СПОСОБ ПРЕДЫМПЛАНТАЦИОННОЙ ОБРАБОТКИ ТЕКСТИЛЬНЫХ ИЗДЕЛИЙ ДЛЯ СЕРДЕЧНО- СОСУДИСТОЙ ХИРУРГИИ Российский патент 1999 года по МПК A61L33/00 A61L27/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к предымплантационной обработке текстильных изделий для сердечно-сосудистой хирургии.

В настоящее время существуют два пути решения проблемы обеспечения нулевой хирургической пористости протезов сосудов из синтетических нитей:
1) замачивание протеза в крови будущего реципиента, в результате которого происходит закрытие пор отложениями фибрина;
2) использование протезов из синтетических нитей, пропитанных биодеградируемыми композициями на основе высокомолекулярных соединений, таких как коллаген, альбумин, желатин, полимолочная кислота, хитозан, эластин и др.

Предымплантационная обработка протезов замачиванием в крови имеет ряд недостатков: отнимает много времени; для нее можно использовать только кровь будущего реципиента; ввиду сложности осуществления контроля за процессом закрытия пор, отсутствует гарантия полной непроницаемости протеза, возможно неравномерное распределение и слабая адгезия слоя фибрина. Этот способ не применим для гепаринизированных больных и больных, страдающих гемофилией.

Использование пористых протезов, модифицированных биодеградируемыми покрытиями, позволяет сократить продолжительность операций, снизить кровопотери и риск бактериальной инфекции сосудистого имплантата.

Из всех перечисленных выше соединений наибольшее предпочтение отдается желатину. Желатин успешно используется как основной компонент плазмозаменяющих средств; будучи продуктом гидролиза коллагена вызывает более слабый, по сравнению с белками, иммунный ответ; наличие в желатине большого количества функциональных групп и способность образовывать термообратимые студни делает его удобным для использования в качестве носителя лекарственных препаратов. Желатин достаточно стабилен при хранении, доступен и относительно дешев.

Известен метод изготовления сосудистых протезов, включающий в себя пропитку трубки из гибкого пористого материала композицией на основе желатина, содержащего предварительно модифицированный желатин с определенным количеством аминогрупп, меньшим, чем в исходном веществе; обработку пропитанной трубки с целью формирования поперечных связей между аминогруппами. Модификацию желатина предлагается проводить взаимодействием с ангидридом или хлоридом поликарбоновой кислоты (Vascular grafts. US Pat 4.747.848).

В составе покрытий, полученных этим способом, отсутствуют активные вещества, способные придать поверхности изделия устойчивый тромборезистентный эффект. Технология процесса обработки является многостадийной и сложной для реализации.

Известен способ закрытия пор у сосудистых протезов желатином, сшитым диизоцианатом (Vessel and prosthesis impregnated with diisocyanate crosslinked gelatin. US Pat 4.784 659). Способ включает приготовление композиции на основе желатина, модифицированного поликарбоновой кислотой, аналогичного используемому в способе (Vascular grafts. US Pat 4.747.848); нанесение композиции на текстильную основу протеза и стабилизацию покрытия обработкой диизоцианатами.

Используемые в этом способе соединения класса диизоцианатов являются высокотоксичными веществами. На стадии стабилизации покрытия, помимо основной реакции - формирования межмолекулярных связей в желатиновой матрице, протекает неконтролируемый процесс образования продуктов побочных реакций диизоцианатов с другими компонентами композиции. Образующиеся вещества трудно полностью удалить из объема покрытия, а их попадание в кровоток нежелательно в связи с непредсказуемым поведением в организме.

Известен способ закрытия пор эластомерной мембраны, представляющей собой внутренний слой многослойного искусственного сосудистого протеза, желатином с последующей его сшивкой глутаровым альдегидом и введением в желатиновую матрицу гепарина из водного раствора препарата (G.J. Wilson et al. "a Compliant Coretthane/Dacron Composite Vascular Prosthesis" Comparison with 4-mm ePTFE Grafts in a Canine Model. ASAIO Journal, 1993, p. M 526 - M 531).

При данной последовательности обработки не достигается прочное связывание гепарина, происходит его быстрое вымывание из желатиновой матрицы, что не обеспечивает длительного тромборезистентного эффекта.

Задачей изобретения является повышение тромборезистентных свойств покрытия с одновременным упрощением технологии нанесения покрытия.

Поставленная задача достигается за счет выполнения обработки композицией с введением в ее состав ацетилсалициловой кислоты и гепарина в следующем соотношении, мас.ч.:
Желатин - 1
Ацетилсалициловая кислота - 0,001 - 0,05
Гепарин - 0,005 - 0,05
и проведения межмолекулярного сшивания желатина водным раствором глутарового альдегида с последующей обработкой раствором глицерина в смеси воды с этанолом.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом:
1 стадия. Приготовление модифицирующей композиции.

Сухой измельченный желатин заливают водой для получения 3-20%-ного раствора и выдерживают для набухания при температуре 5-20^oC в течение суток.

При использовании растворов с концентрацией ниже 3% не обеспечивается эффективное закрытие пор текстильного материала, растворы с концентрацией выше 20% нетехнологичны из-за высокой вязкости.

Набухший желатин прогревают на водяной бане при температуре 40-55^oC до получения гомогенного раствора.

При температуре ниже 40^oC желатин не растворяется, выше 55^oC склонен к гидролизу.

В подогреваемый раствор желатина при постоянном перемешивании последовательно вводят ацетилсалициловую кислоту и гепарин в сухом виде или в виде концентрированных водных растворов. Массовое соотношение компонентов желатин/ацетилсалициловая кислота/ гепарин соответствует, мас.ч.: на 1 желатина - ацетилсалициловой кислоты 0,001 - 0,05; гепарина 0,005 - 0,05.

Наличие в составе покрытия гепарина и ацетилсалициловой кислоты, связанных с макромолекулами желатина, придает изделиям с модифицирующим покрытием высокий и устойчивый тромборезистентный эффект. Варьирование количества вводимой в композицию ацетилсалициловой кислоты в указанных пределах позволяет регулировать скорость формирования и плотность межмолекулярной пространственной сетки в желатиновой матрице, получая покрытия с требуемыми сроками рассасывания в организме.

Введение гепарина в количестве меньше 0,005 мас.ч. не обеспечивает требуемого тромборезистентного эффекта, больше 0,05 мас.ч. нецелесообразно из-за возможности прочного связывания с желатиновой матрицей ограниченного количества гепарина. Введение ацетилсалициловой кислоты в количестве меньше 0,001 мас.ч. малоэффективно с точки зрения оказываемого медикаментозного действия, больше 0,05 мас.ч. - затрудняет процесс сшивания желатина.

2 стадия. Обработка протезов модифицирующей композицией.

Протезы сосудов закрепляют на специальном держателе в растянутом состоянии и выдерживают в дистиллированной воде при температуре 40 - 60^oC до полного удаления из текстильной основы пузырьков воздуха.

Влажные протезы погружают в раствор модифицирующей композиции, выдерживают при 40 - 55^oC в течение 15 - 30 мин, затем извлекают и разнонаправленно вращают до момента начала процесса студнеобразования в модифицирующем слое и сушат при комнатных условиях до постоянного веса.

Описанные приемы обеспечивают эффективную пропитку композицией стенок изделия и ее равномерное распределение по площади изделия.

Проведение обработки при температуре ниже 40^oC затруднено, поскольку растворы желатина образуют студни, при температуре выше 55^oC желатин склонен к гидролизу.

Сухие обработанные протезы медленно погружают в водный раствор глутарового альдегида с концентрацией 0,02 - 0,1 мас.% и выдерживают при комнатной температуре в течение 0,5 - 2,5 ч.

При использовании растворов глутарового альдегида с концентрацией ниже 0,02% не достигается необходимая степень сшивания желатина, выше 0,1% - ухудшается механическая прочность покрытия.

Продолжительность сшивания меньше 0,5 часа недостаточна для обеспечения требуемой степени сшивания желатина, больше 2,5 часов нецелесообразна, поскольку процесс образования межмолекулярных связей достигает состояния равновесия.

После сшивания проводят отмывку протезов в большом объеме дистиллированной воды комнатной температуры не менее 10 раз при смене воды через каждые 4 часа.

Между 5-й и 6-й промывками протезы выдерживают в растворе гепарина с концентрацией 0,01 - 0,04 мac.% в течение 30-60 мин.

Промытые протезы сушат при комнатных условиях до постоянного веса.

Тщательная отмывка протезов в сочетании с выдержкой в слабом растворе гепарина обеспечивает удаление несвязанного глутарового альдегида и дезактивацию свободных альдегидных групп, присутствующих в материале после взаимодействия контакта со сшивающим агентом.

Протезы выдерживают в 50%-ном водном растворе этанола, содержащем 20 - 60 мас. % глицерина, в течение часа при комнатной температуре, после чего сушат при комнатных условиях.

Обработка модифицированных сосудистых протезов водно-спиртовым раствором глицерина способствует дополнительной стабилизации покрытия, придает ему эластичность и гибкость, необходимые для лучшей сохранности покрытия и удобства обращения с протезами до момента их имплантации.

Использование растворов глицерина с концентрацией ниже 20% не обеспечивает требуемой эластичности покрытия, выше 60% - приводит к ухудшению его механической прочности.

Пример 1. Искусственный протез сосуда из синтетических нитей диаметром 10 мм с водопроницаемостью 400 мл/мин/см² при давлении 120 мм рт.ст. крепят на держателе в растянутом на 100% состоянии, выдерживают в дистиллированной воде при 40^oC, а затем обрабатывают в 3%-ном растворе желатина, содержащем ацетилсалициловую кислоту и гепарин в количестве 0,001 и 0,05 мас.ч. на 1 мас. ч. сухого желатина, соответственно, при 40^oC в течение 15 минут. Протез сушат и стабилизируют в 0,02% водном растворе глутарового альдегида в течение 30 мин. Затем изделие промывают в дистиллированной воде с выдержкой в промежутке между промывками в водном растворе гепарина с концентрацией 0,01% в течение 30 мин. Протез сушат до постоянного веса, после чего обрабатывают 20%-ным раствором глицерина в смеси воды с этанолом и снова сушат. Готовый протез имеет нулевую водопроницаемость при 120 мм рт.ст. Полное разрушение покрытия in vitro в контакте с модельной ферментосодержащей средой при 37^oC происходит через 1 час 40 минут. Через 6 месяцев после имплантации экспериментальному животному (собаке) в позицию нисходящей грудной аорты протез остался проходим. Эксперимент по имплантации проводили без применения у животного антикоагулянтов и дезагрегантов.

Пример 2. Искусственный протез сосуда из синтетических нитей диаметром 6 мм с водопроницаемостью 1700 мл/мин/см² при давлении 120 мм рт.ст. крепят на держателе в растянутом на 50% состоянии, выдерживают в дистиллированной воде с температурой 60^oC и затем обрабатывают в 20% растворе желатина, содержащего ацетилсалициловую кислоту и гепарин в количестве 0,05 и 0,05 мас.ч. на 1 мас. ч. сухого желатина, соответственно, при 55^oC в течение 30 мин. Протез сушат при комнатной температуре и затем проводят сшивку покрытия в 0,1% водном растворе глутарового альдегида при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем протез промывают дистиллированной водой, в промежутке между промывками протез выдерживают в водном растворе гепарина с концентрацией 0,04% в течение 1 часа. Сухое изделие обрабатывают 60% раствором глицерина в смеси воды с этанолом и высушивают. Готовый протез непроницаем для воды при давлении 120 мм рт.ст. В условиях контакта с модельной ферментосодержащей средой при 37^oC покрытие полностью рассасывается через 30 минут. Через 1,5 года после имплантации экспериментальному животному в позицию бедренной артерии протез остался проходим. При этом протез диаметром 6 мм, обработанный в аналогичных условиях желатином без добавления ацетилсалициловой кислоты и гепарина, затромбировался через 3 суток после имплантации. Эксперимент по имплантации проводился без применения у животного антикоагулянтов и дезагрегантов.

Изобретение относится к медицине, а именно к предымплантационной обработке текстильных изделий для сердечно-сосудистой хирургии. Способ заключается в обработке имплантатов из текстильных материалов композицией, содержащей ацетилсалициловую кислоту, гепарин и желатин, а выполнение межмолекулярного сшивания желатина осуществляют водным раствором глутарового альдегида с последующей обработкой раствором глицерина в смеси воды с этанолом. Способ позволяет повысить тромборезистентные свойства покрытия. 1 з.п.ф-лы.

1. Способ предымплантационной обработки текстильных изделий для сердечно-сосудистой хирургии, включающий обработку изделий смесью гепарина с желатинизирующим агентом, после чего проводят межмолекулярное сшивание водным раствором глутарового альдегида, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит ацетилсалициловую кислоту, а в качестве желатинизирующего агента в ней используют желатин при следующем соотношении компонентов смеси, мас.ч.:
Желатин - 1
Ацетилсалициловая кислота - 0,001 - 0,05
Гепарин - 0,005 - 0,05
при этом обработку осуществляют при 40 - 55^oC, а концентрация водного раствора глутарового альдегида при межмолекулярной сшивке составляет 0,02 - 0,1 мас.%, после чего изделие обрабатывают раствором глицерина в смеси воды с этанолом. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку проводят в 50%-ном растворе этанола в воде, содержащем 20 - 60 мас.% глицерина.