2-ПРОПЕН-1-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ HSP-70 Российский патент 2008 года по МПК C07D401/04 C07D401/14 C07D403/10 C07D403/12 A61K31/4375 A61P9/10 

Настоящее изобретение относится к новым соединениям ряда 2-пропен-1-она общей формулы (I), их таутомерным формам, стереоизомерам, полиморфам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтически приемлемым сольватам и фармацевтически приемлемым композициям, содержащим вышеперечисленные соединения, где R₅, R₆, Q и Y имеют нижеуказанные значения.

Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеуказанных новых соединений, их таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтически приемлемых композиций, содержащих вышеперечисленные соединения.

Соединения общей формулы (I) полезны для лечения и/или профилактики вызванных ишемией нарушений, таких как удар, инфаркт миокарда, воспалительное нарушение, гепатотоксичность, сепсис, заболевания вирусного происхождения, отторжение аллотрансплантата, опухолевые заболевания, повреждения слизистой желудка, кровоизлияние в мозг, эндотелиальные дисфункции, диабетические осложнения, нейродегенеративные заболевания, посттравматическое неврональное нарушение, острая почечная недостаточность, глаукома и обусловленная старением кожная дегенерация, где основным механизмом является индукция белка теплового шока (HSP).

Документально подтверждено, что белки теплового шока (HSP) играют цитопротективную роль почти во всех живых клетках при различных патологических стрессах посредством механизма, известного как термотолерантность или перекрестная толерантность. Белки теплового шока действуют как молекулярные шапероны или протеазы, что в физиологических условиях включает ряд внутриклеточных функций. Шапероны вовлечены в сборку и укладку олигомерных белков с нарушенной конформацией или денатурированных, тогда как протеазы опосредуют деградацию поврежденных белков.

Белки теплового шока подразделяются на несколько семейств, названия которым присвоены, исходя из приблизительной молекулярной массы (например, HSP-70 в 70 кД, убиквитин, HSP-10, HSP-27, HSP-32, HSP-60, HSP-90 и пр.). HSP-70 является наиболее распространенным HSP, обнаруженным в нормальных клетках. HSP-70 и соответствующая HSP-70 индуцированная форма, называемая HSP-72, обнаружены во всех живых клетках. Следуя за тепловым шоком, синтез указанного HSP нарастает до определенного момента, при котором этот белок становится наиболее распространенным монобелком в клетке.

Хотя некоторые белки самопроизвольно восстанавливают конфигурацию при разведении до низких концентраций денатуранта, in vitro, более крупные, мультидоменные белки часто обладают склонностью к нарушению конформации и агрегации. Следовательно, заражение внутри клеточного окружения с плотной компоновкой обеспечивает эффективный захват ненативных промежуточных структур, удержание в состоянии промежуточных конформаций и, впоследствии, либо восстановление конфигурации, либо деградацию. Молекулярные шапероны, такие как HSP-90, HSP-70 и HSP-60, осуществляют это путем захвата ненативных промежуточных структур, вместе с co-шаперонами и АТФ.

HSP-70 шапероны, например, распознают растяжения гидрофобных остатков полипептидных цепей, которые временно открыты в промежуточных конформациях с начальной укладкой и обычно ограничены гидрофобным ядром в нативном состоянии. Последствие взаимодействий с шапероном состоит поэтому в сдвиге равновесия в укладке белка и реакциях восстановления укладки по пути развития благоприятных событий и сведения к минимуму появления неблагоприятных промежуточных конфигураций, имеющих предрасположенность к агрегации в качестве продуктов с нарушенной конформацией.

За последние годы рядом исследований показано, что основной теплоиндуцируемый белок, HSP-72, является необходимым для защиты клеток и тканей от теплового шока и других стрессов. HSP-72 действует в качестве молекулярного шаперона на восстановление укладки и деградацию поврежденных белков. Это привело к общему предположению, что шапероновые активности HSP-72 определяют основную роль HSP-72 в способности клеток к самозащите от стрессов. При воздействии стрессов, ведущих к массовому разрушению белка и некротической гибели, антиагрегирующая и восстанавливающая укладку белка активности HSP-72 безусловно могут стать необходимыми для защиты клеток. С другой стороны, при воздействии стрессов, ведущих к апоптозу, защитная функция HSP-72 может быть полностью объяснена за счет особой роли рассматриваемого белка в клеточной сигнализации. В этих условиях разрушение белка, само по себе, не является существенным для гибели клеток, поскольку супрессия апоптического сигнального пути восстанавливает жизнеспособность клеток.

Термин «белок теплового шока» является отчасти неправильным, поскольку такие белки не индуцируются одним лишь тепловым шоком. На самом деле, кроме того, что являются конститутивно экспрессированными (составляя до 5-10% от общего содержания белка в нормальных условиях роста), эти белки могут быть в значительной степени индуцированы (до 15% от общего содержания клеточного белка) рядом стимулов, включающих различные патологические стрессы.

Патологические стрессы, индуцирующие экспрессию белка теплового шока, включают широкий ряд состояний, вызванных многими заболеваниями. Синтез белков теплового шока в клетках, подвергнутых таким стрессам, указывает на основной способ защиты клеток от патологических стрессов.

Удар

Одним из таких патологических состояний, где вовлечена защитная роль HSP-70, является церебральное ишемическое повреждение (удар). Церебральная ишемия вызывает серьезное уменьшение поступления крови к тканям головного мозга, в результате чего клетки постепенно гибнут из-за недостатка кислорода. В такой ситуации возникает повышенная экспрессия белка теплового шока в тканях мозга. Транзиторная ишемия индуцирует HSP в головном мозге, и способность нейронной популяции выдерживать ишемическую травму коррелируется с повышенной экспрессией HSP-70. мРНК HSP-70 индуцируется в нейронах на периферии ишемии. Предполагается, что периферическая зона ишемии, пенумбра, восстановлена фармакологическими средствами. Установлено, что в этой зоне белок HSP-70 локализуется главным образом в нейронах [Dienel G.A. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1986, Vol. 6, pp. 505-510; Kinouchi H. et al., Brain Research, 1993, Vol. 619, pp. 334-338]. Прямая оценка защитной роли HSP-70 проведена с применением трансгенных мышей с избыточной экспрессией мышиного HSP (HSP-70tg-мышей). В противоположность немутантным однопометным животным высокие уровни матричной РНК HSP и белка были обнаружены в головном мозге HSP-70tg-мышей в нормальных условиях, иммуногистохимический анализ выявил, главным образом, нейронную экспрессию HSP-70. У гетерозиготных HSP-70tg-мышей и соответствующих немутантных однопометных животных перманентная фокальная ишемия головного мозга была вызвана внутрипросветной блокадой средней мозговой артерии. Церебральный инфаркт после 6 часов ишемии, по оценке методом окрашивания телец Ниссля, существенно меньше у HSP-70tg-мышей по сравнению с немутантными однопометными мышами. У HSP-70tg-мышей все еще сохраняется защита против церебрального инфаркта спустя 24 часа после наступления перманентной фокальной ишемии. Данные говорят о том, что HSP-70 может существенно защищать головной мозг от ишемического повреждения [Rajdev S., Hara K, et al., Ann. Neurol., 2000 Jun, Vol. 47 (6), pp. 782-791]. Индуцированный белок теплового шока в 72 кД (HSP-72) играет очень важную роль в ослаблении церебрального ишемического повреждения. Стриарное нейронное выживание существенно возрастает, когда векторы HSP-72 вводят после начала ишемии в каждый стриатум [Hoehn B. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 2001 Nov, Vol. 21(11), pp. 1303-1309].

Эксперименты доказывают, что неврологические расстройства, вызываемые ишемией, оказывается, снижаются при лечении HSP-индукторами, такими как литий. Эти нейропротективные действия связаны с позитивной регуляцией цитопротективного белка-70 теплового шока в ишемическом полушарии головного мозга [Ren M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2003 May 13; Vol. 100 (10), pp. 6210-6215]. Таким образом, индукция HSP-70 оказывает протективное действие на церебральное ишемическое нарушение (удар).

Инфаркт миокарда

Другим патологическим состоянием, аналогичным церебральной ишемии, является инфаркт миокарда, в этом случае тяжелая ишемия даже за относительно короткие периоды времени ведет к обширной гибели кардиомиоцитов. Показано, что индукция HSP-70 оказывает защитное действие против последующей ишемии, как явствует из непосредственной корреляции с постишемической миокардиальной защитой, снижением объема инфаркта и улучшенным метаболическим и функциональным восстановлением. Сверхпродукция индуцированного HSP-70 в зрелых кардиомиоцитах связана с 34% снижением в лактатдегидрогеназе в ответ на ишемическое нарушение [Hutter M. M. et al., Circulation, 1994, Vol. 89, pp. 355-360; Liu X. et al., Circulation, 1992, Vol. 86, pp. II358-II363; Martin J.L., Circulation, 1997, Vol. 96, pp. 4343-4348].

Эксперименты показывают, что предварительная пероральная обработка крыс HSP-индуктором бимокломолом повышает миокардиальный HSP-70 и снижает размер инфаркта в моделях ишемии на крысах [Lubbers N. L. et al., Eur. J. Pharmacol., 2002 Jan 18, Vol. 435 (1), 79-83]. Существует значительная корреляция между индукцией HSP-70 и снижением объема инфаркта после перорального приема бимокломола. Кроме того, бимокломол также улучшает выживаемость клеток в неонатальных кардиомиоцитах крыс посредством увеличения уровней HSP-70 [Polakowski J. S. et al., Eur. J. Pharmacol., 2002 Jan 18, Vol. 435 (1), pp. 73-77].

В дальнейших экспериментах, у трансгенных мышей методом генной инженерии вызывали высокие уровни экспрессии индуцируемого мышами HSP-70 [Marber M. S. et al., J. Clin. Invest., 1995 April, Vol. 95, pp. 1446-1456]. Обнаружено, что в сердце трансгенных мышей, по сравнению с немутантными мышами, наблюдается существенное снижение размера инфаркта, порядка 40%, через 20 минут после глобальной ишемии, и сократительная функция во время периода реперфузии удваивается.

Кроме того, данные, показывающие, что миокардиальный стрессовый белок HSP-70 непосредственно является протективным, получены в результате наблюдения того, что трансфицированные линии миоцитов, экспрессирующих HSP-70, обладают повышенной резистентностью к гипоксическому стрессу [Mestril R. et al., J. Clin. Invest.,1994 February, Vol. 93, pp. 759-767].

Дальнейшие исследования роли сверхпродуцирования HSP-70 посредством генной терапии, направленной на митохондриальную функцию и восстановление желудочков сердца, показали, что позитивная регуляция HSP-70 защищает митохондриальную функцию после ишемического-реперфузионного нарушения и связана с лучшим сохранением миокардиальной функции. Показатели постишемического митохондриального дыхательного контроля, связанные с NAD и FAD, сохранялись лучше и восстановление механической функции было больше у HSP-трансфицированных, чем у контрольных сердец. [Jayakumar J. et al., Circulation, 2001 Sep 18, Vol. 104 (12 Suppl 1), pp. 1303-1307]. Таким образом, приведенные выше данные свидетельствуют, что индукция HSP-70 должна быть полезна для лечения инфаркта миокарда.

Воспалительные нарушения

Еще один пример патологического стресса на тканях и органах, вызывающего индукцию HSP-70, представляют воспалительные заболевания.

Воспаление вызывается активацией фагоцитных клеток, таких как лейкоциты, первоначально моноцитами-макрофагами, которые генерируют высокие уровни активных форм кислорода (ROS), а также цитокины. Как ROS, так и цитокины позитивно регулируют экспрессию белков теплового шока (HSP), тогда как HSP в свою очередь защищают клетки и ткани от вредных эффектов воспаления. На моделях синдрома расстройства дыхания у взрослых in vivo, состояния острого воспаления легких, вызывающего HSP-индукцию, HSP полностью предотвращает летальный исход [Jacquier-Salin M.R. et al., Experientia, 1994 Nov 30, Vol. 50 (11-12), pp. 1031-1038].

HSP оказывает многочисленные защитные действия при воспалении, включая распознавание своего и чужого, усиление иммунных реакций, иммунное защитное действие, термотолерантность и защитное действие против цитотоксичности медиаторов воспаления [Polla B. S. et al., EXS., 1996, Vol. 77, pp.375-91].

Белки теплового шока (HSP) многократно вовлечены в контроль за развитием ревматоидного артрита. Позитивная регуляция экспрессии HSP-70 в синовиальной ткани постоянно наблюдается у пациентов с ревматоидным артритом. Последние исследования показали, что провоспалительные цитокины индуцируют активацию HSF-1 - ДНК-связывания и экспрессию HSP-70 в культивируемых синовиальных фибробластподобных клетках [Georg Schett et. al., J. Clin. Invest., 1998 July, Vol. 102 (2), pp. 302-311]. Поскольку HSP-70 критически вовлечен в укладку белка и может предупреждать гибель апоптических клеток, способствующую синовиальному росту и формированию паннуса, повышенные уровни HSP-70 должны играть решающую роль в сдерживании развития заболевания.

Противовоспалительные средства, такие как NSAID, активируют HSF-1 - ДНК-связывание, и глюкокортикоиды при высоких дозах активируют HSF-1, а также индуцируют экспрессию HSP [Georg Schett et. al., J. Clin. Invest., 1998 July, Vol. 102 (2), pp. 302-311].

HSP-70 играет роль в сдерживании воспаления. Индукция HSP-70 до начала воспаления может снизить органические нарушения [Hayashi Y. et al, Circulation, 2002 Nov 12, Vol. 106 (20), pp. 2601-2607]. Дооперативное введение индукторов HSP-70 представляется полезным для ослабления воспалительной реакции, вызванной условиями искусственного кровообращения (CPB).

Исследования противовоспалительной способности 2-циклопентен-1-она доказывают, что в воспаленной ткани происходит активация фактора теплового шока 1 (HSF 1) с последующей индукцией экспрессии HSP-72, и этот эффект связан с ремиссией воспалительной реакции [Ianaro A. et al., Mol. Pharmacol., 2003 Jul, Vol. 64 (1), pp. 85-93]. Противовоспалительные свойства 2-циклопентен-1-она связывают с экспрессией HSP-72, индуцированной HSF-1 in vivo.

Соиндуктор HSP, BRX-220, исследован на воздействие на холецистокининоктапептид (CCK)-индуцировнаный острый панкреатит у крыс [Rakonczay Z. Jr. et al., Free Radic. Biol. Med., 2002 Jun 15, Vol. 32 (12), pp. 1283-1292]. Панкреатические уровни HSP-60 и HSP-72 значительно снижены у животных, обработанных BRX-220. Кроме того, панкреатическое общее содержание белка, активности амилазы и трипсиногена возрастают с возрастанием активности глутатионпероксидазы. Наблюдается также снижение концентрации трипсиноген-активированного пептида в плазме, панкреатического перокисления липидов, окисления белка и активности Cu/Zn-супероксиддисмутаза. Защитное действие BRX-220 при панкреатите объясняется непосредственным HSP-70-индуцирующим действием BRX-220.

Показано, что общая гипертермия организма крыс приводит к индукции HSP-70, что защищает от последующего церулеин-индуцированного острого панкреатита. Точнее, предупреждает деградацию и дезорганизацию актинового цитоскелетона, важного первоначального компонента панкреатита [Tashiro M. et al., Digestion, 2002, Vol. 65 (2), pp. 118-126], тем самым снижая разрушение, вызываемое вторичным по отношению к воспалению панкреатитом. Таким образом, индукция HSP-70 должна быть полезна для лечения воспалительных нарушений.

Гепатотоксичность

Другим примером патологического стресса, где вовлечена протективная роль HSP-70, является гепатотоксичность. Сверхсинтез белка теплового шока 70 (HSP-70) в печени защищает гепатоциты при различных патологических состояниях. Исследованиями, направленными на изучение влияний индукторов HSP-70 на острую печеночную недостаточность после 95% гепатэктомии, обнаружены существенно ослабленное высвобождение аспартат- или аланинаминотрансферазы и повышение уровня интерлейкина-6 в сыворотке [Oda H. et al, J. Gastrointest. Surg., 2002 May-Jun, Vol. 6 (3), 464-472].

Действие индуктора HSP, хлорида гадолиния, изучено в отношении влияния указанного индуктора на экспрессию металлотионеина и белка теплового шока на модели индуцируемого тиоацетамидом некроза печени in vivo [Andrés D. et al., Biochem. Pharmacol., 2003 Sep 15, Vol. 66 (6), pp. 917-926]. Гадолиний существенно снижает активность миелопероксидазы в сыворотке и концентрацию TNF-альфа и IL-6 в сыворотке, увеличенную тиоацетамидом. Объем некроза, степень окислительного стресса и липоперокисление и активность микросомальной FAD-монооксигеназы значительно снижены. Этот благоприятный эффект связан с повышенной экспрессией HSP-70, следующей за введением гадолиния.

Таким образом, индукция HSP-70 оказывает защитное действие в случае гепатотоксичности.

Сепсис

Еще одним патологическим состоянием, при котором, как установлено, благоприятна индукция HSP-70, является сепсис. Сепсис является тяжелым заболеванием, вызываемым общим инфицированием кровяного русла токсинпродуцирующими бактериями. Индукция HSP посредством терапии тепловым шоком существенно снижает степень смертности от позднего сепсиса. Вовлечение HSP в момент развития сепсиса может усилить основную иммунную защиту от инвазивных патогенов.

Экспрессия HSP-72 и протективная роль указанного HSP исследованы с использованием модели на крысах с применением лигирования слепой кишки и пункции [Yang R. C. et al., Kaohsiung J. Med. Sci., 1998 Nov, Vol. 14 (11), pp. 664-672]. Показано, что индукция экспрессии HSP-70 посредством геранилгеранилацетона защищает от диафрагмальной дисфункции, вызываемой лигированием слепой кишки и перфорацией. Это свидетельствует о зависимой от времени индукции HSP-70 в диафрагме, ослабляющей септическое повреждение диафрагмы [Masuda Y. et al., Crit. Care Med., 2003 Nov, Vol. 31(11), pp. 2585-2591]. Установлено, что GGA индуцирует экспрессию HSP-70 в диафрагме, Этим объясняется основной механизм защитного действия GGA.

Дополнительные эксперименты показывают, что индукция HSP-70 посредством введения арсенита натрия оказывает существенное защитное действие против смертности, вызываемой лигированием слепой кишки и перфорацией [Ribeiro S. P. et al., Crit. Care Med., 1994 Jun, Vol. 22 (6), pp. 922-929]. In vivo инъекция арсенита натрия в отсутствие повышенной температуры тела индуцирует экспрессию HSP-72 в легких и защищает от экспериментального сепсиса. Защитное действие, приводящее к снижению смертности, непосредственно коррелируется с экспрессией белка теплового шока 72 в легких на 18 и 24 час после перфорации.

Обнаружено, что индукция белков теплового шока тепловым стрессом снижает органическое нарушение и смертность в модели внутрибрюшного сепсиса и вызванного сепсисом острого поражения легкого, на крысах [Villar J. et al., Crit. Care Med., 1994 Jun, Vol. 22 (6), pp. 914-921].

Острый респираторный дистресс синдром (ARDS) провоцирует три патологических процесса: неконтролируемое воспаление, аккумуляцию интерстициального/альвеолярного белка и разрушение легочных эпителиальных клеток. Белок теплового шока HSP-70 может ограничивать все три реакции, только если экспрессирован адекватно. Показано, что восстанавливающая экспрессия HSP-70 с использованием аденовирус-опосредованной генной терапии оказывает благоприятное действие [Yoram G. W. et al., J. Clin. Invest., 2002, Vol. 110, pp. 801-806]. Введение HSP-70 существенно снижает интерстициальный и альвеолярный отек наряду с экссудацией белка и резким снижением аккумуляции нейтрофилов. Приблизительно 2-кратно возросшая экспрессия HSP-70 приводит к 68% выживаемости на 48 часов по сравнению с только 25% у необработанных животных. Модуляция продуцирования HSP-70 снижает патологические изменения и улучшает исход в случае экспериментального острого респираторного дистресс синдрома. Таким образом, индукторы HSP-70 должны оказывать протективное действие на сепсис.

Вирусные заболевания

Другим патологическим состоянием, при котором наблюдается индукция HSP-70, является случай вирусных заболеваний. Уже несколько лет известно, что белки теплового шока (HSP) и молекулярные шапероны защищают клетки от вирусной инфекции [Lindquist S. et al., Annu. Rev. Genet., 1988, Vol. 22, pp. 631-637]. Экспериментально показано, что индукция HSP-70 связана с ингибированием инфекционного вирусного продуцирования и синтеза вирусного белка в эпителиальных клетках почек обезьян, инфицированных вирусом везикулярного стоматита (VSV) [Antonio R. et al., J. of Biol. Chem., 1996 Issue of December 13, Vol. 271 (50), pp. 32196-32196]. Патогенная активность вирусного белка R (Vpr) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) частично связана со способностью указанного белка индуцировать остановку клеточного цикла G2 и апоптоз T-клеток-мишеней. Сверхпродукция HSP-70 снижает Vpr-зависимое блокирование G2 и апоптоз и также снижает репликацию Vpr-позитивного, но не Vpr-дефицитного ВИЧ-1 [Iordanskiy S. et al., J. Virol., 2004 Sep, Vol. 78 (18), pp. 9697-9704]. Индукция HSP-70 посредством простагландина A1 (PGA1) вызывает супрессию продуцирования вируса гриппа [Hirayama E., Yakugaku Zasshi, 2004 Jul, Vol. 124 (7), pp. 437-442].

Антивирусная активность циклопентенонпростагландинов опосредована индукцией HSP-70. Показано, что повышенный синтез HSP-70 оказывает мощное антивирусное действие в некоторых ДНК- и РНК-вирусных моделях - вирус везикулярного стоматита, вирус Синдбис, вирус Сендай, вирус полиомиелита и пр. [Santoro M.G., Experientia, 1994 Nov 30, Vol. 50 (11-12), pp. 1039-1047; Amici C. et al., J. Gen. Virol., 1991 Aug, Vol. 72, pp. 1877-1885; Amici C. et al., J. Virol., 1994 Nov, Vol. 68 (11), pp. 6890-6899; Conti C. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1996 Feb, Vol. 40 (2), 367-372; Conti C. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1999 Apr, Vol. 43 (4), pp. 822-829]. Таким образом, индукция HSP-70 оказывает антивирусное действие.

Отторжение аллотрансплантата

Отторжение аллотрансплантата (трансплантация органа или ткани одного индивидуума другому того же биологического вида, с другим генотипом) является патологическим состоянием, вызывающим индукцию HSP-70. Индукция HSP-70 оказывает защитное действие, сохраняющее функцию органа после трансплантации. Почки могут быть сохранены только на ограниченное время без риска в отношении функции трансплантата и выживаемости. Установлено, что индукция белков теплового шока (HSP) улучшает исход изотрансплантации после более длительного периода хранения на холоде. При гистологическом исследовании предварительная тепловая обработка индуцирует экспрессию HSP-70 и защищает трансплантаты от структурных ишемически реперфузионных нарушений [Wagner M. et al., Kidney Int., 2003 Apr, Vol. 63 (4), pp. 1564-1573]. Наблюдается подавление апоптоза и обнаружено ингибирование активации каспазы-3.

Геранилгеранилацетон, нетоксический индуктор белка теплового шока, исследован на модели ортотопической трансплантации печени на крысах с целью изучения положительного воздействия на тепловое ишемическое-реперфузионное нарушение [Fudaba Y. et al., Transplantation, 2001 Jul 27, Vol. 72 (2), pp. 184-189]. Введение GGA аккумулирует мРНК как HSP-72, так и HSP 90 в печени даже до тепловой ишемии и способствует синтезу HSP-72 и HSP 90 после тепловой ишемии. Кроме того, предварительная обработка GGA также существенно снижает сывороточные уровни альфа-фактора некроза опухоли после реперфузии. Полученные данные показывают, что благоприятные воздействия GGA на ишемически реперфузионное нарушение объясняются как повышенной индукцией HSP, так и последующим превращением. Кроме того, по сравнению с донорами, обрабатываемыми растворителем, где все реципиенты погибают от отсутствия первичной функции, в случае обработки доноров геранилгеранилацетоном (GGA) выживаемость реципиентов на 7 день близка к 90%.

Исследования выявили обратную зависимость между экспрессией HSP и отторжением, с вероятностью того, что повышенные уровни HSP в миокарде приведут к низкому отторжению сердечных трансплантатов [Baba H. A. et al., Transplantation, 1998 Mar 27, Vol. 65 (6), pp. 799-804]. Наблюдается существенное улучшение постишемического восстановления механической функции сердца с HSP-70-генной трансфекцией по сравнению с контролями, при эквивалентных протоколу условиях сохранения трансплантата сердца. Эти результаты подтверждают полученные ранее экспериментальные данные на моделях клеточных культур и были затем расширены для выяснения роли HSP-70 в защите от ишемически реперфузионного нарушения на модели цельного сердца, что ближе к клинической ситуации [Jayakumar J. et al., Circulation, 2000, Vol. 102 [suppl. III], pp. III-302 - III-306].

Реакция на тепловой шок также оказывает защитное действие на ишемию кожного трансплантата. Экспрессия белка теплового шока (HSP) увеличивается in vivo с введением высокой дозы аспирина перед тепловой терапией [Ghavami A. et al., Ann. Plast. Surg., 2002 Jan, Vol. 48 (1), pp. 60-67]. Иммуногистохимия подтверждает экспрессию HSP, и выживаемость кожного трансплантата значительно улучшается. Таким образом, индукция HSP-70 благоприятно действует на сохранение функции органа после трансплантации.

Опухолевые заболевания

Показано также, что индукция HSP-70 благоприятна для терапии новообразований. Установлено, что повышенная экспрессия HSP-70 способна вызывать регрессию опухолей в различных моделях на животных. Белки теплового шока (HSP) вовлечены в развитие резистентности (термотолерантности), являющейся результатом гипертермического стресса, а также усиление клинической реакции некоторых химиотерапевтических средств в раковых опухолях, таких как раковая опухоль предстательной железы. Анализы колониеобразования выявили сенсибилизирующее действие гипертермии при одновременном комбинировании с каждым из химиотерапевтических средств, приводящее к потенцированной локализованной цитотоксичности [Roigas J. et al., Prostate, 1998 Feb 15, Vol. 34 (3), pp. 195-202]. Показано, что синхронное применение химиотерапевтических средств и гипертермии оказывает синергическое цитотоксическое действие на аденокарциному предстательной железы крыс Даннинга. Кроме того, показано, что индукция HSP в термотолерантных клетках, оцененная по индукции HSP-70, приводит к модуляции химиотерапевтически опосредованной цитотоксичности.

Обнаружено, что непосредственная индукция белков теплового шока вносит существенный вклад в иммунитет от рака. Противоопухолевый иммунитет вызывают гипертермией и дополнительно усиливают введением рекомбинантного белка HSP-70 непосредственно в опухоль [Ito A. et al., Cancer Immmunol. Immmunother., 2004 Jan, Vol 53(1), pp. 26-32]. Индукция гипертермии с применением переменного магнитного поля в 500 кГц в комбинации с магнитными катионными липосомами, которые обладают положительным зарядом и генерируют тепло в переменном магнитном поле, наряду с введением рекомбинантного белка HSP-70 в подкожную меланому мышей замедляет рост опухоли за 30-дневный период, и полная регрессия опухолей наблюдается у 20% мышей. Обнаружено также, что у излеченных мышей возникает системный противоопухолевый иммунитет. Другое исследование, проведенное с целью определения, будет ли противоопухолевый иммунитет, вызываемый гипертермией, усиливаться HSP-70-генным переносом [Ito A. et al., Cancer Gene Ther., 2003 Dec, Vol. 10 (12), pp. 918-925], показал, что комбинированная терапия резко останавливает рост опухоли за 30-дневный период, и полная регрессия опухолей наблюдается у 30% мышей. Таким образом, индукция HSP-70 полезна для терапии опухолевых заболеваний.

Повреждения слизистой желудка

Повреждения слизистой желудка, вызываемые пищей, причиняющей вред организму, и Helicobacter инфекцией привратника, составляют еще одно патологическое состояние, вызывающее индукцию HSP-70. Мукоидные клетки слизистой оболочки желудка служат основной защитой от таких повреждений. Первичная культура мукоидных клеток слизистой оболочки желудка желез дна желудка морских свинок обладает типичной реакцией на тепловой шок после воздействия повышенной температуры или обменных нарушений, вызванных такими веществами, как этанол и пероксид водорода, и способна обнаруживать резистентность в отношении этих источников стресса. Белок мРНК HSP-70 индуцируется в слизистой оболочке желудка крыс после стресса и степень индукция находится в обратной зависимости от тяжести повреждений слизистой желудка, что говорит о протективной роли HSP-70 в защите слизистой оболочки желудка [Rokutan K., J. Gastroenterol. Hepatol., 2000 Mar, Vol. 15 Suppl, pp. D12-9].

Кровоизлияние в мозг

Другим патологическим состоянием, вызывающим индукцию HSP-70, является случай кровоизлияния в мозг. Исследования с бимокломолем демонстрируют способность последнего снижать патологический рост проницаемости гематоэнефалического барьера при нарушении мозгового кровообращения, в особенности, если сосудистое нарушение вызывается субарахноидальной аутологичной кровью [Erdo F. et al., Brain Research Bulletin, 1998, Vol. 45 (2), pp.163-166]. Бимокломоль резко снижает участок мозговой ткани с утечкой, определяемой окрашиванием голубым Эвансом, на 39%. Бимокломоль оказывает лечебное действие в случае экспериментального субарахноидального кровоизлияния благодаря соиндукторному действию на экспрессию HSP-72.

Эндотелиальные дисфункции

Различные эндотелиальные дисфункции представляют патологические состояния, приводящие к индукции HSP-70 в клетках организма. Влияние обработки бимокломолем, соиндуктором белков теплового шока, на эндотелиальную функцию и экспрессию белка теплового шока в 72 кД исследовано на спонтанно-гипертензивных крысах [Jednakovits A. et. al., Life Sci., 2000 Aug 25, Vol. 67(14), pp. 1791-1797]. Значительное возрастное ухудшение в релаксации уровней ацетилхолина и васкулярных уровней мРНК HSP-72 наблюдается у SHR животных. Установлено, что эти изменения можно предупредить введением бимокломоля, что свидетельствует о взаимосвязи между сохранением эндотелиальной функции и поддерживаемыми уровнями HSP-72.

Диабетические осложнения

Осложнения, возникающие у диабетических пациентов, такие как невропатия, нефропатия и замедленное заживление ран, составляют патологические состояния, в которые вовлечена протективная роль HSP-70.

(a) Диабетическая невропатия

Считается, что эндоневральная микроангиопатия, вызывающая инфаркты нервов, вовлечена в патогенез диабетической невропатии [Malik R. A. et al., Diabetic Neuropathy: New Concepts and Insights, 1995, pp. 131-135]. Экспериментальные данные дают основания говорить о протективном действии индукции HSP-72 на диабетическую невропатию [Biro K. et. al., Brain Research Bulletin, 1997, Vol. 44 (3), 259-263]. Лечение бимокломолом, благодаря HSP-70-индуцирующей способности последнего, значительно снижает замедление нервной проводимости, моторной на 38% и сенсорной на 42%, что выявляет зависимую от дозы реакцию. Бимокломол также тормозит развитие обычно повышенной ишемической резистентности, вызванной стрептозотоцининдуцированной невропатией, на 71%. Эти эффекты наблюдались при дозах, которые, как известно, индуцируют транскрипцию HSP-72 в других тканях, таких как сердце и почки, в ответ на ишемию.

(b) Диабетическая ретинопатия

Диабетическая ретинопатия связана с нарушением гематоретинального барьера (BRB) и приводит к макулярному отеку, служащему причиной потери зрения при диабете. Показано, что HSP-соиндуктор бимокломол (BRLP-42) эффективен при вызываемой диабетом ретинопатии [Hegedius S. et al., Diabetologia, 1994, Vol. 37, p. 138]. Защитное действие выражается в сниженной степени отека и понижении фоторецепторной зоны, почти нормальном расположении ретинальных пигментных эпителиальных микроворсин и более компактной и уравновешенной ретинальной капиллярной базальной мембране [Biro K. et al, Neuro Report, 1998 Jun 22, Vol.9 (9), pp. 2029-2033]. Улучшения связаны с цитопротективным действием бимокломола на ретинальную нервную ткань и/или нейроны при вызванном диабетом ишемическом клеточном нарушении. Кроме того, показано, что сверхпродукция HSP-70 оказывает протективное действие на ретинальные световые нарушения [Kim J. H. et al., Korean J. Ophthalmol. 2003 Jun, Vol. 17 (1), pp. 7-13].

(c) Длительное заживление ран

HSP вовлечены в регуляцию клеточной пролиферации. Ослабленная экспрессия HSP-70 связана с замедленным заживлением ран у диабетических животных [McMurtry A.L. et al., J. Surg. Res., 1999, Vol. 86, pp. 36-41]. Более быстрое и устойчивое заживление достигается активацией HSP-70 в ране с помощью лазера [Capon A. et al., Lasers Surg. Med., 2001, Vol. 28, pp. 168-175].

Таким образом, индукция HSP-70 полезна для лечения различных диабетических осложнений.

Нейродегенеративные заболевания

Нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и болезнь Паркинсона составляют ряд патологических состояний с вовлечением HSP-70, оказывающего протективное действие и замедляющего развитие заболеваний.

(a) болезнь Альцгеймера является нейродегенеративным нарушением, характеризующимся агрегациями бета-амилоидного и тау-белка (нейрофибриллярные клубки). Показано, что повышенные уровни HSP (8-10-кратное увеличение) в различных клеточных моделях способствуют тау-растворимости и тау-связыванию с микроканальцами, снижают нерастворимый тау и являются причиной пониженного тау-фосфорилирования. Таким образом, позитивная регуляция HSP подавляет образование нейрофибриллярных клубков [Dou F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003 Jan 21, Vol. 100 (2), pp. 721-726]. Исследования показывают, что вирусно-опосредованная сверхпродукция HSP-70 предохраняет нейроны от токсических эффектов внутриклеточной бета-амилоидной аккумуляции [Magrané J. et al., J. Neurosci., 2004 Feb 18, Vol. 24 (7), pp. 1700-1706].

(b) Боковой амиотрофический склероз (ALS) является фатальным нейродегенеративным состоянием, при котором гибнут двигательные нейроны спинного мозга и двигательной зоны коры головного мозга, что приводит к прогрессивному параличу. Этиология ALS включает мутацию генного кодирования Cu/Zn-супероксиддисмутазы-1 (SOD1). Лечение аримокломолом, индуктором белков теплового шока (HSP), значительно замедляет прогрессирование болезни у трансгенных мышей, сверхпродуцирующих мутантный SOD1 человека, что отображает фенотип и патологию, очень близкие к наблюдаемым у ALS пациентов [Kieran D. et al., Nat. Med., 2004 April, Vol 10 (4), pp. 402-405; Susanna C. B. et al., Nat. Med., 2004, Vol. 10, pp. 345-347].

(c) Болезнь Паркинсона является общим нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся утратой допаминергических нейронов в компактных частях черной субстанции и аккумуляцией белка с нарушенной конформацией, альфа-синуклеина, в агрегациях, называемых тельца Леви и неврит Леви, которые очень цитотоксичны. В патогенез болезни Паркинсона (PD) вовлечены митохондриальная дисфункция, окислительный стресс, неправильная укладка белка, агрегация и нарушение протеосомальной деградации специфических нейронных белков. Позитивная регуляция HSP-70 посредством HSP-70-генного переноса к допаминовым нейронам с помощью рекомбинантного аденоассоциированного вируса в значительной степени защищает допаминергическую систему мышей от MPTP-индуцированной утраты допаминовых нейронов и вызываемого снижения уровней стриарного допамина [Dong Z. et al., Mol. Ther., 2005 Jan, Vol. 11(1), pp. 80-88]. Недавно полученные данные свидетельствуют, что депренил и другие пропаргиламины, применяемые клинически для лечения болезни Паркинсона, повышают нейронную выживаемость увеличением синтеза HSP-70 и других антиапоптических белков [Tatton W. et al., J. Neural. Transm., 2003 May, Vol. 110 (5), 509-515]. Введение HSP-70 альфа-синуклеиновым трансгенным мышам путем скрещивания с мышами, характеризующимися сверхэкспрессией HSP-70, ведет к значительному снижению в потомстве содержания альфа-синуклеина с нарушенной конформацией и агрегацией [Klucken J. et al., J. Biol. Chem., 2004 Jun 11, Vol. 279 (24), pp. 5497-5502]. Недавно полученные данные свидетельствуют, что гельданамицин защищает нейроны от альфа-синуклеиновой токсичности путем повышения HSP-70-опосредованной шапероновой активности [Auluck P. K. et al., J. Biol. Chem., 2005 Jan 28, Vol. 280 (4), pp. 2873-2878].

Таким образом, индукторы HSP-70 полезны в терапии и сдерживании прогрессирования вышеуказанных нейродегенеративных заболеваний.

Посттравматическое неврональное нарушение

Патологический стресс, вызванный посттравматическим неврональным нарушением, вызывает индукцию HSP-70 в неврональных тканях. Предполагается, что экспрессия HSP-70 после травматического повреждения неврональной ткани является частью клеточной реакции, которая вовлечена в восстановление поврежденных белков [Dutcher S. A et al., J. Neurotrauma, 1998, Vol. 15 (6), pp. 411-420]. Было исследовано влияние BRX-220, индуктора HSP-70, на выживаемость поврежденных мотонейронов после раздавливания седалищного нерва крысят [Kalmar B. et al., Exp. Neurol., 2002 Jul, Vol. 176 (1), pp. 87-97]. Установлено, что при обработке BRX-220 выживает значительно большее число нейронов и отсутствует дальнейшая гибель мотонейронов. Спустя 14 дней после нарушения в группе, получавшей BRX 220, выживает 39% мотонейронов по сравнению с 21% для группы с растворителем. Кроме того, в группе, получавшей BRX 220, не наблюдается дальнейшая гибель мотонейронов, на период 10 недель выживает 42% мотонейронов, по сравнению с 15% в необработанной группе. Существует также больше функциональных моторных единиц в мышцах задних конечностей в обработанной группе по сравнению с контролем. Эти данные коррелируются с повышенными уровнями HSP-70, и такое соединение защищает мотонейроны от индуцированной аксотомией гибели клеток по опосредованному HSP-70 механизму. Таким образом, индукция HSP-70 благоприятна при посттравматическом неврональном нарушении.

Острая почечная недостаточность

Другим патологическим состоянием, вызывающим индукцию HSP-70, является острая почечная недостаточность. Острая почечная недостаточность означает внезапную потерю способности почек выводить из организма продукты жизнедеятельности, концентрировать мочу и сохранять электролиты. Индукция белков теплового шока (HSP) играет защитную роль при ишемической острой почечной недостаточности. Введение арсенита натрия или уранилацетата при индуцированной цисплатиной острой почечной недостаточности приводит к значительному увеличению экспрессии HSP-72. Как арсенит натрия, так и уранилацетат ослабляют индуцироемое цисплатиной увеличение индексов сывороточного креатинина и канальцевого повреждения [Zhou H. et al., Pflugers Arch., 2003 Apr, Vol. 446 (1), pp. 116-124]. Полученные данные говорят о том, что HSP-72 ослабляет CDDP-индуцированную нефротоксичность. Защитные действия HSP-72 соотносятся с повышенным соотношением Bcl-2/Bax и пониженным апоптозом.

Глаукома

Еще одним патологическим состоянием, вызывающим индукцию HSP-70, является глаукома. Глаукома характеризуется повышением внутриглазного давления и последующим разрушением зрительного нерва с селективной утратой ретинальных ганглиоцитов (RGC). Предполагается, что апоптоз, высоко регулируемый процесс гибели клеток, является конечным общим путем гибели RGC при глаукоме. Исследования модели на крысах дают возможность предположить, что индуцированная экспрессия HSP-72 повышает выживаемость RGC во вредных условиях и улучшает вызванное глаукомой состояние [Ishii Y. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2003 May, Vol. 44 (5), pp. 1982-1992]. Исследование выявило, что экспрессия HSP-72 возрастает в ретинальных ганглиоцитах после введения HSP-индуктора, геранилгеранилацетона. Указанная обработка также снижает утрату ретинальных ганглиоцитов, снижает разрушение зрительного нерва и снижает число TUNEL позитивных клеток в ретинальном слое ганглиоцитов.

Обусловленная старением кожная дегенерация

С возрастом происходит ослабление индукции HSP-70 в кератоцитах человека [Verbeke P. et al., Cell Biol. Int., 2001, Vol. 25 (9), pp. 845-857]. Также установлено, что клетки кожи человека сохраняют некоторые характеристики молодых клеток и в пожилом возрасте, когда подвергаются периодически повторяющемуся легкому тепловому шоку [Rattan S. I. et al., Biochem. Mol. Biol. Int., 1998, Vol. 45 (4), 753-759].

Сверхсинтеза гена белка теплового шока достаточна для защиты от летальных воздействий тепла, ишемии, цитотоксических лекарственных средств и токсинов. Приведенные выше примеры иллюстрируют способность HSP-70 защищать клетки от разнообразных патологических стрессов, приводящих к различным заболеваниям.

США 5348945 описывает способ увеличения выживаемости клеток и тканей при лечении экзогенным HSP-70.

Установлен ряд соединений, полезных для увеличения уровней HSP и, таким образом, лечения ряда нарушений.

США 6096711 описывает способы индукции продуцирования HSP-72 в состарившейся клетке при контактировании состарившейся клетки с протеасомальным ингибитором и лечение вызванных стрессом патологий, связанных с апоптозом и воспалением в старческом возрасте.

США 6174875 описывает способы индуцирования HSP-70 и лечения неврологических нарушений, вызванных остановкой сердечной деятельности и ударом, путем подавления гибели клеток, индуцируемой окислительным стрессом, с помощью бензохиноиданзамицина.

США 6653326 описывает способы увеличения экспрессии молекулярных шаперонов, включая HSP-70, с применением производных гидроксиламина, и, таким образом, лечения вызванных стрессом заболеваний, таких как удар, цереброваскулярная ишемия, коронарные заболевания, аллергические болезни, иммунопатологии, аутоиммунопатологии, заболевания вирусной или бактериальной природы, опухоли, заболевания кожи и/или слизистой оболочки, эпителиальное заболевание почечных канальцев, атеросклероз, легочная гипертония и травма головы.

Ввиду преимуществ, вызываемых повышенной экспрессией HSP-70 в клетках, способ, повышающий такую экспрессию или увеличивающий активность HSP-70, должен быть весьма благоприятен для профилактики и лечения различных заболеваний. Небольшие молекулы, повышающие либо экспрессию, либо функцию белков теплового шока, являются перспективными для терапии хронических или острых заболеваний человека.

Безусловно доказано, что соединения по настоящему изобретению индуцируют HSP-70. Следовательно, эти соединения целесообразны для профилактики и лечения состояний, при которых, как установлено, индукция HSP защищает от различных нарушений, таких как удар, инфаркт миокарда, воспалительные заболевания, заболевания вирусного происхождения, опухолевые заболевания, кровоизлияние в мозг, эндотелиальные дисфункции, диабетическая невропатия, гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, глаукома, сепсис, повреждения слизистой желудка, отторжение аллотрансплантата, хронические язвы у диабетических больных, нейродегенеративные заболевания, посттравматическое неврональное нарушение и возрастная дегенерация кожи.

Соединения, подобные описанным в данной заявке, не идентифицированы ни в каких опубликованных патентах, патентных заявках или журнальных статьях. Ряд описанных структурно подобных производных пропен-1-она и соответствующих аналогов, рассмотрен ниже.

Fathy NM et al. (Journal of the Chinese Chemical Society, 1988, 35, 365-72) описывают получение и характеристики некоторых новых производных 3-хинолинилхалькона, содержащих пиразолиновый, изоксазолиновый и пиридиновый цикл, проявляющих, как установлено, антибактериальную активность.

PCT публикации WO 03/097575 и WO 03/097576 описывают некоторые амино- и диаминофункциональные хальконы, полезные от некоторых бактериальных, а также паразитарных инфекций общей формулы (I)

где Ar¹ и Ar² независимо означают арил или гетероарил; V означает -CH=CH-; m равно 0, 1 или 2; p равно 0, 1 или 2; где сумма m и p равна, по меньшей мере, 1; Y¹ и Y² независимо означают амино- или диаминозаместитель формулы -Z-N(R¹)R² или -NR³-Z-N(R¹)R²; где Z означает бирадикал -(C(R_H)₂)_n-, где n означает целое число в пределах 1-6 и каждый из R_H независимо выбирают из группы, включающей водород или C_1-6алкил, или два R_H на одном и том же атоме углерода могут означать =О. Примерами таких соединений являются 1-{3-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]фенил}-3-фенилпропенон и 3-(4-дибутиламинофенил)-1-(3-диметиламинометилфенил)пропенон.

PCT публикация WO 95/06628 описывает получение хальконов, которые полезны от бактериальных, а также паразитарных инфекций.

PCT публикация WO 93/17671 также описывает получение хальконов общей формулы (I), полезных от бактериальных, а также паразитарных инфекций.

В вышеуказанных хальконах формулы (I) W означает -CR=CR- или -C≡C-, где каждый из R независимо означает водород, C_1-3алкил или галоген; Ar¹ и Ar² независимо означают фенил и 5- или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо; Y и X независимо означают AR_H или AZ, где A означает -О-, -S-, -NH- или -N(C_1-6алкил)-; R_H означает C_1-6алкил, C_1-6алкилен или C_1-6алкилин; Z означает H; m означает целое число от 0 до 2 и n означает целое число от 0 до 3.

JP 05025115 описывает получение производных фенилацетамида формулы (I) в качестве антилипидемических средств, ингибирующих ферменты ацил-кофермент A и холестеринакрилтрансфераза.

В указанных амидных соединениях формулы (I) R¹ и R² означают H, галоген, нитро, амино, OH, алкил, алкокси, арил; R³ и R⁴ означают H, галоген, амино, алкил, алкокси, R⁵ означает арил или арилалкил; A означает алкилен или алкенилен; X означает простую связь или N(R⁷) (R⁷ означает H, алкил, циклоалкил); Y означает алкилен, тиаалкилен или простую связь; Z означает CH или N; D и E означают H, R¹, R², H. Примером таких соединений является N-(2,6-диэтилфенил)-3-[4-[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтио)этокси]циннамоил]фенилацетамид.

JP 2003040888 описывает получение имидазолов формулы (I), обладающих ингибирующей активностью против адгезии синовиоцита на коллагене и продуцирования цитокина.

В указанном производном имидазола общей формулы (I) R¹ означает замещенный арил; каждый из R² и R³ означает H, замещенный гетероарил, либо R² и R³ вместе образуют эамещенный гетероарил; и R⁴ означает замещенный гетероарил.

WO 02/098875 описывает производные карболина общей формулы (I) в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (PDE5).

Некоторые структурно-подобные производные пропен-1-она и соответствующие аналоги упоминаются также как полезные в качестве индукторов белка теплового шока (HSP). PCT публикация WO 00/18390 описывает некоторые производные халькона общей формулы (I)

Как очевидно из общей формулы, присутствие -NO₂ группы на арильном кольце является существенным для активности молекул этого ряда. Кроме того, общая формула по WO 00/18390 включает замещенный или незамещенный фенильный цикл на карбонильной стороне еноновой цепи, тогда как замещенный или незамещенный 3-нитрофениловый цикл присутствует на олефиновой стороне еноновой цепи.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей изобретения является получение новых соединений общей формулы (I), его таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых сольватов, фармацевтически приемлемых солей или пролекарств и фармацевтически приемлемых композиций, содержащих вышеперечисленные соединения, полезных для лечения и/или профилактики сопровождающих патологический стресс заболеваний, таких как удар, инфаркт миокарда, воспаление, заболевания вирусного происхождения, опухолевые заболевания, кровоизлияние в мозг, эндотелиальные дисфункции, диабетическая невропатия, гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, глаукома, сепсис, повреждения слизистой желудка, отторжение аллотрансплантата, хронические язвы у диабетических больных, нейродегенеративные заболевания, посттравматическое неврональное нарушение и обусловленная старением кожная дегенерация, где основным механизмом является индукция белка теплового шока (HSP).

Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения соединений общей формулы (I).

Дальнейшей задачей изобретения является получение фармацевтически приемлемых композиций, содержащих соединения общей формулы (I).

Еще одной задачей изобретения является применение соединений общей формулы (I) в получении лекарственных средств, полезных для лечения заболеваний млекопитающих методом индукции HSP.

Дальнейшей задачей изобретения является разработка способа лечения заболеваний путем индукции HSP посредством введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединений общей формулы (I).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следовательно, настоящее изобретение относится к новым соединениям ряда 2-пропен-1-она общей формулы (I)

его производным, аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, полиморфам, фармацевтически приемлемым сольватам, фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или пролекарствам и фармацевтически приемлемым композициям, содержащим вышеперечисленные соединения, где Q означает гетероарильный цикл, указанный гетероарильный цикл, содержащий до 2 атомов азота, выбирают из

где Q необязательно замещен R₁ и/или R₂, и число заместителей выбирают от одного до шести;

R₁ в каждом случае независимо выбирают из -SO₂OR₇, -SO₂О(C_1-8алкил), -NHNH₂, -NHNHSO₂R₇, -NH(CH₂)_nR₄, -NHCO₂R₇, -NHCO₂(C_1-8алкил), -NHSO₂О(C_1-8алкил), -NHSO₂OR₇, -NHSO₂NH₂, -NH(CH₂)_nCOR₄, -NH(CH₂)_nOR₄, -NH(CH₂)_nSR₇, -NH(CH₂)_nSO₂R₇, -NH(CH₂)_nNHCOR₄, -NH(CH₂)_nN(C_1-8алкил)COR₄, -N(C_1-8алкил)(CH₂)_nNHCOR₄, -NH(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, -NH(CH₂)_nNHSO₂R₄, -NH(CH₂)_nN(C_1-8алкил)SO₂R₄, -NH(CH₂)_nN(NH₂)R₇, -NH(CH₂)_nN[N(C_1-8алкил)₂]R₇, -N(C_1-8алкил)CO₂R₇, -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)SO₂О(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)SO₂OR₇, -N(C_1-8алкил)SO₂NH₂, -N(C_1-8алкил)N(C_1-8алкил)₂, -N(C_1-8алкил)NH₂, -NHNHCO(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)NHCO(C_1-8алкил), -NHNHCOR₇, -N(C_1-8алкил)NHCOR₇, -N(C_1-8алкил)-(CH₂)_nR₄, -N(C_1-8алкил)(CH₂)_nCOR₄, -(CH₂)_nSO₂R₇, -(CH₂)_nCOR₄, -(CH₂)_nR₄, -(CH₂)_nNHSO₂R₄, -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)SO₂R₄, -(CH₂)_nNHCOR₇, -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)COR₇, -(CH₂)_nOR₄, -(CH₂)_nSR₄, -(CH₂)_nSR₃, -(CH₂)_nSO₂R₇, -(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, -(CH₂)_nN(NH₂)R₇ или -(CH₂)_nN[N(C_1-8алкил)₂]R₇;

R₂в каждом случае независимо выбирают из водорода, гидрокси, галогена, амино, C_1-8алкила, -О(C_1-8алкил), -S(C_1-8алкил), -SO₂(C_1-8алкил), оксо, тиоксо, моно(C_1-8алкил)амино, ди(C_1-8алкил)амино, -NHCO(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), -NHSO₂(C_1-8алкил), -NHSO₂CF₃, -N(C_1-8алкил)SO₂CF₃, -NHSO₂O(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)SO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)SO₂O(C_1-8алкил), -COOH, -CO₂(C_1-8алкил), -NHCO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), -CONH₂, -CONH(C_1-8алкил), -CON(C_1-8алкил)₂, формила, CF₃, CN, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nNH(C_1-8алкил), -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)₂, -(CH₂)_nO(C_1-8алкил), -SO₃H, -SO₂O(C_1-8алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(C_1-8алкил)₂, -SO₂NH(C_1-8алкил), -OSO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)SO₂NH₂, -NHSO₂NH(C_1-8алкил), -NHSO₂N(C_1-8алкил)₂, -N(C_1-8алкил)SO₂N(C_1-8алкил)₂, -NHSO₂NH₂, -NHC(NH)NH₂, -NHCONH₂, -NHC(O)NH(C_1-8алкил), -NHC(О)N(C_1-8алкил)₂, -N(C_1-8алкил)C(O)N(C_1-8алкил)₂, -NHNH₂, -N(C_1-8алкил)N(C_1-8алкил)₂, -N(C_1-8алкил)NH₂, тетразолила или трех-семичленного гетероциклила или гетероарильного цикла, содержащего до трех гетероатомов, независимо выбираемых из N, О или S, где указанный трех-семичленный гетероциклил или гетероарильный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-8алкила, -O(C_1-8алкил), нитро, амино, моно(C_1-8алкил)амино, ди(C_1-8алкил)амино, -NHCO(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), -NHSO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)SO₂(C_1-8алкил), -NHSO₂CF₃, -N(C_1-8алкил)SO₂CF₃, -COOH, -CONH₂, -CONH(C_1-8алкил), -CON(C_1-8алкил)₂, -CO₂(C_1-8алкил), -NHCO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), CF₃, CN, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nNH(C_1-8алкил), -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)₂, -CH₂O(C_1-8алкил), -NHSO₂NH₂, -N(C_1-8алкил)SO₂NH₂, -NHSO₂NH(C_1-8алкил), -NHSO₂N(C_1-8алкил)₂, -N(C_1-8алкил)SO₂N(C_1-8алкил)₂, -NHCONH₂, -NHCONH(C_1-8алкил), -NHCON(C_1-8алкил)₂, -N(C_1-8алкил)CON(C_1-8алкил)₂, -S(C_1-8алкил), -SO₂(C_1-8алкил), -SO₃H, -SO₂O(C_1-8алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(C_1-8алкил)₂, -SO₂NH(C_1-8алкил) или -NHC(NH)NH₂;

Y выбирают из группы, состоящей из

(a) -C(O)NR_aR_b,

(b) -NR_cC(X)NR_aR_b,

(c) -NR_cC(X)NR_dR_e,

(d) -NR_cC(O)OR_f,

(e) -NR_cC(O)C(O)R_g;

X выбирают из О или S;

R_a и R_b вместе с атомами, к которым присоединены, образуют трех-десятичленный моноциклический или бициклический гетероциклил или гетероарильный цикл, выбираемый из группы, состоящей из азиридинила, азепанила, азетидинила, азоканила, азепинила, диазепанила, диазоканила, гексагидропиридазинила, гексагидропиримидинила, изотиазолидинила, изоксазолидонила, имидазолила, имидазолидинила, морфолинила, оксазолидонила, оксазоланила, оксазетанила, пиперазинила, пиперазинонила, пиперидинила, пиперидонила, пирролидинила, пирролинила, пирроила, пирролонила, пирролидонила, пиразолила, пиразолонила, тиоморфолинила, тиоморфолин-1,1-диоксида, тиазолидинила, тиазепанила, тиазинила, тиазоканила, тиазетанила, триазолила, индолила, индолинила, индазолила, тетрагидрохинолила, тетрагидроизохинолила или бензимидазолила, где указанный трех-десятичленный моноциклический или бициклический гетероциклил или гетероарильный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из

(1) галогена, (2) гидрокси, (3) необязательно замещенного C_1-8алкила, где заместители выбирают из амино, C_1-3алкокси, моно(C_1-3алкил)амино, ди(C_1-3алкил)амино и гидрокси, (4) -O(C_1-8алкил), (5) нитро, (6) амино, (7) моно(C_1-8алкил)амино, (8) ди(C_1-8алкил)амино, (9) -COOH, (10) -CO(C_1-8алкил), (11) -CONH₂, (12) -CONH(C_1-8алкил), (13) -CON(C_1-8алкил)₂, (14) -CO₂(C_1-8алкил), (15) формила, (16) =NOH, (17) CF₃, (18) CN, (19) -NHSO₂NH₂, (20) -NHCO(C_1-8алкил), (21) -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), (22) -NHSO₂(C_1-8алкил), (23) -N(C_1-8алкил)SO₂(C_1-8алкил), (24) -NHSO₂CF₃, (25) -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), (26) -N(C_1-8алкил)SO₂CF₃, (27) -N(C_1-8алкил)SO₂NH₂, (28) -NHSO₂NH(C_1-8алкил), (29) -NHSO₂N(C_1-8алкил)₂, (30) -N(C_1-8алкил)SO₂N(C_1-8алкил)₂, (31) -NHCONH₂, (32) -NHCONH(C_1-8алкил), (33) -NHCON(C_1-8алкил)₂, (34) -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), (35) -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), (36) -N(C_1-8алкил)CON(C_1-8алкил)₂, (37) -S(C_1-8алкил), (38) -SO₂(C_1-8алкил), (39) -SO₃H, (40) -SO₂O(C_1-8алкил), (41) -SO₂NH₂, (42) -SO₂N(C_1-8алкил)₂, (43) -SO₂NH(C_1-8алкил), (44) -NHC(NH)NH₂, (45) фенила, незамещенного или замещенного одним-двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, нитро, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, гидрокси, амино, моно(C_1-8алкил)амино, ди(C_1-8алкил)амино, -NHCO(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), -NHCO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), -NHNH₂, -N(C_1-8алкил)N(C_1-8алкил)₂ и -N(C_1-8алкил)NH₂, (46) пиридила, незамещенного или замещенного одним-двумя заместителями, выбираемыми из галогена, C_1-3алкила и C_1-3алкокси, (47) -CO-(необязательно замещенного гетероарила), (48) -CO-(необязательно замещенного гетероциклила), (49) -O-(необязательно замещенного гетероарила), (50) -O-(необязательно замещенного гетероциклила), (51) необязательно замещенного гетероциклила, (52) -NH-(необязательно замещенного гетероциклила),

где заместителями на необязательно замещенном гетероариле и гетероциклиле являются одна-две группы, независимо выбираемые из гидрокси, C_1-8алкила, -O(C_1-8алкил), оксо, тиоксо, амино, моно(C_1-8алкил)амино, ди(C_1-8алкил)амино, -NHCO(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), -NHCO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), -NHNH₂; -N(C_1-8алкил)N(C_1-8алкил)₂, -NHSO₂(C_1-8алкил), -NHSO₂NH₂ или -N(C_1-8алкил)NH₂;

R_c и R_d независимо выбирают из водорода или C_1-6алкила;

R_e выбирают из R₇, -SO₂R₇, -SO₂R₃, -SO₂R₄, -COR₇, -(CH₂)_nR₇, -(CH₂)_nCOR₇, -(CH₂)_nOR₇, -(CH₂)_nSR₇, -(CH₂)_nSO₂R₇, -(CH₂)_nNHCOR₇, -(CH₂)_nNHSO₂R₇, -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)COR₇, -(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, -(CH₂)_nNHSO₂R₄, -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)SO₂R₄, -(CH₂)_nN(NH₂)R₇, -(CH₂)_nN[N(C_1-8алкил)₂]R₇, -NHSO₂R₇, необязательно замещенного C_1-8алкила, где заместители выбирают из группы, состоящей из C_1-3алкокси, амино, моно(C_1-8алкил)амино, ди(C_1-3алкил)амино или гидрокси;

R_f выбирают из группы, состоящей из (1) необязательно замещенного C_1-8алкила, где заместители выбирают из группы, состоящей из C_1-3алкокси, амино, моно(C_1-3алкил)амино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкила, фенила или гидрокси, (2) -R₃, (3) -R₄, (4) фенила, незамещенного или замещенного R₂, (5) -(CH₂)_nR₇, (6) -(CH₂)_nCOR₇, (7) -(CH₂)_nNR_cR₇, (8) -(CH₂)_nNHSO₂R₇, (9) -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)SO₂R₇, (10) -(CH₂)_nNHCOR₇, (11) -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)COR₇, (12) -(CH₂)_nOR₇, (13) -(CH₂)_nSR₇, (14) -(CH₂)_nSO₂R₇, (15) -(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, (16) -(CH₂)_nN(NH₂)R₇, (17) -(CH₂)_nN{N(C_1-8алкил)₂}R₇ или (18) CCl₃;

R_g выбирают из группы, состоящей из (1) моно(C_1-8алкил)амино, (2) ди(C_1-8алкил)амино, (3) NH₂, (4) -NHR₇, (5) -NR_c(CH₂)_nR₇, (6) -NR_c(CH₂)_nCOR₇, (7) -NH(CH₂)_nO(C_1-8алкил), (8) -NR_c(CH₂)_nOR₇, (9) -NR_c(CH₂)_nNHSO₂R₇, (10) -NR_с(CH₂)_nN(C_1-8алкил)SO₂R₇, (11) -NR_c(CH₂)_nSO₂R₇, (12) -NR_cSO₂R₇, (13) -NR_c(CH₂)_nSR₇, (14) -N(NH₂)R₇, (15) -N[N(C_1-8алкил)₂]R₇, (16) -NR_c(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, (17) -NR_c(CH₂)_nN(NH₂)R₇, (18) -NR_c(CH₂)_nN[N(C_1-8алкил)₂]R₇, (19) -NR_c(CH₂)_nNHCOR₇, (20) -NHNHSO₂R₇, (21) необязательно замещенного трех-десятичленного моноциклического или бициклического гетероциклила или гетероарильного цикла, присоединенного по атому азота в цикле и выбираемого из группы, состоящей из азиридинила, азепанила, азетидинила, азоканила, азепинила, диазепанила, диазоканила, гексагидропиридазинила, гексагидропиримидинила, изотиазолидинила, изоксазолидонила, имидазолила, имидазолидинила, морфолинила, оксазолидонила, оксазоланила, оксазетанила, пиперазинила, пиперазинонила, пиперидинила, пиперидонила, пирролидинила, пирролинила, пирроила, пирролонила, пирролидонила, пиразолила, пиразолонила, тиоморфолинила, тиоморфолин-1,1-диоксида, тиазолидинила, тиазепанила, тиазинила, тиазоканила, тиазетанила, триазолила, индолила, индолинила, индазолила, тетрагидрохинолила, тетрагидроизохинолила или бензимидазолила,

где заместителями на указанном необязательно замещенном трех-десятичленном моноциклическом или бициклическом гетероциклиле являются 1, 2 или 3 группы, независимо выбираемые из (1) галогена, (2) гидрокси, (3) C_1-8алкила, незамещенного или замещенного C_1-3алкокси, амино, моно(C_1-3алкил)амино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкила и гидрокси, (4) -O(C_1-8алкил), (5) нитро, (6) амино, (7) моно(C_1-8алкил)амино, (8) ди(C_1-8алкил)амино, (9) -COOH, (10) -CO(C_1-8алкил), (11) -CONH₂, (12) -CONH(C_1-8алкил), (13) -CON(C_1-8алкил)₂, (14) -CO₂(C_1-8алкил), (15) формила, (16) =NOH, (17) CF₃, (18) CN, (19) -NHSO₂NH₂, (20) -NHCO(C_1-8алкил), (21) -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), (22) -NHSO₂(C_1-8алкил), (23) -N(C_1-8алкил)SO₂(C_1-8алкил), (24) -NHSO₂CF₃, (25) -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), (26) -N(C_1-8алкил)SO₂CF₃, (27) -N(C_1-8алкил)SO₂NH₂, (28) -NHSO₂NH(C_1-8алкил), (29) -NHSO₂N(C_1-8алкил)₂, (30) -N(C_1-8алкил)SO₂N(C_1-8алкил)₂, (31) -NHCONH₂, (32) -NHCONH(C_1-8алкил), (33) -NHCON(C_1-8алкил)₂, (34) -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), (35) -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), (36) -N(C_1-8алкил)CON(C_1-8алкил)₂, (37) -S(C_1-8алкил), (38) -SO₂(C_1-8алкил), (39) -SO₃H, (40) -SO₂O(C_1-8алкил), (41) -SO₂NH₂, (42) -SO₂N(C_1-8алкил)₂, (43) -SO₂NH(C_1-8алкил), (44) -NHC(NH)NH₂,

n выбирают в каждом случае независимо из 1, 2 или 3;

R₃ в каждом случае означает необязательно замещенный моноциклический трех-семичленный гетероарильный цикл, содержащий один-три гетероатома, независимо выбираемых из N, О или S, где замещение осуществляется 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными R₂;

R₄ в каждом случае означает необязательно замещенный моноциклический трех-семичленный гетероциклический цикл, содержащий один-три гетероатома, независимо выбираемых из N, О или S, где замещение осуществляется 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными R₂;

R₅ в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила или CF₃;

R₆ в каждом случае представлен 1 или 2 группами, независимо выбираемыми из водорода, -O(C_1-8алкил), галогена, C_1-6алкила, моно(C_1-6алкил)амино или ди(C_1-6алкил)амино;

R₇ в каждом случае означает

1. необязательно замещенный моноциклический пяти-семичленный арил;

2. необязательно замещенный моноциклический трех-семичленный гетероарил или гетероциклил, содержащий один-три гетероатома, независимо выбираемых из N, О или S,

где замещение на R₇ осуществляется 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными R₂;

при условии, что когда Y означает NR_cC(X)NR_dR_e и R_c = R₇, R₇ не может означать фуран, тиофен, изоксазол, изотиазол и фенил.

Ряд конкретных соединений, представляющих особый интерес, в рамках приведенной выше формулы (I), состоящих из следующих соединений и соответствующих фармацевтически приемлемых солей:

1-[4-(Морфолин-4-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 1);

1-[4-(3-Хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-она (соединение № 2);

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 3);

Амида 1-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение № 4);

Изопропилового эфира 1-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 5);

1-[4-(Пиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 6);

1-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 7);

1-(4-Нитрофенил)-4-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперазин-2-она (соединение № 8);

1-[4-(3-Хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 9);

3-Хинолин-2-ил-1-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]пропенона (соединение № 10);

1-[4-(Пирролидин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 11);

1-[4-(Пиперидин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 12);

Метилового эфира 4-морфолин-4-ил-2-(3-оксо-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]пропенил)хинолин-6-карбоновой кислоты (соединение № 13);

1-{4-[4-(3-Метилбутил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 14);

1-{4-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 15);

1-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 16);

N-(4-{2-Оксо-4-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперазин-1-ил}фенил)ацетамида (соединение № 17);

Метилового эфира 4-имидазол-1-ил-2-[3-оксо-3-(4-трихлорметоксикарбониламинофенил)пропенил]хинолин-6-карбоновой кислоты (соединение № 18);

{4-[3-(4-Морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}амида пирролидин-1-карбоновой кислоты (соединение № 19);

3-Хинолин-2-ил-1-{4-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пропенона (соединение № 20);

1-{4-[4-(Фуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 21);

1-[4-(4-Пиридин-4-илпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 22);

Этилового эфира {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 23);

2,2-Диметилпропилового эфира {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 24);

1-{4-[3-(4-Морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-трифторметилфенил)мочевины (соединение № 25);

1-Бензолсульфонил-3-{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 26);

Этилового эфира 4-(3-{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}уреидо)бензойной кислоты (соединение № 27);

1-[4-(4-Этилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 28);

Этилового эфира {4-[3-(4-пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 29);

Изобутилового эфира {4-[3-(4-пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 30);

Этилового эфира {4-[3-(2-пирролидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 31);

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-(6-трифторметилхинолин-2-ил)пропенона (соединение № 32);

1-Пиридин-2-ил-3-{4-[3-(2-пирролидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 33);

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-(6-метилсульфанилхинолин-2-ил)пропенона (соединение № 34);

1-{4-[3-(5,6,7-Триметокси-6,7-дигидрохинолин-2-ил)акрилоил]бензоил}пиперидин-4-она (соединение № 35);

1-[4-(Тиоморфолин-4-карбонил)фенил]-3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)пропенона (соединение № 36);

3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]пропенона (соединение № 37);

1-{4-[3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)акрилоил]бензоил}пиперидин-4-она (соединение № 38);

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хиноксалин-2-илпропенона (соединение № 39);

1-[4-(Пирролидин-1-карбонил)фенил]-3-хиноксалин-2-илпропенона (соединение № 40);

1-[4-(3-Хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-она (соединение № 41);

3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)-1-[4-(пиразол-1-карбонил)фенил]пропенона (соединение № 42);

1-[4-(2,3-Дигидроиндол-1-карбонил)фенил]-3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)пропенона (соединение № 43);

1-[4-(3-Диметиламинопиразол-1-карбонил)фенил]-3-хиноксалин-2-илпропенона (соединение № 44);

1-[4-(3-Хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-оноксима (соединение № 45);

Амида 2-{3-[4-(3-диметиламинопиразол-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}хинолин-6-сульфоновой кислоты (соединение № 46);

Амида 2-{3-[4-(3,5-диметилпиразол-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил)хинолин-6-сульфоновой кислоты (соединение № 47);

1-[4-(Пиразол-1-карбонил)фенил]-3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)пропенона (соединение № 48);

1-[4-(3,5-Диметилпиразол-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 49);

1-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-(2-пирролидин-1-илхинолин-3-ил)пропенона (соединение № 50);

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)пропенона (соединение № 51);

1-[4-(3,5-Диметилпиразол-1-карбонил)фенил]-3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)пропенона (соединение № 52);

1-{4-[3-(4-Пиперидин-1-ил-6-трифторметилхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2,3,4-триметоксифенил)мочевины (соединение № 53);

1-[4-(4-Пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 54);

1-[4-(Пиразол-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенон (соединение № 55);

3-[6-(1-Метил-5-трифторметил-1H-пиразол-3-ил)хинолин-2-ил]-1-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]пропенона (соединение № 56);

1-Циклогексил-3-{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 57);

2,2-Диметил-N-(2-{3-оксо-3-[4-(пиразол-1-карбонил)фенил]пропенил}хинолин-6-ил)пропионамида (соединение № 58);

1-Бензолсульфонил-3-{4-[3-(6-метил-4-пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 59);

Изопропилового эфира 1-{4-[3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)акрилоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 60);

{4-[3-(2-Пирролидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}амида пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение № 61);

3-(6-Метилсульфанил-4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)-1-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]пропенона (соединение № 62);

3-(6-Метансульфонил-4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)-1-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]пропенона (соединение № 63);

Этилового эфира {4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 64);

1-Бензоил-3-{4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 65);

Фенилового эфира {4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 66);

2-Морфолин-4-илэтилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 67);

Тиофен-2-илметилового эфира {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 68);

Метилового эфира {5-метокси-2-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 69);

Этилового эфира пропил-{4-[3-(2-пирролидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 70);

Фенилового эфира {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 71);

2,2-Диметил-N-{1-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-ил}пропионамида (соединение № 72);

Диметиламида 1-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 73);

Метилового эфира {4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 74);

1-(4-Метилбензолсульфонил)-3-{4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 75);

Этилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 76);

N-{4-[3-(2-Морфолин-4-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}оксаламида (соединение № 77);

2-Морфолин-4-ил-N-{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)-акрилолил]фенил}-2-оксоацетамида (соединение № 78);

2-Морфолин-4-ил-N-{4-[3-(2-морфолин-4-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}-2-оксоацетамида (соединение № 79);

N-{4-[3-(2-Пиперидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}оксаламида (соединение No. 80);

2-Морфолин-4-ил-2-оксо-N-{4-[3-(2-пиперидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}ацетамида (соединение № 81);

N-{4-[3-(4-Морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-N'-пропилоксаламида (соединение № 82);

2-Морфолин-4-(1-N-(4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-2-оксоацетамида (соединение № 83);

Фенилового эфира (4-{3-[6-(3,5-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 84);

N-{4-[3-(4-Морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-2-оксо-2-пиперидин-1-илацетамида (соединение № 85);

5'-[3-Оксо-3-(4-феноксикарбониламинофенил)пропенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты (соединение № 86);

2-Оксо-2-пиперидин-1-ил-N-{4-[3-(4-пиррол-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}ацетамида (соединение № 87);

2-Морфолин-4-ил-2-оксо-N-(4-[3-(4-пиррол-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил)ацетамида (соединение № 88);

C,C,C-Трифтор-N-{1-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-ил}метансульфонамида (соединение № 89);

Пиридин-2-илметилового эфира {4-[3-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 90);

4-Фторбензилового эфира {4-[3-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 91);

2-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)этилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)-акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 92);

Фуран-2-илметилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 93);

3-Фенилаллилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 94);

2-Пиперидин-1-илэтилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 95);

Метилового эфира {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 96);

3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)-1-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]пропенона (соединение № 97);

3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)-1-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]пропенона (соединение № 98);

1-[4-(3,5-Диметилпиразол-1-карбонил)фенил]-3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)пропенона (соединение № 99);

1-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)пропенона (соединение № 100);

1-{4-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)пропенона (соединение № 101);

Диметиламида 1-{4-[3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)акрилоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 102);

N-(1-{4-[3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)акрилоил]бензоил}пиперидин-4-ил)-2,2-диметилпропионамида (соединение № 103);

Изопропилового эфира 1-{4-[3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)акрилоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 104);

Амида 1-{4-[3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)акрилоил]бензоил}пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение № 105);

3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)-1-[4-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-карбонил)фенил]пропенона (соединение № 106);

2-{3-[4-(Морфолин-4-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}-3H-хиназолин-4-она (соединение № 107);

2-{3-Оксо-3-[4-(пиразол-1-карбонил)фенил]пропенил}-3H-хиназолин-4-она (соединение № 108);

2-{3-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}-3H-хиназолин-4-она (соединение № 109);

Фенилового эфира (4-{3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 110);

Метилового эфира (4-{3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 111);

Этилового эфира (4-{3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 112);

1-Бензолсульфонил-3-(4-{3-[6-(3,5-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]акрилоил}фенил)мочевины (соединение № 113);

N-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-2-оксо-2-пиперидин-1-илацетамида (соединение № 114);

N-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}оксаламида (соединение № 115);

2-Оксо-2-пиперидин-1-ил-N-{4-[3-(2-пиперидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}ацетамида (соединение № 116);

2-Оксо-2-пиперидин-1-ил-N-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение № 117);

2-Морфолин-4-ил-2-оксо-N-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение № 118);

N-Пропил-N'-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 119);

N-[4-(3-Хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 120);

N-(2-Метоксиэтил)-N'-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 121);

l-{4-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хиноксалин-2-илпропенона (соединение № 122);

3-Хиноксалин-2-ил-1-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]пропенона (соединение № 123);

Изопропилового эфира 1-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 124);

1-[4-(4-Пиридин-4-илпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хиноксалин-2-илпропенона (соединение № 125);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)мочевины (соединение № 126);

1-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 127);

2,2-Диметил-N-{1-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-ил}пропионамида (соединение № 128);

2-Пиперазин-1-илэтилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 129);

N-(2-Морфолин-4-илэтил)-N'-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 130);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиридин-2-сульфонил)этил]мочевины (соединение № 131);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиридин-2-илсульфанил)этил]мочевины (соединение № 132);

1-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил]-3-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 133);

N-(2-Морфолин-4-илэтил)-N'-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}оксаламида (соединение № 134);

1-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 135);

N-(2-{3-[4-(3-Хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]уреидо}этил)бензолсульфонамида (соединение № 136);

N-[4-(3-Хинолин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 137);

2-Морфолин-4-ил-2-оксо-N-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение № 138);

1-Бензолсульфонилгидразино-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 139);

1-(2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 140);

1-[2-(Пиридин-4-илокси)этил]-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 141);

1-(Морфолин-4-сульфонил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 142);

Пиперидин-4-илового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 143);

4-(3-{4-[3-(4-Морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}уреидо)бензойной кислоты (соединение № 144);

4-(3-{4-[3-(4-Пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}уреидо)бензойной кислоты (соединение № 145);

1-(4-Метилтиофен-2-ил)-3-{4-[3-(4-пиперидин-1-ил-6-трифторметилхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 146);

N-(2-{3-[4-(3-Диметиламинопиразол-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}хинолин-6-ил)-2,2-диметилпропионамида (соединение № 147);

1-[4-(Морфолин-4-карбонил)фенил]-3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)пропенона(соединение № 148);

1-{4-[3-(4-Пиперидин-1-ил-6-трифторметилхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-пиридин-2-илмочевины (соединение № 149);

l-Циклогексил-3-{4-[3-(4-пиперидин-1-ил-6-трифторметилхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 150);

1-[4-(4-Метоксипиперидин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 151);

1-[4-(Пиразол-1-карбонил)фенил]-3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)пропенона (соединение № 152);

1-[4-(3,5-Диметилпиразол-1-карбонил)фенил]-3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)пропенона (соединение № 153);

Изопропилового эфира 1-(4-[3-(3,4,5,6-Тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]бензоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 154);

1-[2-(Пиридин-2-илсульфанил)этил]-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 155);

2-(Пиридин-2-сульфонил)этилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 156);

2-(Пиридин-2-илсульфанил)этилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 157);

2-Бензолсульфониламиноэтилового эфира [4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 158);

2-(N-пиридин-2-илгидразино)этилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 159);

1-{2-[N-(6-Метилпиридин-2-ил)гидразино]этил}-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 160);

1-[4-(Пиразол-1-карбонил)фенил]-3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-ил)бут-2-ен-1-она (соединение № 161);

4,4,4-Трифтор-1-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-3-хинолин-3-илбут-2-ен-1-она (соединение № 162);

N-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-3-ил)бут-2-еноил]фенил}-2-оксо-2-пиперидин-1-илацетамида (соединение № 163);

2-Морфолин-4-ил-2-оксо-N-[4-(4,4,4-трифтор-3-хинолин-3-илбут-2-еноил)фенил]ацетамида (соединение № 164);

{4-[4,4,4-Трифтор-3-(4-морфолин-4-илхинолин-3-ил)бут-2-еноил]фенил}амида морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение № 165);

{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-3-ил)бут-2-еноил]фенил}амида морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение № 166);

N-[2-(3-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}уреидо)этил]никотинамида (соединение № 167);

1-[2-(Пиперидин-4-илокси)этил]-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 168);

Фуран-2-илметилового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 169);

Пиридин-2-илметилового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 170);

2-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)этилового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 171);

2-[1,2,4]Триазол-1-илэтилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 172);

2-[1,2,4]Триазол-1-илэтилового эфира (4-[3-(6-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 173);

Тиофен-2-илметилового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 174);

2-{3-Оксо-3-[4-(тиофен-2-илметоксикарбониламино)фенил]пропенил}хинолин-6-карбоновой кислоты (соединение № 175);

Тиофен-2-илметилового эфира {4-[3-(6-[1,2,4]триазол-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 176);

Тиофен-2-илметилового эфира {4-[3-(6-тетразол-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 177);

Пиридин-2-илметилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 178);

Пиридин-2-илметилового эфира 4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 179);

Пиперидин-4-илового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 180);

1-Метил-1H-пиррол-3-илового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 181);

Изоксазол-3-илового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 182);

1-Метил-1H-имидазол-4-илметилового эфира [4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 183);

2-(4-Метилпиперазин-1-сульфониламино)этилового эфира [4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение №184);

2-(4-Метилпиперазин-1-сульфониламино)этилового эфира [4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 185);

2-Бензолсульфониламиноэтилового эфира (4-(3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил)фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 186);

2-[(4-Метилпиперазин-1-карбонил)амино]этилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 187);

2-[(4-Метилпиперазин-1-карбонил)амино]этилового эфира [4-(3-хинолин-2-илакрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 188);

2-(N-Пиридин-2-илгидразино)этилового эфира [4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 189);

2-[N-(5-Метилизоксазол-3-ил)гидразино]этилового эфира [4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 190);

2-(N'-Бензолсульфонилгидразино)этилового эфира [4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 191);

l-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтил)мочевины (соединение № 192);

1-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 193);

1-(2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-3-{4-[3-(6-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил)мочевины (соединение № 194);

1-[2-(Пиридин-2-сульфонил)этил]-3-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 195);

1-{4-[3-(6-Пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиперидин-4-сульфонил)этил]мочевины (соединение № 196);

(2-(3-[4-(3-{хинолин-2-илакрилоил)фенил]уреидо}этил)амида 4-метилпиперазин-1-сульфоновой кислоты (соединение № 197);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиперидин-4-илсульфанил)этил]мочевины (соединение № 198);

1-{2-[N-(1-Метилпиперидин-4-ил)гидразино]этил}-3-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 199);

1-{2-[N-(1-Метилпиперидин-4-ил)гидразино]этил}-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 200);

1-{2-[N-(6-Метилпиридин-2-ил)гидразино]этил}-3-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 201);

1-(2-Пиперазин-1-илэтил)-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 202);

1-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 203);

1-(2-Пиперазин-1-илэтил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 204);

1-{4-[3-(6-Пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-пиперидин-1-илэтил)мочевины (соединение № 205);

1-{4-[3-(6-Пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-тиоморфолин-1,1-диоксид-4-илэтил)мочевины (соединение № 206);

1-(2-Пиперазин-1-илэтил)-3-{4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 207);

[2-(3-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}уреидо)этил]амида пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 208);

N-(2-{3-[4-(3-Пиридин-2-илакрилоил)фенил]уреидо}этил)никотинамида (соединение № 209);

1-[2-(N'-Бензолсульфонилгидразино)этил]-3-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 210);

1-[2-(N'-Бензолсульфонилгидразино)этил]-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 211);

1-(Пиперазин-1-сульфонил)-3-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 212);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(пиперазин-1-сульфонил)мочевины (соединение № 213);

1-(Пиперазин-1-сульфонил)-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 214);

1-(Пиперазин-1-сульфонил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 215);

N-(2-Пиперазин-1-илэтил)-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 216);

N-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-N'-(2-пиперазин-1-илэтил)оксаламида (соединение № 217);

1-[2-({4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фениламинооксалил}амино)ацетил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 218);

N-(2-Оксо-2-пиперазин-1-илэтил)-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 219);

N-[4-(3-Пиридин-2-илакрилоил)фенил]-N'-[2-(пиридин-2-илсульфонил)этил]оксаламида (соединение № 220);

N-[2-(Пиперидин-4-илсульфанил)этил]-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 221);

N-[2-(Пиридин-2-сульфонил)этил]-N'-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 222);

2-[N-(6-Метилпиридин-2-ил)гидразино]-2-оксо-N-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение № 223);

2-Оксо-2-(N-фенилгидразино)-N-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение № 224);

2-Оксо-2-(пиперазин-1-сульфониламино)-N-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение № 225);

2-Бензолсульфониламино-2-оксо-N-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение № 226);

N-[2-(Пиперазин-1-сульфониламино)этил]-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 227);

2-(N'-Бензолсульфонилгидразино)-2-оксо-N-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение № 228);

N-{2-[N-(6-Метилпиридин-2-ил)гидразино]этил}-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 229);

N-{2-[(Пиперазин-1-карбонил)амино]этил}-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 230);

N-{2-[(Пиридин-3-карбонил)амино]этил}-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 231);

N-{2-[(Пиперидин-4-карбонил)амино]этил}-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 232);

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-{6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино]пиридин-2-ил}пропенона (соединение № 233);

Этилового эфира (2-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}хинолин-6-ил)карбаминовой кислоты (соединение № 234);

Фенилового эфира (6-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (соединение № 235);

1-[4-(Морфолин-4-карбонил)фенил]-3-(6-[(пиперидин-1-илметил)амино]пиридин-2-ил)пропенона (соединение № 236);

1-[4-(3-Диметиламинопиразол-1-карбонил)фенил]-3-[6-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтиламино)пиридин-2-ил]пропенона (соединение № 237);

1-[4-(Пиперазин-1-карбонил)фенил]-3-{6-[2-(пиридин-2-сульфонил)этиламино]пиридин-2-ил}пропенона (соединение № 238);

N'-(6-{3-оксо-3-[4-(пиперидин-1-карбонил)фенил]пропенил}пиридин-2-ил)гидразида бензолсульфоновой кислоты (соединение № 239);

Этилового эфира (6-{3-[4-(3-бензолсульфонилуреидо)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (соединение № 240);

(4-{3-[6-(2-Пиперидин-1-илэтиламино)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)амида морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение № 241);

Этилового эфира {2-[3-(4-этоксикарбониламинофенил)-3-оксопропенил]хинолин-6-ил}карбаминовой кислоты (соединение № 242);

Этилового эфира {2-[3-оксо-3-(4-феноксикарбониламинофенил)пропенил]хинолин-4-ил)карбаминовой кислоты (соединение № 243);

Метилового эфира [2-(3-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетиламино]фенил}-3-оксопропенил)хинолин-4-ил]карбаминовой кислоты (соединение № 244);

1-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-(4-{3-[6-(2-пиперидин-1-илэтиламино)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)мочевины (соединение № 245);

1-[4-(3-Диметиламинопиразол-1-карбонил)фенил]-3-{6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтиламино]пиридин-2-ил}пропенона (соединение № 246);

N-(1-{4-[4-(3-Пиридин-2-илакрилоил)бензоил]пиперазин-1-ил}пиперидин-4-ил)метансульфонамида (соединение № 247);

(1-{4-[4-(3-Пиридин-2-илакрилоил)бензоил]пиперазин-1-ил}пиперидин-4-ил)сульфонилмочевины (соединение № 248);

1-{4-[4-(4-Циклогексиламинопиперидин-1-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-пиридин-2-илпропенона (соединение № 249);

Метилового эфира [6-(3-оксо-3-{4-[4-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбонил]фенил}пропенил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (соединение № 250);

Этилового эфира [6-(3-оксо-3-{4-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбонил]фенил}пропенил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (соединение № 251).

Предпочтительный вариант осуществления изобретения включает те соединения формулы (I), где

Q является таким, как указано выше, и может быть незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, обозначенными R₂;

R₂ в каждом случае независимо выбирают из водорода, гидрокси, галогена, амино, -C_1-8алкила, -О(C_1-8алкил), -S(C_1-8алкил), -SO₂(C_1-8алкил), оксо, тиоксо, моно(C_1-8алкил)амино, ди(C_1-8алкил)амино, -NHCO(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), -NHSO₂(C_1-8алкил), -NHSO₂CF₃, -N(C_1-8алкил)SO₂CF₃, -NHSO₂O(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)SO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)SO₂O(C_1-8алкил), -COOH, -CO₂(C_1-8алкил), -NHCO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), -CONH₂, -CONH(C_1-8алкил), -CON(C_1-8алкил)₂, формила, CF₃, CN, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nNH(C_1-8алкил), -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)₂, -(CH₂)_nO(C_1-8алкил), -SO₃H, -SO₂O(C_1-8алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(C_1-8алкил)₂, -SO₂NH(C_1-8алкил), -OSO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)SO₂NH₂, -NHSO₂NH(C_1-8алкил), -NHSO₂N(C_1-8алкил)₂, -N(C_1-8алкил)SO₂N(C_1-8алкил)₂, -NHSO₂NH₂, -NHC(NH)NH₂, -NHCONH₂, -NHC(O)NH(C_1-8алкил), -NHC(О)N(C_1-8алкил)₂, -N(C_1-8алкил)C(O)N(C_1-8алкил)₂, -NHNH₂, -N(C_1-8алкил)N(C_1-8алкил)₂, -N(C_1-8алкил)NH₂, тетразолила или трех-семичленного гетероциклила или гетероарильного цикла, содержащего до трех гетероатомов, независимо выбираемых из N, О или S, где указанный трех-семичленный гетероциклил или гетероарильный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-8алкила, -O(C_1-8алкил), нитро, амино, моно(C_1-8алкил)амино, ди(C_1-8алкил)амино, -NHCO(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), -NHSO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)SO₂(C_1-8алкил), -NHSO₂CF₃, -N(C_1-8алкил)SO₂CF₃, -COOH, -CONH₂, -CONH(C_1-8алкил), -CON(C_1-8алкил)₂, -CO₂(C_1-8алкил), -NHCO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), CF₃, CN, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nNH(C_1-8алкил), -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)₂, -CH₂O(C_1-8алкил), -NHSO₂NH₂, -N(C_1-8алкил)SO₂NH₂, -NHSO₂NH(C_1-8алкил), -NHSO₂N(C_1-8алкил)₂, -N(C_1-8алкил)SO₂N(C_1-8алкил)₂, -NHCONH₂, -NHCONH(C_1-8алкил), -NHCON(C_1-8алкил)₂, -N(C_1-8алкил)CON(C_1-8алкил)₂, -S(C_1-8алкил), -SO₂(C_1-8алкил), -SO₃H, -SO₂O(C_1-8алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(C_1-8алкил)₂, -SO₂NH(C_1-8алкил) или -NHC(NH)NH₂;

Y выбирают из группы, состоящей из

(a) -C(O)NR_aR_b,

(b) -NR_cC(X)NR_aR_b,

(c) -NR_cC(X)NR_dR_e,

(d) -NR_cC(O)OR_f,

(e) -NR_cC(O)C(O)R_g;

X выбирают из О или S;

R_a и R_b вместе с атомами, к которым присоединены, образуют трех-десятичленный моноциклический или бициклический гетероциклил или гетероарильный цикл, выбираемый из группы, состоящей из азиридинила, азепанила, азетидинила, азоканила, азепинила, диазепанила, диазоканила, гексагидропиридазинила, гексагидропиримидинила, изотиазолидинила, изоксазолидонила, имидазолила, имидазолидинила, морфолинила, оксазолидонила, оксазоланила, оксазетанила, пиперазинила, пиперазинонила, пиперидинила, пиперидонила, пирролидинила, пирролинила, пирроила, пирролонила, пирролидонила, пиразолила, пиразолонила, тиоморфолинила, тиоморфолин-1,1-диоксида, тиазолидинила, тиазепанила, тиазинила, тиазоканила, тиазетанила, триазолила, индолила, индолинила, индазолила, тетрагидрохинолила, тетрагидроизохинолила или бензимидазолила, где указанный трех-десятичленный моноциклический или бициклический гетероциклил или гетероарильный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из

(1) фенила, незамещенного или замещенного одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гидрокси, моно(C_1-8алкил)амино, ди(C_1-8алкил)амино, -NHCO(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), -NHCO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), -NHNH₂, -N(C_1-8алкил)N(C_1-8алкил)₂ и -N(C_1-8алкил)NH₂,

(2) =NOH, (3) необязательно замещенный гетероциклил, (4)-O-необязательно замещенный гетероарил, (5) -O-необязательно замещенный гетероциклил, (6) -CO-необязательно замещенный гетероарил или (7) -CO-необязательно замещенный гетероциклил,

где заместитель на необязательно замещенном гетероариле и гетероциклиле представляет собой отдельную группу, выбираемую из группы, включающей гидрокси, C_1-8алкил, -O(C_1-8алкил), оксо, тиоксо, амино, моно(C_1-8алкил)амино, ди(C_1-8алкил)амино, -NHCO(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), -NHCO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), -NHNH₂; -N(C_1-8алкил)N(C_1-8алкил)₂ или -N(C_1-8алкил)NH₂;

R_c и R_d независимо выбирают из группы, включающей водород или C_1-6алкил;

R_e независимо выбирают из группы, включающей -SO₂R₃, -SO₂R₄, -(CH₂)_nR₄, -(CH₂)_nCOR₄, -(CH₂)_nOR₄, -(CH₂)_nSR₇, -(CH₂)_nSO₂R₇, -(CH₂)_nNHCOR₇, -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)COR₇, -(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, -(CH₂)_nNHSO₂R₄, -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)SO₂R₄, -(CH₂)_nN(NH₂)R₇, -(CH₂)_nN[N(C_1-8алкил)₂]R₇ или -NHSO₂R₇;

R_f выбирают из группы, состоящей из (1) необязательно замещенного C_1-8алкила, где заместители выбирают из группы, включающей оксо, тиоксо, амино, C_1-3алкокси, моно(C_1-3алкил)амино, ди(C_1-3алкил)амино или гидрокси, (2) -R₃, (3) -R₄, (4) фенил, незамещенный или замещенный R₂, (5) -(CH₂)_nR₇, (6) -(CH₂)_nCOR₇, (7) -(CH₂)_nNR_cR₇, (8) -(CH₂)_nNHSO₂R₇, (9) -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)SO₂R₇, (10) -(CH₂)_nNHCOR₇, (11) -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)COR₇, (12) -(CH₂)_nOR₇, (13) -(CH₂)_nSR₇, (14) -(CH₂)_nSO₂R₇, (15) -(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, (16) -(CH₂)_nN(NH₂)R₇ или (17) -(CH₂)_nN{N(C_1-8алкил)₂}R₇;

R_g выбирают из группы, состоящей из -NR_c(CH₂)_nR₄, -NR_c(CH₂)_nCOR₄, -NR_c(CH₂)_nOR₄, -NR_c(CH₂)_nNHSO₂R₄, -NR_с(CH₂)_nN(C_1-8алкил)SO₂R₄, -NR_c(CH₂)_nSO₂R₇, -NR_cSO₂R₇, -NR_c(CH₂)_nSR₇, -N(NH₂)R₇, -N[N(C_1-8алкил)₂]R₇, -NR_c(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, -NR_c(CH₂)_nN(NH₂)R₇, -NR_c(CH₂)_nN[N(C_1-8алкил)₂]R₇ или -NR_c(CH₂)_nNHCOR₇;

n выбирают в каждом случае независимо из 1, 2 или 3;

R₃ в каждом случае означает необязательно замещенный моноциклический трех-семичленный гетероарильный цикл, содержащий один-три гетероатома, независимо выбираемых из N, О или S, где замещение осуществляется 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными R₂;

R₄ в каждом случае означает необязательно замещенный моноциклический трех-семичленный гетероциклический цикл, содержащий один-три гетероатома, независимо выбираемых из N, О или S, где замещение осуществляется 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными R₂;

R₅ в каждом случае независимо выбирают из водорода, C_1-6алкила или CF₃;

R₆ в каждом случае представлен 1 или 2 группами, независимо выбираемыми из водорода, -O(C_1-8алкил), галогена, C_1-6алкила, моно(C_1-6алкил)амино или ди(C_1-6алкил)амино;

R₇ в каждом случае означает

1. необязательно замещенный моноциклический пяти-семичленный арил;

2. необязательно замещенный моноциклический трех-семичленный гетероарил или гетероциклил, содержащий один-три гетероатома, независимо выбираемых из N, О или S,

где замещение на R₇ осуществляется 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными R₂;

при условии, что

когда R_f означает C_1-8алкил, арил или R₃, то R₂ означает необязательно замещенный трех-семичленный гетероциклил или гетероарильный цикл, содержащий до трех гетероатомов, независимо выбираемых из N, О или S.

Ряд конкретных соединений, представляющих особый интерес, в рамках приведенной выше формулы (I), состоящих из следующих соединений и соответствующих фармацевтически приемлемых солей:

N-(4-{2-Оксо-4-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперазин-1-ил}фенил)ацетамида (соединение № 17);

3-Хинолин-2-ил-1-{4-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пропенона (соединение № 20);

1-{4-[4-(Фуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенона (соединение № 21);

Этилового эфира {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 23);

2,2-Диметилпропилового эфира {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 24);

Этилового эфира {4-[3-(4-пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 29);

Изобутилового эфира {4-[3-(4-пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 30);

Этилового эфира {4-[3-(2-пирролидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 31);

1-[4-(2,3-Дигидроиндол-1-карбонил)фенил]-3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)пропенона (соединение № 43);

1-[4-(3-Хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-оноксима (соединение № 45);

1-Бензолсульфонил-3-{4-[3-(6-метил-4-пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 59);

Этилового эфира {4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 64);

Фенилового эфира {4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 66);

2-Морфолин-4-илэтилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 67);

Метилового эфира {5-метокси-2-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 69);

Этилового эфира пропил-{4-[3-(2-пирролидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 70);

Фенилового эфира {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 71);

Метилового эфира {4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 74);

1-(4-Метилбензолсульфонил)-3-{4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 75);

Этилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 76);

Фенилового эфира (4-{3-[6-(3,5-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 84);

5'-[3-Оксо-3-(4-феноксикарбониламинофенил)пропенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты (соединение № 86);

Пиридин-2-илметилового эфира {4-[3-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 90);

4-Фторбензилового эфира {4-[3-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 91);

2-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)этилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)-акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 92);

Фуран-2-илметилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 93);

3-Фенилаллилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 94);

2-Пиперидин-1-илэтилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 95);

Метилового эфира {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 96);

Фенилового эфира (4-{3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 110);

Метилового эфира (4-{3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 111);

Этилового эфира (4-{3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 112);

1-Бензолсульфонил-3-(4-{3-[6-(3,5-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]акрилоил}фенил)мочевины (соединение № 113);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)мочевины (соединение № 126);

1-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 127);

2-Пиперазин-1-илэтилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 129);

N-(2-Морфолин-4-илэтил)-N'-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламид (соединение № 130);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиридин-2-сульфонил)этил]мочевины (соединение № 131);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиридин-2-илсульфанил)этил]мочевины (соединение № 132);

1-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил]-3-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 133);

N-(2-Морфолин-4-илэтил)-N'-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}оксаламида (соединение № 134);

1-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 135);

1-Бензолсульфонилгидразино-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 139);

1-(2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 140);

1-(Морфолин-4-сульфонил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 142);

Пиперидин-4-илового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 143);

1-[2-(Пиридин-2-илсульфанил)этил]-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 155);

2-(Пиридин-2-сульфонил)этилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 156);

2-(Пиридин-2-илсульфанил)этилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 157);

2-Бензолсульфониламиноэтилового эфира [4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 158);

2-(N-пиридин-2-илгидразино)этилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 159);

1-{2-[N-(6-Метилпиридин-2-ил)гидразино]этил}-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 160);

1-[4-(Пиразол-1-карбонил)фенил]-3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-ил)бут-2-ен-1-он (соединение № 161);

4,4,4-Трифтор-1-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-3-хинолин-3-илбут-2-ен-1-он (соединение № 162);

N-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-3-ил)бут-2-еноил]фенил}-2-оксо-2-пиперидин-1-илацетамида (соединение № 163);

2-Морфолин-4-ил-2-оксо-N-[4-(4,4,4-трифтор-3-хинолин-3-илбут-2-еноил)фенил]ацетамида (соединение № 164);

{4-[4,4,4-Трифтор-3-(4-морфолин-4-илхинолин-3-ил)бут-2-еноил]фенил}амида морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение № 165);

{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-3-ил)бут-2-еноил]фенил}амида морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение № 166);

N-[2-(3-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}уреидо)этил]никотинамида (соединение № 167);

1-[2-(Пиперидин-4-илокси)этил]-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 168);

Фуран-2-илметилового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 169);

Пиридин-2-илметилового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 170);

2-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)этилового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 171);

2-[1,2,4]Триазол-1-илэтилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 172);

2-[1,2,4]Триазол-1-илэтилового эфира (4-[3-(6-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 173);

Тиофен-2-илметилового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 174);

2-{3-Оксо-3-[4-(тиофен-2-илметоксикарбониламино)фенил]пропенил}хинолин-6-карбоновая кислота (соединение № 175);

Тиофен-2-илметилового эфира {4-[3-(6-[1,2,4]триазол-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 176);

Тиофен-2-илметилового эфира {4-[3-(6-тетразол-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 177);

Пиридин-2-илметилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 178);

Пиридин-2-илметилового эфира 4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 179);

Пиперидин-4-илового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 180);

1-Метил-1H-пиррол-3-илового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 181);

Изоксазол-3-илового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 182);

1-Метил-1H-имидазол-4-илметилового эфира [4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 183);

2-(4-Метилпиперазин-1-сульфониламино)этилового эфира [4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение №184);

2-(4-Метилпиперазин-1-сульфониламино)этилового эфира [4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 185);

2-Бензолсульфониламиноэтилового эфира (4-(3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил)фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 186);

2-[(4-Метилпиперазин-1-карбонил)амино]этилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 187);

2-[(4-Метилпиперазин-1-карбонил)амино]этилового эфира [4-(3-хинолин-2-илакрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 188);

2-(N-Пиридин-2-илгидразино)этилового эфира [4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 189);

2-[N-(5-Метилизоксазол-3-ил)гидразино]этилового эфира [4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 190);

2-(N'-Бензолсульфонилгидразино)этилового эфира [4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение № 191);

l-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтил)мочевины (соединение № 192);

1-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 193);

1-(2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-3-{4-[3-(6-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил)мочевины (соединение № 194);

1-[2-(Пиридин-2-сульфонил)этил]-3-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 195);

1-{4-[3-(6-Пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиперидин-4-сульфонил)этил]мочевины (соединение № 196);

(2-(3-[4-(3-{хинолин-2-илакрилоил)фенил]уреидо}этил)амида 4-метилпиперазин-1-сульфоновой кислоты (соединение № 197);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиперидин-4-илсульфанил)этил]мочевины (соединение № 198);

1-{2-[N-(1-Метилпиперидин-4-ил)гидразино]этил}-3-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 199);

1-{2-[N-(1-Метилпиперидин-4-ил)гидразино]этил}-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 200);

1-{2-[N-(6-Метилпиридин-2-ил)гидразино]этил}-3-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 201);

1-(2-Пиперазин-1-илэтил)-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 202);

1-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 203);

1-(2-Пиперазин-1-илэтил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 204);

1-{4-[3-(6-Пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-пиперидин-1-илэтил)мочевины (соединение № 205);

1-{4-[3-(6-Пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-тиоморфолин-1,1-диоксид-4-илэтил)мочевины (соединение № 206);

1-(2-Пиперазин-1-илэтил)-3-{4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение № 207);

[2-(3-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}уреидо)этил]амида пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 208);

N-(2-{3-[4-(3-Пиридин-2-илакрилоил)фенил]уреидо}этил)никотинамид (соединение № 209);

1-[2-(N'-Бензолсульфонилгидразино)этил]-3-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 210);

1-[2-(N'-Бензолсульфонилгидразино)этил]-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 211);

1-(Пиперазин-1-сульфонил)-3-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 212);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(пиперазин-1-сульфонил)мочевины (соединение № 213);

1-(Пиперазин-1-сульфонил)-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 214);

1-(Пиперазин-1-сульфонил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение № 215);

N-(2-Пиперазин-1-илэтил)-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 216);

N-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-N'-(2-пиперазин-1-илэтил)оксаламида (соединение № 217);

1-[2-({4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фениламинооксалил}амино)ацетил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 218);

N-(2-Оксо-2-пиперазин-1-илэтил)-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 219);

N-[4-(3-Пиридин-2-илакрилоил)фенил]-N'-[2-(пиридин-2-илсульфонил)этил]оксаламида (соединение № 220);

N-[2-(Пиперидин-4-илсульфанил)этил]-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 221);

N-[2-(Пиридин-2-сульфонил)этил]-N'-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 222);

2-[N-(6-Метилпиридин-2-ил)гидразино]-2-оксо-N-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение № 223);

2-Оксо-2-(N-фенилгидразино)-N-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение № 224);

2-Оксо-2-(пиперазин-1-сульфониламино)-N-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение № 225);

2-Бензолсульфониламино-2-оксо-N-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение № 226);

N-[2-(Пиперазин-1-сульфониламино)этил]-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 227);

2-(N'-Бензолсульфонилгидразино)-2-оксо-N-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение № 228);

N-{2-[N-(6-Метилпиридин-2-ил)гидразино]этил}-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 229);

N-{2-[(Пиперазин-1-карбонил)амино]этил}-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 230);

N-{2-[(Пиридин-3-карбонил)амино]этил}-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 231);

N-{2-[(Пиперидин-4-карбонил)амино]этил}-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение № 232);

N-(1-{4-[4-(3-Пиридин-2-илакрилоил)бензоил]пиперазин-1-ил}пиперидин-4-ил)метансульфонамида (соединение № 247);

(1-{4-[4-(3-Пиридин-2-илакрилоил)бензоил]пиперазин-1-ил}пиперидин-4-ил)сульфонилмочевины (соединение № 248);

1-{4-[4-(4-Циклогексиламинопиперидин-1-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-пиридин-2-илпропенона (соединение № 249);

Другой вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (I),

где Q имеет вышеуказанные значения, и является замещенным либо R₁, либо как R₁, так и R₂, где число заместителей выбирают от одного до шести;

R₁ в каждом случае независимо выбирают из -SO₂OR₇, -SO₂О(C_1-8алкил), -NHNH₂, -NHNHSO₂R₇, -NH(CH₂)_nR₄, -NHCO₂R₇, -NHCO₂(C_1-8алкил), -NHSO₂О(C_1-8алкил), -NHSO₂OR₇, -NHSO₂NH₂, -NH(CH₂)_nCOR₄, -NH(CH₂)_nOR₄, -NH(CH₂)_nSR₇, -NH(CH₂)_nSO₂R₇, -NH(CH₂)_nNHCOR₄, -NH(CH₂)_nN(C_1-8алкил)COR₄, -N(C_1-8алкил)(CH₂)_nNHCOR₄, -NH(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, -NH(CH₂)_nNHSO₂R₄, -NH(CH₂)_nN(C_1-8алкил)SO₂R₄, -NH(CH₂)_nN(NH₂)R₇, -NH(CH₂)_nN[N(C_1-8алкил)₂]R₇, -N(C_1-8алкил)CO₂R₇, -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)SO₂О(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)SO₂OR₇, -N(C_1-8алкил)SO₂NH₂, -N(C_1-8алкил)N(C_1-8алкил)₂, -N(C_1-8алкил)NH₂, -NHNHCO(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)NHCO(C_1-8алкил), -NHNHCOR₇, -N(C_1-8алкил)NHCOR₇, -N(C_1-8алкил)-(CH₂)_nR₄, -N(C_1-8алкил)(CH₂)_nCOR₄, -(CH₂)_nSO₂R₇, -(CH₂)_nCOR₄, -(CH₂)_nR₄, -(CH₂)_nNHSO₂R₄, -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)SO₂R₄, -(CH₂)_nNHCOR₇, -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)COR₇, -(CH₂)_nOR₄, -(CH₂)_nSR₄, -(CH₂)_nSR₃, -(CH₂)_nSO₂R₇, -(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, -(CH₂)_nN(NH₂)R₇ или -(CH₂)_nN[N(C_1-8алкил)₂]R₇;

R₂имеет вышеуказанные значения;

Y выбирают из группы, состоящей из

(a) -C(O)NR_aR_b,

(b) -NR_cC(X)NR_aR_b,

(c) -NR_cC(X)NR_dR_e,

(d) -NR_cC(O)OR_f,

(e) -NR_cC(O)C(O)R_g;

X выбирают из О или S;

R_a и R_b вместе с атомами, к которым присоединены, образуют трех-десятичленный моноциклический или бициклический гетероциклил или гетероарильный цикл, выбираемый из группы, состоящей из азиридинила, азепанила, азетидинила, азоканила, азепинила, диазепанила, диазоканила, гексагидропиридазинила, гексагидропиримидинила, изотиазолидинила, изоксазолидонила, имидазолила, имидазолидинила, морфолинила, оксазолидонила, оксазоланила, оксазетанила, пиперазинила, пиперазинонила, пиперидинила, пиперидонила, пирролидинила, пирролинила, пирроила, пирролонила, пирролидонила, пиразолила, пиразолонила, тиоморфолинила, тиоморфолин-1,1-диоксида, тиазолидинила, тиазепанила, тиазинила, тиазоканила, тиазетанила, триазолила, индолила, индолинила, индазолила, тетрагидрохинолила, тетрагидроизохинолила или бензимидазолила, где указанный трех-десятичленный моноциклический или бициклический гетероциклил или гетероарильный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из

(1) галогена, (2) гидрокси, (3) необязательно замещенного C_1-8алкила, где заместители выбирают из группы, состоящей из амино, C_1-3алкокси, моно(C_1-3алкил)амино, ди(C_1-3алкил)амино и гидрокси, (4) -O(C_1-8алкил), (5) нитро, (6) амино, (7) моно(C_1-8алкил)амино, (8) ди(C_1-8алкил)амино, (9) -COOH, (10) -CO(C_1-8алкил), (11) -CONH₂, (12) -CONH(C_1-8алкил), (13) -CON(C_1-8алкил)₂, (14) -CO₂(C_1-8алкил), (15) формила, (16) =NOH, (17) CF₃, (18) CN, (19) -NHSO₂NH₂, (20) -NHCO(C_1-8алкил), (21) -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), (22) -NHSO₂(C_1-8алкил), (23) -N(C_1-8алкил)SO₂(C_1-8алкил), (24) -NHSO₂CF₃, (25) -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), (26) -N(C_1-8алкил)SO₂CF₃, (27) -N(C_1-8алкил)SO₂NH₂, (28) -NHSO₂NH(C_1-8алкил), (29) -NHSO₂N(C_1-8алкил)₂, (30) -N(C_1-8алкил)SO₂N(C_1-8алкил)₂, (31) -NHCONH₂, (32) -NHCONH(C_1-8алкил), (33) -NHCON(C_1-8алкил)₂, (34) -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), (35) -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), (36) -N(C_1-8алкил)CON(C_1-8алкил)₂, (37) -S(C_1-8алкил), (38) -SO₂(C_1-8алкил), (39) -SO₃H, (40) -SO₂O(C_1-8алкил), (41) -SO₂NH₂, (42) -SO₂N(C_1-8алкил)₂, (43) -SO₂NH(C_1-8алкил), (44) -NHC(NH)NH₂, (45) фенила, незамещенного или замещенного одним-двумя заместителями, выбираемыми из галогена, нитро, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, гидрокси, амино, моно(C_1-8алкил)амино, ди(C_1-8алкил)амино, -NHCO(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), -NHCO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), -NHNH₂, -N(C_1-8алкил)N(C_1-8алкил)₂ и -N(C_1-8алкил)NH₂, (46) пиридила, незамещенного или замещенного одним-двумя заместителями, выбираемыми из галогена, C_1-3алкила и C_1-3алкокси, (47) -CO-(необязательно замещенного гетероарила), (48) -CO-(необязательно замещенного гетероциклила), (49) -O-(необязательно замещенного гетероарила), (50) -O-(необязательно замещенного гетероциклила), (51) необязательно замещенного гетероциклила, (52) -NH-необязательно замещенного гетероциклила),

где заместителями на необязательно замещенном гетероариле и гетероциклиле являются одна-две группы, независимо выбираемые из гидрокси, C_1-8алкила, -O(C_1-8алкил), оксо, тиоксо, амино, моно(C_1-8алкил)амино, ди(C_1-8алкил)амино, -NHCO(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), -NHCO₂(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), -NHNH₂; -N(C_1-8алкил)N(C_1-8алкил)₂, -NHSO₂(C_1-8алкил), -NHSO₂NH₂ или -N(C_1-8алкил)NH₂;

R_c и R_d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода или C_1-6алкила;

R_e выбирают из R₇, -SO₂R₇, -SO₂R₃, -SO₂R₄, -COR₇, -(CH₂)_nR₇, -CH₂)_nCOR₇, -(CH₂)_nOR₇, -(CH₂)_nSR₇, -(CH₂)_nSO₂R₇, -(CH₂)_nNHCOR₇, -CH₂)_nNHSO₂R₇, -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)COR₇, -(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, -CH₂)_nNHSO₂R₄, -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)SO₂R₄, -(CH₂)_nN(NH₂)R₇, -CH₂)_nN[N(C_1-8алкил)₂]R₇, -NHSO₂R₇, необязательно замещенного C_1-8алкила, где заместители выбирают из C_1-3алкокси, амино, моно(C_1-8алкил)амино, ди(C_1-3алкил)амино или гидрокси;

R_f выбирают из группы, состоящей из (1) необязательно замещенного C_1-8алкила, где заместители выбирают из C_1-3алкокси, амино, моно(C_1-3алкил)амино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкила, фенила или гидрокси, (2) -R₃, (3) -R₄, (4) фенила, незамещенного или замещенного R₂, (5) -(CH₂)_nR₇, (6) -(CH₂)_nCOR₇, (7) -(CH₂)_nNR_cR₇, (8) -(CH₂)_nNHSO₂R₇, (9) -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)SO₂R₇, (10) -(CH₂)_nNHCOR₇, (11) -(CH₂)_nN(C_1-8алкил)COR₇, (12) -(CH₂)_nOR₇, (13) -(CH₂)_nSR₇, (14) -(CH₂)_nSO₂R₇, (15) -(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, (16) -(CH₂)_nN(NH₂)R₇, (17) -(CH₂)_nN{N(C_1-8алкил)₂}R₇ или (18) CCl₃;

R_g выбирают из группы, состоящей из (1) моно(C_1-8алкил)амино, (2) ди(C_1-8алкил)амино, (3) NH₂, (4) -NHR₇, (5) -NR_c(CH₂)_nR₇, (6) -NR_c(CH₂)_nCOR₇, (7) -NH(CH₂)_nO(C_1-8алкил), (8) -NR_c(CH₂)_nOR₇, (9) -NR_c(CH₂)_nNHSO₂R₇, (10) -NR_с(CH₂)_nN(C_1-8алкил)SO₂R₇, (11) -NR_c(CH₂)_nSO₂R₇, (12) -NR_cSO₂R₇, (13) -NR_c(CH₂)_nSR₇, (14) -N(NH₂)R₇, (15) -N[N(C_1-8алкил)₂]R₇, (16) -NR_c(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, (17) -NR_c(CH₂)_nN(NH₂)R₇, (18) -NR_c(CH₂)_nN[N(C_1-8алкил)₂]R₇, (19) -NR_c(CH₂)_nNHCOR₇, (20) -NHNHSO₂R₇, (21) необязательно замещенного трех-десятичленного моноциклического или бициклического гетероциклила или гетероарильного цикла, присоединенного по атому азота в цикле и выбираемого из группы, состоящей из азиридинила, азепанила, азетидинила, азоканила, азепинила, диазепанила, диазоканила, гексагидропиридазинила, гексагидропиримидинила, изотиазолидинила, изоксазолидонила, имидазолила, имидазолидинила, морфолинила, оксазолидонила, оксазоланила, оксазетанила, пиперазинила, пиперазинонила, пиперидинила, пиперидонила, пирролидинила, пирролинила, пирроила, пирролонила, пирролидонила, пиразолила, пиразолонила, тиоморфолинила, тиоморфолин-1,1-диоксида, тиазолидинила, тиазепанила, тиазинила, тиазоканила, тиазетанила, триазолила, индолила, индолинила, индазолила, тетрагидрохинолила, тетрагидроизохинолила или бензимидазолила,

где заместителями на указанном необязательно замещенном трех-десятичленном моноциклическом или бициклическом гетероциклиле или гетероарильном цикле являются 1, 2 или 3 группы, независимо выбираемые из (1) галогена, (2) гидрокси, (3) C_1-8алкила, незамещенного или замещенного C_1-3алкокси, амино, моно(C_1-3алкил)амино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкила и гидрокси, (4) -O(C_1-8алкил), (5) нитро, (6) амино, (7) моно(C_1-8алкил)амино, (8) ди(C_1-8алкил)амино, (9) -COOH, (10) -CO(C_1-8алкил), (11) -CONH₂, (12) -CONH(C_1-8алкил), (13) -CON(C_1-8алкил)₂, (14) -CO₂(C_1-8алкил), (15) формила, (16) =NOH, (17) CF₃, (18) CN, (19) -NHSO₂NH₂, (20) -NHCO(C_1-8алкил), (21) -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), (22) -NHSO₂(C_1-8алкил), (23) -N(C_1-8алкил)SO₂(C_1-8алкил), (24) -NHSO₂CF₃, (25) -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), (26) -N(C_1-8алкил)SO₂CF₃, (27) -N(C_1-8алкил)SO₂NH₂, (28) -NHSO₂NH(C_1-8алкил), (29) -NHSO₂N(C_1-8алкил)₂, (30) -N(C_1-8алкил)SO₂N(C_1-8алкил)₂, (31) -NHCONH₂, (32) -NHCONH(C_1-8алкил), (33) -NHCON(C_1-8алкил)₂, (34) -N(C_1-8алкил)CO(C_1-8алкил), (35) -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), (36) -N(C_1-8алкил)CON(C_1-8алкил)₂, (37) -S(C_1-8алкил), (38) -SO₂(C_1-8алкил), (39) -SO₃H, (40) -SO₂O(C_1-8алкил), (41) -SO₂NH₂, (42) -SO₂N(C_1-8алкил)₂, (43) -SO₂NH(C_1-8алкил) или (44) -NHC(NH)NH₂,

n выбирают в каждом случае независимо из 1, 2 или 3;

R₃ в каждом случае означает необязательно замещенный моноциклический трех-семичленный гетероарильный цикл, содержащий один-три гетероатома, независимо выбираемых из N, О или S, где замещение осуществляется 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными R₂;

R₄ в каждом случае означает необязательно замещенный моноциклический трех-семичленный гетероциклический цикл, содержащий один-три гетероатома, независимо выбираемых из N, О или S, где замещение осуществляется 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными R₂;

R₅ в каждом случае независимо выбирают из водорода, C_1-6алкила или CF₃;

R₆ в каждом случае представлен 1 или 2 группами, независимо выбираемыми из водорода, -O(C_1-8алкил), галогена, C_1-6алкила, моно(C_1-6алкил)амино или ди(C_1-6алкил)амино;

R₇ в каждом случае означает

1. необязательно замещенный моноциклический пяти-семичленный арил;

2. необязательно замещенный моноциклический трех-семичленный гетероарил или гетероциклил, содержащий один-три гетероатома, независимо выбираемых из N, О или S,

где замещение на R₇ осуществляется 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными R₂;

при условии, что когда Y означает NR_cC(X)NR_dR_e и R_e = R₇, R₇ не может означать фуран, тиофен, изоксазол, изотиазол и фенил.

Дополнительный ряд конкретных соединений, представляющих особый интерес, в рамках приведенной выше формулы (I), состоящих из следующих соединений и соответствующих фармацевтически приемлемых солей:

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-{6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино]пиридин-2-ил}пропенона (соединение № 233);

Этилового эфира (2-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}хинолин-6-ил)карбаминовой кислоты (соединение № 234);

Фенилового эфира (6-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (соединение № 235);

1-[4-(Морфолин-4-карбонил)фенил]-3-(6-[(пиперидин-1-илметил)амино]пиридин-2-ил)пропенона (соединение № 236);

1-[4-(3-Диметиламинопиразол-1-карбонил)фенил]-3-[6-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтиламино)пиридин-2-ил]пропенона (соединение № 237);

1-[4-(Пиперазин-1-карбонил)фенил]-3-{6-[2-(пиридин-2-сульфонил)этиламино]пиридин-2-ил}пропенона (соединение № 238);

N-[2-(6-{3-оксо-3-[4-(пиперидин-1-карбонил)фенил]пропенил}пиридин-2-иламино)этил]гидразида бензолсульфоновой кислоты (соединение № 239);

Этилового эфира (6-{3-[4-(3-бензолсульфонилуреидо)фенил]-3-оксопропенил}пиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (соединение № 240);

(4-{3-[6-(2-Пиперидин-1-илэтиламино)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)амида морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение № 241);

Этилового эфира {2-[3-(4-этоксикарбониламинофенил)-3-оксопропенил]хинолин-6-ил}карбаминовой кислоты (соединение № 242);

Этилового эфира {2-[3-оксо-3-(4-феноксикарбониламинофенил)пропенил]хинолин-4-ил)карбаминовой кислоты (соединение № 243);

Метилового эфира [2-(3-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетиламино]фенил}-3-оксопропенил)хинолин-4-ил]карбаминовой кислоты (соединение № 244);

1-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-(4-{3-[6-(2-пиперидин-1-илэтиламино)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)мочевины (соединение № 245);

1-[4-(3-Диметиламинопиразол-1-карбонил)фенил]-3-{6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтиламино]пиридин-2-ил}пропенона (соединение № 246);

Метилового эфира [6-(3-оксо-3-{4-[4-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбонил]фенил}пропенил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (соединение № 250);

Этилового эфира [6-(3-оксо-3-{4-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбонил]фенил}пропенил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (соединение № 251).

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения R₂ означает необязательно замещенный трех-семичленный гетероциклил или гетероарильный цикл, содержащий до трех гетероатомов, независимо выбираемых из N, О или S, указанный необязательно замещенный гетероциклил или гетероарильный цикл выбирают из пиперазинила, пиперидинила, пиперидонила, морфолинила, тиоморфолинила, тиоморфолин-1,1-диоксида, пирролидинила, пирролила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила или тиазолидинила;

R_a и R_b выбирают из необязательно замещенного пиперазинила, пиперидинила, пиперидонила, морфолинила, тиоморфолинила, тиоморфолин-1,1-диоксида, пирролидинила, пирролила, пиразолила, триазолила или имидазолила;

X означает O;

n независимо выбирают из 1 или 2;

R₅ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода или метила.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ:

Патенты, опубликованные заявки и научная литература, цитируемые в данном описании, отражают сведения, известные специалистам в данной области, и полностью включены в описание в качестве ссылок, как если бы это было указано в каждом конкретном случае и для каждой отдельной публикации. Любые противоречия между конкретными идеями приведенной ссылки и данным описанием решаются в пользу последнего. Таким образом, любое расхождение между принятым в данной области определением слова или фразы и определением слова или фразы, конкретно используемым в данном описании, решается в пользу последнего.

Как использовано в описании, "соединение" означает любое соединение, охватываемое рассмотренной в описании общей формулой. Описанные здесь соединения могут содержать одну или более двойных связей и, кроме того, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры по двойной связи (т.е. геометрические изомеры). Следовательно, изображенные в описании химические структуры охватывают все возможные стереоизомеры иллюстрируемых соединений, включая стереохимически чистую форму (например, геометрически чистую) и стереохимические смеси. Соединения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кетоформу и смеси указанных форм. Таким образом, приведенные в описании химические структуры охватывают все возможные таутомерные формы иллюстрируемых соединений. Описанные соединения также включают изотопно меченные соединения, где один или более атомов имеют атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают, но не в порядке ограничения, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O и пр. Соединения могут существовать в несольватированных формах, равно как в сольватированных формах, включая гидратные формы. Обычно соединения могут быть гидратированными или сольватированными. Некоторые соединения могут существовать в сложнокристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквивалентны для рассматриваемого в описании применения и считаются входящими в рамки объема настоящего изобретения и приложенных пунктов. Далее, следует учитывать, что когда изображаются конкретные структуры соединений, черточка ("-") означает точку присоединения конкретной структуры к остатку молекулы. Приведенная в описании номенклатура соединений по настоящему изобретению соответствует MDL ISIS^® Draw Version 2.2.1.

Термин "замещенный", как использован в описании, означает, что один или более водородов на указанном атоме замещены группой, выбираемой из числа перечисленных, при условии, что не превышается нормальная валентность атома и что замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель означает кето-, то заменяются 2 водорода на атоме.

Группы, которые являются "необязательно замещенными", могут быть незамещенными или замещенными одной или более подходящими группами.

Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в любой структурной составляющей или формуле соединения, значение переменной в каждом случае независимо от значения в каждом другом случае. Так, например, если указано, что группа является замещенной 0-2 R*, то указанная группа может, необязательно, иметь до двух замещающих R* групп, и каждую R* независимо выбирают из определения для R*. Также, комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если указанные комбинации приводят к устойчивым соединениям.

Термин "алкил", используемый либо отдельно, либо в качестве приставки в названии другой группы, означает моновалентный, насыщенный алифатический углеводородный радикал с указанным числом углеродных атомов, который является незамещенным или необязательно замещенным. Когда нижний индекс используется применительно к алкилу или другой группе, этот индекс означает число атомов углерода, которое может содержать группа. Например, "C_1-8алкил" означает любую алкильную группу, содержащую один-восемь углеродов в структуре. Алкил может быть с линейной цепью (т.е. линейный), либо с разветвленной цепью, либо циклическим и может содержать одну-две двойных или тройных связи. Радикал, необязательно, может быть замещен заместителями по тем положениям, которые не оказывают существенных препятствий для синтеза соединений, подпадающих под рамки объема настоящего изобретения и приложенных пунктов. Алкил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из C_1-3алкокси, амино, моно(C_1-3алкил)амино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкила и гидрокси.

Термин "алкокси" означает алкильную группу, как определено выше, присоединенную к основной молекулярной составляющей через кислородный мостик. Характерные примеры алкоксирадикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, изопропокси, изобутокси, изопентилокси, амилокси, втор-бутокси, трет-бутокси, трет-пентилокси и т.п. Радикал, необязательно, может быть замещен заместителями по тем положениям, которые не оказывают существенных препятствий для синтеза соединений, подпадающих в объем настоящего изобретения.

Как использовано в описании, "галогеновый" заместитель означает моновалентный радикал галогена, выбираемый из хлора, брома, йода и фтора.

Термин "моноалкиламино", как использован в описании, означает аминогруппу, замещенную одной алкильной группой с 1-8 атомами углерода, например, такую группу, как метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, третбутиламиногруппа, пентиламиногруппа и изопентиламиногруппа.

Термин "диалкиламино", как использован в описании, означает аминогруппу, независимо замещенную двумя алкильными группами, каждая из которых содержит 1-8 атомов углерода, например, такую группу, как диметиламиногруппа, этилметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилпропиламиногруппа и диизопропиламиногруппа.

Термин "арил" означает ароматическую группу, например, представляющую собой 3-10-членную моноциклическую или бициклическую углеродсодержащую систему колец, которая может быть незамещенной или замещенной. Характерные примеры арильных групп включают фенил, нафтил и т.п.

Термин "гетероарил" означает ароматическую группу, которая, например, представляет собой 3-10-членную моноциклическую или бициклическую систему, включающую, по меньшей мере, один гетероатом и, по меньшей мере, один углеродсодержащий цикл. Термин "гетероатом", как использован в данном определении и приложенных пунктах, включает кислород, серу и азот. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода любого цикла. Характерные примеры моноциклических гетероарильных групп включают пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п. Характерные примеры бициклических гетероарильных групп включают индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил и т.п.

Термин "гетероциклил" означает устойчивую, полностью насыщенную или ненасыщенную неароматическую циклическую группу, которая, например, представляет собой 3-10-членную моноциклическую или бициклическую систему колец, включающую, по меньшей мере, один гетероатом и, по меньшей мере, один содержащий углеродные атомы цикл. Каждый цикл гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбираемых из атомов азота, кислорода или серы. Гетероциклическая группа может быть присоединена по любому гетероатому или углеродному атому цикла, который позволяет получать устойчивую структуру. Характерные примеры моноциклических гетероциклических групп включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиразолинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофурил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 4-пиперидонил, гексагидропиразин, гексагидропиридазин, гексагидропиримидин, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, изотиазолидинил и т.п. Характерные примеры бициклических гетероциклических групп включают тетрагидроизохинолинил, бензопиранил, индолизинил, хромонил, дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), бензотиопиранил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранилсульфон, дигидробензопиранил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил и т.п.

Как использовано выше и во всем тексте данной заявки, "азот" и "сера" включают любую окисленную форму азота и серы и четвертичную форму любого азотистого основания.

"Фармацевтически приемлемая соль" означает соль соединений, обладающую требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептановая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образованные путем замены кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координацией с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п.

Как использовано в описании, "комнатная температура" означает температуру в пределах от 25°C до 35°C.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения стоит в разработке способа получения соединений по настоящему изобретению. Соединения формулы I обычно могут быть получены, например, конвергентным синтезом, путем связывания двух или более фрагментов, которые могут быть получены ретросинтетически из формулы I. Для специалиста в области органического синтеза очевидно, что функциональность, присутствующая на различных участках структур фрагментов, должна быть приведена в соответствие с предполагаемыми химическими превращениями. При получении соединений формулы (I) обычно может быть необходимо в ходе синтеза временно блокировать функциональные группы, которые могут привести к нежелательным реакциям или побочным реакциям на стадии синтеза, посредством защитной группы (защитных групп), пригодных для данной синтетической задачи и известных специалистам в данной области. Способ фрагментарного сочетания не имеет отношения к следующим примерам, но обычно приемлем для синтеза соединений формулы (I).

Новые соединения по настоящему изобретению, однако, не следует рассматривать, как образующие единственный класс объектов, который считается изобретением, и любая комбинация соединений или соответствующих фрагментов может сама по себе образовывать класс объектов. Следующие примеры более подробно иллюстрируют детали получения соединений по настоящему изобретению. Специалистам в данной области также ясно, что порядок синтетических стадий может быть изменен, либо при получении этих соединений могут быть использованы известные вариации условий и способов осуществления следующих препаративных методик. Все температуры приведены в градусах Цельсия.

Таким образом, соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены согласно приведенным ниже схемам.

ЧАСТЬ I: Получение промежуточного соединения (V)

Соединения общей формулы (I) могут быть получены через промежуточное соединение (V), где R₅ и R₆ имеют вышеуказанные значения и Y' означает -COOH или -NHR_c. Промежуточное соединение (V) получают различными способами, иллюстрируемыми следующими схемами.

Как показано на схеме I-1, соединения формулы (V) могут быть получены при взаимодействии метилкетонов формулы (IV) (Y' означает -COOH или -NHR_c) с замещенным альдегидом формулы (II). Взаимодействие может быть проведено в присутствии основания, такого как водный гидроксид натрия или гидроксид калия, в подходящем спирте, таком как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол или трет-бутанол, в качестве растворителя, при температуре от 0 до 100°C, за период от 2 до 12 часов. Альтернативно, соединения формулы (V) могут также быть получены при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником метилкетона (IV) и замещенного альдегида (II) в подходящем спирте, таком как этанол, содержащем 10% пиперидина и 50% уксусной кислоты, с насадкой Сокслета, над молекулярными ситами 4 Å, за период от 24 до 30 часов.

Некоторые альтернативные способы получения соединений (V) представлены схемой I-2.

Метилкетон (IV) (Y' означает -COOH или -NHRc) растворяют в соответствующем растворителе, таком как четыреххлористый углерод или метанол, содержащем смесь HBr-уксусная кислота, обрабатывают эквимолярным количеством брома при температуре 0-80°C и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученный сырой продукт обрабатывают трифенилфосфином в соответствующем растворителе, таком как толуол. Образовавшуюся трифенилфосфиновую соль (IV-a) обрабатывают замещенным альдегидом (II) в соответствующем растворителе, таком как пиридин, при температуре в пределах от 100 до 115°C, за период от 4 до 6 часов. По альтернативному способу, метилкетон (IV) может быть обработан триметилсилилтрифторметансульфонатом и основанием, таким как триэтиламин, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре 0°C за период от 3 до 4 часов. Кетон простого силиленолового эфира (IV-b) подвергают взаимодействию с замещенным кетоном (III) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, при 0°C, с последующим добавлением трифторуксусного ангидрида и тетрахлорида титана, за период от 4 до 6 часов, при температуре от 0°C до температуры окружающей среды, что приводит к получению соединения формулы (V).

ЧАСТЬ II: Получение соединений общей формулы (I)

Соединение общей формулы (I), где Y означает -C(O)NR_aR_b, может быть получено различными способами, приведенными на следующей схеме II-1.

Как показано на схеме II-1, соединения формулы (I) могут быть получены при взаимодействии промежуточного соединения (V), где Y' означает -COOH, с 1-гидроксибензотриазолом и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидом (EDCI) в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре от 0°C до температуры окружающей среды, за один час. Затем реакционную смесь обрабатывают амином NHR_aR_b при комнатной температуре за период от 6 до 20 часов, что приводит к образованию соединения формулы (I). Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены обработкой промежуточного соединения (V), где Y' означает -COOH, основанием N-этилдиизопропиламином (DIEA) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфатом (BOP) в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре от 0°C до температуры окружающей среды, за один час. Затем раствор обрабатывают амином NHR_aR_b при комнатной температуре за 6-8 часов, что приводит к образованию соединения формулы (I).

По другому альтернативному способу кислоту формулы (IV) обрабатывают оксалилхлоридом или тионилхлоридом в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан или толуол, в присутствии каталитического количества ДМФА при температуре от 0 до 110°C, в течение 3-4 часов, что приводит к образованию соединения формулы (VI). Указанное соединение (VI) обрабатывают амином NHR_aR_b в присутствии основания, триэтиламина или карбоната калия, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан, при температуре от 0°C до температуры окружающей среды, что приводит к образованию соединения формулы (VII), которое обрабатывают замещенным альдегидом формулы (II) в присутствии основания, такого как водный NaOH или KOH, и соответствующего растворителя, такого спирта, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол или трет-бутанол, при 0-100°C, в течение 2-12 часов, что приводит к образованию соединения формулы (I).

Соединение общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(X)NR_aR_b и -NR_cC(X)NR_dR_e, и X означает О или S, может быть получено различными способами, представленными следующими схемами от II-2 (a) до II-2 (i). Схема II-2 (a) представляет общий способ синтеза соединений общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)NR_dR_e или -NR_cC(O)NR_aR_b.

Как показано на схемеII-2 (a), соединение формулы (V), где Y' означает -COOH, обрабатывают основанием, таким как этилхлорформиат, триэтиламин или N-этилдиизопропиламин, в соответствующем растворителе, таком как ацетон, дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран или толуол, при температуре от 0 до 60°C, за период от 30 минут до 3 часов. Сырую реакционную смесь обрабатывают азидом натрия, растворенным в воде, при температуре от 25 до 110°C, за период от 1 до 12 часов. Полученный азид формулы (V-a) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в толуоле или ксилоле, от 1 до 4 часов, получая изоцианат формулы (VIII). Изоцианат формулы (VIII)обрабатывают NHR_dR_e или NHR_aR_b амином в растворителе, таком как толуол или ксилол, при температуре от 100 до 140°C, за период от 1 до 12 часов, что приводит к образованию соединения формулы (I), где Y' означает -NR_cC(О)NR_dR_e или -NR_сC(O)NR_aR_b.

Схема II-2 (b) представляет общий способ синтеза соединений общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(X)NR_dR_e или -NR_cC(X)NR_aR_b.

Как показано на схеме II-2 (b), изоцианат или тиоизоцианат формулы (IX) обрабатывают NHR_dR_e или NHR_aR_b амином в соответствующем растворителе, таком как толуол, ксилол или хлороформ, и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6-12 часов, получая соединение формулы (X), которое затем обрабатывают замещенным альдегидом формулы (II) в присутствии основания, такого как водный NaOH или KOH, в растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, при температуре от 0 до 100°C, за период от 2 до 12 часов, получая соединение формулы (I), где Y' означает NR_cC(X)NR_dR_e или NR_cC(X)NR_aR_b.

По альтернативному варианту осуществления, представленному схемой II-2 (c), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(X)NR_dR_e, могут быть получены при взаимодействии изоцианата или тиоизоцианата R_e с соединением формулы (V), где Y' означает -NHR_c, в соответствующем растворителе, таком как толуол, ксилол или диметилформамид, при температуре от 80°C до 130°C, за период от 3 до 6 часов. Изоцианат или тиоизоцианат R_e может быть получен при взаимодействии амингидрохлорида R_e с трихлорметилхлорформиатом или тиофосгеном в присутствии кислоты, в растворителе, таком как диоксан, при 20-100°C, за период от 2 до 12 часов.

Согласно специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-2 (d), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(X)NR_dR_e и R_e означает -SO₂R₄, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (V), где Y' означает -NHR_c, с хлорсульфонилизоцианатом в соответствующем растворителе, таком как толуол, ксилол или хлороформ, при 60-110°C за 6-12 часов. Полученное в результате промежуточное соединение обрабатывают в присутствии основания, такого как N-этилдиизопропиламин или карбонат калия, амином R₄, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре 0-100°C, за период от 2 до 6 часов, получая соединение формулы (I).

Согласно другому специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-2 (e), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(X)NR_dR_e и R_d и R_e означают H и -(CH₂)_nR₄, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (V), где Y' означает -NHR_C, с 2-бромэтилизотиоцианатом или бромэтилизоцианатом, в растворителе, таком как толуол или хлороформ, при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2-12 часов, что приводит к образованию соединения формулы (XI) (где n=2), которое впоследствии обрабатывают R₄ в присутствии основания, карбоната калия или триэтиламина, в соответствующем растворителе, таком как диметилформамид или толуол, при 60-100°C в течение 2-12 часов, получая соединение формулы (I). Альтернативно, соединение формулы (XI) обрабатывают R₄-бороновой кислотой и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) в присутствии основания, такого как водный карбонат калия или бикарбонат натрия, в растворителе, таком как толуол, этанол или диметилформамид, при 60-100°C за период от 20 до 30 часов, получая соединение формулы(I).

Согласно альтернативному варианту осуществления, представленному схемой II-2 (f), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)NR_dR_e и R_e означает -(CH₂)_nR₄, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XII) с изоцианатом формулы (VIII) в растворителе, таком как толуол или ксилол, при 100-140°C за 1-12 часов, что приводит к образованию соединения формулы (I). Соединение формулы (XII) может быть получено при взаимодействии 2-бромэтиламингидробромида в присутствии основания, такого как карбонат калия или триэтиламин, в растворителе, таком тетрагидрофуран, толуол или диметилформамид, при 25-110°C за 2-8 часов.

Согласно другому специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-2 (g), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)NR_dR_e и R_e означает -CH₂COR₄, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XIII) с соединением формулы (VIII) в растворителе, таком как толуол или ксилол, при 100-140°C за 1-12 часов. Соединение формулы (XIII) может быть получено обработкой N-замещенным-Boc-глицином с R₄ в присутствии основания, такого как N-этилдиизопропиламин, 1-гидроксибензотриазол и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI), в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре от 0°C до температуры окружающей среды, за 6-20 часов, с последующим удалением защитной группы t-Boc путем обработки трифторуксусной кислотой в дихлорметане при 0-10°C за период 1-6 часов.

Согласно другому специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-2 (h), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)NR_dR_e и R_e означает -(CH₂)_nOR₄, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XIV) с соединением формулы (VIII) в растворителе, таком как толуол или ксилол, при 100-140°C, за 1-12 часов. Соединение формулы (XIV) может быть получено обработкой 2-бромэтиламингидробромидом с HO-R₄ в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, при 20-100°C, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид, за 1-6 часов.

Согласно еще одному специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-2 (i), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)NR_dR_e и R_e означает -(CH₂)_nSO₂R₇, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XV) с соединением формулы (VIII) в растворителе, таком как толуол или ксилол, при 100-140°C, за 1-12 часов, что приводит к образованию соединения (XVI), которое при последующей обработке оксоном в смеси вода/метанол, при диапазоне температур от 0°C до комнатной температуры, дает соединение формулы (I). Соединение формулы (XV) может быть получено при обработке трет-бутиловым эфиром (2-меркаптоэтил)карбаминовой кислоты с R₇Cl в присутствии основания, такого как карбонат калия или триэтиламин, при 0-100°C, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид, за 1-6 часов, и образовавшийся продукт подвергают обработке трифторуксусным ангидридом в дихлорметане, при температуре от 0°C до температуры окружающей среды, за 2-6 часов, что приводит к образованию соединения формулы (XV).

Соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)OR_f, могут быть получены разнообразными способами, представленными следующими схемами II-3(a) - II-3(g). Схема II-3(a) представляет общий способ синтеза соединений общей формулы (I), where Y' означает -NR_cC(O)OR_f.

Как представлено схемой II-3(a), соединение формулы (V), где Y' означает -NHR_c, обрабатывают этилхлорформиатом или фенилхлорформиатом в присутствии основания, такого как триэтиламин или N-этилдиизопропиламин, в растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, при 0-60°C, от 30 минут до 8 часов, что приводит к образованию соединения формулы (I). Альтернативно, соединение формулы (V), где Y' означает -NHR_c, обрабатывают HO-R_f и фосгеном или трифосгеном, в присутствии основания, такого как N-этилдиизопропиламин, триэтиламин, карбонат калия или натрия, в диапазоне температур от 0 до 35°C, за период от 10 минут до 3 часов, что приводит к образованию соединения формулы (I). По другому альтернативному варианту осуществления, соединение формулы (VIII) обрабатывают HO-R_f в растворителе, таком как толуол или ксилол, при 100-140°C, за 1-12 часов, что приводит к образованию соединения формулы (I).

Согласно специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-3(b), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)OR_f и R_f означает -(CH₂)_nR₃, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XVII) с соединением формулы (VIII) в растворителе, таком как толуол или ксилол, при 100-140°C, за 1-12 часов. Соединение формулы (XVII) может быть получено при взаимодействии R₃-амина с 2-бромэтанолом или 2-хлорэтанолом в присутствии основания, такого как карбонат калия или триэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол или диметилформамид, при 25-110°C, за 2-8 часов.

Альтернативно, как представлено схемой II-3(c), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)OR_f и R_f означает -(CH₂)_nR₃, могут также быть получены путем обработки соединения формулы (V), где Y' означает -NHR_c, 2-бромэтилхлорформиатом в присутствии основания, такого как триэтиламин или N-этилдиизопропиламин, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при 0-30°C, за 1-6 часов, что приводит к образованию соединения (XVIII), которое при обработке R₃ в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при 60-100°C, за 2-16 часов дает соединение формулы (I)

Согласно специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-3(d), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)OR_f и R_f означает -(CH₂)_nCOR₇, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XIX) с соединением формулы (VIII) в соответствующем растворителе, таком как толуол или ксилол, при 100-140°C, за 1-12 часов. Соединение формулы (XIX) может быть получено при взаимодействии R₇-амина с (тетрагидропиран-2-илокси)уксусной кислотой, 1-гидроксибензотриазолом, N-этилдиизопропиламином и 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимидом (EDCI) в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре от 0°C до температуры окружающей среды, за 6-20 часов. Защиту тетрагидропираниловой группы снимают путем нагревания до температуры кипения с обратным холодильником в метаноловой хлористоводородной кислоте.

Согласно еще одному специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-3(e), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)OR_f и R_f означает -(CH₂)_nOR₇, -(CH₂)_nSR₇ или -(CH₂)_nSO₂R₇, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XX-a), (XX-b) или (XX-c) с соединением формулы (VIII) в соответствующем растворителе, таком как толуол или ксилол, при 100-140°C, за 1-12 часов. Соединения формул (XX-a) и (XX-b) могут быть получены при взаимодействии HO-R₇ и HS-R₇, соответственно, с 2-(2-хлорэтокси)тетрагидропираном в присутствии основания, такого как карбонат калия, в соответствующем растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при 80-110°C, за 3-18 часов. Защиту тетрагидропираниловой группы снимают путем нагревания до температуры кипения с обратным холодильником в метаноловой хлористоводородной кислоте. Соединения формулы (XX-c) могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XX-b) с оксоном в смеси метанол:вода (2:1), при температуре от 0°C до температуры окружающей среды, за 2-3 часа.

Согласно другому специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-3(f), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)OR_f и R_f означает -(CH₂)_nNHSO₂R₇, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XXI) с соединением формулы (VIII) в соответствующем растворителе, таком как толуол или ксилол, при 100-140°C, за 1-12 часов. Соединение формулы (XXI) может быть получено либо из HS-R₇, либо из H₂N-R₇, следующим образом. HS-R₇ обрабатывают сульфурилхлоридом и нитратом калия в соответствующем растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, при 0-25°C, в течение 2-6 часов. Полученный продукт обрабатывают 2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиламином в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при 0-60°C, в течение 1-6 часов. Альтернативно, H₂N-R₇ обрабатывают нитритом натрия и смесью концентрированная HCl:уксусная кислота (3:1) при температуре от -10 до -5°C в течение 45-90 минут. Полученную соль диазония обрабатывают раствором диоксида серы и хлорида одновалентной меди, в качестве катализатора, в уксусной кислоте, при 0-10°C в течение 30-60 минут, что приводит к образованию ClO₂S-R₇, который затем обрабатывают 2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиламином в присутствии основания триэтиламина, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, при 0-60°C, в течение 3-4 часов. Защиту тетрагидропираниловой группы снимают путем нагревания до температуры кипения с обратным холодильником в метаноловой хлористоводородной кислоте, что дает соединение формулы (XXI).

Согласно еще одному специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-3(g), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)OR_f и R_f означает -(CH₂)_nN(NH₂)R₇, могут быть получены при взаимодействии Boc-защищенного соединения формулы (XXII) с соединением формулы (VIII) в соответствующем растворителе, таком как толуол или ксилол, при 100-140°C, за 1-12 часов, с последующим удалением Boc-защитной группы с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане, при 0°C за период от 2 до 6 часов. Соединение формулы (XXII) может быть получено путем обработки Boc-NH-NH-R₇ с помощью бромэтанола, в присутствии основания, такого как карбонат калия или триэтиламин, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при 20-100°C, в течение 2-6 часов. Boc-NH-NH-R₇ может быть получен либо из H₂N-R₇, либо из Boc-гидразина, следующим образом. H₂N-R₇ обрабатывают нитритом натрия, концентрированной хлористоводородной кислотой и водой при 0°C в течение 1-2 часов, и полученную таким образом соль диазония восстанавливают хлоридом двухвалентного олова при 0°C в течение 3-6 часов. Аминофункциональность NH₂NH-R₇ защищают с помощью ди-трет-бутилдикарбоната в соответствующем растворителе, таком как смесь этанол-вода, получая за 2-4 часа Boc-NH-NH-R₇. Альтернативно, Boc-гидразин обрабатывают Hal-R₇ в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температуре от 20 до 100°C, в соответствующем растворителе, таком как диметилформамид, получая Boc-NHNHR₇.

Соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)C(O)R_g, могут быть получены разнообразными способами, представленными следующими схемами II-4(a) - II-4(e). Схема II-4(a) представляет общий способ синтеза соединений общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)OR_g.

Как представлено схемой II-4(a), соединение формулы (V), где Y' означает -NHR_c, обрабатывают этилоксалилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре от 0°C до температуры окружающей среды, в течение 3-6 часов, что приводит к образованию соединения формулы (XXIII). Полученное соединение обрабатывают R_g-амином в соответствующем растворителе, таком как ксилол, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, при 100-160°C в течение 2-16 часов, получая соединение формулы (I).

Согласно специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-4(b), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)C(O)R_g и R_g означает -NH(CH₂)_nR₄, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XXIII) с соединением формулы (XXIV) в соответствующем растворителе, таком как ксилол, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, при 100-160°C, за 2-16 часов.

Согласно другому специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-4(c), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)C(O)R_g и R_g означает -NR_d(CH₂)_nCOR₄, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XXIII) с соединением формулы (XXV) в соответствующем растворителе, таком как ксилол, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, при 100-160°C, за 2-16 часов.

Согласно еще одному специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-4(d), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)C(O)R_g и R_g означает -NR_d(CH₂)_nOR₄, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XXIII) в соответствующем растворителе, таком как ксилол, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, при 100-160°C, за 2-16 часов.

Согласно еще одному специфическому варианту осуществления, представленному схемой II-4(e), соединения общей формулы (I), где Y' означает -NR_cC(O)C(O)R_g и R_g означает -NR_d(CH₂)_nSO₂R₇, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XXIII) с соединением формулы (XV) в соответствующем растворителе, таком как ксилол, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, при 100-160°C, за 2-16 часов, приводящем к образованию соединения (XXVI), которое при обработке оксоном в смеси вода/метанол, в диапазоне температур от 0°C до комнатной температуры, дает соединение формулы (I).

Специфические способы синтеза замещенного альдегида, Q-CHO, формулы (II) представлены ниже схемами от III-1 до III-5.

Схема III-1 представляет синтез замещенного альдегида, Q-CHO, в котором Q содержит морфолиновый заместитель. R₁-замещенный анилин, уксусную кислоту и этилацетоацетат нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, используя аппарат Дина-Старка, в соответствующем растворителе, таком как толуол или бензол, при 90-110°C в течение в течение 6-18 часов. Полученный таким образом сырой сложный эфир нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в растворителе, таком как дифениловый эфир или Dowtherm^® 16-24 часа, что дает замещенный 2-метил-4-хинолон. Хинолон при обработке с помощью POCl₃, при 0-60°C, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, в течение 3-6 часов, дает замещенный 2-метил-4-хлорхинолин, который в дальнейшем подвергают взаимодействию с азотсодержащим гетероциклилом R₂ в присутствии основания, карбоната калия, в растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, при 80-100°C, в течение 3-8 часов, получая R₂-замещенный-2-метилхинолин. Полученное соединение при обработке диоксидом селена в 1,4-диоксане при 100-110°C в течение 3-12 часов дает альдегид Q-CHO (II).

Схема III-2 представляет синтез замещенного альдегида Q-CHO, в котором Q содержит 1,2,4-тиадиазольный заместитель. 6-Ацетиланилин или замещенный анилин обрабатывают 4-аминоацетофеноном, натриевой солью 3-нитробензолсульфоновой кислоты, сульфатом железа, борной кислотой в 6н. хлористоводородной кислоте при 80-100°C в течение 1-3 часов, с последующим добавлением кротонового альдегида и нагреванием до 80-100°C в течение 4-12 часов, что дает 6-ацетил-2-метилхинолин. Полученное соединение обрабатывают метилкарбазатом и п-толуолсульфоновой кислотой, в соответствующем растворителе, таком как толуол или ксилол, при 100-140°C в течение 8-16 часов. Образовавшийся продукт обрабатывают тионилхлоридом в растворителе, таком как толуол или ксилол, при 60-100°C в течение 1-4 часов, что приводит к образованию 2-метил-6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолина. Далее, при окислении метильной группы с помощью диоксида селена в диоксане при 60-100°C в течение 3-12 часов, получают альдегид общей формулы (II).

Схема III-3 представляет синтез замещенного альдегида Q-CHO, в котором Q содержит пиразоловый заместитель. 6-Ацетил-2-метилхинолин обрабатывают литийбис(гексаметил)дисилазаном в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при -20°C в течение одного часа, полученный продукт затем подвергают взаимодействию с этилтрифторацетатом при -20°C в течение 2 часов и дополнительно в течение 3 часов при температуре окружающей среды, что приводит к образованию дикетосоединения. Дикетосоединение обрабатывают метилгидразином, получая 2-метил-6-(1-метил-5-трифтор-1H-пиразол-3-ил)хинолин, который при окислении с помощью диоксида селена, в растворителе, таком как диоксан, при 60-100°C в течение 3-12 часов дает соединение формулы (II).

Схема III-4 представляет синтез замещенного альдегида Q-CHO, в котором Q содержит пирроловый заместитель. 4-Амино-2-метилхинолин обрабатывают 2,3-диметокситетрагидрофураном в уксусной кислоте при 120°C в течение 2-6 часов, что дает 4-пирроло-2-метилхинолин. Далее, при окислении метильной группы с помощью диоксида селена в диоксане, при 60-100°C в течение 3-12 часов, получают соединение формулы (II).

Схема III-5 представляет синтез замещенного альдегида Q-CHO, в котором Q содержит пиридиновый заместитель. 6-Хлорпиридин-2-карбоксальдегид обрабатывают морфолином в присутствии основания, такого как карбонат калия, в соответствующем растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при 90-100°C в течение 4-24 часов, что приводит к образованию соединения формулы (II).

Разработан общий синтетический способ для каждой группы химических соединений. Специалисту в данной области известно, как ввести заместитель в соответственно модифицированное исходное соединение, содержащее различные заместители. Квалифицированный специалист легко осуществит синтез описанных соединений по настоящему изобретению, используя общепринятые методики органического синтеза и микроволновую технику, и исходя из соединений, которые могут быть либо закуплены, либо легко синтезированы с применением известных из уровня техники способов.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь хиральные центры и существовать в виде рацематов, рацемических смесей и индивидуальных диастереомеров, либо энантиомеров, при этом все изомерные формы включены в настоящее изобретение. Кроме того, когда соединение является хиральным, отдельные энантиомеры, по существу, свободные от других, входят в рамки объема изобретения; а также включены все смеси двух энантиомеров. Кроме того, в рамки объема изобретения входят полиморфы, а также гидраты соединений по настоящему изобретению.

Характерные соединения по настоящему изобретению общей формулы (I) полезны для повышения уровней HSP-70.

СПОСОБ ЗАЩИТЫ КЛЕТОК ОТ СТРЕССА

Настоящее изобретение касается способа индуцирования экспрессии белка теплового шока 70 (HSP-70) в клетках путем обработки клеток эффективным количеством одного или более производных 2-пропен-1-она, представленных формулой (I), отвечающими указанным производным стереоизомерами, таутомерами, сольватами или фармацевтически приемлемыми солями.

В данном контексте, "HSP-70" означает белки семейства HSP, имеющие молекулярную массу порядка 70 кД, индуцируемые в ответ на патологический стресс. "Патологический стресс" означает факторы, которые нарушают гомеостаз клеток, приводя, таким образом, к повышенной экспрессии индуцируемых шоком белков, таких как HSP-70. Такими факторами являются, например, метаболический, окислительный, стресс, вызываемый гипоксией, ишемия, инфекции, стрессы, вызываемые металлами и экзогенными веществами, иммуногенные стрессы, злокачественные клетки, нейродегенерация, травма или старение. Другие формы патологических стрессов включают стрессы, вызывающие образование свободных радикалов или увеличение количества цитокинов зоны воспаления.

По одному из вариантов изобретения, заболевания, сопровождающие патологический стресс, выбирают из группы, включающей цереброваскулярные, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания и иммунные заболевания, такие как удар, инфаркт миокарда, воспалительное нарушение, гепатотоксичность, сепсис, заболевания вирусного происхождения, отторжение аллотрансплантата, опухолевые заболевания, повреждения слизистой желудка, кровоизлияние в мозг, эндотелиальные дисфункции, диабетические осложнения, посттравматическое неврональное нарушение, острая почечная недостаточность, глаукома и обусловленная старением кожная дегенерация. Соединения по настоящему изобретению обладают способностью индуцировать HSP-70 и, тем самым, защищать клетки от вызываемого стрессом разрушения при вышеуказанных заболеваниях.

Изобретение также касается способа ингибирования TNF-α в клетках, посредством обработки клеток эффективным количеством одного или более производных 2-пропен-1-она, представленных формулой (I), соответствующих стереоизомеров, таутомеров, сольватов или фармацевтически приемлемых солей. Цитокины, такие как TNF-α, продуцированные активированными моноцитами/макрофагами, играют важную роль в регуляции иммунной реакции. Исследования показали, что TNF-α вовлечен в патогенез таких заболеваний, как диабет, инфаркт миокарда, печеночная недостаточность, инфекционные заболевания, такие как сепсис, аутоиммунопатологии, такие как ревматический артрит, отторжение трансплантата, отторжение трансплантированного органа, хронические воспалительные нарушения, такие как ревматоидные заболевания, артритические нарушения и нарушения соединительной ткани [Han, H.S. and Yenari, M.A., Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, Vol. 4 (5), 522-529]. Терапия с помощью производных 2-пропен-1-она по настоящему изобретению, обладающих TNF-α ингибирующей активностью, оказывает цитопротективное действие при вышеуказанных заболеваниях.

По другому варианту осуществления изобретения представлен способ увеличения экспрессии HSP-70 в клетках. Для этой цели используют клетки HeLa, представляющие собой хорошо охарактеризованные линии клеток, применяемые для первичного скрининга. Согласно этому способу клетки HeLa обрабатывают эффективным количеством производных 2-пропен-1-она. Производные 2-пропен-1-она существенно повышают экспрессию HSP-70 в этих клетках.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения предложен способ ингибирования экспрессии TNF-α. С этой целью используют линию моноцитарных лейкемических клеток человека, THP-1, дифференцированных в макрофагподобные клетки путем обработки форболмеристиловым эфиром. Согласно этому способу индуцируют экспрессию TNF-α в линии клеток посредством обработки липополисахаридом. Клетки подвергают воздействию эффективного количества производных 2-пропен-1-она. Производные 2-пропен-1-она существенно ингибируют экспрессию TNF-α в этих клетках.

Увеличение экспрессии HSP-70 и ингибирование экспрессии TNF-α в клетках может быть установлено с применением общепринятых лабораторных методик, таких как полимеразная цепная реакция в реальном времени (PCR в реальном времени), как описано в примерах (I) и (II). PCR в реальном времени является методикой, используемой для количественной оценки уровней экспрессии генов в клетках и тканях. Методика основана на применении флуоресцентного красителя-репортера по 5'-концу зонда и красителя-тушителя по 3'-концу зонда для мониторинга протекания PCR реакции. Флуоресценция репортерной группы возрастает по мере аккумуляции продукта с каждым последующим циклом амплификации. Точка, на которой флуоресценция заметно поднимается относительно фоновой, принимается за пороговый цикл и используется для определения начального числа копий.

Для оценки способности соединений по настоящему изобретению проявлять защитное действие в отношении инициируемого стрессом нарушения in vivo вызывают патологический стресс у животного, например, такой как ишемия головного мозга, ишемия миакарда или каррагенан-индуцируемое воспаление. Ишемия головного мозга может быть вызвана у животного, как описано в примере (III), индукция ишемии миакарда описана в примере (V) и каррагенан-индуцируемое воспаление описано в примере (IV). Соединения по настоящему изобретению вводят животным и тестируют на эффективность в отношении указанных заболеваний.

Лечение какого-либо заболевания или нарушения, в одном из вариантов осуществления, означает улучшение состояния при заболевании или нарушении (т.е. сдерживание или ослабление развития заболевания или, по меньшей мере, одного из клинических симптомов заболевания). В другом варианте осуществления лечение означает улучшение, по меньшей мере, одного из физических параметров, который может быть не заметен для пациента. По еще одному варианту осуществления, лечение означает подавление заболевания, либо на физическом уровне (например, стабилизация явного симптома), на физиологическом (например, стабилизация физиологического параметра), либо на обоих уровнях. По еще одному варианту осуществления, лечение означает отсрочить наступление заболевания или нарушения. Как использовано в описании, уменьшение интенсивности симптомов конкретного нарушения путем введения определенного соединения или фармацевтической композиции означает некоторое снижение, либо постоянное, либо временное, устойчивое либо неустойчивое, которое может быть объяснено, или связано с введением композиции.

Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении пациенту в целях лечения заболевания является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание. "Терапевтически эффективное количество" изменяется в зависимости от соединения, способа введения, заболевания и тяжести этого заболевания, возраста, массы и пр. излечиваемого пациента. Такое количество легко может быть установлено специалистом в данной области и не требует лишнего эксперимента.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

По другому варианту осуществления изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более соединений общей формулы (I). Хотя возможно введение терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), либо по отдельности, либо в комбинации, непосредственно, без какого-либо формулирования, общепринятая практика состоит во введении соединений в виде фармацевтических лекарственных форм, включающих фармацевтически приемлемый наполнитель (наполнители) и, по меньшей мере, один активный ингредиент. Эти лекарственные формы могут быть введены разнообразными способами, включая пероральный, местный, чрескожный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, интраназальный, легочный и т.д.

Композиции для перорального введения могут быть в виде твердой или жидкой лекарственной формы. Твердая лекарственная форма может включать гранулы, пакеты, саше или дискретные единицы, такие как таблетки, состоящие из множества частиц единицы, капсулы (мягкие и твердые желатиновые) и т.д. Жидкие лекарственные формы могут быть в виде эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов и т.д. Вышеуказанные фармацевтические композиции могут содержать в дополнение к активным ингредиентам наполнители, такие как растворители, дезинтегрирующие средства, связующие вещества, солюбилизирующие средства, смазывающие средства, скользящие вещества, поверхностно-активные вещества, суспендирующие средства, эмульгаторы, хелатирующие средства, стабилизаторы, корригенты, подсластители, красители и пр. Некоторые примеры подходящих наполнителей включают такие вещества, как лактоза, целлюлоза и производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, дикальцийфосфат, маннит, крахмал, желатин, поливинил пирролидон, различные камеди, такие как акации, трагаканта, ксантана, альгинаты и соответствующие производные, сорбит, декстроза, ксилит, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния, минеральное масло, глицерилмоностеарат, глицерилбегенат, натрийкрахмалгликолят, кросс-повидон, сшитая карбоксиметилцеллюлоза, различные эмульгаторы, такие как полиэтиленгликоль, сложные эфиры сорбита и жирной кислоты, полиэтиленгликольалкиловые эфиры, сложные эфиры сахаров, полиоксиэтилен-полиоксипропиловые блок-сополимеры, полиэтоксилированные моноэфиры, диэфиры жирных кислот и соответствующие смеси.

Стерильные композиции для инъекции могут быть формулированы, согласно общепринятой фармацевтической практике, путем растворения или суспендирования активного вещества в растворителе, таком как вода для инъекции, N-метил-2-пирролидон, пропиленгликоль и другие гликоли, спирты, растительные масла природного происхождения, такие как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, масло семян льна, или синтетические жирные растворители, такие как этилолеат или т.п. По необходимости, могут быть включены буферные средства, антиоксиданты, консерванты, комплексообразующие средства, такие как производные целлюлозы, пептиды, полипептиды и циклодекстрины и т.п.

Доза соответственно подбирается в зависимости от формы препарата, способа введения, цели применения и возраста, массы тела излечиваемого пациента и симптома, и не является постоянной. Но обычно количество, по меньшей мере, одного соединения, выбираемого из соединения по настоящему изобретению, оптически активной формы этого соедиения или соли, содержащегося в препарате, составляет от 0,1 микрограмма до 100 мг/кг в день (для взрослых). Таким образом, общее количество соединения в конкретной фармацевтической композиции может изменяться в пределах от 1 до 1000 мг, при уровнях концентрации от приблизительно 0,5% до приблизительно 90 мас.% от общей композиции. В предпочтительном варианте осуществления, композиция может содержать от 20 до 500 мг соединения, при уровнях концентрации от приблизительно 10% до приблизительно 70 мас.% от общей композиции. Разумеется, доза может варьироваться в зависимости от различных условий и, в некоторых случаях, уровень дозы, меньший указанного выше, может быть достаточным, тогда как в других случаях может быть необходима доза больше указанной выше. Помимо лекарственных форм немедленного высвобождения, лекарственная форма может иметь медленное, замедленное и регулируемое высвобождение активных ингредиентов.

ПРЕПАРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ

Новые соединения по настоящему изобретению получают согласно приведенным выше схемам, используя соответствующие материалы, дополнительными иллюстративными примерами являются приведенные ниже конкретные примеры. Примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I) и включение указанных соединений в фармацевтические композиции, и, как таковые, не могут рассматриваться в качестве ограничивающих рамки объема изобретения и приложенных пунктов.

Пример 1

3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонилфенил]пропенон (соединение № 37)

Стадия A: Получение 3-гидроксихиноксалин-2-карбоксальдегида

К 3-метилхиноксалин-2-олу (1 г, 6,2 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляют диоксид селена (2 г, 18,7 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 4 часа. Затем реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит и распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 0,58 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Полученное вещество используют без очистки на следующей стадии.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63-7,69 (2H, м), 7,84-8,38 (2H, м), 10,19 (1Н, с), 12,84 (1H, ушир.с).

Стадия B: Получение 4-[3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)бензойной кислоты

Раствор 0,58 г (3,3 ммоль) продукта по примеру 1, стадия A, и 4-ацетилбензойной кислоты (0,5 г, 3 ммоль) в метаноле (40 мл) охлаждают до 0°C. К указанному раствору добавляют по каплям раствор гидроксида натрия (0,24 г, 6 ммоль) в воде (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 16 часов. После завершения взаимодействия смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и добавляют водную хлористоводородную кислоту для доведения pH до 4. Осадок фильтруют, промывают последовательно водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2) и сушат в вакууме при 60°C в течение 4 часов, получая 0,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,32-7,39 (2H, м), 7,59-7,63 (1Н, т), 7,84-7,89 (1Н, м), 7,91 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 8,12-8,17 (3H, т), 8,37-8,41 (1Н, д), 12,77 (1H, с), 13,37 (1Н, ушир.с).

Стадия C: Получение 3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонилфенил]пропенона

0,3 г (0,9 ммоль) продукта по примеру 1, стадия B, в сухом тетрагидрофуране (25 мл) охлаждают до 0°C, с последующим добавлением N-этилдиизопропиламина (0,2 г, 1,8 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль) и смесь перемешивают 30 минут. К указанному раствору добавляют N-метилпиперазин (0,18 г, 11,8 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI, 0,46 г, 2,4 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи и распределяют между водой и этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 5% метанол в этилацетате в качестве элюента. Растирание остатка в диэтиловом эфире (20 мл × 3) с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием дает указанное в заголовке соединение (0,12 г) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,2 (3H, с), 2,28 (2H, ушир.с), 2,38 (2H, ушир.с), 3,28 (2H, ушир.с), 3,65 (2H, ушир.с), 7,35-7,39 (2H, т), 7,59-7,63 (3H, т), 7,86-7,91 (2H, м), 8,1-8,13 (2H, д), 8,39-8,43 (1H, д), 12,75 (1H, с);

МС, m/z 401.

Пример 2

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-(6-трифторметилхинолин-2-ил)пропенон (соединение № 32)

Стадия A: Получение 2-метил-6-трифторметилхинолина

К раствору 4-(трифторметил)анилина (5 г, 31 ммоль) в водной хлористоводородной кислоте (6н., 90 мл) добавляют натриевую соль м-нитробензолсульфоновой кислоты (7 г, 31 ммоль), сульфат железа (8,62 г, 31 ммоль) и борную кислоту (7,7 г, 124 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 1 часа. Затем добавляют по каплям кротоновый альдегид (3,25 г, 46 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 8 часов. После охлаждения до 60°C добавляют метанол (10 мл) и фильтруют через целит. pH фильтрата доводят до 7 с помощью водного раствора гидроксида натрия (1 н.). Летучие продукты выпаривают в вакууме. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (100 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 30% этилацетат в гексане в качестве элюента, получая 4,2 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,3 (3H, с), 7,86-7,89 (1H, м), 7,95 (1H, м), 8,17 (2H, д), 8,21-8,26 (1H, д).

Стадия B: Получение 6-трифторметилхинолин-2-карбоксальдегида

К 1 г (4,7 ммоль) продукта по примеру 2, стадия A, в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют диоксид селена (0,8 г, 7 ммоль) и нагревают до 60°C 8 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (100 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Растирание остатка в гексане (20 мл × 3) с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием дает 0,7 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,86-7,89 (1H, м), 7,95 (1H, м), 8,17 (2H, д), 8,21-8,26 (1H, д), 10,07 (1H, с).

Стадия C: Получение 4-[-3-(6-трифторметилхинолин-2-ил)акрилоил]бензойной кислоты

К 0,7 г (3 ммоль) продукта по примеру 2, стадия B, и 4-ацетилбензойную кислоту (0,5 г, 3 ммоль) в метаноле (40 мл) охлаждают до 0°C и добавляют по каплям водный раствор гидроксида натрия [0,25 г, 6 ммоль, в воде (2 мл)]. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 8 часов. Затем смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и добавляют водную хлористоводородную кислоту для доведения pH до 4. Осадок фильтруют, промывают последовательно водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2) и сушат в вакууме при 60°C в течение 4 часов, получая 0,7 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,58-7,6 (2H, дд), 7,76-7,79(1H, д), 7,94-7,99 (2H, м),8,17-8,19 (3H, дд), 8,21-8, 26 (1H, д), 8,27-8,29 (1H, д), 8,36 (1H, д), 11,1 (1H, ушир.с).

Стадия D: Получение 1-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-(6-трифторметилхинолин-2-ил)пропенона

Раствор 0,2 г (0,5 ммоль) продукта по примеру 2, стадия C, в сухом тетрагидрофуране (25 мл) охлаждают до 0°C. К вышеуказанному раствору добавляют N-этилдиизопропиламин (0,17 г, 1,25 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,15 г, 0,6 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут добавляют N-метилпиперазин (0,07 г, 1 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI, 0,4 г, 2 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 8 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 90% этилацетат в гексане в качестве элюента. Растирание остатка в гексане с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием дает указанное в заголовке соединение (0,12 г) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,36 (3H, с), 2,37-2,39 (2H, м),2,54 (2H, ушир.с), 3,45 (2H, ушир.с), 3,85 (2H, ушир.с), 7,58-7,6 (2H, дд), 7,76-7,79 (1H, д), 7,94-7,99 (2H, м), 8,17-8,19 (3H, дд), 8,21-8,26 (1H, д), 8,27-8,29 (1H, д), 8,33-8,36 (1H, д);

МС, m/z 454.

Пример 3

Амид 2-{3-[4-(3-диметиламинопиразол-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}хинолин-6-сульфоновой кислоты (соединение № 46)

Стадия A: Получение 2-метилхинолин-6-сульфонамида

К раствору сульфаниламида (1 г, 5,8 ммоль) в водной хлористоводородной кислоте (6н., 20 мл) добавляют натриевую соль м-нитробензолсульфоновой кислоты (1,3 г, 5,8 ммоль), сульфат железа (1,6 г, 5,8 ммоль) и борную кислоту (1,4 г, 23 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 1 часа. Затем добавляют по каплям кротоновый альдегид (0,7 г, 8,7 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 8 часов. После охлаждения до 60°C добавляют метанол (2 мл) и фильтруют через целит. pH фильтрата доводят до 7 с помощью водного 1н. раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (10 мл × 2) и насыщенным раствором соли (5 мл × 2), сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 30% этилацетат в гексане в качестве элюента, получая 0,9 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,68-2,7 (3H, с), 7,51 (2H, с), 7,55-7,57 (1H, д), 8,04-8,09 (2H, т), 8,44-8,49 (2H, т).

Стадия B: Получение 2-формилхинолин-6-сульфонамида

К 0,8 г (3,6 ммоль) продукта по примеру 3, стадия A, в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют диоксид селена (0,5 г, 4,5 ммоль) и нагревают до 60°C 8 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток обесцвечивают активированным углем, фильтруют через целит и промывают метанолом (20 мл). Фильтрат упаривают в вакууме и растиранием остатка в гексане (20 мл × 3) с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием получают 0,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,68-2,7 (3H, с), 7,51 (2H, с), 7,55-7,57 (1H, д), 8,04-8,09 (2H, т), 8,44-8,49 (2H, т), 10,11 (1H, с).

Стадия C: Получение 4-[3-(6-сульфамоилхинолин-2-ил)акрилоил]бензойной кислоты

Раствор 4-ацетилбензойной кислоты (0,5 г, 3 ммоль) и 0,8 г (3,3 ммоль) продукта по примеру 3, стадия B, в метаноле (40 мл) охлаждают до 0°C. Добавляют по каплям водный раствор гидроксида натрия [0,25 г, 6 ммоль, в воде (2 мл)]. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 8 часов. Затем смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и добавляют водную хлористоводородную кислоту для доведения pH до 4. Осадок фильтруют, промывают последовательно водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2) и сушат в вакууме при 60°C в течение 4 часов, получая 0,6 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,62 (2H, ушир.с), 7,8 (1H, д), 8,02 (2H, д), 8,08 (2H, м), 8,14 (1H, м), 8,2 (1H, д), 8,36 (1H, д), 8,4 (1H, д), 8,5 (1H, м), 8,7 (1H, д), 11,12 (1H, ушир.с).

Стадия D: Получение N,N-диметил-(1H-пиразол-3-ил)амина

Раствор 3-аминопиразола (1 г, 14 ммоль) в метаноле (20 мл) охлаждают до 0°C и добавляют 1,3 г (4,2 ммоль) параформальдегида. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды 2 часа. Затем охлаждают до 0°C с последующим добавлением натрийцианоборгидрида (2,7 г, 4,2 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды еще 3 часа. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 50% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,89 (6H, с), 5,68-5,69 (1Н, д), 6,42-6,43 (1Н, ушир.с), 7,39-7,4 (1Н, д).

Стадия E: Получение амида 2-{3-[4-(3-диметиламинопиразол-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}хинолин-6-сульфоновой кислоты

К раствору 0,3 г (0,7 ммоль) продукта по примеру 3, стадия C, в сухом тетрагидрофуране (25 мл), предварительно охлажденному до 0°C, добавляют N-этилдиизопропиламин (0,17 г, 1,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,12 г, 0,9 ммоль) и перемешивают 30 минут. Добавляют 0,1 г (0,9 ммоль) продукта по примеру 3, стадия D, и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI, 0,4 г, 2 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 8 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 60% этилацетат в гексане в качестве элюента. Растирание остатка в гексане, с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием, дает указанное в заголовке соединение (0,06 г) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,89 (6H, с), 6,47-6,49 (1H, д), 7,61 (2H, с), 7,88-7,92 (1Н, д), 8,14-8,17 (2H, м), 8,24-8,32 (4H, м), 8,35-8,45 (3H, м), 8,54 (1H, д), 8,74-8,76 (1Н, д);

МС, m/z 474.

Пример 4

1-{4-(морфолин-4-карбонил)фенил}-3-хинолин-2-илпропенон (соединение № 1)

Стадия A: Получение 4-[3-хинолин-2-ил)акрилоил]бензойной кислоты

К раствору хинолин-2-карбоксальдегида (1 г, 6,3 моль) и 4-ацетилбензойной кислоты (1 г, 6,3 моль) в метаноле (60 мл) добавляют по каплям водный раствор гидроксида натрия [0,5 г, 12,7 моль, в воде (2 мл)]. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 8 часов. Затем смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и добавляют водную хлористоводородную кислоту для доведения pH до 4. Осадок фильтруют, последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2) и сушат в вакууме при 60°C в течение 4 часов, получая 0,6 г указанного в заголовке соединения в виде неокрашенного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,65-7,68 (1H, т), 7,8-7,85 (1H, т), 7,89 (1H, с), 8,02-8,04 (1H, д), 8,08-8,14 (3H, м), 8,31-8,35 (1H, д), 8,49-8,51 (1H, д), 11,84 (1H, с).

Стадия B: Получение 1-{4-(морфолин-4-карбонил)фенил}-3-хинолин-2-илпропенона

К раствору 0,15 г (0,5 ммоль) продукта по примеру 4, стадия A, в сухом тетрагидрофуране (20 мл), охлажденному до 0°C, добавляют N-этилдиизопропиламин (0,17 г, 1,25 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,15 г, 0,6 ммоль) и перемешивают 30 минут. Затем добавляют N-метилпиперазин (0,085 г, 1 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI, 0,4 г, 2 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 8 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 80% этилацетат в гексане в качестве элюента. Растирание остатка в гексане, с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием, дает 0,12 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,57-3,68 (8H, д), 7,63-7,69 (3H, м), 7,81-7,89 (2H, м), 8,02-8,04 (1H, д), 8,08-8,11 (1H, д), 8,22-8,25 (3H, м), 8,3-8,35 (1H, д), 8,49-8,51 (1H, д);

МС, m/z 373.

Пример 5

Натриевая соль соединения № 9, т.е. 1-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты

Следуя способу, описанному в примере 4, получают изопропиловый эфир 1-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.

К раствору изопропилового эфира 1-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,33 г, 0,7 ммоль) в метаноле (10 мл) при 0°C добавляют по каплям раствор гидроксида натрия (0,2% в метаноле). Смесь перемешивают при температуре от 0°C до температуры окружающей среды 5 часов. Твердый продукт фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, получая 0,3 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,54 (2H, ушир.с), 1,77 (1H, ушир.с), 1,92 (1H, ушир.с), 2,59-2,67 (1H, м), 2,92-2,98 (1H, м), 3,11-3,16 (1H, м), 3,49-3,52 (1H, д), 7,6-7,62 (2H, д), 7,65-7,69 (1H, т), 7,81-7,88 (2H, м), 8,02-8,04 (1H, д), 8,08-8,1 (1H, д), 8,2-8,24 (3H, д), 8,31-8,35 (1H, д), 8,49-8,51 (1H, д);

МС, m/z 414.

Пример 6

1-(4-Нитрофенил)-4-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперазин-2-он (соединение № 8)

Стадия A: Получение этилового эфира {2-(4-аминофениламино)этиламино)уксусной кислоты

К раствору 1-фтор-4-нитробензола (40 г, 283 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (55 г, 425 ммоль) в ацетонитриле, охлажденному до 0°C, добавляют по каплям 42,5 г (710 ммоль) этилендиамина. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды 10 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой (20 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 27 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого остатка. Полученное таким образом твердое вещество (4 г, 22 ммоль) и N-этилдиизопропиламин (4,25 г, 33 ммоль) растворяют в диметилформамиде, охлаждают до 0°C и добавляют по каплям этилбромацетат (3,67 г, 22 ммоль), разбавленный диметилформамидом (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды 10 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 60% этилацетат в гексане в качестве элюента. Растирание остатка в гексане с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием дает 2,2 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,33-1,35 (3H, д), 2,72-2,81 (2H, т), 3,19-3,24 (2H, м), 3,89-3,91 (2H, д), 3,4-3,42 (2H, м), 6,6-6,69 (2H, дд), 7,25-7,38 (2H, м), 7,98-8,03 (2H, м).

Стадия B: Получение {трет-бутоксикарбонил-[2-(4-нитрофениламино)этил]амино}уксусной кислоты

2,5 г (9,4 ммоль) сложного эфира по примеру 6, стадия A, растворяют в тетрагидрофуране (25 мл), содержащем N-этилдиизопропиламин (1,2 г, 9,3 ммоль), охлаждают до 0°C и добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (t-Boc, 2,5 г, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды 4 часа. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 3 г желтого твердого вещества. Твердый продукт растворяют в метаноле (15 мл) и добавляют по каплям, при комнатной температуре, водный гидроксид натрия [1 г, 28 ммоль, в воде (2 мл)]. Реакционную смесь перемешивают 10 часов. Затем смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и добавляют водную хлористоводородную кислоту для доведения pH до 7. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой (20 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 1,7 г указанного в заголовке соединения в виде желтой вязкой жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,3-1,35 (9H, д), 2,77-2,81 (2H, т), 3,19-3,24 (2H, м), 3,89-3,91 (2H, д), 3,4-3,42 (2H, м), 6,66-6,69 (2H, дд), 7,25-7,39 (1H, ушир.с), 7,98-8,03 (2H, м), 12,64 (1H, ушир.с).

Стадия C: Получение трифторуксуснокислой соли 1-(4-нитрофенил)пиперазин-2-она

К 1,7 г продукта по примеру 6, стадия B, в сухом тетрагидрофуране (20 мл), охлажденном до 0°C, добавляют N-этилдиизопропиламин (0,17 г, 1,25 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,15 г, 0,6 ммоль) и перемешивают 30 минут. Затем добавляют 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI, 0,4 г, 2 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 10 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывают последовательно водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 4-(4-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (1 г) в виде желтого твердого вещества. Твердый продукт (1 г, 3 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), охлаждают до 0°C и добавляют по каплям трифторуксусную кислоту (1,36 г, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение часа. Летучие продукты удаляют совместным выпариванием с дихлорметаном (10 мл × 2), получая 0,8 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое используют, как таковое, на следующей стадии.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,69-3,7 (2H, т), 3,84-3,87 (2H, т), 4,14 (2H, с), 5,8 (1H, с), 7,68-7,71 (2H, д), 8,26-8,28 (2H, д).

Стадия D: Получение 1-(4-нитрофенил)-4-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперазин-2-она

К раствору 4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензойной кислоты (0,25 г, 0,8 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25 мл), охлажденному до 0°C, добавляют N-этилдиизопропиламин (0,8 г, 6,4 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,14 г, 1 ммоль). Смесь перемешивают 30 минут. Затем добавляют сырую TFA-соль по примеру 6, стадия C, (0,3 г, 0,9 ммоль), растворенную в сухом тетрагидрофуране (5 мл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI, 0,4 г, 2 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 10 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/диэтиловый эфир, получая 0,21 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,76 (1H, ушир.с), 3,85-3,95 (2H, м), 4,03 (1H, ушир.с), 4,23 (1H, ушир.с), 4,44 (1H, ушир.с), 7,65-7,76 (5H, м), 7,81-7,9 (2H, м), 8,02-8,04 (1H, д), 8,08-8,11 (1H, д), 8,23-8,37 (6H, м), 8,49-8,52 (1H, д);

МС, m/z 507.

Пример 7

1-{4-[3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)акрилоил)бензоил}пиперидин-4-он (соединение № 35)

Стадия A: Получение 5,6,7-триметокси-2-метилхинолина

К суспензии 3,4,5-триметоксианилина (5 г, 27 ммоль) в водной хлористоводородной кислоте (6н., 20 мл) добавляют натриевую соль м-нитробензолсульфоновой кислоты (6,15 г, 27 ммоль), сульфат железа (7,6 г, 27 ммоль) и борную кислоту (6,6 г, 108 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником при энергичном перемешивании. Спустя 1 час добавляют по каплям при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником кротоновый альдегид (3,8 г, 48 ммоль). После охлаждения до комнатной температуры добавляют метанол (2 мл) и фильтруют. pH фильтрата доводят до 7 с помощью водного раствора гидроксида натрия (1 н). Смесь распределяют между этилацетатом и водой. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (20 мл × 2), сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 40% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 2,3 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,59 (3H, с), 3,84 (3H, с), 3,93-3,95 (6H, с), 7,17 (1H, с), 7,24-7,26 (1H, д), 8,18-8,2 (1H, д).

Стадия B: Получение 5,6,7-триметоксихинолин-2-карбоксальдегида

К 1,4 г (6 ммоль) продукта по примеру 7, стадия A, в 1,4-диоксане (50 мл) добавляют диоксид селена (1 г, 9 ммоль) и нагревают до 60°C в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток растирают с гексаном (50 мл × 2), получая 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,84 (3H, с), 3,93-3,95 (6H, с), 7,17 (1H, с), 7,24-7,26 (1H, д), 8,18-8,20 (1H, д), 10,01 (1H, с).

Стадия C: Получение 4-[3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)акрилоил]бензойной кислоты

К раствору 4-ацетилбензойной кислоты (0,66 г, 4 ммоль) и продукта по примеру 7, стадия B, (1 г, 4 ммоль) в метаноле (25 мл), охлажденному до 0°C, добавляют по каплям водный раствор гидроксида натрия [0,32 г, 8 ммоль, в воде (2 мл)]. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 часов. Затем смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и добавляют водную хлористоводородную кислоту для доведения pH до 7. Осадок отделяют фильтрованием на воронке Бюхнера и последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), и сушат в вакууме при 60°C, получая 2,5 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 4 (9H, с), 7,82-7,86 (1H, м), 8,01-8,05 (3H, м), 8,12-8,14 (2H, м), 8,23-8,29 (3H, м), 11,2 (1H, ушир.с).

Стадия D: Получение 1-{4-[3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)акрилоил}бензоил}пиперидин-4-она

К 0,2 г (0,5 ммоль) продукта по примеру 7, стадия C, в сухом тетрагидрофуране (25 мл), охлажденном до 0°C, добавляют N-этилдиизопропиламин (3,9 г, 3 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,1 г, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 30 минут. Затем добавляют моногидрат хлористоводородной соли пиперидина (0,8 г, 5,2 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI, 0,4 г, 2 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 12 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 70% этилацетат в гексане в качестве элюента. Растирание остатка в гексане с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием дает 0,09 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,41 (2H, м), 2,54 (2H, м), 3,56-3,61 (2H, м), 3,86-3,93 (5H, м), 3,98-4,02 (6H, д), 7,33 (1H, с), 7,7-7,72 (2H, д), 7,81-7,86 (1H, д), 8,03-8,05 (1H, д), 8,23-8,25 (2H, д), 8,28-8,32 (1H, д), 8,40-8,42 (1H, д);

МС, m/z 475.

Пример 8

Метиловый эфир 4-морфолин-4-ил-2-{3-оксо-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]пропенил}хинолин-6-карбоновой кислоты (соединение № 13)

Стадия A: Получение 2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-6-карбоновой кислоты

К 20 г (0,15 моль) 4-аминобензойной кислоты в толуоле (100 мл), содержащем уксусную кислоту (2 мл), добавляют этилацетоацетат (28 г, 0,2 моль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, используя аппарат Дина-Старка для удаления реакционной воды за 8 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок фильтруют, промывая последовательно водой (100 мл × 2) и диэтиловым эфиром (100 мл × 2), и сушат в вакууме в течение ночи. Сырой продукт (16,2 г) суспендируют в дифениловом эфире или даутерме и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов с воздушным холодильником. Осадок фильтруют, промывают последовательно водой (100 мл × 2) и диэтиловым эфиром (100 мл × 2), и сушат в вакууме при 60°C в течение 6 часов, получая 10,3 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,01 (3H, с), 7,49 (2H, с), 7,58 (2H, м), 10,1 (1Н, ушир.с), 12,1 (1Н, ушир.с).

Стадия B: Получение метилового эфира 4-хлор-2-метилхинолин-6-карбоновой кислоты

К 10 г (47 ммоль) продукта по примеру 8, стадия A, в метаноле (100 мл), охлажденном до 0°C, добавляют по каплям серную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды 6 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°C и pH раствора доводят до 7 с помощью водного аммиака. Осадок фильтруют, последовательно промывают водой (100 мл × 2), диэтиловым эфиром (100 мл × 2) и сушат в вакууме при 60°C в течение 6 часов, получая 9 г метилового эфира 2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-6-карбоновой кислоты в виде неокрашенного твердого вещества. 8 г полученного продукта (34 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (100 мл), содержащем каталитическое количество диметилформамида (0,5 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют по каплям оксихлорид фосфора (3,8 г, 24,6 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем нагревают до 60°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси до 0°C указанную смесь разбавляют водой (60 мл) и pH доводят до 7, используя насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (100 мл × 2) и насыщенным раствором соли (100 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Растирание остатка в диэтиловом эфире (50 мл × 2), с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием, дает 6,1 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,2 (3H, с), 3,9 (3H, с), 6,9 (1H, с), 7,49 (1H, м), 7,61 (2H, м).

Стадия C: Получение метилового эфира 2-метил-4-морфолин-4-илхинолин-6-карбоновой кислоты

К 5 г (17,5 ммоль) продукта по примеру 8, стадия B, в ацетонитриле (100 мл) добавляют морфолин (3,4 г, 39 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (100 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток растирают с диэтиловым эфиром (50 мл × 2), с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием, что дает 5,6 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,25 (3H, с), 3,3 (4H, т), 3,78 (3H, с), 3,9 (4H, т), 7 (1H, с), 7,49 (1H, м), 7,62 (2H, м).

Стадия D: Получение метилового эфира 2-формил-4-морфолин-4-илхинолин-6-карбоновой кислоты

Раствор 5 г (17,5 ммоль) продукта по примеру 8, стадия C, и диоксида селена (2,4 г, 21 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивают при 60°C в течение 8 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток растирают с гексаном (50 мл × 2), с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием, что дает 3,1 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,3 (4H, т), 3,81 (3H, с), 3,9 (4H, т), 7,1 (1H, с), 7,49 (1H, м), 7,65 (2H, м), 9,89 (1H, с).

Стадия E: Получение метилового эфира 4-морфолин-4-ил-2-{3-оксо-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]пропенил}хинолин-6-карбоновой кислоты

К 4-ацетилбензойной кислоте (1 г, 6,1 ммоль) в смеси четыреххлористый углерод:метанол (1:1 об./об., 40 мл), охлажденной до 0°C, добавляют по каплям раствор бромистого водорода (65 мг, 0,8 ммоль, в уксусной кислоте, 45 мас.%/об.). Реакционную смесь перемешивают 30 минут и добавляют по каплям бром (0,278 г, 1,7 ммоль). Смесь перемешивают еще 2 часа при температуре окружающей среды. pH реакционной смеси доводят до 7, используя водный раствор гидроксида натрия (2н.), и распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 4-(2-бромацетил)бензойную кислоту (0,2 г) в виде коричневого твердого вещества. Раствор 4-(2-бромацетил)бензойной кислоты (0,2 г, 0,8 ммоль) и трифенилфосфина (0,215 г, 0,8 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Растирание твердого остатка в гексане (20 мл × 3) с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием дает илид (0,3 г) в виде неокрашенного твердого вещества. Этот илид (0,3 г, 0,7 ммоль) и 0,2 г (0,6 ммоль) продукта по примеру 8, стадия D, в пиридине (30 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Растирание твердого остатка в гексане (20 мл × 3), с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием, дает 0,18 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,56 (4H, ушир.с), 3,3 (4H, ушир.с), 3,9 (8H, ушир.с), 3,94 (3H, с), 7,62 (1H, с), 7,68-7,7 (1H, д), 7,7-7,8 (1H, м), 8-8,02 (1H, м), 8,08-8,1 (2H, д), 8,18-8,2 (2H, т), 8,26-8,32 (1H, м), 8,63 (1H, с);

МС, m/z 500.

Пример 9

1-[4-(Пиразол-1-карбонил)фенил]-3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2]бипиридинил-5'-илбут-2-ен-1-он (соединение № 161)

Стадия A: Получение 1-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-ил)этанона

К суспензии безводного дихлорида магния (2 г, 21 ммоль) в толуоле (20 мл), содержащем триэтиламин (0,4 г, 42 ммоль) и предварительно охлажденном до 0°C, добавляют диэтилмалонат (4 г, 25 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Затем к полученной смеси добавляют 6-хлор-3-никотинилхлорид (4,4 г, 27 ммоль) и перемешивают в течение 3 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (100 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 4,2 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Этот сложный эфир (4 г, 17 ммоль) в диметилсульфоксиде (50 мл) нагревают до 160°C в течение 6 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (100 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанон (2,3 г) в виде бесцветного масла.

Раствор 1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанона (2 г, 12,8 ммоль) и пиперидина (1,47 г, 17,3 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 8 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (100 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 2,1 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,7 (6H, с), 2,54 (3H, с), 3,6 (4H, с), 6,72-6,79 (1H, д), 7,5-7,53 (1H, д), 7,7 (1H, с).

Стадия B: Получение 4-(3,3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-илбут-2-еноил)бензойной кислоты

К раствору 4-ацетилбензойной кислоты (1 г, 6,1 ммоль) в дихлорметане (30 мл), охлажденному до 0°C, добавляют триметилсилил трифторметансульфонат и перемешивают 4 часа. Летучие продукты выпаривают в вакууме, получая 4-(1-трет-бутилсиланилоксивинил)бензойную кислоту (0,7 г) в виде неокрашенного твердого вещества.

К раствору 4-(1-трет-бутилсиланилоксивинил)бензойной кислоты (0,7 г, 2,8 ммоль) в дихлорметане, содержащем триэтиламин (0,57 г, 5,6 ммоль), при 0°C добавляют по каплям 1-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-ил)этанон (0,573 г, 2,8 ммоль), с последующим добавлением трифторуксусного ангидрида (1,185 г, 5,6 ммоль) и тетрахлорида титана (1,071 г, 5,6 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 6 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 0,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,5 (3H, с), 1,69-1,83 (6H, д), 3,3 (4H, ушир.с), 6,96-6,98 (1H, д), 7,15-7,18 (1H, д), 7,56-7,61 (1H, д), 7,65-7,69 (1H, т), 7,71-7,75 (2H, д), 7,82-7,84 (2H, дд), 8,1 (1H, д), 11,84 (1H, ушир.с).

Стадия C: Получение 1-[4-(пиразол-1-карбонил)фенил]-3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2]бипиридинил-5'-илбут-2-ен-1-она

К раствору 4-(3-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-илбут-2-еноил)бензойной кислоты (0,5 г, 1,4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25 мл), охлажденному до 0°C, добавляют N-этилдиизопропиламин (0,183 г, 1,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,193 г, 1,42 ммоль) и перемешивают 30 минут. Затем добавляют пиразол (97 мг, 1,43 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI, 0,407 г, 2,1 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 12 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 70% этилацетат в гексане в качестве элюента. Растирание остатка в гексане с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием дает указанное в заголовке соединение (0,09 г) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,69 (3H, с), 1,7 (6H, с), 3,6 (4H, с), 6,58-6,59 (1H, с), 6,72-6,79 (1H, д), 7,5-7,53 (1H, с), 7,7 (1H, с), 8,11-8,27 (6H, м), 8,49 (1H, с);

МС, m/z:400.

Пример 10

1-{4-[3-(4-пиперидин-1-ил-6-трифторметилхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(3,4,5-триметоксифенил)мочевина (соединение № 53)

Стадия A: Получение 2-метил-6-трифторметил-3H-хинолин-4-она

К раствору 4-трифторметиланилина (5 г, 32 ммоль) в толуоле (100 мл), содержащем уксусную кислоту (1 мл), добавляют этилацетоацетат (11,3 г, 87 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 20 часов, используя аппарат Дина-Старка для удаления воды. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл × 2) и распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырое сложноэфирное масло нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в растворителе, дифениловом эфире или Dowterm®, в течение 12 часов, используя воздушный холодильник. Осадок фильтруют, промывают последовательно водой (50 мл × 2) и диэтиловым эфиром (100 мл × 2), и сушат в вакууме при 60°C в течение 6 часов, получая 1,65 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,37 (3H, с), 6,04 (1H, с), 7,67-7,69 (1H, д), 7,9-7,93 (1H, дд), 8,3 (1H, с), 11,94 (1H, ушир.с).

Стадия B: Получение 4-хлор-2-метил-6-трифторметилхинолина

К 1,65 г (7,2 ммоль) продукта по примеру 10, стадия A, в сухом тетрагидрофуране (100 мл), содержащем каталитическое количество диметилформамида (0,5 мл) и предварительно охлажденном до 0°C, добавляют по каплям 0,8 г (8,7 ммоль) фосфорилхлорида. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 4 часа. Реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и pH доводят до 7, используя насыщенный раствор бикарбоната натрия. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 1,3 г указанного в заголовке соединения в виде красного масла.

Стадия C: Получение 2-метил-4-пиперидин-1-ил-6-трифторметилхинолина

1 г (4 ммоль) продукта по примеру 10, стадия B, нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в пиперидине (20 мл) в течение 28 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и pH доводят до 7, используя разбавленную хлористоводородную кислоту. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 60% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 1 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,68-1,69 (2H, м), 1,8-1,89 (4H, м), 2,3 (3H,с), 3,37-3,48 (4H, м), 6,8 (1H, с), 7,67-7,69 (1H, д), 7,9-7,93 (1H, дд), 8,3 (1H, д).

Стадия D: Получение 4-пиперидин-1-ил-6-трифторметилхинолин-2-карбоксальдегида

К 1 г (3,4 ммоль) масла, полученного по примеру 10, стадия C, в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют диоксид селена (0,6 г, 5,6 ммоль) и нагревают до 60°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через целит. Фильтрат распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 1 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,68-1,69 (2H, м), 1,8-1,89 (4H, м), 3,37-3,48 (4H, м), 6,8 (1H, с), 7,67-7,69 (1H, д), 7,9-7,93 (1H, дд), 8,3 (1H, д), 10,06 (1H, с).

Стадия E: Получение 1-(4-ацетилфенил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)мочевины

3,4,5-триметоксианилин (0,6 г, 3,2 ммоль) и 4-ацетилфенилизоцианат (0,51 г, 3,2 ммоль) в толуоле (30 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 12 часов. Осадок фильтруют, промывают водой (10 мл × 2) и сушат в вакууме, получая 0,8 г указанного в заголовке соединения в виде неокрашенного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,53 (3H, с), 4,01 (9H, с), 7,42-7,45 (2H, д), 7,59-7,64 (2H, т), 7,84-7,86 (2H, дд), 8,74 (1H, ушир.с), 11,04 (1H, ушир.с).

Стадия F: Получение 1-{4-[3-(4-пиперидин-1-ил-6-трифторметилхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(3,4,5-триметоксифенил)мочевины

К 0,1 г (0,3 ммоль) продукта по примеру 10, стадия D, и 0,11 г (0,3 ммоль) продукта по примеру 10, стадия E, в метаноле (20 мл), предварительно охлажденном до 0°C, добавляют по каплям водный раствор гидроксида натрия (0,05 г, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа. После завершения взаимодействия смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и pH доводят до 7, используя водную хлористоводородную кислоту. Летучие продукты выпаривают в вакууме. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 75% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 0,04 г указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,69 (2H, м), 1,83 (4H, м), 3,28-3,3 (4H, м), 3,61-3,62 (3H, д), 3,75-3,77 (6H, д), 6,81-6,83 (2H, д), 7,67-7,69 (3H, т), 7,76-7,8 (1H, д), 7,97-7,99 (1H, дд), 8,15-8,2 (4H, м), 8,32-8,36 (1H, д), 8,84 (1H, с), 9,21 (1H, с);

МС, m/z 633

Пример 11

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил]-3-[2-(пиридин-2-илсульфанил)этил]мочевина (соединение № 132)

Стадия A: Получение 6-морфолин-4-илпиридин-2-карбоксальдегида

Раствор 6-бромпиридин-2-карбоксальдегида (1,9 г, 10 ммоль), морфолина (1,75 г, 20 ммоль) и карбоната калия (3 г, 22 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 20 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (50 мл) и pH доводят до 7. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Смолистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 40% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,55-3,58 (4H, т), 3,91-3,94 (4H, т), 7,15-7,18 (1H, д), 7,56-7,61 (1H, д), 7,65-7,69 (1H, т), 9,98 (1H, с).

Стадия B: Получение 4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]бензойной кислоты

К раствору 4-ацетилбензойной кислоты (1 г, 6 ммоль) и альдегида (1,1 г, 6 ммоль) по примеру 11, стадия A, в метаноле (25 мл), предварительно охлажденному до 0°C, добавляют по каплям водный раствор гидроксида натрия [0,5 г, 16 ммоль, в воде (2 мл)]. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 часов. Затем смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и pH доводят до 7, используя водную хлористоводородную кислоту. Осадок отделяют фильтрованием на воронке Бюхнера и последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), и сушат в вакууме при 60°C, получая 1,35 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,55-3,58 (4H, т), 3,91-3,94 (4H, т), 6,96-6,98 (1H, д), 7,15-7,18 (1H, д), 7,56-7,61 (1H, д), 7,65-7,69 (1H, т), 7,71-7,75 (2H, д), 7,82-7,84 (2H, дд), 8,1 (1H, д), 11,84 (1H, ушир.с).

Стадия C: Получение 4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]бензоилазида

Продукт по примеру 11, стадия B (1,35 г, 4 ммоль) растворяют в сухом диметилформамиде (20 мл), содержащем N-этилдиизопропиламин (1 г, 8 ммоль), охлажденном до 0°C, с последующим добавлением по каплям этилхлорформиата (0,65 г, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 час. Затем добавляют водный раствор азида натрия [0,8 г, 12 ммоль, в воде (2 мл)] и перемешивают еще 1 час. Смесь разбавляют водой (50 мл) и образовавшийся осадок фильтруют, последовательно промывают водой (25 мл × 2) и гексаном (25 мл × 2) и сушат в вакууме, получая 0,8 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Стадия D: Получение 2-(пиридин-2-илсульфанил)этиламина

Раствор пиридин-2-тиола (0,2 г, 1,8 ммоль), 2-бромэтиламина (0,55 г, 2,7 ммоль) и карбоната калия (1 г, 7,2 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 20 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывают последовательно водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 0,16 г указанного в заголовке соединения в виде смолистого остатка, который используют без дополнительной очистки на следующей стадии.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,76 (2H, т), 3,13 (2H, т), 3,3 (2H, ушир.с), 7,07-7,11 (1H, м), 7,2-7,3 (1H, м), 7,6-7,64 (1H, м), 8,4-8,42 (1H, м).

Стадия E: Получение 1-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиридин-2-илсульфанил)этил]мочевины

Раствор продукта по примеру 11, стадия C (0,2 г, 0,55 ммоль) и продукта по примеру 9, стадия D (0,16 г, 1 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 16 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 3% метанол в дихлорметане в качестве элюента, что дает 0,16 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,25-3,29 (2H, м), 3,39-3,41 (2H, т), 3,54-3,56 (4H, т), 3,72-3,74 (4H, т), 6,61-6,67 (1H, м), 6,92-6,95 (1H, д), 7,11-7,14 (2H, т), 7,35-7,37 (1H, д), 7,51-7,55 (1H, д), 7,58-7,6 (2Н, д), 7,62-7,68 (3H, м), 7,99-8,03 (2H, м), 8,43-8,44 (1H, д), 9,12 (1H, с);

МС, m/z 488.

Пример 12

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-пиридин-2-илсульфонил)этил]мочевина (соединение № 131)

К раствору 1-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-пиридин-2-илсульфанил)этил]мочевины (0,13 г, 0,26 ммоль) в метаноле (2 мл), предварительно охлажденному до 0°C, добавляют по каплям раствор оксона [0,08 г, 0,13 ммоль, в воде (2 мл)]. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Смесь разбавляют водой (20 мл) и летучие продукты выпаривают в вакууме. Осадок фильтруют, последовательно промывают водой (10 мл × 2) и гексаном (10 мл × 2) и сушат в вакууме при 60°C в течение 4 часов, получая 0,1 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,25-3,29 (2H, т), 3,36 (2H, т), 3,55-3,56 (4H, т), 3,72-3,75 (4H, т), 6,92-6,95 (1H, д), 7,11-7,14 (1H, д), 7,35-7,37 (1H, д), 7,51-7,59 (3H, м), 7,62-7,67 (2H, м), 7,99-8,03 (3H, м), 8,08-8,14 (1H, м), 8,43-8,45 (1H, д), 8,67-8,68 (1H, д), 9,08-9,13 (1H, д);

МС, m/z 528.

Пример 13

1-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил]-3-(4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил}фенил}мочевина (соединение № 133)

Стадия A: Получение 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламина

Раствор N-метилпиперазина (0,2 г, 2 ммоль), 2-бромэтиламина (0,6 г, 3 ммоль) и карбоната калия (1,1 г, 8 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 0,1 г указанного в заголовке соединения в виде смолистого остатка, который используют без очистки на следующей стадии.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,2 (3H, с), 2,28 (2H, ушир.с), 2,4 (2H, ушир.с), 2,7 (2H, т), 3,12 (2H, т), 3,3 (2H, ушир.с), 3,32 (2H, ушир.с), 3,6 (2H, ушир.с).

Стадия B: Получение 1-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил]-3-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил}фенил}мочевины

Раствор 0,2 г (0,55 ммоль) продукта по примеру 11, стадия C, и 0,1 г (0,7 ммоль) продукта по примеру 13, стадия A, в толуоле (20 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 16 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 10% метанол в дихлорметане в качестве элюента, что дает 0,02 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,15 (3H, с), 2,29-2,33 (3H, ушир.с), 2,37-2,39 (5H, т), 3,50-3,55 (8H, ушир.с), 3,74 (4H, ушир.с), 6,92-6,94 (1H, д), 7,11-7,17 (1H, д), 7,51-7,52 (1H, д), 7,55-7,62 (3H, м), 7,99-8,03 (3H, м), 8,11-8,14 (1H, м), 8,34 (1H, с);

МС, m/z 479.

Пример 14

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)мочевина (соединение № 126)

Стадия A: Получение трет-бутилового эфира (2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)карбаминовой кислоты

К раствору трет-бутоксикарбониламиноуксусной кислоты (0,7 г, 4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25 мл), предварительно охлажденному до 0°C, добавляют N-этилдиизопропиламин (1 г, 8 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,65 г, 4,8 ммоль). Смесь перемешивают 30 минут, с последующим добавлением пиперидина (0,5 г, 6 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI, 1,6 г, 8,4 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 12 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растирают с гексаном, собирая впоследствии твердое вещество вакуумным фильтрованием, что дает 0,5 г указанного в заголовке соединения в виде неокрашенного твердого вещества.

Стадия B: Получение трифторацетатной соли трет-бутилового эфира (2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)карбаминовой кислоты

Продукт по примеру 14, стадия A, (0,5 г, 2 ммоль) растворяют в сухом дихлорметане (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют по каплям раствор трифторуксусной кислоты [1 г, 8 ммоль, в дихлорметане (2 мл)]. Реакционную смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Летучие продукты затем выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое используют, как таковое, на следующей стадии.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,57-1,59 (6H, м), 3,12-3,21 (2Н, с), 3,59-3,61 (4H, т), 3,61-3,67 (2H, ушир.с).

Стадия C: Получение 1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)мочевины

Раствор 0,2 г (0,55 ммоль) продукта по примеру 11, стадия C, и 0,22 г продукта по примеру 14, стадия B, в толуоле (20 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 16 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1,5% метанол в дихлорметане в качестве элюента, что дает 0,04 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,68-2,72 (1H, д), 2,93 (1H, ушир.с), 3,3-3,33 (1H, м), 3,38 (1H, ушир.с), 3,41-3,43 (1H, м), 3,53 (4H, ушир.с), 3,69-3,74 (6H, ушир.с), 3,74-3,76 (2H, м), 3,78-3,97 (4H, м), 6,91-6,93 (1H, д), 7,1-7,12 (1H, дд), 7,49 (1H, т), 7,53-7,57 (1H, т), 7,62-7,67 (2H, м), 7,99-8,01 (1H, д), 8,03-8,08 (2H, т), 9,38 (1H, с);

МС, m/z 478.

Пример 15

N-(2-{3-[4-(3-Хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]уреидо}этил)бензолсульфонамид (соединение № 136)

Стадия A: Получение N-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида

К раствору этилендиамина (0,1 г, 1,2 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл), содержащем триэтиламин, предварительно охлажденному до 0°C, добавляют по каплям бензолсульфонилхлорид (0,15 г, 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре еще два часа. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 0,13 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,4-2,52 (2H, т), 2,7-2,74 (2H, т), 7,56-7,66 (5H, м), 7,72-7,74 (1H, дд), 7,78-7,8 (2H, дд).

Стадия B: Получение хиноксалин-2-карбоксальдегида

К 2-метилхиноксалину (1 г, 7 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляют диоксид селена (2,3 г, 21 ммоль) и смесь нагревают до 60°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит и распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические фазы последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 0,6 г указанного в заголовке сырого соединения в виде коричневого твердого вещества, которое используют без очистки на следующей стадии.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,98-8,09 (3H, м), 8,21-8,24 (1H, м), 8,28-8,31 (1H, м), 10,19 (1H, с).

Стадия C: Получение 4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензойной кислоты

К 0,6 г (3,8 ммоль) продукта по примеру 15, стадия B, и 4-ацетилбензойной кислоты (0,55 г, 3,4 ммоль) в метаноле (40 мл), предварительно охлажденном до 0°C, добавляют по каплям раствор гидроксида натрия [(0,27 г, 6,8 ммоль) в воде (2 мл)]. Смесь перемешивают при комнатной температуре 16 часов. После завершения взаимодействия смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и pH доводят до 7, используя водную хлористоводородную кислоту. Осадок отделяют фильтрованием на воронке Бюхнера и последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат в вакууме при 60°C и получают 0,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,6 (2H, д), 7,5 (1H, д), 7,56 (1H, м), 7,69 (2H, м), 7,8-7,82 (2H, м), 7,83-7,84 (2H, кв), 7,91-7,92 (1H, д), 12,14 (1H, с).

Стадия D: Получение 4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензоилазида

Продукт по примеру 15, стадия C (0,5 г, 1,6 ммоль) растворяют в сухом диметилформамиде (20 мл), содержащем N-этилдиизопропиламин (0,4 г, 3,2 ммоль), охлаждают до 0°C и добавляют по каплям этилхлорформиат (0,26 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 час. Затем к реакционной смеси добавляют водный раствор азида натрия [0,31 г, 4,8 ммоль, в воде (1 мл)] и перемешивают еще 1 час. Смесь разбавляют водой (20 мл) и образовавшийся осадок фильтруют, последовательно промывают водой (25 мл × 2) и гексаном (25 мл × 2) и сушат в вакууме, получая 0,4 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Стадия E: Получение N-(2-{3-[4-(3-Хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]уреидо}этил)бензолсульфонамида

Раствор продукта по примеру 15, стадия D (0,2 г, 0,6 ммоль) и N-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида (0,13 г, 0,65 ммоль) в толуоле нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 16 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 3% метанол в дихлорметане в качестве элюента, что дает 0,15 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,81-2,86 (2H, м), 3,15-3,2 (2H, м), 7,58-7,64 (4H, м), 7,65-7,84 (4H, м), 7,87-7,93 (3H, м), 8,13-8,18 (4H, м), 8,28-8,31 (1H, д), 8,46-8,5 (1H, д), 9,18 (1H, с), 9,58-9,59 (1H, д);

МС, m/z 502.

Пример 16

1-Бензолсульфонилгидразино-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевина (соединение № 139)

Раствор 4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензоилазида (0,2 г, 0,6 ммоль) и бензолсульфонилгидразида (155 мг, 0,9 ммоль) в толуоле нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 16 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 0,17 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,57-7,61 (2H, т), 7,63-7,66 (3H, т), 7,83-7,89 (3H, м), 7,9-7,97 (2H, м), 8,05-8,8 (1H, д), 8,11-8,14 (2H, д), 8,15-8,19 (2H, м), 8,45-8,49 (1H, д), 8,97-9,01 (1H, д), 9,58-9,60 (1H, д), 9,79 (1H, ушир.с);

МС, m/z 473.

Пример 17

1-(Морфолин-4-сульфонил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевина (соединение № 142)

Стадия A: Получение 1-(4-аминофенил)-3-хинолин-2-илпропенона

К раствору хинолин-2-карбоксальдегида (1 г, 6,3 моль) и 4-аминоацетофенона (0,85 г, 6,3 моль) в метаноле (60 мл) добавляют по каплям водный раствор гидроксида натрия [0,5 г, 12,7 моль, в воде (2 мл)]. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 часов. Затем смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и pH доводят до 7, используя водную хлористоводородную кислоту. Осадок отделяют фильтрованием на воронке Бюхнера и последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2) и сушат в вакууме при 60°C, получая 0,8 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,03 (1H, ушир.с), 6,27 (1H, с), 6,56-6,66 (2H, дд), 7,64 (2H, ушир.с), 7,72-7,8 (2H, т), 7,95-8,05 (3H, м), 8,12-8,17 (1H, д), 8,18-8,29 (1H, д), 8,43-8,45 (1H, д).

Стадия B: Получение 11-(Морфолин-4-сульфонил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины

К суспензии 0,25 г (0,67 ммоль) продукта по примеру 17, стадия A, в сухом толуоле (20 мл) добавляют хлорсульфонилизоцианат (0,14 г, 1 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляют морфолин (0,5 г, 5,7 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником еще 4 часа. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 60% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 0,05 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,71-3,88 (8H, м), 7,4-7,5 (1H, м), 7,54-7,6 (3H, м), 7,66-7,7 (1H, м), 7,77-7,83 (2H, м), 7,83-7,85 (1H, д), 7,92-7,96 (1H, м), 8-8,04 (1H, м), 8,07-8,10 (1H, м), 8,11-8,17 (1H, м), 8,2-8,22 (1H, д), 9,22 (1H, с);

МС, m/z 466.

Пример 18

Хлористоводородная соль соединения № 160, т.е. 1-{2-[N-(6-метилпиридин-2-ил)гидразино]этил}-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины

Стадия A: Получение трет-бутилового эфира N'-(6-метилпиридин-2-ил)гидразинкарбоновой кислоты

Раствор 2-хлор-6-метилпиридина (1 г, 7,8 ммоль), трет-бутилкарбазата (1,55 г, 11,4 ммоль) и карбоната калия (4,3 г, 31 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое используют без очистки на следующей стадии.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,38 (9H, с), 2,44 (3H, с), 3,91 (1H, с), 7,26-7,31 (2H, м), 7,72-7,76 (1H, т), 7,85 (1H, ушир.с).

Стадия B: Получение трет-бутилового эфира N'-(2-аминоэтил)-N'-(6-метилпиридин-2-ил)гидразинкарбоновой кислоты

Раствор бромэтиламингидробромида (1,5 г, 7,4 ммоль), калия карбоната (2,7 г, 19,5 ммоль) и 1,1 г (4,9 ммоль) продукта по примеру 18, стадия A, в ацетонитриле (50 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 1 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое используют без очистки на следующей стадии.

Стадия C: Получение хлористоводородной соли 1-{2-[N-(6-метилпиридин-2-ил)гидразино]этил}-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины

Раствор 4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензоила (0,2 г, 0,6 ммоль) и продукта по примеру 18, стадия B (0,18 г, 0,7 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 80% этилацетат в гексане в качестве элюента. Полученный таким образом твердый остаток растворяют в смеси ацетонитрил - хлористоводородная кислота (10%, 2 мл) и перемешивают 2 часа. Осадок фильтруют и промывают диэтиловым эфиром (10 мл × 2), сушат в вакууме при 60°C в течение 4 часов и получают 0,07 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,4-3,44 (2H, т), 3,45-3,5 (2H, т), 7,13-7,14 (1H, м), 7,35-7,36 (1H, д), 7,62-7,67 (2H, т), 7,83-7,95 (4H, м), 8,13-8,19 (5H, м), 8,27-8,29 (2H, д), 8,46-8,50 (2H, д), 9,79 (2H, с);

МС, m/z 504.

Пример 19

Тиофен-2-илметиловый эфир {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 68)

Стадия A: Получение 2-метил-4-морфолин-4-илхинолина

К раствору 4-хлор-2-метилхинолина (6 г, 34 ммоль) в сухом ацетонитриле (100 мл) добавляют морфолин (8,7 г, 100 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 60°C в течение 7 часов. Затем реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит и фильтрат распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (20 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 40% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 7 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,63 (3H, с), 3,25-3,27 (4H, т), 3,88-3,9 (4H, т), 7,39 (1H, с), 7,7-7,74 (1H, т), 7,83-7,87 (1H, т), 8,13-8,18 (2H, т).

Стадия B: Получение 4-морфолин-4-илхинолин-2-карбоксальдегида

К 5 г (22 ммоль) продукта по примеру 19, стадия A, в 1,4-диоксане (50 мл) добавляют диоксид селена (3 г, 133 ммоль) и нагревают до 60°C в течение 7 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 3,2 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, которое используют без очистки на следующей стадии.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,25-3,27 (4H, т), 3,88-3,9 (4H, т), 7,39 (1H, с), 7,7-7,74 (1H, т), 7,83-7,87 (1H, т), 8,13-8,18 (2H, т), 10,06 (1H, с).

Стадия C: Получение тиофен-2-илметилового эфира (4-ацетилфенил)карбаминовой кислоты

К раствору 4-ацетилфенилизоцианата (0,5 г, 3 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют тиофен-2-илметанол (0,43 г, 3 ммоль), и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 7 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры; осадок фильтруют, промывают последовательно водой (25 мл × 2) и гексаном (25 мл × 2) и сушат в вакууме при 60°C в течение 4 часов, получая 0,75 г указанного в заголовке соединения в виде неокрашенного твердого вещества.

Стадия D: Получение тиофен-2-илметилового эфира {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил)карбаминовой кислоты

К 0,2 г (0,82 ммоль) продукта по примеру 19, стадия B, и 0,38 г (1,4 ммоль) продукта по примеру 17, стадия C, в метаноле (20 мл), предварительно охлажденном до 0°C, добавляют по каплям водный раствор гидроксида натрия [0,5 г, 1,2 ммоль, в воде (1 мл)]. Смесь дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 8 часов. Осадок фильтруют, промывают последовательно водой (10 мл × 2) и диэтиловым эфиром (10 мл × 2) и сушат в вакууме при 60°C в течение 4 часов, получая 0,4 г указанного в заголовке соединения в виде неокрашенного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,27-3,28 (4H, т), 3,9-3,93 (4H, т), 5,37 (2H, с), 7,05-7,07 (1H, м), 7,24-7,26 (1H, д), 7,57-7,62 (3H, м), 7,69-7,79 (4Н, м), 8,01-8,08 (2H, дд), 8,16-8,18 (2H, д), 8,25-8,29 (1H, д), 10,29 (1H, с);

МС, m/z 500.

Пример 20

Этиловый эфир {4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 64)

Стадия A: Получение метилового эфира N'-[1-(2-метилхинолин-6-ил)этил]гидразинкарбоновой кислоты

Раствор 1-(2-метилхинолин-6-ил)этанона (2 г, 10,8 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (2 г, 10,5 ммоль) и метилкарбазата (1 г, 11,8 ммоль) в толуоле нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, используя аппарат Дина-Старка, в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой (20 мл) и pH доводят до 7, используя водный раствор бикарбоната натрия. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 2 г указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка, который используют без очистки на следующей стадии.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,3 (3H, с), 2,65 (3H, с), 3,74 (3H, с), 7,42 (1H, д), 7,9 (1H, д), 8,22 (2H, м), 8,3 (1H, д), 10,3 (1H, с).

Стадия B: Получение 2-метил-6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолина

Продукт по примеру 20, стадия A, суспендируют в тионилхлориде (20 мл) и нагревают до 60°C в течение 2 часов. После чего реакционную смесь охлаждают до 10°C и распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл × 2), водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток растирают с гексаном (50 мл × 2), получая 1,7 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,69 (3H, с), 7,5 (1H, д), 8,08 (1H, д), 8,39 (1H, д), 8,45 (1H, м), 8,77 (1H, д), 9,77 (1H, с).

Стадия C: Получение 6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-карбоксальдегида

1,7 г (8 ммоль) продукта по примеру 20, стадия B, и диоксид селена (1,8 г, 16 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) перемешивают при 60°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток растирают с гексаном (50 мл × 2), с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием, получают 0,5 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,12 (1H, д), 8,45 (3H, м), 8,75 (1H, д), 8,9 (1H, с), 10,28 (1H, с).

Стадия D: Получение 1-(4-аминофенил)-3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)пропенона

К раствору 0,5 г (2 ммоль) продукта по примеру 20, стадия C, и 4-аминоацетофенона (0,3 г, 2,2 ммоль) в метаноле (20 мл), предварительно охлажденном до 0°C, добавляют водный раствор гидроксида натрия [0,16 г, 4 ммоль, в воде (1 мл)]. Смесь перемешивают при комнатной температуре 18 часов. После завершения взаимодействия смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и pH доводят до 7, используя водную хлористоводородную кислоту. Летучие продукты выпаривают в вакууме. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток растирают с гексаном (50 мл × 2), с последующим сбором твердого продукта вакуумным фильтрованием, что дает 0,5 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,21 (2H, ушир.с), 6,67 (1H, д), 7,78 (1H, д), 7,98 (2H, д), 8,23 (2H, т), 8,3 (1H, д), 8,53 (1H, д), 8,54 (1H, м), 8,55 (1H, д), 8,8 (1H, д), 9,83 (1H, с).

Стадия E: Получение этилового эфира {4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты

К раствору 0,2 г (0,5 ммоль) продукта по примеру 20, стадия D, в сухом тетрагидрофуране (20 мл), содержащем N-этилдиизопропиламин (0,2 г, 1,6 ммоль), предварительно охлажденному до 0°C, добавляют по каплям этилхлорформиат (0,09 г, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток растирают с гексаном (50 мл × 2), с последующим сбором твердого вещества вакуумным фильтрованием, что дает 0,4 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,26-1,29 (3H, т), 4,16-4,21 (2H, м), 7,69-7,71 (2H, д), 7,82-7,86 (1H, д), 8,16-8,19 (2H, д), 8,23-8,29 (2H, м), 8,34-8,38 (1H, д), 8,54-8,57 (1H, дд), 8,61-8,63 (1H, д), 8,87 (1H, с), 9,84 (1H, с), 10,15 (1H, с);

МС, m/z 431.

Пример 21

2-Морфолин-4-илэтиловый эфир {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил)карбаминовой кислоты (соединение № 67)

Раствор 0,2 г (0,55 ммоль) продукта по примеру 11, стадия C, и 2-морфолин-4-илэтанола (0,12 г, 0,9 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 40% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 0,06 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,55-2,57 (4H, т), 2,7-2,73 (2H, т), 3,62-3,64 (4H, т), 3,75-3,77 (4H, т), 3,88-3,9 (4H, т), 4,33-4,37 (2H, т), 6,7-6,73 (1H, д), 6,86-6,88 (1H, д), 6,97 (1H, с), 7,53-7,58 (3H, м), 7,63-7,67 (1H, д), 7,98-8,02 (1H, д), 8,06-8,08 (2H, д);

МС, m/z 467.

Пример 22

Хлористоводородная соль соединения № 143, т.е. пиперидин-4-илового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты

Стадия A: Получение пиперидин-4-илового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты

Раствор 0,25 г (0,68 ммоль) продукта по примеру 11, стадия C, и трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,66 ммоль) в сухом толуоле (20 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, что дает 0,13 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Стадия B: Получение хлористоводородной соли пиперидин-4-илового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты

Твердый продукт по примеру 22, стадия A, добавляют к охлажденному раствору (0°C) в смеси ацетонитрил-хлористоводородная кислота (10%, 2 мл) и перемешивают в течение 2 часов. Осадок фильтруют, промывают диэтиловым эфиром (50 мл × 2) и сушат в вакууме при 60°C в течение 4 часов, получая 0,08 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,6-1,62 (2H, м), 1,9-1,93 (2H, м), 2,84-2,91 (4H, м), 3,1-3,19 (4H, м), 3,59-3,62 (1H, т), 3,7-3,75 (4H, м), 4,4 (1H, ушир.с), 7,04-7,52 (2H, м), 7,63-7,73 (1H, м), 8,05-8,09 (1H, т), 8,96-9,09 (4H, д), 9,3-9,45 (1H, д), 10,3 (1H, с);

МС, m/z 472.

Пример 23

2-(Пиридин-2-сульфонил)этиловый эфир {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение № 156)

Стадия A: Получение 2-(пиридин-2-илсульфанил)этанола

Раствор пиридин-2-тиола (0,5 г, 4,5 ммоль), 2-бромэтанола (0,84 г, 6,7 ммоль) и карбоната калия (2,5 г, 18 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 0,15 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,76 (2H, т), 3,13 (2H, т), 7,07-7,11 (1H, м), 7,2-7,3 (1H, м), 7,6-7,64 (1H, м), 8,4-8,42 (1H, м), 6,2 (1H, ушир.с).

Стадия B: Получение 2-(пиридин-2-сульфанил)этилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты

Раствор 0,2 г (0,55 ммоль) продукта по примеру 11, стадия C, и 0,1 г (0,66 ммоль) продукта по примеру 23, стадия A, в толуоле (20 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 60% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 0,1 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3-3,11 (2H, т), 3,28 (2H, т), 3,55-3,56 (4H, т), 3,72-3,75 (4H, т), 6,92-6,95 (1H, д), 7,11-7,14 (1H, д), 7,35-7,37 (1H, д), 7,51-7,59 (3H, м), 7,62-7,67 (2H, м), 7,99-8,03 (3H, м), 8,08-8,14 (1H, м), 8,43-8,45 (1H, д), 9,08-9,13 (1H, д).

Стадия C: Получение2-(пиридин-2-сульфонил)этилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты

К 0,07 г (0,14 ммоль) продукта по примеру 23, стадия C, в метаноле (2 мл), предварительно охлажденном до 0°C, добавляют по каплям раствор оксона [0,04 г, 0,07 ммоль, в воде (1 мл)]. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Смесь разбавляют водой (10 мл) и летучие продукты выпаривают в вакууме. Осадок фильтруют, промывают последовательно водой (10 мл × 2) и гексаном (10 мл × 2) и сушат в вакууме при 60°C в течение 4 часов, получая 0,05 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,25-3,29 (2H, т), 3,36 (2H, т), 3,55-3,56 (4H, т), 3,72-3,75 (4H, т), 6,92-6,95 (1H, д), 7,11-7,14 (1H, д), 7,35-7,37 (1H, д), 7,51-7,59 (3H, м), 7,62-7,67 (2H, м), 7,99-8,03 (3H, м), 8,08-8,14 (1H, м), 8,43-8,45 (1H, д), 9,08-9,13 (1H, д);

МС, m/z 522.

Пример 24

N-{4-[3-(2-Морфолин-4-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил]оксаламид (соединение № 77)

Стадия A: Получение 2-морфолин-4-илхинолин-3-карбоксальдегида

Суспензию 2-хлорхинолин-3-карбоксальдегида (3 г, 15,6 ммоль) в морфолине (25 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 30 часов. После охлаждения реакционной смеси осадок фильтруют, последовательно промывают водой (50 мл × 2) и диэтиловым эфиром (50 мл × 2) и сушат в вакууме 4 часа, получая 2 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,32 (4H, т), 4,03 (4H, т), 7,5 (1H, д), 7,65 (1H, м), 7,79 (1H, м), 8,19 (1H, д), 8,22 (1H, с), 10,19 (1H, с).

Стадия B: Получение 1-(4-аминофенил)-3-(2-морфолин-4-илхинолин-3-ил)пропенона

К раствору 2 г (8,2 ммоль) продукта по примеру 24, стадия A, и 4-аминоацетофенона (1,2 г, 8,2 ммоль) в метаноле (20 мл), предварительно охлажденному до 0°C, добавляют водный раствор гидроксида натрия [0,6 г, 16,4 ммоль, в воде (2 мл)]. Смесь перемешивают при комнатной температуре 16 часов. После завершения взаимодействия смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и pH доводят до 7, используя водную хлористоводородную кислоту. Летучие продукты выпаривают в вакууме. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 30% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,8 (4H, т), 3,9 (4H, т), 6,64-6,67 (1H, с), 7,6 (1H, м), 7,8 (1H, д), 7,82 (1H, д), 7,9 (1H, м), 8,03 (2H, д), 8,18 (2H, м), 8,3 (2H, д), 8,6 (1H, д).

Стадия C: Получение этилового эфира N-{4-[3-(2-морфолин-4-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил)оксаламовой кислоты

К 1,2 г (3,3 ммоль) продукта по примеру 24, стадия B, в сухом дихлорметане (30 мл), содержащем триэтиламин (0,5 г, 5 ммоль), предварительно охлажденном до 0°C, добавляют этилоксалилхлорид (0,5 г, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 часа. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток растирают с гексаном (25 мл × 2), получая 1 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,32 (3H, т), 3,8 (4H, т), 3,9 (4H, т), 4,3 (2H, м), 7,6 (1H, м), 7,8 (1H, д), 7,82 (1H, д), 7,9 (1H, м), 8,03 (2H, д), 8,18 (2H, м), 8,3 (2H, д), 8,6 (1H, дд), 11,2 (1H, с).

Стадия D: Получение N-{4-[3-(2-морфолин-4-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}оксаламида

К 0,15 г (0,32 ммоль) продукта по примеру 24, стадия C, добавляют раствор аммиака (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре 6 часов. Осадок фильтруют, последовательно промывают водой (20 мл × 2) и диэтиловым эфиром (20 мл × 2), сушат в вакууме при 60°C в течение 4 часов, получая 25 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,29 (4H, ушир.с), 3,82 (4H, ушир.с), 7,46-7,49 (1H, т), 7,7-7,72 (1H, т), 7,78-7,83 (2H, т), 7,87-7,91 (2H, т), 8,07-8,11 (3H, т), 8,2-8,23 (2H, д), 8,4 (1Н, с), 8,87 (1H, с), 10,99 (1H, с);

МС, m/z 431.

Пример 25

2-Морфолин-4-ил-N-{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-илакрилоил)фенил]-2-оксоацетамид (соединение № 78)

Стадия A: Получение 1-(4-аминофенил)-3-(4-морфолин-4-илхинолин-3-ил)пропенона

К 4-морфолин-4-илхинолин-2-карбоксальдегиду (1 г, 4,1 ммоль), полученному по примеру 19, стадия B, и 4-аминоацетофенону (0,56 г, 4,1 ммоль) в метаноле (20 мл), охлажденном до 0°C, добавляют водный раствор гидроксида натрия [0,33 г, 8,2 ммоль, в воде (2 мл)]. Смесь перемешивают при комнатной температуре 16 часов. После завершения взаимодействия смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и добавляют водную хлористоводородную кислоту для доведения pH до 7. Летучие продукты выпаривают в вакууме. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 30% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 0,6 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,8 (4H, т), 3,9 (4H, т), 6,2 (2H, ушир.с), 6,6 (2H, д), 7,5 (2H, м), 7,6 (1H, с), 7,7 (1H, м), 7,9 (2H, д), 8,02 (1H, д), 8,06 (1H, д), 8,25 (1H, д).

Стадия B: Получение этилового эфира N-{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}оксаламовой кислоты

К 0,6 г (1,7 ммоль) продукта по примеру 25, стадия A, в сухом дихлорметане (30 мл), содержащем триэтиламин (0,5 г, 5 ммоль), охлажденном до 0°C, добавляют по каплям этилоксалилхлорид (0,28 г, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 часа. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Растирание остатка в гексане (20 мл × 3) с последующим сбором твердого продукта вакуумным фильтрованием дает 0,55 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,32 (3H, т), 3,8 (4H, т), 3,9 (4H, т), 4,3 (2H, м), 7,6 (1H, м), 7,8 (1H, д), 7,82 (1H, д), 7,9 (1H, м), 8,03 (2H, д), 8,18 (2H, м), 8,3 (2H, д), 8,6 (1H, дд), 11,2 (1H, с).

Стадия C: Получение 2-морфолин-4-ил-N-{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-илакрилоил)фенил)-2-оксоацетамида

К 0,2 г (0,4 ммоль) продукта по примеру 25, стадия B, в ксилоле (20 мл), добавляют морфолин (1 г, 11,5 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 50% этилацетат в гексане, что дает 0,8 г указанного в заголовке соединения в виде желтоватого коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,48-3,56 (4H, м), 3,6-3,67 (4H, м), 3,85-3,91 (8H, д), 7,58-7,65 (1H, м), 7,77-7,82 (3H, м), 7,89-7,92 (2H, д), 7,97-8,13 (3H, м), 8,22-8,24 (2H, д), 11,25 (1Н, с);

МС, m/z 501.

Пример 26

N-(2-Морфолин-4-илэтил)-N'-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламид (соединение № 130)

Стадия A: Получение хиноксалин-2-карбоксальдегида

К 2-метилхиноксалин-2-олу (2 г, 12,4 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляют диоксид селена (4 г, 37 ммоль) и смесь нагревают до 60°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит и распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические фазы последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая 1,3 г сырого, указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, которое используют без очистки на следующей стадии.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,98-8,09 (3H, м), 8,21-8,24 (1H, м), 8,28-8,31 (1H, м), 10,19 (1H, с).

Стадия B: Получение 1-(4-аминофенил)-3-хиноксалин-2-илпропенона

К раствору 1,3 г (8,2 ммоль) продукта по примеру 26, стадия A, в метаноле (40 мл), предварительно охлажденному до 0°C, добавляют по каплям водный раствор гидроксида натрия [0,65 г, 16,4 ммоль, в воде (2 мл)]. Смесь перемешивают при комнатной температуре 18 часов. После завершения взаимодействия смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой (20 мл) и pH доводят до 7, используя водную хлористоводородную кислоту. Летучие продукты выпаривают в вакууме. Осадок отделяют фильтрованием на воронке Бюхнера и последовательно промывают водой (20 мл × 2) и насыщенным раствором соли (10 мл × 2) и сушат в вакууме при 60°C, получая 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,27 (2H, ушир.с), 6,6 (2H, д), 7,5 (1H, д), 7,56 (1H, м), 7,69 (2H, м), 7,8-7,82 (2H, м), 7,83-7,84 (2H, кв), 7,91-7,92 (1H, д).

Стадия C: Получение этилового эфира N-{4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил}оксаламовой кислоты

К 1,5 г (5,5 ммоль) продукта по примеру 26, стадия B, в сухом дихлорметане (40 мл), предварительно охлажденном до 0°C, добавляют этилоксалилхлорид (1,1 г, 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Твердый остаток растирают с гексаном (25 мл × 2), получая 1,4 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,32 (3H, т), 4,32 (2H, кв), 6,61 (2H, д), 7,5-7,52 (1H, д), 7,56 (1H, м), 7,69-7,71 (2H, м), 7,81-7,83 (2H, м), 7,83-7,84 (2H, д), 8,09-8,11 (1H, д), 11,2 (1H, ушир.с).

Стадия D: Получение N-(2-морфолин-4-илэтил)-N'-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида

Сложный эфир по примеру 26, стадия C (0,2 г, 0,53 ммоль) суспендируют в ксилоле (20 мл). Добавляют 2-морфолин-4-илэтиламин (5,2 г, 4 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором соли (50 мл × 2) и сушат в вакууме. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 60% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 0,025 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,41 (4H, ушир.с), 2,54 (2H, ушир.с), 3,57 (4H, ушир.с), 3,64-3,66 (2H, т), 7,77-7,8 (2H, м), 7,92-8,04 (8H, м), 8,91 (1H, ушир.с), 8,98 (1H, с), 10,98 (1H, с);

МС, m/z 460.

Пример 27

2-Морфолин-4-ил-N-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-2-оксоацетамид (соединение № 83)

Стадия A: Получение 6-морфолин-4-илпиридин-2-карбоксальдегида

Раствор 6-бромпиридин-2-карбоксальдегида (1,9 г, 10 ммоль), морфолина (1,75 г, 20 ммоль) и карбоната калия (3 г, 22 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (50 мл) и pH доводят до 7. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл x 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Смолистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 40% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,55-3,58 (4H, т), 3,91-3,94 (4H, т), 7,15-7,18 (1H, д), 7,56-7,61 (1H, д), 7,65-7,68 (1H, т), 9,98 (1H, с).

Стадия B: Получение 1-(4-аминофенил)-3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)пропенона

К 1,5 г (7,8 ммоль) продукта по примеру 27, стадия A, и 4-аминоацетофенона (1 г, 7,8 ммоль) в метаноле, предварительно охлажденном до 0°C, добавляют по каплям водный раствор гидроксида натрия [{0,6 г, 15,5 ммоль, в воде (2 мл)]. Реакционную смесь перемешивают 16 часов. Затем смесь разбавляют водой (20 мл) и pH доводят до 7, используя водный раствор хлористоводородной кислоты. Летучие продукты выпаривают в вакууме. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 60% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 0,6 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,52-3,54 (4H, м), 3,76-3,8 (4H, т), 6,09 (1H, с), 6,54-6,56 (1H, д), 6,59-6,61 (2H, д), 6,97 (1H, с), 7,52-7,6 (1H, д), 7,68-7,72 (1H, д), 7,89-7,91 (2H, д), 8,13-8,16 (1H, м), 8,41(1H, с).

Стадия C: Получение этилового эфира N-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}оксаламовой кислоты

К 0,6 г (2 ммоль) продукта по примеру 27, стадия B, в дихлорметане, предварительно охлажденном до 0°C, добавляют по каплям этилоксалилхлорид (1,2 г, 9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут. Осадок фильтруют, последовательно промывают водой (25 мл × 2) и диэтиловым эфиром (25 мл × 2) и упаривают в вакууме, получая 0,5 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Стадия D: Получение 2-морфолин-4-ил-N-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-2-оксоацетамида

0,2 г (0,5 ммоль) продукта по примеру 27, стадия C, и морфолин (1 г, 12 ммоль) в ксилоле (20 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (25 мл × 2) и насыщенным раствором соли (25 мл × 2), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 80% этилацетат в гексане в качестве элюента, что дает 0,6 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,51-3,57 (8H, м), 3,61-3,67 (4H, м), 3,72-3,75 (4H, т), 6,94-6,96 (1H, д), 7,12-7,14 (1H, д), 7,55-7,59 (1H, д), 7,63-7,67 (1H, т), 7,85-7,87 (2H, д), 7,99-8,03 (1H, д), 8,09-8,12 (2H, д), 11,2 (1H, с);

МС, m/z 449.

Следующие характерные соединения, приведенные в таблице 1, могут быть получены вышеуказанными синтетическими способами:

Таблица 1Пр. №Соед. №¹H ЯМР (400 МГц, δ, ДМСО-d₆)Масса, m/z2822,43 (2H, ушир.с), 2,54 (2H, ушир.с), 3,61 (2H, ушир.с), 3,93 (2H, ушир.с), 7,65-7,73 (3H, м), 7,81-7,89 (2H, м), 8,02-8,05 (1H, д), 8,09-8,11 (1H, д), 8,23-8,28 (3H, т), 8,32-8,37 (1H, д), 8,49-8,52 (1H, д)3852932,21 (3H, с), 2,28 (2H, ушир.с), 2,39 (2H, ушир.с), 3,33 (2H, ушир.с), 3,66 (2H, ушир.с), 7,59-7,62 (2H, д), 7,65-7,71 (1H, т), 7,81-7,89 (2H, м), 8,02-8,05 (1H, д), 8,08-8,11 (1H, д), 8,22-8,25 (3H, м), 8,3-8,35 (1H, д), 8,49-8,51 (1H, д)3863041,77-1,87 (4H, м), 3,55-3,63 (2H, м), 4,37-4,4 (1H, м), 7,56-7,58 (1H, д), 7,65-7,69 (1H, т), 7,77-7,89 (4H, м), 8,02-8,05 (1H, д), 8,08-8,1 (1H, д), 8,18-8,21 (1H, д), 8,23-8,26 (3H, д), 8,31-8,37 (1H, дд), 8,49 -8,51 (1H, д)4003151,18-1,19 (6H, д), 1,54 (2H, ушир.с), 1,77 (1H, ушир.с), 1,92 (1H, ушир.с), 2,59-2,67 (1H, м), 2,92-2,98 (1H, м), 3,11-3,16 (1H, м), 3,49-3,52 (1H, д), 4,34-4:37 (1H, д), 4,88-4,96 (1H, м), 7,6-7,62 (2H, д), 7,65-7,69 (1H, т), 7,81-7,88 (2H, м), 8,02-8,04 (1H, д), 8,08-8,1 (1H, д), 8,2-8,24 (3H, д), 8,31-8,35 (1H, д), 8,49-8,51 (1H, д)457

3262,64-2,67 (2H, м), 2,76 (2H, ушир.с), 2,98 (1H, ушир.с), 3,28 (2H, ушир.с), 3,57 (2H, ушир.с), 7,55-7,61 (2H, д), 7,65-7,69 (1H, т), 7,81-7,89 (2H, м), 7,99-8,04 (1H, д), 8,08-8,10 (1H, д), 8,20-8,25 (3H, м), 8,29-8,37 (1H, м), 8,47-8,51 (1H, м)3723371,98-2,03 (3H, д), 3,29-3,35 (2H, д), 3,43 (2H, ушир.с), 3,56-3,69 (4H, т), 7,59-7,67 (3H, м), 7,8-7,84 (2H, д), 7,97-7,99 (1H, д), 8,04-8,1 (2H,т), 8,16-8,24 (3H, м), 8,43-8,45 (1H, д)41434102,62 (2H, ушир.с), 2,72 (2H, ушир.с), 3,53-3,57 (2H, м), 3,9 (2H, ушир.с), 7,62-7,71 (3H, м), 7,81-7,89 (2H, м), 8,00-8,05 (1H, д), 8,08-8,11 (1H, д), 8,23-8,26 (3H, д), 8,32-8,36 (1H, д), 8,49-8,52 (1H, д)38935111,82-1,91 (4H, м), 3,37-3,4 (2H, т), 3,48-3,52 (2Н, т), 7,65-7,73 (3H, м), 7,8-7,88 (2H, м), 8,02-8,04 (1H, д), 8,08-8,11 (1H, д), 8,22-8,26 (3H, д), 8,32-8,36 (1H, т), 8,49-8,52 (1H, д)35736121,47 (2H, ушир.с), 1,62 (4H, ушир.с), 3,27-3,34 (2H, м), 3,62 (2H, ушир.с), 7,58-7,6 (2H, д), 7,65-7,69 (1H, т), 7,8-7,89 (2H, д), 8,02-8,04 (1H, д), 8,08-8,1 (1H, д), 8,22-8,26 (3H, м), 8,32-8,36 (1H, д), 8,49-8,52 (1H, д)371

37140,86-0,88 (6H, д), 1,29-1,35 (2H, м), 1,54-1,61 (1H, м), 2,29-2,33 (4H, т), 2,44-2,5 (2H, м), 3,25-3,4 (2H, м), 3,64 (2H, с), 7,59-7,61 (2H, д), 7,65-7,69 (1H, т), 7,8-7,89 (2H, м), 8,02-8,04 (1H, д), 8,08-8,1 (1H, д), 8,22-8,25 (3H, д) 8,31-8,35 (1H, д), 8,49-8,51 (1H, д)44238153,2-3,34 (4Н, м), 3,46 (2H, с), 3,79 (2H, с), 6,81-6,99 (3H, м), 7,21-7,26 (1H, т), 7,66-7,68 (3H, т), 7,82-7,9 (2H, м), 8,02-8,1 (2H, д), 8,23-8,27 (3H, т), 8,32-8,37 (1H, д), 8,49-8,52 (1H, д)48239162,98-3,09 (4Н, д), 3,5 (2H, с), 3,84 (2H, с), 7,18 (1H, т), 7,35 (2H, д), 7,67-7,69 (4H, д), 7,8-7,89 (2H, м), 8,02-8,1 (2H, м), 8,25 (3H, т), 8,32-8,36 (1H, д)51740172,04 (3H, с), 2,38 (1H, с), 3,72-3,78 (3H, м), 4,02-4,15 (1H, д), 4,36 (1H, с), 7,27-7,3 (2H, д), 7,58-7,63 (2H, т), 7,65-7,69 (1H, т), 7,73-7,75 (2H, д), 7,8-7,89 (2H, м), 7,98-8,15 (2H, м), 8,22-8,37 (4H, м), 8,49-8,52 (1H, д), 10,02 (1H, с)51941183,37-3,39 (3H, т), 7,28-7,3 (3H, д), 7,59-7,62 (1H, д), 7,64-7,66 (3H, д), 7,83-7,86 (1H, д), 7,91-7,94 (3H, д), 7,98-8,01 (2H, д), 9,87 (1H, с)560

42191,85-1,87 (4H, м), 3,27-3,34 (4H, м), 3,4-3,42 (4H, м), 3,92-3,93 (4H, м), 7,58-7,66 (2H, м), 7,73-7,82 (4H, м), 8,01-8,08(2Н, м), 8,11-8,13 (2H, д), 8,27-8,32 (1H, д), 8,62 (1H, с)45743201,82-1,85 (2H, т), 2,03 (2H, ушир.м), 3,47-3,77 (10H, м), 4,65-4,71 (1H, д), 7,64-7,69 (3H, м), 7,81-7,89 (2H, м), 8,02-8,11 (2H, дд), 8,24-8,26 (3H, т), 8,32-8,36 (1H, д), 8,5-8,52 (1H, д)47044213,43 (2H, ушир.с), 3,74-3,8 (6H, ушир.д), 6,64-6,65 (1H, д), 7,04-7,05 (1H, д), 7,66-7,69 (3H, д), 7,8-7,92 (3H, м), 8,02-8,11 (2H, дд), 8,23-8,27 (3H, м), 8,32-8,36 (1H, д), 8,49-8,52 (1H, д)46645223,35-3,45 (6H, д), 3,77 (2H, с), 6,83-6,84 (2H, д), 7,65-7,69 (3H, т), 7,8-7,87 (2H, м), 8,02-8,1 (2H, дд), 8,18-8,19 (2H, д), 8,23-8,27 (3H, т), 8,32-8,36 (1H, д), 8,49-8,51 (1H, д)44946231,32-1,37 (3H, т), 3,23-3,3 (4H, т), 3,91-3,93 (4H, т), 4,15-4,21 (2Н, м), 7,57-7,61 (2H, м), 7,68-7,79 (4H, м), 8,01-8,08 (2H, м), 8,15-8,17 (2H, д), 8,25-8,29 (1H, д), 10,15 (1H, с)432

47241 (3H, с), 1,02 (3H, с), 2-2,04 (1H, м), 3,3-3,32 (4H, т), 4-4,05 (6H, м), 6,88 (1H, с), 7,12 (1H, с), 7,5-7,59 (3H, м), 7,7-7,75 (1H, м), 7,88-7,92 (1H, д), 8,02-8,04 (1H, д), 8,12-8,2 (4H, м)46048253,23-3,27 (4H, м), 3,87-3,96 (4H, м), 7,32-7,35 (1H, м), 7,57-7,59 (1H, м), 7,63 (1H, с), 7,65-7,73 (4H, м), 7,75-7,77 (1H, м), 7,8 (1H, с), 7,92-7,95 (1H, д), 8,01-8,08 (2H, м), 8,18-8,2 (2H, д), 8,29-8,32 (2H, м), 9,9 (1H,54749263,26-3,28 (4H, м), 3,9 (4H, м), 7,48-7,51 (3H, м), 7,56-7,63 (4H, м), 7,7-7,76 (2H, м), 7,8-7,86 (3H, м), 8-8,07 (4H, м), 8,22-8,27 (1H, д), 9,12 (1H, м)54450271,29-1,34 (3H, м), 3,2-3,35 (4H, м), 3,91-3,93 (4Н, м), 4,25-4,32 (2H, м), 7,57-7,64 (4H, м), 7,69-7,8 (4H, м), 7,89-7,97 (2H, м), 8,02-8,08 (2H, м) 8,17-8,22 (2H, д), 8,28-8,32 (1H, д), 9,28-9,35 (2H, т)55151280,96-1 (3H, т), 2,33-2,37 (4Н, м), 2,42-2,5 (2Н, м), 3,31 (2Н, ушир.с), 3,64 (2Н, ушир.с), 7,57-7,59 (2Н, д), 7,64-7,68 (1H, т), 7,8-7,86 (2Н, м), 8-8,02 (1H, д), 8,07-8,09 (1H, д), 8,14-8,16 (1H, д), 8,19-8,21 (2Н, д), 8,25-8,29 (1Н, д), 8,46-8,48 (1Н, д)400

52291,27-1,33 (3Н, т), 1,61-1,67 (2Н, ушир.с), 1,82 (4Н, ушир.с), 3,23 (4Н, ушир.с), 4,15-4,2 (2Н, м), 7,55-7,59 (2Н, т), 7,68-7,77 (4Н, м), 7,98-8 (2Н, д), 8,14-8,17 (2Н, д), 8,23-8,27 (1H, д), 10,15 (1H, с)43053300,94-0,96 (6Н, д), 1,67 (2Н, ушир.с), 1,82 (4Н, ушир.с), 1,92-1,97 (1H, м), 3,23 (4Н, ушир.с), 3,91-3,93 (2H, д), 7,56-7,59 (2H, т), 7,69-7,78 (4H, м), 7,98-8 (2H, д), 8,15-8,17 (2H, д), 8,23-8,27 (1H, д), 10,15 (1H, с)45854311,25-1,28 (3H, т), 1,9 (4H, ушир.с), 3,62 (4H, ушир.с), 4,11-4,2 (2H, м), 7,25-7,28 (1H, м), 7,55-7,59 (2H, м), 7,65-7,68 (2H, д), 7,76-7,78 (1H, д), 7,82-7,86 (1H, д), 7,99-8,04 (1H, д), 8,14-8,17 (2H, д), 8,57 (1H, с), 10,12 (1H, с)41655331,91 (4H, ушир.с), 3,63 (4H, ушир.с), 7,04-7,06 (1H, м), 7,27 (1H, м), 7,52-7,59 (3H, м), 7,65-7,66 (2H, д), 7,73-7,79 (4H, м), 7,92-7,95 (2Н, д), 8,18-8,2 (1H, д), 8,31 (1H, м), 9,57-9,59 (1H, д), 10,81-10,85 (1H, м)464

56342,2 (3H, с), 2,27 (2H, ушир.с), 2,38 (2H, ушир.с), 2,63 (3H, с), 2,67 (2H, м), 3,65 (2Н, ушир.с), 7,59-7,61 (2Н, д), 7,67-7,69 (1Н, дд), 7,78-7,86 (2Н, т), 7,96-7,99 (1H, д), 8,19-8,24 (3H, т), 8,26-8,31 (1H, д), 8,36-8,39 (1H, д)43257362,62-2,73 (4H, д), 3,3 (2H, м), 3,53 (2H, ушир.с), 3,9-3,91 (3H, д), 3,99-4,01 (6H, т), 7,33 (1Н, с), 7,61-7,64 (2H, д), 7,81-7,85 (1H, д), 8,03-8,06 (1H, д), 8,21-8,23 (2H, д), 8,28-8,31 (1H, д), 8,4-8,42 (1H, д)47958382,42 (2H, ушир.с), 2,54 (2H, ушир.с), 3,6 (2H, ушир.с), 3,92 (2H, ушир.с), 7,35-7,39 (2H, т), 7,59-7,64 (1H, т), 7,7-7,72 (2H, д), 7,87-7,92 (2H, м), 8,13-8,15 (2Н, д), 8,39-8,44 (1H, д), 12,75 (1H, с)40059392,36 (3H, с), 2,38 (2H, ушир.с), 2,54 (2H, ушир.с), 3,45 (2H, ушир.с), 3,85 (2H, ушир.с), 7,59-7,61 (2H, д), 7,82-7,88 (2H, м), 8,01-8,05 (1H, д), 8,14-8,20 (4H, м), 8,29-8,33 (1H, д), 9,08 (1H, с)38760401,82-1,91 (4H, м), 3,36-3,4 (2H, т), 3,48-3,52 (2H, т), 7,72-7,74 (2H, д), 7,89-7,94 (3H, м), 8,14-8,19 (2H, м), 8,24-8,26 (2H, д), 8,48-8,52 (1H, д), 9,6 (1H, с)358

61412,42 (2H, ушир.с), 2,54 (2H, ушир.с), 3,6 (2H, ушир.с), 3,92 (2H, ушир.с), 7,7-7,4 (2H, д), 7,9-7,95 (3H, м), 8,14-8,19 (2H, м), 8,27-8,29 (2H, д), 8,48-8,52 (1H, д), 9,61 (1H, с)38462426,76-6,77 (1H, м), 7,35-7,39 (2H, т), 7,59-7,64 (1H, т), 7,87-7,94 (2H, т), 8,01 (1H, с), 8,19 (4H, с), 8,38-8,42 (1H, д), 8,64-8,65 (1H, д), 12,76 (1H, с)36963433,07-3,11 (2H, т), 3,96-3,98 (2H, м), 6,5-6,54 (1H, т), 6,68-6,7 (1H, д), 6,93-6,99 (2H, м), 7,23-7,31 (4H, м), 7,49-7,53 (1H, т), 7,65-7,73 (1H, д), 7,71-7,73 (2H, д), 8,11-8,13 (2H, д), 12,48 (1H, с)42064442,99 (6H, с), 6,12-6,13 (1H, д), 7,82-7,88 (2H, м), 8,02-8,07 (1H, д), 8,24-8,26 (5H, м), 8,33-8,38 (3H, м), 9,09 (1H, с)39865452,38-2,4 (2H, ушир.с), 2,61-2,63 (2H, д), 3,37-3,38 (2H, м), 3,71 (2H, м), 7,66-7,69 (2H, д), 7,9-7,94 (3H, м), 8,14-8,19 (2H, м), 8,26-8,31 (2H, т), 8,48-8,52 (1H, д), 9,58-9,60 (1H, с), 10,56 (1H, с)40166472,17 (3H, с), 2,61 (3H, с), 6,34 (1H, с), 7,61 (2H, с), 7,88-7,92 (1H, д), 8,01-8,04 (2H, д), 8,15-8,17 (1H, дд), 8,26-8,29 (3H, м), 8,35-8,43 (2H, м), 8,54 (1H, д), 8,74-8,76,(1H, д)459

67483,90-3,91 (3H, д), 3,99-4,01 (6H, т), 6,76 (1H, с), 7,34 (1H, с), 7,84-7,88 (1H, д), 8,01-8,05 (2H, т), 8,17-8,19 (2H, д), 8,27-8,32 (3H, м), 8,41-8,42 (1H, д), 8,64-8,65 (1H, д)44468492,17 (3H, с), 2,6 (3H, с), 6,34 (1H, с), 7,66-7,7 (1H, т), 7,82-7,86 (1H, т), 7,87-7,91 (1H, д), 8,01-8,05 (3H, т), 8,09-8,12 (1H, д), 8,25-8,29 (3H, т), 8,34-8,38 (1Н, д), 8,52-8,54 (1H, д)40469501,85-1,9 (4H, ушир.с), 2,98-3,09 (4H, м), 3,47 (2H, м), 3,61-3,63 (4H, т), 3,84-3,88 (2H, м), 7,17-7,19 (1H, м), 7,27-7,29 (1H, м), 7,30-7,35 (3H, м), 7,58-7,6 (2H, м), 7,6-7,68 (2H, м), 7,74-7,81 (2H, м), 8,23-8,27 (2H, м), 8,62 (1H, с)58670512,21 (3H, с), 2,27-2,28 (2H, м), 2,33-2,38 (2H, м), 3,31 (2H, м), 3,65 (2H, м), 3,88 (3H, с), 3,99-4 (6H, д), 7,33 (1H, с), 7,59-7,61 (1H, д), 7,66-7,68 (1H, м), 7,81-7,85 (1H, д), 8,02-8,04 (1H, д), 8,20-8,3 (3H, м), 8,4-8,42 (1H, д)47671522,17 (3Н, с), 2,6 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,99-4,01 (6H, д), 6,34 (1H, с), 7,34 (1H, с), 7,83-7,88 (1H, д), 8-8,06 (3H, м), 8,24-8,27 (2H, д), 8,29, 8,33 (1H, д), 8,4-8,43 (1H, д)472

72541,63 (4H, м), 1,78-1,84 (4H, м), 3,52 (4H, м), 3,55-3,6 (5H, м), 7,54-7,57 (1H, д), 7,65-7,69 (1H, м), 7,81-7,9 (2H, м), 8,02-8,11 (2H, м), 8,2-8,25 (3H, м), 8,3-8,36 (2H, м), 8,49-8,51 (1H, м)44073557,39-7,43 (1H, т), 7,52-7,56 (1H, т), 7,65-7,69 (1H, т), 7,71-7,73 (1H, д), 7,84-7,89 (1H, д), 7,97-7,99 (1H, д), 8,02-8,04 (1H, т), 8,08-8,11 (1H, с), 8,13-8,15 (2H, д), 8,22-8,24 (1H, д), 8,26-8,29 (2H, д), 8,31-8,35 (1H, д), 8,49-8,52 (1H, д)39974561,82-1,91 (4H, м), 3,34-3,41 (2H, т), 3,46-3,52 (2H, т), 4,06 (3H, с), 7,13 (1H, с), 7,72 (2H, д), 7,86-7,9 (1H, д), 8,03-8,06 (1H, дд), 8,2-8,25 (3H, т), 8,32-8,34 (2H, т), 8,36-8,4 (1H, д), 8,56-8,59 (1H, д)50375571,15-1,23 (4H, м), 1,27-1,34 (2H, м), 1,53 (1H, м), 1,65-1,69 (1H, м), 1,8-1,83 (1H, м), 2,52 (4H, с), 3,27 (2H, м), 3,91 (4H, с), 7,58-7,64 (4H, м), 7,73-7,77 (1H, д), 7,91-7,93 (2H, д), 8,01-8,03 (1H, д), 8,07-8,13 (3H, м), 8,89 (1H, с), 9,28 (1H, с)48576581,28 (9H, с), 6,76-6,78 (1H, м), 7,85-7,89 (1H, д), 7,98-8,04 (3H, м), 8,16-8,2 (3H, т), 8,27-8,31 (3H, т), 8,38-8,4 (1H, д), 8,46 (1H, с),8,65-8,66 (1H, д), 9,62 (1H, с)453

77591,76-1,81 (6H, д), 3,83 (4H, с), 7,58-7,6 (2H, д), 7,63-7,67 (2H, т), 7,71-7,79 (2H, м), 7,95-8 (2H, м), 8,18-8,2 (4H, д), 8,32-8,36 (2H, м), 8,64-8,68 (1H, д), 9,78 (1H, с), 11,24-11,29 (1Н, м)60978601,25-1,27 (6H, д), 1,83-1,86 (2H, м), 2,02-2,11 (2H, м), 2,56-2,59 (2Н, м), 3,08 (2H, м), 4,03 (3H, с), 4,04 (3H, с), 4,09 (3H, с), 4,54-4,56 (1H, м), 5,02-5,08 (1H, м), 7,3 (1H, д), 7,55-7,57 (3H, д), 7,91-7,95 (1H, д), 8,09-8,17 (3H, м), 8,42-8,44 (1H, д)54779611,51-1,59 (6H, м), 1,9 (4H, т), 3,44-3,47 (4H, т), 3,6-3,62 (4H, т), 7,57-7,62 (2H, м), 7,68-7,71 (4H, дд), 7,92-7,99 (2H, м), 8,09-8,13 (3H, м), 8,97 (1H, с)45580621,82-1,88 (4H, м), 2,63 (3H, с), 3,24-3,25 (4H, т), 3,38-3,4 (2H, д), 3,48-3,52 (2H, т), 3,9-3,91 (4H, т), 7,63-7,66 (3H, м), 7,12-7,73 (2H, д), 7,77-7,81 (1H, д), 7,92-7,95 (1H, д), 8,2-8,22 (2H, д), 8,24-8,28 (1H, д)51081631,94-2,02 (4H, м), 3,17 (3H, с), 3,35-3,37 (4H, т), 3,43-3,46 (2H, т), 3,68-3,72 (2H, т), 4,05-4,07 (4H, т), 7,18 (1H, с), 7,69-7,71 (2H, д), 7,86-7,9 (1Н, д), 8,11-8,14 (1H, дд), 8,16-8,18 (2H, д), 8,25-8,29 (2H, м), 8,67-8,68 (1H, д)520

82641,26-1,29 (3H, т), 4,16-4,21 (2H, м), 7,69-7,71 (2H, д), 7,82-7,86 (1H, д), 8,16-8,19 (2H, д), 8,23-8,29 (2H, м), 8,34-8,38 (1H, д), 8,54-8,57 (1H, дд), 8,61-8,63 (1H, д), 8,87 (1H, с), 9,84 (1Н, с), 10,15 (1H, с)43183657,24-7,26 (1H, м), 7,43-7,53 (5H, м), 7,82-7,91 (3H, м), 8,04-8,14 (2H, т), 8,18-8,2 (1H, д), 8,26-8,29 (1H, д), 8,31-8,36 (1H, м), 8,36-8,49 (2H, м), 8,5-8,64 (1H, м), 8,77 (1H, с) 9,79 (1H, с)50684667,27-7,32 (3H, м), 7,44-7,48 (2H, т), 7,7-7,76 (2H, д), 7,86-7,9 (1H, д), 8,22-8,25 (2H, д), 8,27-8,3 (1H, д), 8,33-8,36 (1H, д), 8,4-8,45 (1H, д), 8,57-8,6 (1H, дд), 8,68-8,71 (1H, д), 8,9-8,91 (1H, д), 9,86 (1H, с), 10,77 (1Н, с)47985693,26 (4H, ушир.с), 3,82 (3H, с), 3,85 (3H, с), 3,91 (4H, ушир.с), 7,12-7,14 (2H, д), 7,25-7,28 (1H, д), 7,5-7,53 (1H, т), 7,59-7,63 (1H, т), 7,85-7,87 (2H, д), 8,01-8,04 (1H, д), 8,18-8,20 (2H, д), 9,49 (1H, с)448

86700,82-0,86 (3H, т), 1,15-1,19 (3H, т)_; 1,47-1,52 (2H, м), 1,74 (4H, ушир.с), 3,41 (4H, с), 3,69-3,73 (2H, т), 4,08-4,14 (2H, м), 7,51-7,54 (3H, д), 7,75-7,79 (2H, м), 7,91-7,93 (2H, м), 8,05-8,09 (1H, д), 8,17-8,19 (2H, д), 8,94 (1H, с)45887713,88 (8H, с), 7,26-7,32 (3H, м), 7,44-7,48 (2H, т), 7,67-7,71 (1H, т), 7,75-7,84 (4H, м), 7,97-8,01 (1H, т), 8,16-8,19 (1H, д), 8,3-8,33 (2H, д), 8,35-8,37 (1Н, д), 8,82-8,86 (1H, д), 10,82 (1H, с)48088721,08 (9H, с), 1,37-1,47 (2H, м), 1,64 (1H, ушир.с), 1,78 (1H, ушир.с), 2,87-2,9 (1H, т), 3,12-3,19 (1H, т), 3,49-3,53 (1H, м), 3,85-3,87 (1H, м), 4,44 (1H, ушир.с), 7,24-7,26 (1H, д), 7,58-7,6 (2H, д), 7,9-7,94 (3H, м), 8,15-8,19 (2H, м), 8,26-8,29 (2H, д), 8,47-8,51 (1H, д), 9,59 (1H, с)47189731,5-1,57 (3H, м), 1,75 (1H, ушир.с), 2,82 (3H, с), 2,91-2,98 (2H, м), 3,04 (3H, с), 3,13-3,27 (1H, м), 3,53-3,57 (1H, м), 4,48-4,52 (1H, м), 7,60-7,63 (2H, д), 7,9-7,94 (3H, м), 8,14-8,19 (2H, м), 8,25-8,27 (2H, д), 8,47-8,51 (1H, д), 9,6 (1H, с)44390743,72 (3H, с), 7,69-7,71 (2H, д), 7,83-7,87 (1H, д), 8,17-8,2 (2H, д), 8,24-8,3 (2H, д), 8,34-8,38 (1H, д), 8,54-8,63 (2H, м), 8,86-8,88 (1H, м), 9,84-9,85 (1H, д), 10,19 (1H, с)415

91751,63-1,81 (6H, д), 2,34-2,47 (5H, м), 3,64 (2H, с), 6,72-6,78 (1H, м), 7,18-7,20 (1H, д), 7,33-7,37 (3H, т), 7,5-7,61 (3H, м), 7,82-7,89 (3H, м), 7,96-8,12 (3H, м), 8,8-8,85 (1Н, т)50492761,32-1,37 (3H, т), 1,62-1,70 (6H, д), 2,59-2,62 (2H, с), 3,64-3,66 (2H, ушир.с), 4,23-4,31 (2H, м), 6,71-6,77 (1H, м), 6,85-6,9 (1H, м), 7,47-7,69 (4H, м), 7,93-8,03 (2H, м), 8,08-8,1 (1Н, д), 9,9 (1Н, с)38093773,29 (4H, ушир.с), 3,82 (4H, ушир.с), 7,46-7,49 (1H, т), 7,7-7,72 (1H, т), 7,78-7,83 (2H, т), 7,87-7,91 (2H, т), 8,07-8,11 (3H, т), 8,2-8,23 (2H, д), 8,4 (1H, с), 8,87 (1H, с), 10,99 (1H, с)43194793,46-3,62 (12H, м), 3,75-3,81 (4H, м), 7,47-7,49 (1H, м), 7,67-7,89 (6H, м), 7,94-7,95 (1Н, м), 8-8,1 (2H, м), 8,85 (1Н, с), 11,2 (1Н, с)50195801,63-1,73 (6H, м), 3,26 (4H, ушир.с), 7,43-7,46 (1H, м), 7,65-7,69 (1H, м), 7,73-7,76 (1H, д), 7,82-7,88 (2H, т), 8,07-8,11 (4H, т), 8,2-8,23 (2H, д), 8,41 (1H, ушир.с), 8,84 (1H, с), 10,98 (1H, с)429

96811,58-1,73 (6H, д), 3,22 (4H, ушир.с), 3,54-3,57 (4H, м), 3,62-3,66 (4Н, м), 7,42-7,46 (1H, м), 7,66-7,7 (1H, м), 7,74-7,8 (1H, м), 7,87-7,89 (3H, д), 7,97-7,99 (1H, д), 8,06-8,1 (1H, д), 8,21-8,24 (2H, д), 8,83 (1H, с), 11,21 (1H, с)49997820,85-0,89 (3H, т), 1,5-1,56 (2H, м), 3,15-3,2 (2H, м), 3,34 (4H, ушир.с), 3,9-3,92 (4H, м), 7,58-7,66 (2H, м), 7,74-7,8 (2H, м), 8,01-8,11 (4Н, м), 8,21-8,24 (2H, д), 8,29-8,33 (1H, д), 9,08-9,11 (1H, т), 11,04 (1H, с)47198841,16-1,18 (6H, д), 3,35-3,39 (2H, м), 3,57-3,61 (2H, м), 4,3-4,34 (2H, д), 6,95-6,98 (1H, д), 7,25-7,31 (3H, м), 7,4-7,47 (3H, м), 7,61-7,69 (3H, м), 7,76-7,8 (1H, д), 8,14-8,17 (2H, д), 8,45-8,46 (1H, д), 10,67 (1H, с)45699851,56-1,64 (6H, м), 3,27 (4H, ушир.с), 3,4-3,43 (2H, м), 3,49-3,52 (2H, м), 3,92 (4H, с), 7,57-7,62 (2H, м), 7,73-7,81 (2H, м), 7,87-7,9 (2H, д), 8,01-8,1 (2H, м), 8,2-8,23 (2H, д), 8,26-8,3 (1H, д), 11,17 (1H, с)499100861,25-1,28 (2H, т), 1,56-1,58 (2H, м), 1,89-1,92 (2H, м), 3,09-3,19 (4H, м), 4,13-4,16 (2H, м), 4,3-4,4 (1H, м), 6,7 (1H, с), 7,21-7,28 (4H, м), 7,37-7,45 (5H, м), 7,65-7,77 (2H, м), 7,86-7,97 (2H, д), 9,73 (1H, с)470

101871,49-1,63 (6H, м), 3,47-3,63 (4H, м), 6,41-6,43 (2H, т), 7,27-7,28 (2H, т), 7,56-7,62 (3H, м), 7,75-7,8 (3H, м), 7,87-7,97 (3H, т), 8,03-8,06 (2H, д), 11,09 (1Н, с)477102883,52-3,66 (8H, м), 6,46-6,48 (2H, т), 7,36-7,37 (2H, т), 7,7-7,74 (1H, т), 7,8-7,84 (1H, т), 7,87-7,93 (3H, м), 7,95-7,99 (1H, м), 8,18-8,21 (1Н, д), 8,25-8,31 (3H, т), 8,42-8,46 (1Н, д), 11,23 (1Н, с)479103891,44-1,47 (2H, м), 1,93-1,95 (2H, м), 3-3,06 (1H, м), 3,06-3,18 (1H, м), 3,5-3,65 (2H, м), 4,37 (1H, ушир.с), 7,59-7,6 (2H, д), 7,9-7,96 (4H, м), 8,14-8,19 (2H, м), 8,26-8,28 (2H, д), 8,47-8,51 (1H, д), 9,59 (1H, с)517104902,04-2,07 (4H, м), 3,54-3,56 (4H, т), 5,37 (2H, с), 7,05-7,08 (1H, д), 7,3 (1H, с), 7,41-7,5 (3H, м), 7,54-7,59 (2H, т), 7,61-7,63 (1H, д), 7,66-7,7 (1Н, д), 7,73-7,78 (1Н, м), 8,04-8,15 (3Н, м), 8,65-8,66 (1H, д)451

105912,04-2,07 (4H, м), 3,52-3,57 (4H, м), 5,21 (2H, с), 6,44-6,46 (1H, д), 6,72-6,74 (1H, д), 6,87 (1H, с), 7,07-7,12 (2H, т), 7,41-7,48 (3H, м), 7,52-7,54 (2H, д), 7,62-7,66 (1Н, д), 8,03-8,1 (3H, т)446106921,25-1,27 (2H, м), 1,71 (8H, с), 2,29 (3H, с), 2,64 (3H, с), 3,65 (4H, ушир.с), 6,02 (1H, с), 6,72-6,79 (2H, м), 7,48-7,52 (1H, м), 7,62-7,66 (1H, д), 7,76-7,78 (2Н, д), 8,01-8,05 (1H, д), 8,1-8,13 (2H, д), 9,52 (1H, с)474107931,59-1,7 (6H, д), 3,64 (4H, с), 5,21 (2H, с), 6,41-6,51 (2Н, дд), 6,71-6,77 (2H, дд), 6,89 (1H, с) 7,47-7,55 (4H, м), 7,61-7,65 (1H, д), 7,9-8,02 (1H, д), 8,05-8,08 (2H, д)454108941,7 (6H, ушир.с), 3,65 (4H, ушир.с), 4,87-4,89 (2H, д), 6,32-6,4 (1H, м), 6,72-6,78 (3H, м), 6,89 (1H, ушир.с), 7,29-7,31 (1H, м), 7,34-7,38 (2H, т), 7,42-7,45 (2H, д), 7,47-7,49 (1H, м), 7,51-7,57 (2H, д), 7,61-7,65 (1H, д), 7,99-8,03 (1H, д), 8,06-8,11 (2H, д)468109951,7-2,14 (12H, м), 2,66 (2H, ушир.с), 2,83 (1H, ушир.с), 3,2-3,27 (1H, м), 3,6-3,69 (5H, м), 3,81 (1H, ушир.с), 4,37-4,39 (1H, т), 4,82 (1H, ушир.с), 6,71-6,77 (1H, м), 7,43-7,49 (1H, т), 7,54-7,69 (4H, м), 7,98-8,15 (4H, м)463

110963,26-3,28 (4H, т), 3,72 (3H, с), 3,9-3,93 (4H, т), 7,57-7,62 (2Н, м), 7,68-7,79 (4H, м), 8,01-8,08 (2H, м), 8,16-8,18 (2H, д), 8,25-8,29 (1H, д), 10,18 (1Н, с)416111973,55-3,66 (8H, м), 7,35-7,39 (2H, м), 7,56-7,65 (3Н, м), 7,87-7,88 (1H, т), 7,9-7,92 (1Н, т), 8,11-8,13 (2H, д), 8,38-8,43 (1H, д), 12,75 (1H, с)388112982,61 (2H, ушир.с), 2,71 (2H, ушир.с), 3,53 (2H, ушир.с), 3,89 (2H, ушир.с), 7,35-7,39 (2H, т), 7,59-7,64 (3H, т), 7,87-7,91 (2H, т), 8,11-8,13 (2H, д), 8,39-8,43 (1H, д), 12,75 (1H, с)404113992,17 (3H, с), 2,6 (3H, с), 6,34 (1H, с), 7,35-7,39 (2H, т), 7,59-7,64 (1H, т), 7,87-7,94 (2H, м), 8,01-8,2 (2H, д), 8,15-8,2 (2H, д), 8,39-8,43 (1H, д), 12,76 (1Н, с)3971141002,98 (2H, ушир.с), 3,09 (2H, ушир.с), 3,5 (2H, ушир.с), 3,84 (2H, ушир.с), 7,17-7,19 (1H, м), 7,31-7,39 (4H, м), 7,59-7,63 (1H, т), 7,67-7,69 (2H, д), 7,87-7,92 (2H, м), 8,12-8,15 (2H, д), 8,39-8,44 (1H, д), 12,75 (1H, с)531

1151013,2 (2H, ушир.с), 3,27 (2H, ушир.с), 3,45 (2H, ушир.с), 3,78 (2H, ушир.с), 6,81-6,84 (1H, дд), 6,91-6,94 (1H, дд), 6,98-6,99 (1H, т), 7,21-7,26 (1H, т), 7,35-7,39 (2H, т), 7,52-7,6 (1H, т), 7,66-7,68 (2H, д), 7,87-7,92 (2H, м), 8,12-8,15 (2H, д), 8,38-8,44 (1H, д), 12,76 (1H, с)4971161021,47-1,51 (3H, м), 1,68-1,75 (1H, м), 2,81 (3H, с), 2,89-2,91 (2H, м), 3,04 (3H, с), 3,15-3,25 (1H, м), 3,53 (1H, с), 4,46-4,51 (1Н, м), 7,35-7,42 (2H, м), 7,5-7,53 (1H, м), 7,59-7,64 (2H, м), 7,89 (1H, т), 7,91-7,98 (1H, м), 8,11-8,15 (2H, м), 8,39-8,44 (1H, д), 12,74 (1H, с)4591171031,08 (9H, с), 1,22-1,49 (2H, м), 1,63-1,77 (2H, д), 2,89-2,92 (1H, м), 3,14 (1H, т), 3,41-3,52 (1H, м), 3,85-3,89 (1H, м), 4,44 (1H, ушир.с), 7,17-7,25 (1H, м), 7,32-7,41 (2H, м), 7,48-7,63 (4H, м), 7,84-7,92 (2H, м), 8,12-8,15 (1H, д), 8,39-8,44 (1H, т), 12,74 (1H, с)4851181041,18-1,19 (6H, д), 1,54 (2H, ушир.с), 1,78-1,99 (2H, д), 2,62-2,69 (1Н, ушир.с), 2,98 (1Н, ушир.с), 3,16 (1Н, ушир.с), 3,4-3,51 (1Н, ушир.с), 4,29-4,37 (1Н, ушир.с), 4,87-4,94 (1Н, м), 7,18-7,2 (2H, т), 7,35-7,39 (3Н, т), 7,59-7,63 (2Н, м), 8,1-8,12 (2H, д), 8,39-8,43 (1Н, д), 12,74 (1Н, с)473

1191051,77-1,88 (4H, м), 3,39-3,42 (1H, м), 3,55-3,62 (1H, м), 4,37-4,41 (1Н, м), 7 (1H, с), 7,35-7,39 (2H, т), 7,45 (1H, с), 7,56-7,63 (2H, м), 7,77-7,79 (1Н, д), 7,87-7,92 (2H, м), 8,05-8,14 (2H, м), 8,39-8,43 (1H, д), 12,74 (1Н, с)4151201063,33-3,48 (6H, м), 3,76-3,77 (2H, м), 6,83-6,84 (2H, д), 7,36-7,39 (2H, т), 7,59-7,63 (1H, м), 7,67-7,69 (2H, д), 7,87-7,92 (2H, м), 8,13-8,15 (1Н, д), 8,32-8,34 (3Н, д), 8,4-8,44 (1Н, д), 12,75 (1Н, с)4641211073,56-3,65 (8H, д), 7,33-7,45 (2H, м), 7,55-7,57 (2H, д), 7,59-7,69 (2H, м), 7,71-7,77 (1H, м), 8-8,13 (2H, д), 8,16-8,21 (1H, м), 12,24 (1Н, с)3881221086,77-6,85 (1H, м), 7,37-7,41 (1H, д), 7,59-7,62 (1Н, т), 7,78-7,8 (1H, м), 7,86-7,88 (1H, м), 8,01 (1H, с), 8,16-8,2 (3H, м), 8,23-8,28 (2H, д), 8,35-8,42 (1Н, м), 8,65-8,68 (1H, м), 12,69 (1H, с)3691231092,2 (3H, с), 2,27 (2H, ушир.с), 2,38 (2H, ушир.с), 3,29 (2H, ушир.с), 3,59-3,64 (2H, ушир.с), 7,33-7,37 (1H, д), 7,51-7,53 (1H, д), 7,57-7,63 (2H, м), 7,77-7,79 (1H, д), 7,85-7,89 (1H, м), 8,07-8,09 (1H, д), 8,15-8,21 (2H, м), 8,37-8,41 (1H, д), 12,18 (1H, с)401

1241101,59-1,66 (2H, м), 1,91-1,95 (2H, ушир.с), 3,11-3,13 (2H, ушир.с), 3,61-3,74 (3H, м), 7,24-7,31 (3H, м), 7,44-7,48 (3H, м), 7,69-7,75 (3H, м), 7,78-7,83 (2H, м), 7,88-7,91 (1H, д), 7,95-8 (1H, м), 8,07-8,11 (1Н, д), 8,21-8,23 (2H, д), 8,87 (1H, с), 10,74 (1H, с)4941251111,57-1,66 (2H, м), 1,9-1,92 (2H, м), 2,99-3,05 (2H, т), 3,56-3,59 (2H, д), 3,69-3,7 (1H, м), 3,72 (3H, с), 7,41-7,45 (1H, т), 7,56-7,59 (1H, м), 7,64-7,75 (3H, т), 7,73-7,75 (1H, д), 7,88-7,98 (2H, м), 8,04-8,08 (1H, д), 8,16-8,19 (2H, д), 8,88 (1H, с), 10,16 (1H, с)4321261121,27-1,36 (3H, т), 1,51-1,65 (2H, м), 1,83-1,92 (2H, м), 2,98-3,05 (2H, м), 3,56-3,62 (2H, м), 3,65-3,72 (1H, м), 4,12-4,21 (2H, м), 7,08 (1Н, с), 7,41-7,45 (1Н, т), 7,56-7,59 (2H, м), 7,64-7,69 (3H, т), 7,73-7,8 (1H, т), 7,84-7,97 (3H, м), 8,15-8,18 (1H, д), 10,13 (1H, с)4461271131,14-1,23 (6H, м), 3,48-3,6 (4H, м), 4,29-4,32 (2H, д), 7,45-7,52 (2H, м), 7,56-7,59 (1H, т), 7,62-7,66 (3H, т), 7,71-7,75 (2H, м), 7,86-7,88 (2Н, д), 7,97-7,99 (3H, д), 8,06-8,09 (1H, д), 9,40-9,42 (1H, д), 11,1 (1H, ушир.с)519

1281141,54-1,63 (6H, д), 3,3-3,44 (2H, м), 3,51-3,57 (6H, м), 3,72-3,74 (4H, т), 6,94-6,96 (1H, д), 7,12-7,14 (1H, д), 7,55-7,59 (1H, д), 7,63-7,67 (1Н, т), 7,83-7,86 (2H, д), 7,99-8 (1H, т), 8,09-8,12 (2H, д), 11,16 (1Н, с)4491291153,55 (4H, ушир.с), 3,73 (4H, ушир.с), 6,93-6,95 (1Н, д), 7,13-7,14 (1H, д), 7,54-7,65 (2H, м), 8-8,17 (6H, м), 8,4 (1Н, ушир.с), 10,97 (1Н, с)3791301161,55 (4H, ушир.с), 1,63 (4H, ушир.с), 1,72 (4H, ушир.с), 3,26 (4H, ушир.с), 3,39-3,44 (2H, м), 3,51-3,52 (2H, т), 7,42-7,46 (1H, т), 7,65-7,69 (1H, т), 7,74-7,76 (1H, д), 7,83-7,88 (3H, м), 8,06-8,1 (1H, д), 8,21-8,23 (2H, д), 8,31-8,32 (1H, д), 8,82 (1H, с), 11,16 (1H, с)4971311171,55 (4H, ушир.с), 1,63-1,64 (2H, ушир.с), 3,39-3,42 (2H, т), 3,52-3,54 (2Н, т), 7,87-7,95 (5H, м), 8,14-8,18 (2H, м), 8,23-8,25 (2H, д), 8,45-8,5 (1H, д), 9,59 (1Н, с), 11,2 (1Н, с)413

1321183,53-3,58 (4H, м), 3,6-3,68 (4H, м), 7,87-7,98 (5H, м), 8,14-8,18 (2H, м), 8,18-8,26 (2H, д), 8,47-8,51 (1H, д), 9,58 (1H, с), 11,25 (1H, с)4151331190,85-0,89 (3H, т), 1,51-1,56 (2H, м), 3,15-3,19 (2H, м), 7,9-7,94 (3Н, м), 8,02-8,09 (2H, д), 8,1-8,18 (2H, м), 8,23-8,26 (2H, д), 8,48-8,52 (1H, д), 9,07-9,1 (1H, т), 9,6 (1H, с), 11,03 (1H, с)3871341207,9-7,96 (3H, м), 8-8,06 (1H, м), 8,08-8,11 (2Н, д), 8,14-8,18 (3H, м), 8,23-8,25 (2H, м), 8,48-8,53 (1H, дд), 9,6 (1H, с), 11,02 (1H, с)3451351213,26 (3H, с), 3,38-3,41 (2H, т), 3,45-3,48 (2H, т), 7,9-7,95 (3H, м), 8,08-8,11 (2H, д), 8,14-8,18 (2Н, м), 8,23-8,26 (2Н, д), 8,48-8,52 (1Н, д), 9,6 (1Н, с), 11,07 (1Н, с)4031361223,18-3,21 (2H, ушир.с), 3,33 (2H, ушир.с), 3,39-3,46 (2H, ушир.с), 3,79 (2H, ушир.с), 6,82-6,84 (1H, дд), 6,92-6,95 (1H, дд), 6,98-6,99 (1H, т), 7,22-7,26 (1H, т), 7,67-7,69 (2H, д), 7,90-7,95 (3H, м), 8,15-8,19 (2H, м), 8,27-8,29 (2Н, д), 8,48-8,52 (1H, д), 9,6 (1H, с)4831371232,62 (2H, ушир.с), 2,69-2,72 (2H, ушир.с), 3,53 (2H, ушир.с), 3,9 (2H, ушир.с), 7,63-7,65 (2H, д), 7,89-7,92 (1H, д), 7,92-7,94 (2H, м), 8,14-8,19 (2H, м), 8,25-8,28 (2H, д), 8,48-8,52 (1H, д), 9,6 (1H, с)390

1381241,18-1,19 (6H, д), 1,54 (2H, ушир.с), 1,78-1,82 (1H, ушир.с), 1,93-1,96 (1H, ушир.с), 2,6 (1H, ушир.с), 2,98 (1H, ушир.с), 3,12 (1H, ушир.с), 3,39-3,49 (1H, ушир.с), 4,34 (1H, ушир.с), 4,87-4,94 (1H, м), 7,61-7,63 (2H, д), 7,9-7,91 (1Н, д), 7,92-7,94 (2H, т), 8,14-8,19 (2H, м), 8,24-8,27 (2H, д), 8,47-8,51 (1H, д), 9,6 (1H, с)4581391253,43-3,44 (4H, ушир.с), 3,5-3,55 (2H, ушир.с), 3,78 (2H, ушир.с), 6,88-6,9 (2H, д), 7,68-7,71 (2H, д), 7,91-7,92 (1H, д), 7,93-7,95 (2H, м), 8,15-8,17 (2H, м), 8,2-8,22 (2H, м), 8,28-8,3 (2H, д), 8,48-8,52 (1H, д), 9,61 (1H, с)4501401272,38-2,44 (4H, ушир.с), 3,38-3,42 (2H, т), 3,52-3,56 (4H, м), 3,57 (6H, м), 3,72-3,75 (4H, т), 6,94-6,98 (1H, д), 7,15-7,13 (1H, д), 7,55-7,59 (2Н, м), 7,64-7,68 (1Н, т), 7,98-8,02 (3H, м), 8,12-8,14 (2H, д), 9,16 (1Н, с)4641411281,07-1,08 (9H, д), 1,37-1,47 (2H, м), 1,64-1,67 (1H, м), 1,78 (1H, ушир.с), 2,89-2,93 (1Н, м), 3,15-3,18 (1H, м), 3,44-3,52 (1H, м), 3,85-3,87 (1H, м), 4,47 (1H, ушир.с), 7,24-7,26 (1H, д), 7,55-7,58 (2H, д), 7,9-7,94 (3H, м), 8,14-8,19 (2H, м), 8,26-8,29 (2H, д), 8,47-8,51 (1H, д), 9,59 (1Н, с)471

1421292,69-2,73 (1H, д), 2,89 (1H, с), 3,13 (4H, ушир.с), 3,57 (4H, ушир.с), 3,74 (1H, ушир.с), 3,79 (2H, ушир.с), 6,97-6,99 (1H, д), 7,19-7,21 (1H, д), 7,56-7,6 (1H, д), 7,67-7,72 (3H, м), 8,02-8,06 (3H, т), 9,31 (1H, ушир.с), 9,36 (1H, с)4661431341,86-1,94 (3H, м), 2,15-2,2 (4H, т), 2,69 (4H, с), 3,28-3,36 (6H, т), 3,56-3,57(3H, м), 6,93-6,96 (1H, д), 7,13-7,15 (1H, д), 7,55-7,59 (1H, д), 7,63-7,67 (1H, т), 7,86-7,89 (1H, д), 7,94-7,97 (2H, м), 8-8,06 (1H, д), 8,09-8,12 (1H, д), 8,9 (1H, м), 10,97-11,03 (1H, д)4941441352,41 (4H, т), 3,24-3,28 (2H, м), 3,42-3,44 (2H, м), 3,58-3,59 (4H, м), 7,65-7,68 (1H, д), 7,85 (1H, д), 7,9-7,93 (3H, м), 8,02-8,04 (2H, д), 8,12-8,22 (4H, м), 8,46-8,52 (1H, м), 9,6 (1H, с)4321451377,64-7,68 (1H, т), 7,8-7,85 (2H, м), 8,0-8,04 (2H, д), 8,07-8,09 (3H, д), 8,21-8,26 (3H, т), 8,32-8,41 (2H, т), 8,48-8,51 (1H, д), 10,99 (1H, с)346

1461383,51-3,59 (4H, м), 3,62-3,68 (4H, м), 7,64-7,69 (1H, т), 7,8-7,84 (1Н, т), 7,86 (1H, с), 7,88-7,9 (2H, д), 8,02-8,04 (1H, д), 8,08-8,1 (1H, д), 8,21-8,24 (3H, д), 8,31-8,35 (1Н, д), 8,48-8,51 (1Н, д), 11,23 (1Н, с)4161471403,42-3,47 (2H, с), 3,65-3,72 (8H, м), 7,41-7,45 (2H, т), 7,49-7,56 (2H, м), 7,56-7,34 (2H, м), 7,74-7,83 (2H, м), 8-8,02 (1H, д), 8,04 (3H, с), 8,09-8,11 (1Н, д), 9,21 (1Н, с)4431481413,59-3,63 (2H, т), 4,4-4,6 (2H, т), 6,83 (1H, д), 7,65-7,69 (2H, т), 7,81-7,9 (2H, м), 7,94-7,99 (5H, м), 8,02-8,07 (1H, д), 8,11-8,14 (1Н, д), 8,22-8,25 (3H, дд), 8,27-8,31 (1H, д), 8,43-8,45 (1Н, д), 9,12 (1H, с)4461491443,27 (4H, т), 3,92 (4H, т), 7,57-7,63 (4H, м), 7,69-7,73 (2H, д), 7,87-7,93 (4H, м), 8,02-8,09 (2H, м), 8,17-8,19 (2Н, д), 8,28-8,32 (1Н, д), 9,25 (1H, с) 9,36 (1H, с), 12,66 (1Н, с)5231501451,67-1,83 (6H, м), 3,24 (4Н, ушир.с), 7,57-7,61 (4H, т), 7,69-7,79 (3H, м), 7,87-7,93 (5H, м), 7,96-8 (2H, м), 8,17-8,19 (1Н, д), 9,22-9,26 (2H, д), 12,63 (1Н, с)521

1511461,69-1,83 (6H, м), 2,53 (3H, с), 3,29 (4H, ушир.с), 6,7 (1Н, с), 7,59-7,63 (3H, д), 7,68-7,81 (2H, м), 7,92-7,99 (3H, м), 8,17-8,24 (2H, т), 9,55 (1H, с), 10,49 (1Н, с)5661521471,28 (9H, с), 2,9 (6H, с), 6,47-6,48 (1Н, д), 7,85-7,89 (1Н, д), 8-8,04 (2H, м), 8,16-8,18 (1Н, д), 8,24-8,3 (5H, м), 8,33-8,39 (2H, м), 8,46 (1Н, ушир.с), 9,62 (1H, с)4961531483,31 (2H, ушир.с), 3,54 (2H, ушир.с), 3,64 (4H, ушир.с), 3,88 (3H, с), 3,97-3,99 (6H, д), 7,26 (1H, с), 7,59-7,61 (2H, д), 7,76-7,81 (1H, д), 8,07-8,09 (1H, д), 8,16-8,19 (2Н, д), 8,25-8,29 (1Н, д), 8,59-8,61 (1Н, д)4631541491,69-1,83 (6H, д), 3,3 (4H, ушир.с), 7,03-7,08 (1H, м), 7,52-7,59 (2H, м), 7,65-7,69 (2H, т), 7,75-7,81 (3H, м), 7,92-7,99 (2H, м), 8,18-8,24 (2H, т), 8,3-8,38 (2H, м), 9,57-9,59 (1Н, д), 10,81-10,84 (1Н, д)5461551501,1-1,32 (7H, м), 1,52-1,55 (2H, м), 1,64-1,67 (4H, м), 1,82 (4H, ушир.с), 3,24-3,29 (2H, т), 3,44-3,5 (2H, м), 6,24-6,26 (1H, д), 7,49 (2H, д), 7,58-7,6 (1H, д), 7,68-7,77 (1H, м), 7,83-7,9 (2H, д), 7,96-7,99 (1H, д), 8,1-8,13 (1H, д), 8,17-8,35 (1H, м), 8,74 (1H, с), 8,88 (1H, с)551

1561511,72-1,79 (2H, м), 1,97-2,01 (1H, м), 3,23 (1H, ушир.с), 3,39 (3H, с), 3,52-3,67 (4H, д), 4,04 (1H, ушир.с), 7,56-7,6 (3H, м), 7,68-7,7 (1H, д), 7,78 (1H, ушир.с), 7,85-7,87 (1H, д), 7,95-8,03 (1H, д), 8,15-8,17 (4H, д), 8,23-8,25 (1H, д)4231571521,7 (6H, с), 3,65 (4H, с), 6,58-6,59 (1H, м), 6,72-6,79 (1H, м), 7,5-7,53 (1H, т), 7,61-7,7 (1H, д), 7,97-8,01 (1H, д), 8,12-8,28 (6H, м), 8,49 (1H, д)3871581531,27 (6H, ушир.с), 2,28 (3H, с), 2,67 (3H, с), 3,65 (4H, с), 6,11 (1H, с), 6,73-6,79 (2H, м), 7,48-7,53 (1H, м), 7,62-7,67 (1H, д), 7,95-7,99 (1H, д), 8,1 (4H, с)4151591541,25-1,27 (6H, д), 1,69 (9H, с), 1,7-2,06 (3H, м), 3,09-3,11 (2H, ушир.с), 3,64-3,7 (4H, с), 4,54-4,56 (1H, ушир.с), 5,02-5,08 (1H, м), 6,73-6,78 (2H, т), 7,48-7,55 (3H, м), 7,6-7,64 (1H, д), 7,93-7,97 (1H, д), 8,06-8,08 (1H, д)5121601553,4-3,44 (2H, т), 3,57-3,62 (2H, т), 7,13-7,14 (1H, м), 7,35-7,36 (1H, д), 7,62-7,67 (2H, т), 7,83-7,95 (4H, м), 8,13-8,19 (5H, м), 8,27-8,29 (2H, д), 8,46-8,5 (1H, д), 9,59 (1H, с)454

1611573,25-3,29 (2H, м), 3,39-3,41 (2H, т), 3,54-3,56 (4H, т), 3,72-3,74 (4H, т), 6,61-6,67 (1H, м), 6,92-6,95 (1H, д), 7,11-7,14 (2Н, т), 7,35-7,37 (1H, д), 7,51-7,55 (1H, д), 7,58-7,6 (2H, д), 7,62-7,68 (3H, м), 7,99-8,03 (2H, м), 9,12 (1Н, с)4901621583,05-3,08 (2H, т), 4,11-4,15 (2H, т), 7,6-7,65 (3H, м), 7,68-7,7 (2H, д), 7,89-7,93 (3H, м), 7,81-7,85 (3H, м), 8,14-8,2 (4H, м), 8,46-8,5 (1H, д), 9,58 (1H, с), 10,21 (1H, с)5021631593,25-3,29 (2H, т), 3,36 (2H, т), 3,55-3,56 (4H, т), 3,72-3,75 (4H, т), 6,92-6,95 (1H, д), 7,11-7,14 (1H, д), 7,35-7,37 (1H, д), 7,51-7,59 (3H, м), 7,62-7,67 (2H, м), 7,99-8,03 (3H, м), 8,08-8,14 (1Н, м), 8,43-8,45 (1H, д), 9,08-9,13 (1H, д), 9,8 (2H, ушир.с)4881641623,57-3,68 (8H, д), 7,62-7,69 (3H, м), 7,81-7,89 (2H, м), 8,02-8,04 (1H, с), 8,08-8,11 (1Н, д), 8,22-8,25 (3H, м), 8,49-8,51 (1Н, с)4401651631,54-1,63 (6H, д), 1,68 (3H, с), 3,39-3,44 (2H, м), 3,51-3,57 (6H, м), 3,72-3,74 (4H, т), 6,92-6,93 (1H, д), 7,12-7,14 (1H, д), 7,55-7,59 (1Н, с), 7,63-7,67 (1H, т), 7,83-7,86 (2H, д), 8-8,18 (2H, д), 10,1 (1H, с)462

1661643,51-3,6 (4H, м), 3,62-3,69 (4H, м), 7,64-7,69 (1H, т), 7,84-7,86 (2H, м), 7,88-7,9 (2H, д), 8,02-8,04 (1H, с), 8,08-8,1 (1H, м), 8,21-8,24 (3H, м), 11,23 (1Н, с)4831671653,43-3,6 (12H, ушир.с), 3,75-3,81 (4H, ушир.с), 7,58-7,67 (2H, м), 7,73-7,83 (4H, м), 8,01-8,08 (2H, м), 8,11-8,13 (2H, д), 8,49 (1H, с)5401681661,53-1,64 (6H, ушир.с), 1,69 (3H, с), 3,39-3,48 (2H, ушир.с), 3,51-3,57 (6H, с), 3,72-3,74 (4H, т), 6,92-6,94 (1H, д), 7,12-7,14 (1H, д), 7,55-7,59 (1H, с), 7,63-7,67 (1H, т), 7,83-7,86 (2H, д), 8-8,18 (2H, д), 8,34 (1H, с)4361691673,25-3,29 (2H, т), 3,36 (2H, т), 3,55-3,56 (4H, т), 3,72-3,75 (4H, т), 6,92-6,95 (1H, д), 7,11-7,14 (1H, д), 7,35-7,37 (1H, д), 7,51-7,59 (2H, м), 7,62-7,67 (2H, м), 7,99-8,03 (3H, м), 8,08-8,14 (2H, м), 8,43-8,45 (1H, д), 9,08-9,13 (1H, д), 9,8 (2H, ушир.с)5001701681,72-1,79 (2H, м), 1,97-2,03 (2H, м), 2,84-2,91 (4H, м), 3,6-3,63 (3H, м), 4,4 (1Н, м), 4,5-4,8 (2H, т), 7,43-7,45 (2H, т), 7,49-7,56 (2H, м), 7,58-7,63 (2H, м), 7,76-7,83 (2H, м), 8-8,02 (1H, д), 8,06 (3H, с), 8,09-8,13 (1H, д), 9,28 (1H, с)444

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

Пример (I)

Влияние соединений по настоящему изобретению на клеточную экспресию HSP

1.1 Обоснование:

Описанные в данном разделе эксперименты проведены с целью выяснения, способны ли соединения по настоящему изобретению повышать экспрессию гена HSP-70 в клетках.

1.2 Скрининг индукции HSP in vitro

1.21 Материалы и методики:

1.21 (a)Состояния клеточных культур

HeLa клетки получают от American Type Culture Collection (ATCC) (CCL-2). Клетки высевают на 96-луночный плоскодонный планшет (Corning), при плотности 20000 клетки/ячейка, в 200 мкл культуральной среды, состоящей из минимальной эссенциальной среды (MEM) и 10% сыворотки плода теленка (Hyclone, США), и выращивают в течение 24 часов при 37°C в инкубаторе, в атмосфере CO₂, до достижения слияния в 75-80%.

1.21 (b) Обработка соединением

Получают 200X исходный раствор испытуемых соединений в соответствующем растворителе и к каждой лунке добавляют по 1 мкл указанного исходного раствора, так что конечная концентрация в ДМСО (диметилсульфоксид) на лунку составляет 0,5%. Каждое испытуемое соединение исследуют в трех параллельных пробах. Планшет инкубируют при 37°C в инкубаторе, в атмосфере CO₂, в течение 4 часов. По окончании инкубационного периода суммарную РНК выделяют из клеток, как описано ниже.

1.21 (c)Выделение и количественное определение РНК

РНК выделяют, используя либо Tri Reagent (Sigma), либо Trizol (Invitrogen). RNase AWAY (Molecular Bioproducts) наносят на рабочие поверхности и пипетируют с целью инактивации RNases. РНК в осадке, полученном после осаждения изопропиловым спиртом, окончательно перерастворяют в диэтилпирокарбонате (DEPC), обработанном водой (0,01% об./об.) и определяют количественно, получая значения OD (оптической плотности) при 260 и 280 нм на спектрометре Beckman. Значение OD, равное 1 при 260 нм, соответствует концентрации РНК 40 мкг/мл.

1.21 (d)Обработка с помощью DNase

РНК обрабатывают с помощью DNase (MBI Fermetas) для удаления примеси геномной ДНК. РНК обрабатывают 1Ед DNase/мкг РНК в 10 X DNase-буфере в 15 мкл реакционной смеси и реакционную смесь инкубируют при 37°C в течение 30 минут. После окончания взаимодействия добавляют 1,5 мкл 25 мМ EDTA (MBI Fermentas) на пробу и реакционную смесь инкубируют дополнительно при 65°C в течение 10 минут.

1.21 (e)Синтез кДНК:

На этой стадии РНК превращают в одноцепочечную кДНК, применяя архивный набор кДНК высокой емкости (Part No. 4322171 Applied Biosystems USA) с ферментом обратная транскриптаза, используя статистические гексамеры и dNTP (дезоксирибонуклеотидтрифосфат). На каждый обработанный DNase 1-мкг образец РНК для синтеза кДНК добавляют следующие компоненты: буфер для обратной транскриптазы, 2,5 мкл 10X, dNTP, 1 мкл 25X, рассеянную затравку, 2,5 мкл 10X, обратную транскриптазу Multiscribe, 1,25 мкл, и диэтилпирокарбонат (DEPC), обработанный водой (0,01% об./об.), до получения 25 мкл конечной реакционной смеси. кДНК-реакционную смесь инкубируют дополнительно при 25°C в течение 10 минут, с последующей инкубацией при 37°C в течение 120 минут.

1.21 (f)Осуществление реакции PCR в реальном времени

Реакцию PCR в реальном времени проводят, используя ABI 7000 SDS в универсальных условиях циклизации. Мультиплексную реакцию PCR в реальном времени осуществляют следующим образом. Конечная реакционная смесь содержит 2,5 мкл кДНК-реакционной смеси, 0,625 мкл 20X смеси зонда Taqman к HSP-70 человека и праймера (Part No. 4331182 Applied Biosystems USA), 0,625 мкл 20X смеси 18S rRNA-зонда Taqman и праймера (Part No. 4319413 Applied Biosystems USA) (в качестве внутреннего контроля) и 6,25 мкл 2X основной универсальной смеси Taqman (Part No. 4304437 Applied Biosystems USA) в конечном объеме 12,5 мкл. В каждом планшете осуществляют также взаимодействие в отсутствие кДНК, что служит в качестве NTC (нетемплатный контроль). Каждое испытание дублируют.

1.21 (g) Анализ полученных данных

Анализ полученных данных осуществляют сравнительным методом порога цикла CT (Cycle Threshold). Экспрессию мРНК HSP-70b нормализуют относительно экспрессии рибосомной РНК 18S для этого образца. Результаты для испытуемых соединений, выраженные через кратную индукцию мРНК HSP-70b относительно обработанного растворителем контроля, приведены в таблице 2.

В таблице 2, 0 означает <4-кратную, тогда как +, ++, +++ и ++++ означают 4-24-кратную, 25-192-кратную, 193-1536-кратную и >1536-кратную индукцию мРНК HSP-70b, соответственно, относительно обработанного растворителем контроля.

Таблица 2Соед.№СоединениеИндукция мРНК HSP-70b (при конц. 25 мкМ)21-[4-(3-Хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-он+++31-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенон+++61-[4-(Пиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенон+++103-Хинолин-2-ил-1-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]пропенон++++121-[4-(Пиперидин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенон+++151-{4-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенон+++161-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенон++++

17N-(4-{2-Оксо-4-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперазин-1-ил}фенил)ацетамид++++18Метиловый эфир 4-имидазол-1-ил-2-[3-оксо-3-(4-трихлорметоксикарбониламинофенил)
пропенил]хинолин-6-карбоновой кислоты0203-Хинолин-2-ил-1-{4-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пропенон+211-{4-[4-(Фуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенон++23Этиловый эфир {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты++++242,2-Диметилпропиловый эфир {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты++++251-{4-[3-(4-Морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-трифторметилфенил)мочевина++++261-Бензолсульфонил-3-{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевина++++29Этиловый эфир {4-[3-(4-пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты+++

30Изобутиловый эфир {4-[3-(4-пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты++31Этиловый эфир {4-[3-(2-пирролидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты+431-[4-(2,3-Дигидроиндол-1-карбонил)фенил]-3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)пропенон++++451-[4-(3-Хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-оноксим+++591-Бензолсульфонил-3-{4-[3-(6-метил-4-пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевина++++66Фениловый эфир {4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты+672-Морфолин-4-илэтиловый эфир {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты+++69Метиловый эфир {5-метокси-2-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты070Этиловый эфир пропил-{4-[3-(2-пирролидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты0

71Фениловый эфир {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты+++74Метиловый эфир {4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты+++751-(4-Метилбензолсульфонил)-3-{4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}мочевина+76Этиловый эфир {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты+++84Фениловый эфир (4-{3-[6-(3,5-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты0865'-[3-Оксо-3-(4-феноксикарбониламинофенил)пропенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты090Пиридин-2-илметиловый эфир {4-[3-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты++++914-Фторбензиловый эфир {4-[3-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты++++

922-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)этиловый эфир {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)-акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты++93Фуран-2-илметиловый эфир {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты+++943-Фенилаллиловый эфир {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты0952-Пиперидин-1-илэтиловый эфир {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты++++96Метиловый эфир {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты++110Фениловый эфир (4-{3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты++111Метиловый эфир (4-{3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты+++112Этиловый эфир (4-{3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты+++

1131-Бензолсульфонил-3-(4-{3-[6-(3,5-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]акрилоил}фенил)мочевина0121N-(2-Метоксиэтил)-N'-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламид+++1261-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)мочевина++++1271-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевина++++1292-Пиперазин-1-илэтиловый эфир {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил)карбаминовой кислоты++++130N-(2-Морфолин-4-илэтил)-N'-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламид01311-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиридин-2-сульфонил)этил]мочевина++1321-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиридин-2-илсульфанил)этил]мочевина++++1331-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил]-3-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевина++

ОБСУЖДЕНИЕ

Как видно из таблицы 2, уровни мРНК HSP-70b повышаются относительно контроля после обработки соединениями по изобретению. Соединения по настоящему изобретению способны индуцировать HSP-70.

Пример (II)

Скрининг экспрессии TNF-α in vitro

1.1 Обоснование

Цель настоящего исследования состоит в оценке ингибирования индуцируемой липополисахаридом (LPS) экспрессии TNF-α в дифференцированных форболмеристиловым эфиром (PMA) клетках THP-1.

1.2 Материалы и методики:

1.21 (a) Состояния клеточных культур

Линию моноцитарных лейкемических клеток человека, THP-1, получают от American Type Culture Collection (ATCC) (TIB-202). Для этого эксперимента используют линию моноцитарных лейкемических клеток человека, THP-1, дифференцированных в макрофагподобные клетки путем обработки форболмеристиловым эфиром (PMA) (Sigma). Клетки высевают на 96-луночный плоскодонный планшет (Corning) при плотности 300000 клетки/ячейка в 2 мл культуральной среды, состоящей из RPMI 1640 среды и 10% сыворотки плода теленка (Hyclone, США), содержащей PMA (25 нг/мл), и дифференцируют в течение 44 часов при 37°C в инкубаторе в атмосфере CO₂.

1.22 (b)Обработка соединением

Дифференцированные клетки обрабатывают затем либо только LPS (Sigma) (1 мкг/мл), либо LPS (1 мкг/мл) и испытуемым соединением в течение 4 часов. По окончании периода инкубации суммарную РНК выделяют из клеток, как описано ниже.

1.22 (c)Выделение и количественное определение РНК

РНК выделяют, используя либо Tri Reagent (Sigma), либо Trizol (Invitrogen). RNase AWAY (Molecular Bioproducts) наносят на рабочие поверхности и пипетируют с целью инактивации RNases. РНК в осадке, полученном после осаждения изопропиловым спиртом, окончательно перерастворяют в диэтилпирокарбонате (DEPC), обработанном водой (0,01% об./об.), и определяют количественно, получая значения OD (оптической плотности) при 260 и 280 нм на спектрометре Beckman. Значение OD, равное 1 при 260 нм, соответствует концентрации РНК 40 мкг/мл.

1.22 (d)Обработка с помощью DNase

РНК обрабатывают с помощью DNase (MBI Fermetas) для удаления примеси геномной ДНК. РНК обрабатывают 1 Ед DNase/мкг РНК в 10 X DNase-буфере в 15 мкл реакционной смеси и реакционную смесь инкубируют при 37°C в течение 30 минут. После окончания взаимодействия добавляют 1,5 мкл 25 мМ EDTA (MBI Fermentas) на пробу и реакционную смесь инкубируют дополнительно при 65°C в течение 10 минут.

1.22 (e)Синтез кДНК:

На этой стадии РНК превращают в одноцепочечную кДНК, применяя архивный набор кДНК высокой емкости (Part No. 4322171 Applied Biosystems USA) с ферментом обратная транскриптаза, используя статистические гексамеры и dNTP (дезоксирибонуклеотидтрифосфат). На каждый обработанный DNase, 1-мкг образец РНК, для синтеза кДНК добавляют следующие компоненты: буфер для обратной транскриптазы, 2,5 мкл 10X, dNTP, 1 мкл 25X, рассеянную затравку, 2,5 мкл 10X, обратную транскриптазу Multiscribe, 1,25 мкл, и диэтилпирокарбонат (DEPC), обработанный водой (0,01% об./об.), до получения 25 мкл конечной реакционной смеси. кДНК-реакционную смесь инкубируют дополнительно при 25°C в течение 10 минут с последующей инкубацией при 37°C в течение 120 минут.

1.22 (f)Осуществление реакции PCR в реальном времени

Реакцию PCR в реальном времени проводят, используя ABI 7000 SDS в универсальных условиях циклизации. Мультиплексную реакцию PCR в реальном времени осуществляют следующим образом. Конечная реакционная смесь содержит 2,5 мкл кДНК-реакционной смеси, 0,625 мкл 20X смеси зонда Taqman к TNF-α и праймера (Part No. 4327055F Applied Biosystems USA), 0,625 мкл 20X смеси 18s rRNA-зонда Taqman и праймера (Part No. 4319413E Applied Biosystems USA) (в качестве внутреннего контроля) и 6,25 мкл 2X основной универсальной смеси Taqman (Part No. 4304437 Applied Biosystems USA) в конечном объеме 12,5 мкл. В каждом планшете осуществляют также взаимодействие в отсутствие кДНК, что служит в качестве NTC (не темплатный контроль). Каждое испытание дублируют.

1.22 (g) Анализ полученных данных

Анализ полученных данных осуществляют сравнительным CT-методом. Экспрессию мРНК TNF-α нормализуют относительно экспрессии рибосомной РНК 18S для этого образца. Принимая экспрессию TNF-α для клеток, обработанных только LPS за 100%; результаты для испытуемых соединений выражают через % ингибирования экспрессии TNF-α, результаты приведены в таблице 3.

В таблице 3, 0 означает <20%, тогда как +, ++, +++ и ++++ означают 21-40%, 41-60%, 61-80% и >80% ингибирование экспрессии TNF-α, соответственно.

Таблица 3Соед.№СоединениеИндукция мРНК HSP-70b (при конц. 25 мкМ)21-[4-(3-Хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-он++++31-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенон++++61-[4-(Пиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенон++103-Хинолин-2-ил-1-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]пропенон+++121-[4-(Пиперидин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенон++++151-{4-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенон++

161-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенон+251-{4-[3-(4-Морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-трифторметилфенил)мочевина++++261-Бензолсульфонил-3-{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевина++++672-Морфолин-4-илэтиловый эфир {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты++++922-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)этиловый эфир {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)-акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты++++93Фуран-2-илметиловый эфир {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты++++952-Пиперидин-1-илэтиловый эфир {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты++++

121N-(2-Метоксиэтил)-N'-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламид+++1261-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)мочевина++++1271-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевина++++

Обсуждение

Как видно из таблицы 3, LPS-индуцируемая экспрессия TNF-α ингибируется при обработке соединениями по изобретению.

АКТИВНОСТЬ IN VIVO

Пример (III)

Оценка нейропротективной эффективности

1.1 Материалы и способы:

Используют самцов Sprague-Dawley крыс массой 240-270 г. Во время операции температуру тела животных поддерживают постоянной, 37°C, используя гомотермическое одеяло. Анестезию производят хлоральгидратом. Перманентную ишемию головного мозга вызывают у этих животных, используя методику создания внутрипросветной окклюзии с помощью лигатуры. Лигатуру Ethilon (3-0), покрытую поли-1-лизином, длиной в 25 мм, пропускают из проксимальной наружной сонной артерии в просвет внутренней сонной артерии до умеренного сопротивления [Longa E. Z. et al., Stroke, 1989, 20, 84-91]. По прошествии 24 час всех животных забивают и снимают характеристики инфаркта после окрашивания трифенилтетразолийхлоридом (TTC). Производят съемку окрашенных срезов, применяя стандартный сканер документов, и анализируют на размер инфаркта и отек, используя стандартную программу анализа изображения Scion®. Неврологические оценки производят по двум временным точкам, одна после восстановления животного от анестезии, и другая, спустя 24 часа, непосредственно перед тем, как животных забивают.

Таблица 4Неврологические оценкиБаллПараметры0Отсутствие нарушения1Недостаточно полное вытягивание правой передней лапы (слабое фокальное неврологическое расстройство)2Переворачивание на противоположную боковую сторону (умеренное фокальное неврологическое расстройство)3Падение на противоположную боковую сторону (от среднего до сильного фокального неврологического расстройства)4Подавленный уровень сознания (тяжелое фокальное неврологическое расстройство)

Статистический анализ полученных данных осуществляют, используя t-тест Стьюдента, и уровень значимости p составляет <0,05. Результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5ОбработкаВ.в. доза
(мг/кг)Снижение инфаркта
в %Снижение отека в %Улучшение в %Средний неврологический баллHCl-соль соединения № 34,613,153,475,0Соединение № 163,8926,477,4НольСоединение № 16 (многократная доза3,8924,565,6100,0HCl-соль соединения № 230,816,53,7Ноль

1.2 Обсуждение результатов испытания:

Способность нейронной популяции выдерживать ишемическую травму (такую как ишемия головного мозга) коррелируется с повышенной экспрессией HSP 70. Испытуемые соединения, приведенные в таблице 2, демонстрируют способность индуцировать HSP-70 in vitro. Кроме того, обнаружено (таблица 3), что испытуемые соединения по настоящему изобретению также ингибируют TNF-α в культивируемых клетках, инкубируемых вместе с вышеуказанными лекарственными средствами. мРНК HSP-70 индуцируется в нейронах на периферии ишемии (пенумбра). Предполагается, что периферическая зона ишемии, пенумбра, может быть предохранена от развития инфаркта с помощью фармакологических средств [Dienel G.A. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1986, Vol. 6. pp. 505-510; Kinouchi H. et al., Brain Research, 1993, Vol. 619, pp. 334-338]. Эксперименты in vivo проведены с характерными испытуемыми соединениями, хлористоводородной солью соединения № 3, хлористоводородной солью соединения № 23 и соединением № 16, в целях оценки нейропротективного эффекта, характеризующего нейрозащитное действие, т.е. способность снижать размер инфаркта и снижать отек головного мозга после церебрального ишемического инсульта. Эти результаты прекрасно коррелируются с данными, полученными заявителями in vitro. Следовательно, можно сделать вывод, что соединения по настоящему изобретению могут быть полезны в качестве нейропротективных средств благодаря индуцирующей активности в отношении HSP-70.

Пример (IV)

Оценка противовоспалительной эффективности

1.1 Материалы и способы:

Противовоспалительную активность испытуемых соединений оценивают, используя стандартные способы [Enna SJ, Williams M, Ferkany JW, Eds., "Current Protocols in Pharmacology", John Wiley & Sons Inc., 1998, pp. 5.4.1-5.4.3]. Для исследования используют самцов Sprague-Dawley крыс с массой тела 200-250 г. Животных делят произвольно на две группы - группу с растворителем (контроль с физиологическим раствором) и обрабатываемую группу. Чтобы вызвать острое воспаление, всем крысам впрыскивают в правую заднюю лапу 50 мкл 0,5% раствора каррагенана. Характерное испытуемое соединение, хлористоводородную соль соединения № 3, дважды вводят интраперитонеально всем животным обрабатываемой группы, т.е. 4,6 мг/кг за 2 час до инъекции каррагенана, и 2,3 мг/кг спустя 2 час после инъекции каррагенана, тогда как всем животным в группе с растворителем вводят растворитель (физиологический раствор) i.p. способом, в те же моменты времени. Измеряют объем правой (инъецированной) лапы на 0, 1, 3 и 6 часов, используя плетизмометр. Измеряют объем правой лапы каждого животного и рассчитывают среднее расхождение в объеме для группы с лекарственным средством и группы с растворителем. Статистический анализ полученных данных проводят, используя t-тест Стьюдента, и уровень значимости p составляет <0,05. Результаты приведены в таблице 6.

Таблица 6Обработкаi.p. доза
(мг/кг)% снижения воспаления при различных временных интервалах0 час1 час6 часHCl-соль соединения № 34,60,052,736,2

1.2 Обсуждение результатов испытания:

Из таблиц 2 и 3 видно, что соединения по настоящему изобретению индуцируют HSP-70, а также ингибируют TNF-α в культивируемых клетках, инкубируемых с вышеуказанными лекарственными средствами.

Многими исследователями показаны противовоспалительные свойства, проявляемые конститутивными и индуцированными белками теплового шока. Продемонстрировано, что в воспаленной ткани возникает экспрессия HSP-72 и этот эффект связан с ремиссией воспалительной реакции [Ianaro A et. al., Mol Pharmacol., 2003 Jul; Vol. 64(1), pp. 85-93]. Следовательно, терапия с помощью соединений, индуцирующих HSP, должна быть полезной для лечения острых и хронических воспалительных состояний, включая артрит. Показано, что характерное испытуемое соединение, хлористоводородная соль соединения № 3, при исследовании в модели воспаления на крысах проявляет противовоспалительную активность. Эта активность хорошо коррелируется с исследованиями настоящих заявителей in vitro, обнаружившими повышенные уровни мРНК HSP-70 в присутствии хлористоводородной соли соединения № 3, и, кроме того, наблюдается ингибирование TNF-α в культивируемых клетках, инкубируемых вместе с вышеуказанными лекарственными средствами, что подтверждает роль HSP в противовоспалительной активности, и, таким образом, может быть сделан вывод, что соединения по настоящему изобретению должны быть полезны для лечения воспалительных нарушений.

Пример (V)

Оценка эффективности соединений по настоящему изобретению при инфаркте миокарда (MI)

1.1 Материалы и способы:

Осуществляют анестезию самцов Sprague-Dawley крыс массой 250-300 г, используя Urethane. Температуру тела анестезируемых животных поддерживают при 37°C, используя гомотермическое одеяло. Сонную артерию и яремную вену канюлируют для регистрации кровяного давления и для внутривенного введения испытуемых соединений, соответственно. ЭКГ (отведение II) снимают с помощью электрода, фиксированного на конечностях. Производят трахеотомию для обеспечения искусственной вентиляции с применением аппарата искусственной вентиляции легких для животных.

Левую переднюю нисходящую коронарную артерию (LADCA) лигируют стандартным методом, по Thiemermann et al. 1989 [Thiemermann, C. et al., Brit. J. Pharmacol., 1989, Vol. 97, pp. 401-408], и успешность окклюзии контролируют по падению кровяного давления и высоте области ST-сегмента на ЭКГ. Испытуемое соединение/растворитель вводят внутривенно непосредственно после окклюзии и спустя 2 час после окклюзии. Окклюзию поддерживают в течение часа и затем ослабляют, обеспечивая реперфузию на следующие два часа. По окончании периода реперфузии животных забивают, сердце изолируют и через коронарные артерии пропускают краситель синий Эванса для дифференциации площади повышенного риска и нормально перфузируемой ткани, и характеризуют инфаркт, используя технику TTC-окрашивания. Рассчитывают величину инфаркта, как процент от левого желудочка и площади повышенного риска.

Статистический анализ полученных данных проводят, используя t-тест Стьюдента, и уровень значимости p составляет <0,05. Результаты приведены в таблице 7.

Таблица 7ОбработкаСредний процентINF/LVINF/AARРастворитель*26,845,9HCl-соль соединения № 3
(3,43 мг/кг)**9,315,6% снижения с помощью испытуемого соединения65,4*Растворитель (0,9% раствор соли) вводят контрольной группе
**Соединение вводят внутривенно испытуемой группе

INF = инфаркт; LV = левый желудочек; AAR = площадь повышенного риска; INF/LV = инфаркт как процент от левого желудочка; INF/AAR = инфаркт как процент от площади повышенного риска.

1.2 Обсуждение результатов испытания:

Получены многочисленные данные, подтверждающие роль HSP-70 в защитном действии от ишемического повреждения миокарда. Показано, что индукция HSP-70 оказывает защитное действие от последующей ишемии, о чем свидетельствует прямая корреляция между постишемическим сохранением миокарда, снижением размера инфаркта и улучшением метаболического и функционального восстановления [Liu X. et. al., Circulation, 1992, Vol. 86, pp. II358-II363; Martin J. L., Circulation, 1997, Vol. 96, pp. 4343-4348]. В данном случае заявителями показано (как видно из таблицы 7), что после обработки характерным соединением, хлористоводородной солью соединения № 3, происходит большее снижение размера инфаркта миокарда в модели инфаркта миокарда на крысах. Корреляция между результатами in vivo и in vitro, свидетельствующими о повышенных уровнях мРНК HSP-70 в культивируемых клетках после инкубации с хлористоводородной солью соединения № 3, подтверждает полученные ранее данные о существенной роли HSP-70 в защите от ишемического повреждения миокарда. Таким образом, может быть сделан вывод, что соединения по настоящему изобретению должны быть полезны для лечения инфаркта миокарда благодаря индуцирующей активности в отношении HSP.

Очевидно, что данное изобретение не ограничивается конкретными описанными в описании методиками, протоколами, линиями клеток, конструкциями и реагентами, которые, сами по себе, могут быть изменены. Очевидно также, что используемая в описании терминология применяется исключительно в целях описания конкретного варианта осуществления и не рассматривается как ограничивающая рамки объема настоящего изобретения, которые ограничиваются только приложенными пунктами.

ПРИМЕРЫ СОСТАВОВ

Следующие фармацевтические составы рассматриваются исключительно в качестве примеров и никоим образом не ограничивают формы, для которых могут быть использованы.

Пример 1: Парентеральный состав приведенной ниже формулы может быть получен следующим образом:

ИнгредиентКоличествоСоединение формулы (I)2,0 мг/мл

N-Метил-2-пирролидон10% м/оБуфер, рН 9,2q.s. до 1 мл

Соединение растворяют в N-метил-2-пирролидоне при обработке ультразвуком. Объем доводят до нужной величины с помощью буфера, pH 9,2, и полученный раствор фильтруют через фильтр в 0,22 микрон.

Пример 2: Типичный парентеральный состав приведенной ниже формулы может быть получен следующим образом:

ИнгредиентКоличествоСоединение формулы (I)1 мг/млДихлорметан1 млТвин-800,5% м/оВода для инъекцииq.s.

Соединение растворяют в дихлорметане. Раствор, содержащий Твин-80, смешивают с раствором лекарственного средства и гомогенизируют, получая наносуспензию.

Пример 3: Типичный парентеральный эмульсионный состав приведенной ниже формулы может быть получен следующим образом:

ИнгредиентКоличествоСоединение общей формулы (I)10 мг/млОлеиновая кислота10 мас.%/об.Твин-800,5 мас.%/об. Очищенная водаq.s. до 1 мл

Соединение смешивают с олеиновой кислотой и Твин-80 и смесь нагревают до температуры 40-50°C. Очищенную воду, предварительно нагретую до 40-50°C, смешивают с вышеуказанной смесью.

Пример 4: Типичный твердый фармацевтический состав может быть получен смешиванием вместе следующих материалов в указанных ниже массовых соотношениях:

ИнгредиентКоличествоСоединение формулы (I)25Микрокристаллическая целлюлоза pH 10269Коллоидный диоксид кремния0,5Натрийкрахмалгликолят5,0Стеарат магния0,5

Соединение формулы (I) смешивают с микрокристаллической целлюлозой pH 102, Aerosil, и примешивают натрийкрахмалгликолят и стеарат магния. Смесь прессуют в таблетки, содержащие 25 мг соединения формулы (I), используя 7-мм пуансон. Другие таблетки, содержащие 50, 75, 100, 150 и 200 мг соединения формулы (I), могут быть получены прессованием.

ПРОЧИЕ СОСТАВЫ

Используя активный ингредиент формулы (I) можно получать различные другие составы, такие как гели, кремы, лосьоны, пасты, полоскания для полости рта, трансдермальные, офтальмические растворы и пр.

Вышеуказанные примеры приведены исключительно в целях иллюстрации и никоим образом не ограничивают рамки объема настоящего изобретения и приложенных пунктов.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям ряда 2-пропен-1-она общей формулы I

или их таутомерным формам, стереоизомерам, полиморфам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтически приемлемым сольватам, где Q означает гетероарильный цикл, содержащий до 2 атомов азота. Соединения I индуцируют HSP-70 и полезны при лечении заболеваний, сопровождающих патологический стресс в организмах млекопитающих, включая человека. Описаны также способ лечения с помощью соединений I, фармацевтические композиции на основе этих соединений и применение последних. 5 н. и 21 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Соединение общей формулы (I)

или его таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты, где Q означает гетероарильный цикл, причем указанный гетероарильный цикл, содержащий до 2 атомов азота, выбирают из

где Q необязательно замещен R₁ и/или R₂ и число заместителей выбирают от одного до двух;

R₁ в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из -NHNHSO₂R₇, -NH(CH₂)_nR₄, -NHCO₂R₇, -NHCO₂ (С_1-8алкил), NH(CH₂)_nCOR₄, -NH(CH₂)_nSO₂R₇;

R₂ в каждом случае независимо выбирают из водорода, гидрокси, галогена, С_1-8алкила, -O(С_1-8алкил), -S(С_1-8алкил), SO₂ (С_1-8алкил), оксо, -NHCO(С_1-8алкил), -СООН, -CO₂ (С_1-8алкил), -NHCO₂ (С_1-8алкил), CF₃, -SO₂NH₂, тетразолила или трех-семичленного гетероциклила или гетероарильного цикла, содержащего до трех гетероатомов, независимо выбираемых из N, О или S, где указанный трех-семичленный гетероциклил или гетероарильный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси, С_1-8алкила, -СООН;

Y выбирают из группы, состоящей из

(a) -C(O)NR_aR_b,

(b) -NR_cC(X)NR_aR_b,

(c) -NR_cC(X)NR_dR_e,

(d) -NR_cC(O)OR_f,

(e) -NR_cC(O)C(O)R_g;

где X является О;

R_a и R_b вместе с атомами, к которым присоединены, образуют трех-десятичленный моноциклический или бициклический гетероциклил или гетероарильный цикл, выбираемый из группы, состоящей из азиридинила, азепанила, азетидинила, азоканила, азепинила, диазепанила, диазоканила, гексагидропиридазинила, гексагидропиримидинила, изотиазолидинила, изоксазолидонила, имидазолила, имидазолидинила, морфолинила, оксазолидонила, оксазоланила, оксазетанила, пиперазинила, пиперазинонила, пиперидинила, пиперидонила, пирролидинила, пирролинила, пирроила, пирролонила, пирролидонила, пиразолила, пиразолонила, тиоморфолинила, тиоморфолин-1,1-диоксида, тиазолидинила, тиазепанила, тиазинила, тиазоканила, тиазетанила, триазолила, индолила, индолинила, индазолила, тетрагидрохинолила, тетрагидроизохинолила или бензимидазолила, где указанный трех-десятичленный моноциклический или бициклический гетероциклил или гетероарильный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из

(1) гидрокси, (2) необязательно замещенного С_1-8алкила, где заместители выбирают из амино, С_1-3алкокси, моно(С_1-3алкил)амино, ди(С_1-3алкил)амино и гидрокси, (3) -O(С_1-8алкил), (4) ди(С_1-8алкил)амино, (5) -СООН, (6) -СО(С_1-8алкил), (7) -CONH₂, (8) -CON(С_1-8алкил)₂, (9) -CO₂(C_1-8алкил), (10) =NOH, (11) -NHCO(С_1-8алкил), (12) -NHSO₂CF₃, (13) фенила, незамещенного или замещенного одним-двумя заместителями, выбираемыми из галогена, нитро, -NHCO(С_1-8алкил), (14) пиридила, незамещенного или замещенного одним-двумя заместителями, выбираемыми из галогена, С_1-3алкила и С_1-3алкокси, (15) -СО- (необязательно замещенного гетероарила), (16) -СО- (необязательно замещенного гетероциклила), (17) -О- (необязательно замещенного гетероарила), (18) необязательно замещенного гетероциклила, (19) -NH- (необязательно замещенного гетероциклила),

где заместителями на необязательно замещенном гетероариле и гетероциклиле являются одна-две группы, независимо выбираемые из гидрокси, С_1-8алкила, -O(С_1-8алкил), оксо, тиоксо, амино, моно(С_1-8алкил) амино, ди-(С_1-8алкил) амино, -NHCO(С_1-8алкил), -N(С_1-8алкил) СО(С_1-8алкил), -NHCO₂(C_1-8алкил), -N(С_1-8алкил)CO₂(С_1-8алкил), -NHNH₂; -N(С_1-8алкил) N(С_1-8алкил)₂, -NHSO₂(С_1-8алкил), -NHSO₂NH₂ или -N(С_1-8алкил) NH₂;

R_c и R_d независимо выбирают из водорода или С_1-6алкила;

R_e выбирают из R₇, -SO₂R₇, -SO₂R₃, -SO₂R₄, -COR₇, -(CH₂)_nR₇, -(CH₂)_nCOR₇, -(CH₂)_nOR₇, -(CH₂)_nSR₇, -(CH₂)_nSO₂R₇, -(CH₂)_nNHCOR₇, -(CH₂)_nNHSO₂R₇, -(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, -(CH₂)_nNHSO₂R₄, - (CH₂)_nN(NH₂)R₇, -NHSO₂R₇, необязательно замещенного С_1-8алкила, где заместители выбирают из С_1-3алкокси, амино, моно(С_1-8алкил)амино, ди(С_1-8алкил)амино или гидрокси;

R_f выбирают из группы, состоящей из (1) необязательно замещенного С_1-7алкила, где заместители выбирают из С_1-3алкокси, амино, моно(C_1-3алкил)амино, ди(С_1-3алкил)амино, С_1-3алкила, фенила, или гидрокси, (2) -R₃, (3) -R₄, (4) фенила, незамещенного или замещенного R₂, (5) -(CH₂)_nR₇, (6) -(CH₂)_nCOR₇, (7) -(CH₂)NR_cR₇, (8) -(CH₂)_nNHSO₂R₇, (9) -(CH₂)_nNHCOR₇, (10) -(CH₂)_nSR₇, (11) -(CH₂)_nSO₂R₇, (12) -(CH₂)_nNHNHSO₂R₇, (13) -(CH₂)_nN(NH₂)R₇ или (14) CCl₃;

R_g выбирают из группы, состоящей из (1) моно(С_1-8алкил)амино, (2) NH₂, (3) -NR_c(CH₂)_nR₇, (4) -NR_c(CH₂)_nCOR₇, (5) -NH(СН₂)_nО(С_1-8алкил), (6) -NR_c(CH₂)_nNHSO₂R₇, (7) -NR_c(CH₂)_nSO₂R₇, (8) -NR_cSO₂R₇, (9) -NR_c(CH₂)_nSR₇, (10) -N(NH₂)R₇, (11) -NR_c(CH₂)_nN(NH₂)R₇, (12) -NR_c(CH₂)_nNHCOR₇, (13) -NHNHSO₂R₇, (14) необязательно замещенного трех-десятичленного моноциклического или бициклического гетероциклила или гетероарильного цикла, присоединенного по атому азота в цикле и выбираемого из группы, состоящей из азиридинила, азепанила, азетидинила, азоканила, азепинила, диазепанила, диазоканила, гексагидропиридазинила, гексагидропиримидинила, изотиазолидинила, изоксазолидонила, имидазолила, имидазолидинила, морфолинила, оксазолидонила, оксазоланила, оксазетанила, пиперазинила, пиперазинонила, пиперидинила, пиперидонила, пирролидинила, пирролинила, пирроила, пирролонила, пирролидонила, пиразолила, пиразолонила, тиоморфолинила, тиоморфолин-1,1-диоксида, тиазолидинила, тиазепанила, тиазинила, тиазоканила, тиазетанила, триазолила, индолила, индолинила, индазолила, тетрагидрохинолила, тетрагидроизохинолила или бензимидазолила,

где заместителями на указанном необязательно замещенном трех-десятичленном моноциклическом или бициклическом гетероцикле или гетероарильном цикле являются 1, 2 или 3 группы, независимо выбираемые из (1) галогена, (2) гидрокси, (3) С_1-8алкила, незамещенного или замещенного C_1-3алкокси, амино, моно(С_1-3алкил)амино, ди(С_1-3алкил)амино, С_1-3залкила и гидрокси, (4) -O(С_1-8алкил), (5) нитро, (6) амино, (7) моно(С_1-8алкил)амино, (8) ди(С_1-8алкил)амино, (9) -СООН, (10) -СО (С_1-8алкил), (11) -CONH₂, (12) -CONH(С_1-8алкил), (13) -CON(С_1-8алкил)₂, (14) -CO₂(С_1-8алкил), (15) формила, (16)=NOH, (17) CF₃, (18) CN, (19) -NHSO₂NH₂, (20) -NHCO(С_1-8алкил), (21) -N(С_1-8алкил)СО(С_1-8алкил), (22) -NHSO₂(С_1-8алкил), (23) -N(С_1-8алкил)SO₂(С_1-8алкил), (24) -NHSO₂CF₃, (25) -N(С_1-8алкил)CO₂(С_1-8алкил), (26) -N(С_1-8алкил)SO₂CF₃, (27) -N(C_1-8алкил)SO₂NH₂, (28) -NHSO₂NH(C_1-8алкил), (29) -NHSO₂N(C_1-8алкил)₂, (30) -N(С_1-8алкил)SO₂N(С_1-8алкил)₂, (31) -NHCONH₂, (32) -NHCONH(C_1-8алкил), (33) -NHCON(C_1-8алкил), (34) -N(C_1-8алкил)СО(C_1-8алкил), (35) -N(C_1-8алкил)CO₂(C_1-8алкил), (36) -N(C_1-8алкил)CON(C_1-8алкил)₂, (37) -S(C_1-8алкил), (38) -SO₂(C_1-8алкил), (39) -SO₃H, (40) -SO₂O(C_1-8алкил); (41) -SO₂NH₂, (42) -SO₂N(C_1-8алкил)₂, (43) -SO₂NH(C_1-8алкил), (44) -NHC(NH)NH₂,

n выбирают в каждом случае независимо из 1, 2 или 3;

R₃ в каждом случае означает необязательно замещенный моноциклический трех-семичленный гетероарильный цикл, содержащий один-три гетероатома, независимо выбираемых из N, О или S, где замещение осуществляется 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными R₂;

R₄ в каждом случае означает необязательно замещенный моноциклический трех-семичленный гетероциклический цикл, содержащий один-три гетероатома, независимо выбираемых из N, О или S, где замещение осуществляется 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными R₂;

R₅ в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила или CF₃;

R₆ в каждом случае представлен 1 или 2 группами, независимо выбираемыми из водорода, -О(C_1-8алкил), галогена, С_1-6алкила, моно(C_1-6алкил)амино или ди(C_1-6алкил)амино;

R₇ в каждом случае означает

a) необязательно замещенный моноциклический пяти-семичленный арил;

b) необязательно замещенный моноциклический трех-семичленный гетероарил или гетероциклил, содержащий один-три гетероатома, независимо выбираемых из N, О или S,

где замещение на R₇ осуществляется 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными R₂;

при условии, что когда Y означает NR_cC(X)NR_dR_e и R_c=R₇, R₇ не может означать фуран, тиофен, изоксазол, изотиазол и фенил; и

при условии, что если R_f представляет собой С_1-8алкил, арил или R₃, то R₂ является необязательно замещенным 3-7-членным гетероциклическим или гетероарильным кольцом, имеющим до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S.

1-[4-(Морфолин-4-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №1);

1-[4-(3-Хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-она (соединение №2);

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №3);

Амида 1-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение №4);

Изопропилового эфира1-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение №5);

1-[4-(Пиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №6);

1-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №7);

1-(4-Нитрофенил)-4-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперазин-2-она (соединение №8);

1-[4-(3-Хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение №9);

3-Хинолин-2-ил-1-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]пропенона (соединение №10);

1-[4-(Пирролидин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №11);

1-[4-(Пиперидин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №12);

Метилового эфира 4-морфолин-4-ил-2-(3-оксо-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]пропенил)хинолин-6-карбоновой кислоты (соединение №13);

1-{4-[4-(3-Метилбутил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №14);

1-{4-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №15);

1-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №16);

N-(4-{2-Оксо-4-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)бензоил]пиперазин-1-ил}фенил)ацетамида (соединение №17);

Метилового эфира 4-имидазол-1-ил-2-[3-оксо-3-(4-трихлорметоксикарбониламинофенил)пропенил]хинолин-6-карбоновой кислоты (соединение №18);

{4-[3-(4-Морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}амидапирролидин-1-карбоновой кислоты (соединение №19);

3-Хинолин-2-ил-1-{4-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пропенона (соединение №20);

1-{4-[4-(Фуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №21);

1-[4-(4-Пиридин-4-илпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №22);

Этилового эфира{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №23);

2,2-Диметилпропилового эфира{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №24);

1-{4-[3-(4-Морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-трифторметилфенил)мочевины (соединение №25);

1-Бензолсульфонил-3-{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение №26);

Этилового эфира 4-(3-{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}уреидо)бензойной кислоты (соединение №27);

1-[4-(4-Этилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №28);

Этилового эфира {4-[3-(4-пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №29);

Изобутилового эфира {4-[3-(4-пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №30);

Этилового эфира {4-[3-(2-пирролидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №31);

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-(6-трифторметилхинолин-2-ил)пропенона (соединение №32);

1-Пиридин-2-ил-3-{4-[3-(2-пирролидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение №33);

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-(6-метилсульфанилхинолин-2-ил)пропенона (соединение №34);

1-{4-[3-(5,6,7-Триметокси-6,7-дигидрохинолин-2-ил)акрилоил]бензоил}пиперидин-4-она (соединение №35);

1-[4-(Тиоморфолин-4-карбонил)фенил]-3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)пропенона (соединение №36);

3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]пропенона (соединение №37);

1-{4-[3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)акрилоил]бензоил}пиперидин-4-она (соединение №38);

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хиноксалин-2-илпропенона (соединение №39);

1-[4-(Пирролидин-1-карбонил)фенил]-3-хиноксалин-2-илпропенона (соединение №40);

1-[4-(3-Хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-она (соединение №41);

3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)-1-[4-(пиразол-1-карбонил)фенил]пропенона (соединение №42);

1-[4-(2,3-Дигидроиндол-1-карбонил)фенил]-3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)пропенона (соединение №43);

1-[4-(3-Диметиламинопиразол-1-карбонил)фенил]-3-хиноксалин-2-илпропенона (соединение №44);

1-[4-(3-Хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-оноксима (соединение №45);

Амида 2-{3-[4-(3-диметиламинопиразол-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}хинолин-6-сульфоновой кислоты (соединение №46);

Амида 2-{3-[4-(3,5-диметилпиразол-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил)хинолин-6-сульфоновой кислоты (соединение №47);

1-[4-(Пиразол-1-карбонил)фенил]-3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)пропенона (соединение №48);

1-[4-(3,5-Диметилпиразол-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №49);

1-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-(2-пирролидин-1-илхинолин-3-ил)пропенона (соединение №50);

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)пропенона (соединение №51);

1-[4-(3,5-Диметилпиразол-1-карбонил)фенил]-3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)пропенона (соединение №52);

1-{4-[3-(4-Пиперидин-1-ил-6-трифторметилхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2,3,4-триметоксифенил)мочевины (соединение №53);

1-[4-(4-Пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №54);

1-[4-(Пиразол-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенон (соединение №55);

3-[6-(1-Метил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-2-ил]-1-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]пропенона (соединение №56);

1-Циклогексил-3-{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение №57);

2,2-Диметил-N-(2-{3-оксо-3-[4-(пиразол-1-карбонил)фенил]пропенил}хинолин-6-ил)пропионамида (соединение №58);

1-Бензолсульфонил-3-{4-[3-(6-метил-4-пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение №59);

Изопропилового эфира1-{4-[3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)акрилоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение №60);

{4-[3-(2-Пирролидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}амидпиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение №61);

3-(6-Метилсульфанил-4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)-1-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]пропенона (соединение №62);

3-(6-Метансульфонил-4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)-1-[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]пропенона (соединение №63);

Этилового эфира {4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №64);

1-Бензоил-3-{4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение №65);

Фенилового эфира {4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №66);

2-Морфолин-4-илэтиловогоэфира{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение№67);

Тиофен-2-илметилового эфира{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение№68);

Метилового эфира {5-метокси-2-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №69);

Этилового эфира пропил-{4-[3-(2-пирролидин-1-илхинолин-З-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №70);

Фенилового эфира {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №71);

2,2-Диметил-N-{1-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-ил}пропионамида (соединение №72);

Диметиламида 1-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение №73);

Метилового эфира {4-[3-(6-[1,2,3]тиадиазол-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №74);

1-(4-Метилбензолсульфонил)-3-{4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение №75);

Этилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №76);

N-{4-[3-(2-Морфолин-4-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}оксаламида (соединение №77);

2-Морфолин-4-ил-N-{4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)-акрилоил]фенил}-2-оксоацетамида (соединение №78);

2-Морфолин-4-ил-N-{4-[3-(2-морфолин-4-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}-2-оксоацетамида (соединение №79);

N-{4-[3-(2-Пиперидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}оксаламида (соединение №80);

2-Морфолин-4-ил-2-оксо-N-{4-[3-(2-пиперидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}ацетамида (соединение №81);

N-{4-[3-(4-Морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-N'-пропилоксаламида (соединение №82);

2-Морфолин-4-(1-N-(4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-2-оксоацетамида (соединение №83);

Фенилового эфира (4-{3-[6-(3,5-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение №84);

N-{4-[3-(4-Морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-2-оксо-2-пиперидин-1-илацетамида (соединение №85);

5'-[3-Оксо-3-(4-феноксикарбониламинофенил)пропенил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты (соединение №86);

2-Оксо-2-пиперидин-1-ил-N-{4-[3-(4-пиррол-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}ацетамида (соединение №87);

2-Морфолин-4-ил-2-оксо-N-(4-[3-(4-пиррол-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил)ацетамида (соединение №88);

С,С,С-Трифтор-N-{1-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-ил}метансульфонамида (соединение - №89);

Пиридин-2-илметилового эфира{4-[3-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №90);

4-Фторбензилового эфира{4-[3-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №91);

2-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)этилового эфира{4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-6'-ил)-акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №92);

Фуран-2-илметилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №93);

3-Фенилаллилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №94);

2-Пиперидин-1-илэтилового эфира {4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №95);

Метилового эфира {4-[3-(4-морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №96);

3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)-1-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]пропенона (соединение №97);

3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)-1-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]пропенона (соединение №98);

1-[4-(3,5-Диметилпиразол-1-карбонил)фенил]-3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)пропенона (соединение №99);

1-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)пропенона (соединение №100);

1-{4-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)пропенона (соединение №101);

Диметиламида1-{4-[3-(3-гидроксихиноксалин-2ил)акрилоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение №102);

N-(1-{4-[3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)акрилоил]бензоил}пиперидин-4-ил)-2,2-диметилпропионамида (соединение №103);

Изопропилового эфира 1-{4-[3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)акрилоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение №104);

Амида 1-{4-[3-(3-гидроксихиноксалин-2-ил)акрилоил]бензоил}пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение №105);

3-(3-Гидроксихиноксалин-2-ил)-1-[4-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-карбонил)фенил]пропенона (соединение №106);

2-{3-[4-(Морфолин-4-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}-3Н-хиназолин-4-она (соединение №107);

2-{3-Оксо-3-[4-(пиразол-1-карбонил)фенил]пропенил}-3Н-хиназолин-4-она (соединение №108);

2-{3-[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}-3Н-хиназолин-4-она (соединение №109);

Фенилового эфира (4-{3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение №110);

Метилового эфира (4-{3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение №111);

Этилового эфира (4-{3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хинолин-3-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение №112);

1-Бензолсульфонил-3-(4-{3-[6-(3,5-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]акрилоил}фенил)мочевины (соединение №113);

N-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-2-оксо-2-пиперидин-1-илацетамида (соединение №114);

N-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}оксаламида (соединение №115);

2-Оксо-2-пиперидин-1-ил-N-{4-[3-(2-пиперидин-1-илхинолин-3-ил)акрилоил]фенил}ацетамида (соединение №116);

2-Оксо-2-пиперидин-1-ил-№-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение №117);

2-Морфолин-4-ил-2-оксо-N-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение №118);

N-Пропил-N'-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение №119);

N-[4-(3-Хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение №120);

N-(2-Метоксиэтил)-N'-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение №121);

1-{4-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-хиноксалин-2-илпропенона (соединение №122);

3-Хиноксалин-2-ил-1-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]пропенона (соединение №123);

Изопропилового эфира1-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение №124);

1-[4-(4-Пиридин-4-илпиперазин-1-карбонил)фенил]-3-хиноксалин-2-илпропенона (соединение №125);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)мочевины (соединение №126);

1-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение №127);

2,2-Диметил-N-{1-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)бензоил]пиперидин-4-ил}пропионамида (соединение №128);

2-Пиперазин-1-илэтилового эфира{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил)карбаминовой кислоты (соединение №129);

N-(2-Морфолин-4-илэтил)-N-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение №130);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиридин-2-сульфонил)этил]мочевины (соединение №131);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиридин-2-илсульфанил)этил]мочевины (соединение №132);

1-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил]-3-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение №133);

N-(2-Морфолин-4-илэтил)-N'-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}оксаламида (соединение №134);

1-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №135);

N-(2-{3-[4-(3-Хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]уреидо}этил)бензолсульфонамида (соединение №136);

N-[4-(3-Хинолин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение №137);

2-Морфолин-4-ил-2-оксо-N-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]ацетамида (соединение №138);

1-Бензолсульфонилгидразино-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №139);

1-(2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №140);

1-[2-(Пиридин-4-илокси)этил]-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №141);

1-(Морфолин-4-сульфонил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №142);

Пиперидин-4-илового эфира{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №143);

4-(3-{4-[3-(4-Морфолин-4-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}уреидо)бензойной кислоты (соединение №144);

4-(3-{4-[3-(4-Пиперидин-1-илхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}уреидо)бензойной кислоты (соединение №145);

1-(4-Метилтиофен-2-ил)-3-{4-[3-(4-пиперидин-1-ил-6-трифторметилхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение №146);

N-(2-{3-[4-(3-Диметиламинопиразол-1-карбонил)фенил]-3-оксопропенил}хинолин-6-ил)-2,2-диметилпропионамида (соединение №147);

1-[4-(Морфолин-4-карбонил)фенил]-3-(5,6,7-триметоксихинолин-2-ил)пропенона (соединение №148);

1-{4-[3-(4-Пиперидин-1-ил-6-трифторметилхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-пиридин-2-илмочевины (соединение №149);

1-Циклогексил-3-{4-[3-(4-пиперидин-1-ил-6-трифторметилхинолин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение №150);

1-[4-(4-Метоксипиперидин-1-карбонил)фенил]-3-хинолин-2-илпропенона (соединение №151);

1-[4-(Пиразол-1-карбонил)фенил]-3-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-6'-ил)пропенона (соединение №152);

1-[4-(3,5-Диметилпиразол-1-карбонил)фенил]-3-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-6'-ил)пропенона (соединение №153);

Изопропилового эфира 1-(4-[3-(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]бензоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение №154);

1-[2-(Пиридин-2-илсульфанил)этил]-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №155);

2-(Пиридин-2-сульфонил)этилового эфира{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №156);

2-(Пиридин-2-илсульфанил)этилового эфира{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №157);

2-Бензолсульфониламиноэтилового эфира [4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение №158);

2-(N-Пиридин-2-илгидразино)этилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №159);

1-{2-[N-(6-Метилпиридин-2-ил)гидразино]этил}-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №160);

1-[4-(Пиразол-1-карбонил)фенил]-3-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)бут-2-ен-1-она (соединение №161);

4,4,4-Трифтор-1-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-3-хинолин-3-илбут-2-ен-1-она (соединение №162);

N-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-3-ил)бут-2-еноил]фенил}-2-оксо-2-пиперидин-1-илацетамида (соединение №163);

2-Морфолин-4-ил-2-оксо-М-[4-(4,4,4-трифтор-3-хинолин-3-илбут-2-еноил)фенил]ацетамида (соединение №164);

{4-[4,4,4-Трифтор-3-(4-морфолин-4-илхинолин-3-ил)бут-2-еноил]фенил}амида морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение №165);

{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-3-ил)бут-2-еноил]фенил}амида морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение №166);

N-[2-(3-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}уреидо)этил]никотинамида (соединение №167);

1-[2-(Пиперидин-4-илокси)этил]-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №168);

Фуран-2-илметилового эфира(4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение №169);

Пиридин-2-илметилового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение №170);

2-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)этилового эфира(4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение №171);

2-[1,2,4]Триазол-1-илэтилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение№ 172);

2-[1,2,4]Триазол-1-илэтилового эфира (4-[3-(6-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил)карбаминовой кислоты (соединение №173);

Тиофен-2-илметилового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение №174);

2-{3-Оксо-3-[4-(тиофен-2-илметоксикарбониламино)фенил]пропенил}хинолин-6-карбоновой кислоты (соединение №175);

Тиофен-2-илметилового эфира {4-[3-(6-[1,2,4]триазол-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №176);

Тиофен-2-илметилового эфира {4-[3-(6-тетразол-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №177);

Пиридин-2-илметилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №178);

Пиридин-2-илметилового эфира 4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение №179);

Пиперидин-4-илового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение №180);

1-Метил-1Н-пиррол-3-илового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение№181);

Изоксазол-3-илового эфира (4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил}фенил)карбаминовой кислоты (соединение №182);

1-Метил-1Н-имидазол-4-илметилового эфира [4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение №183);

2-(4-Метилпиперазин-1-сульфониламино)этилового эфира [4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение №184);

2-(4-Метилпиперазин-1-сульфониламино)этилового эфира [4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение №185);

2-Бензолсульфониламиноэтилового эфира (4-(3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]акрилоил)фенил)карбаминовой кислоты (соединение №186);

2-[(4-Метилпиперазин-1-карбонил)амино]этилового эфира {4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №187);

2-[(4-Метилпиперазин-1-карбонил)амино]этилового эфира [4-(3-хинолин-2-илакрилоил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение №188);

2-(N-Пиридин-2-илгидразино)этилового эфира [4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение №189);

2-[N-(5-Метилизоксазол-3-ил)гидразино]этилового эфира [4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение №190);

2-(N'-Бензолсульфонилгидразино)этилового эфира [4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]карбаминовой кислоты (соединение №191);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтил)мочевины (соединение №192);

1-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №193);

1-(2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-3-{4-[3-(6-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил)мочевины (соединение №194);

1-[2-(Пиридин-2-сульфонил)этил]-3-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №195);

1-{4-[3-(6-Пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиперидин-4-сульфонил)этил]мочевины (соединение №196);

(2-(3-[4-(3-{Хинолин-2-илакрилоил)фенил]уреидо}этил)амида 4-метилпиперазин-1-сульфоновой кислоты (соединение №197);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-[2-(пиперидин-4-илсульфанил)этил]мочевины (соединение №198);

1-{2-[N-(1-Метилпиперидин-4-ил)гидразино]этил}-3-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №199);

1-{2-[N-(1-Метилпиперидин-4-ил)гидразино]этил}-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №200);

1-{2-[N-(6-Метилпиридин-2-ил)гидразино]этил}-3-{4-[3-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение №201);

1-(2-Пиперазин-1-илэтил)-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №202);

1-(2-Морфолин-4-илэтил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №203);

1-(2-Пиперазин-1-илэтил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №204);

1-{4-[3-(6-Пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-пиперидин-1-илэтил)мочевины (соединение №205);

1-{4-[3-(6-Пиперазин-1-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(2-тиоморфолин-1,1-диоксид-4-илэтил)мочевины (соединение №206);

1-(2-Пиперазин-1-илэтил)-3-{4-[3-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-6'-ил)акрилоил]фенил}мочевины (соединение №207);

[2-(3-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}уреидо)этил]амидапиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение №208);

N-(2-{3-[4-(3-Пиридин-2-илакрилоил)фенил]уреидо}этил)никотинамида (соединение №209);

1-[2-(N-Бензолсульфонилгидразино)этил]-3-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №210);

1-[2-(N'-Бензолсульфонилгидразино)этил]-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №211);

1-(Пиперазин-1-сульфонил)-3-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №212);

1-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-3-(пиперазин-1-сульфонил)мочевины (соединение №213);

1-(Пиперазин-1-сульфонил)-3-[4-(3-хиноксалин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №214);

1-(Пиперазин-1-сульфонил)-3-[4-(3-хинолин-2-илакрилоил)фенил]мочевины (соединение №215);

N-(2-Пиперазин-1-илэтил)-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение №216);

N-{4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фенил}-N'-(2-пиперазин-1-илэтил)оксаламида (соединение №217);

1-[2-({4-[3-(6-Морфолин-4-илпиридин-2-ил)акрилоил]фениламинооксалил}амино)ацетил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение №218);

N-(2-Оксо-2-пиперазин-1-илэтил)-N'-[4-(3-пиридин-2-илакрилоил)фенил]оксаламида (соединение №219);