровывания нерастворимого вещества добавляли 500 мл эфира, и материалы, растворимые в органических растворителях, удаляли с органическим слоем. pH водного слоя доводили до 4-5 добавлением концентрированной соляной кислоты. Выпадал твердый осадок. Этот осадок собирали фильтрованием и пофракционно рекристаллизировали из этанола. Таким образом было получено 41,0 г 5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-уксусной кислоты. Этот продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,77 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,64 (1H, s), 6,72 (2H, m), 6,77 (1H, m), 6,96 (1H, s).
Пример 6.
1-(5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-ил)ацетил)- 4-(3-хлор-2-метилфенил)пиперазин
5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-уксусная кислота (41,0 г) была суспендирована в дихлорметане (500 мл). Затем добавляли 2,2-дипиридил дисульфид (24,5 г) и трифенилфосфин (30 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем (3-хлор-2-метилфенил)пиперазин (23,5 г), растворенный в дихлорметане (200 мл), добавляли к этой смеси по каплям в течение 5 минут и перемешивали при комнатной температуре 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 1000 мл дихлорметана. После отмывания водой органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонне с силикагелем (этилацетат/гексан = 2/1, силикагель 2 кг), в результате чего получали 61,5 г бесцветного вещества. Этот твердый продукт использовали в последующей реакции без очистки. Небольшое количество этого продукта рекристаллизировали из этанола. В результате получали бесцветные призматические кристаллы (точка плавления 165-169oC).
IR (KBr) см-1: 1652, 1515, 1264, 1236.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
1,24 (1,5H, t, J = 7,3 Гц, этилат металла), 1,65 (4H, s), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,72 (1H, m, CH2 этанола), 3,78 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,09 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,69 (2H, m), 6,73 (1H, s), 7,03 (1H, t, J = 7,8 Гц), 7,09 (1H, α , J = 6,8 Гц), 7,19 (1H, s).
Пример 7
3-(2-(4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил)-этил)-5,6- диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол (соединение A).
1-((5,6-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1H-индазол-3-ил)- ацетил)-4-(3-хлор-2-метилфенил)пиперазин (60,5 г) суспендировали в тетрагидрофуране (1000 мл). Затем 1,0 мол. боран-тетрагидрофуран сложный тетрагидрофурановый раствор (500 мл) добавили к полученной суспензии и смесь затем нагревали противотоком в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре и добавляли воду (30 мл) для разложения избыточного реагента. После выпаривания тетрагидрофурана при пониженном давлении добавляли концентрированную соляную кислоту (300 мл) и смесь перемешивали при 50oC 1 час. Водный слой охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали карбонатом калия. Затем его экстрагировали хлороформом (3000 мл) и органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (хлороформ/этанол = 40/1). Получали бесцветное твердое вещество (50,0 г). Этот продукт рекристаллизировали из этанола и получали 46,3 г бесцветных призматических кристаллов (точка плавления 148-150oC).
IR (KBr) см-1: 1518, 1466, 1454, 1260, 1238, 1140, 1022, 1004
1H ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
2,35 (3H, s), 2,85 (2H, m), 3,02 (4H, m), 3,26 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,72 (2H, s), 6,78 (1H, m), 6,96 (1H, m), 7,1 (3H, m).
Элементарный анализ
Расчет для C31H37N4O4Cl: C 65,89%, H 6,60%, N 9,91%, Cl 6,27%
Обнаружено: C 65,65%, H 6,59%, N 9,58%, Cl 6,38%.
Пример 8.
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H-индазол-3- метанол
Этил-5,6-диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил)-1H-индазол- 3-карбоксилат (222,0 г), размельченный в ступе, суспендировали в тетрагидрофуране (1300 мл) при комнатной температуре и охладили в смеси воды со льдом. Затем в течение 15 минут прибавляли натрия бисметоксиэтокси алюминиевый гидрид (3,4 М раствор толуола, приблизительно 250,0 мл) и охлаждали смесью воды со льдом при перемешивании в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли перенасыщенный раствор (водный) сульфата натрия и перемешивали 1 час. Затем прибавляли сульфат натрия и смесь фильтровали. Сульфат натрия на фильтре смывали горячим хлороформом (500 мл х 5). После концентрирования фильтрата получали бесцветное твердое вещество (220,1 г). Этот продукт рекристаллизировали из хлороформа и получали 181,0 г бесцветных призматических кристаллов (точка плавления 115-120oC, разлагается).
IR (KBr) см-1: 3216, 3172, 3008, 2936, 1510, 1488, 1472, 1444, 1302, 1260, 1172, 1156, 1128, 1102, 1036, 1014, 836, 764, 746, 702, 678, 666, 636.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,91 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,76 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,05 (5H, m), 7,26 (1H, s), CHCl3, 7,28 (1H, s), 7,31 (10H, m), 7,46 (1H, s).
Элементарный анализ:
Расчет для C33H30N4O3CHCl3: C 62,83, H 4,81, N 8,62
Обнаружено: C 62,50, H 4,63, N 8,42
Пример 9.
3-Хлорметил-5,6-диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H- индазол
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H-индазол-3-метанол (180,0 г), размельченный в ступе, суспендировали в дихлорметане (1700 мл) при комнатной температуре и затем охлаждали в смеси воды со льдом. Затем вы течение 5 минут по каплям добавляли тионилхлорид (48,5 мл). Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2000 мл) и экстрагировали хлороформом (5000 мл). После высушивания над сульфатом натрия, фильтрования и выпаривания при пониженном давлении получали 165,1 г бесцветного твердого вещества. Этот твердый продукт использовали в последующей реакции без очистки.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,95 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,67 (2H, s), 7,02 (8H, m), 7,37 (10H, m), 7,88 (1H, br).
Справочный пример 10.
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H-индазол -3-ацетонитрил
3-Хлорметил-5,6-диметокси-1-(1тритил-4-имидазолил)метил-1H- индазол (165,0 г) суспендировали в диметилсульфоксиде (1200 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре. Затем прибавляли цианид калия (43,6 г), измельченный в ступе. После перемешивания при 70oC в течение 1 часа реакционная смесь стала гомогенной и прозрачной. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (15000 мл), интенсивно перемешивая. Перемешивание продолжали 1 час. Выпавший твердый осадок собирали фильтрованием, отмывали водой (1000 мл•3), растворяли в хлороформе (5000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (этилацетат) и получали 108,7 г бледно-коричневого твердого вещества. Этот твердый продукт использовали в последующей реакции без очистки.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,06 (5H, m), 7,30 (10H, m), 7,46 (1H, s).
Справочный пример 11.
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1Н-имидазол-3-уксусная кислота
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H-индазол-3- ацетонитрил (107,0 г) суспендировали в этаноле (1000 мл) при комнатной температуре. Затем добавляли 10 н. водный раствор гидроксида натрия (приготовленного из 40,0 г гидроксида натрия и 100 мл воды) и смесь нагревали противотоком в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (5000 мл). Затем pH смеси доводили до 3 - 4 10 М водным раствором соляной кислоты. В результате выпадал бесцветный твердый осадок. Последний фильтровали и отмывали водой (500 млx3). Полученный твердый продукт растворяли в хлороформе (5000 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким способом твердый продукт (134,0 г) использовали в последующей реакции без очистки.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,76 (1H, a), 6,88 (1H, a), 6,93 (1H, a), 7,03 (5H, m), 7,28 (10H, m), 7,48 (1H, s).
Пример 12.
4-(3-Хлор-2-метилфенил)-1-)((5,6-диметокси-1-(1-тритил-4- имидазолил)метил-1H-индазол-3-ил)ацетил)пиперазин
5,6-Диметокси-1-(1-тритил-4-имидазолил)метил-1H-индазол-уксусную кислоту (134,0 г) суспендировали в дихлорметане (1000 мл). Затем добавляли 2,2-дипиридил дисульфид (63,5 г) и трифенилфосфин (75,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре (суспензия становилась прозрачной и гомогенной). Затем в течение 5 минут по каплям прибавляли раствор 4-(3-хлор-3-метилфенил)пиперазина (60,7 г) в дихлорметане (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Дихлорметан выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении. К остатку добавляли горячий этилацетат и перемешивали. В результате выпадал твердый осадок. Последний собирали фильтрованием, отмывали этилацетатом (500 млx2) и высушивали на воздухе и получали 140,4 г бесцветного твердого вещества. Этот твердый продукт очищали на колонке с силикагелем (хлороформ/этанол=30/1) и получали 134,9 бесцветного твердого вещества. Затем его рекристаллизировали из этанола и получали 120,0 г бесцветных призматических кристаллов (точка плавления 103 - 105oC).
1R (KBr)см-1: 1646, 1628, 1508, 1466, 1450, 1430, 1260, 750, 702.
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
1,23 (1, 2H, t, J=6,8 Гц, этилат металла), 2,28 (3H, s), 2,55 (H, m), 2,73 (2H, m), 3,67 (4H, m), 3,71 (0,8H, g, J=6,6 Гц, CH2 этанол)а, 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,72 (1H, d, J= 8,3 Гц), 6,90 (1H, s), 7,03 (7H, m), 7,14 (1H, s), 7,27 (10H, m) 7,41 (1H, s).
Элементарный анализ:
Расчет для C45H43N6O3Cl 0,4 этанол H2O: C 70,10%, H 5,70%, N 10,70%, Cl 4,72%
Обнаружено: C 70,02%, H 5,73%, N 10,60%, Cl 5,11%.
Пример 13.
3-(2-(4-(3-Хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил)-этил)-5,6- диметокси-1-(4-имидазолилметил)-1H-индазол (соединение B)
4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-((5,6-диметокси-1-(1-тритил-4- имидазолил)метил)индазол-3-ил)-ацетил)пиперазин (120,0 г) суспендировали в тетрагидрофуране (1000 мл). Затем добавляли 1,0 M-боран тетрагидрофурановый комплекс (800 мл) и смесь нагревали противотоком в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в нее воду (30 мл) для разложения избыточного реагента. После выпаривания тетрагидрофурана при пониженном давлении добавляли конц.соляную кислоту (150 мл), воду (200 мл) и этанол (40 мл) и смесь перемешивали при 50oC в течение 1 часа. Водный слой перемешивали при комнатной температуре и экстрагировали хлороформом (3000 мл), который подщелачивали карбонатом калия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ/этанол=40/1), в результате чего получали бесцветный твердый продукт. Его рекристаллизировали из смеси изопропилового спирта и изопропилового эфира и получали 71,0 г бесцветных призматических кристаллов (точка плавления 143 - 144,5oC).
IR (KBr) см-1: 1510, 1454, 1432, 1272, 1238, 1206, 1006,
1H-ЯМР δ (частей на миллион, CDCl3):
2,34 (3H, s), 2,78 (4H, m), 2,90 (2H, m), 2,97 (4H, m), 3,17 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,45 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,92 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,09 (2H, m), 7,52 (1H, s).
Элементарный анализ:
Расчет для C26H31N6O2Cl: C 63,09%, H 6,31%, N 16,96%, Cl 7,16%
Обнаружено: C 62,93%, H 6,30%, N 16,68%, Cl 7,16%.
Авторы настоящего изобретения выяснили следующее:
1) внутриклеточная локализация калмодулина изменяется при повышении концентрации инов кальция вследствие церебральной ишемии или вследствие добавления ионов кальция;
2) активированный калмодулин (калмодулин, связанный с ионом кальция) перемещается в направлении клеточной мембраны и связывается с фодрином, белком, который расположен вдоль клеточной мембраны, таким образом его распад; и 3) испытуемые соединения A и B, обладал мощным воздействием, сравнимым с существующими ингибиторами калмодулина, подавляют гибель нейронов. Другими словами, они выясняли, что активация калмодудина и ускорение распада фодрина играет важную роль в гибели нейронов, вызванной церебральной ишемией. Следовательно, химические соединения, свободные подавлять аномальную активацию калмодулина, полезны в качестве лекарственных средств для защиты нейронов.
Поскольку настоящее изобретение было подробно описано, специалисту будет понятно, что возможны различные изменения и модификации без отступления от идеи и рамок настоящего изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ДИГИДРОХЛОРИД 3-[2-[4-(3-ХЛОР-2-МЕТИЛФЕНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]ЭТИЛ]-5,6-ДИМЕТОКСИ-1- (4-ИМИДАЗОЛИЛМЕТИЛ)-1Н-ИНДАЗОЛА И ЕГО 3,5-ГИДРАТ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1995 |
|
RU2152941C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА | 1994 |
|
RU2124511C1 |
| ЗАЩИТНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ НЕЙРОННЫХ КЛЕТОК СЕТЧАТКИ, СОДЕРЖАЩЕЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДАЗОЛА | 2006 |
|
RU2392938C2 |
| ПИПЕРАЗИН-ЦИКЛОДЕКСТРИНОВЫЙ КОМПЛЕКС И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ УКАЗАННЫЙ КОМПЛЕКС | 1998 |
|
RU2216549C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 1993 |
|
RU2100351C1 |
| N-(2-ТИАЗОЛИЛ)АМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ GSK-3 | 2007 |
|
RU2429237C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАЗАБИЦИКЛОАЛКЕНОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1993 |
|
RU2126008C1 |
| СОЛЬ ПРОИЗВОДНОГО ПИРАЗОЛОХИНОЛИНА И ЕЕ КРИСТАЛЛ | 2014 |
|
RU2655171C2 |
| 2-ПРОПЕН-1-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ HSP-70 | 2005 |
|
RU2341522C2 |
| АРОМАТИЧЕСКОЕ АМИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1992 |
|
RU2139851C1 |
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения церебрального расстройства, для подавления гибели клеток головного мозга, индуцированной ишемией головного мозга. Препарат содержит соединение, способное ингибировать связывание каллюдулина с белком цитоскелета, в качестве активного ингредиента и лекарственный препарат, содержащий соединение, подавляющее распад белка цитоскелета, в качестве активного ингредиента. Содержит от 1 до 1000 мг 3-{2-[4-(3-хлор-2-мeтилфeнил)-1-пипepaзинил] этил}-5,6-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)-1Н-индазола или 3-{2-[4-(3-хлор-2-метилфeнил)-1-пипepaзинил] этил}-5,6-диметокси-1-(4-имидазолилметил)-1H-индазола и фармацевтически приемлемые носители. Изобретение обеспечивает возможность лечения различных заболеваний головного мозга и их осложнений, а также для профилактики рецидивов этих заболеваний. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.
| Прибор для равномерного смешения зерна и одновременного отбирания нескольких одинаковых по объему проб | 1921 |
|
SU23A1 |
| Водоподъемный аппарат | 1924 |
|
SU1287A1 |
