ПРИМЕНЕНИЕ 5-ТИА-1,4-ДИАЗАБИЦИКЛО[4.2.0]ОКТАН-3,8-ДИОКСОПРОИЗВОДНЫХ В ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/54 

В нашей предшествующей заявке EP 0598375 A2 от 25 мая 1994 описываются 5-тиа-1,4-диазабицикло[4.2.0]октан-3,8-диоксо производные общей формулы I

где радикалы имеют следующие значения:
R¹ представляет собой водород, галоген;
R² представляет собой водород, галоген, амино, PhCH₂CONH, PhOCH₂CONH, фталимидо, o-MeNHCOC₆H₄CONH, 3-o-хлорфенил-5-метилизоксазолил-4-карбониламино;
R³ представляет собой водород, алкил, бензил, гетероциклическое кольцо, например, изоксазол, пиразол;
n равно 1 или 2;
а также их примеение в качестве активных компонентов лекарственных препаратов для антибактериальной терапии.

Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы I, и, конкретнее, к их применению в качестве активных компонентов для включения в определенных количествах в состав фармацевтических препаратов, эффективных при подавлении опухолевых клеток.

На сегодняшний день не известно применение соединений подобной структуры или любых других β-лактамовых структур в противоопухолевой терапии.

Нами обнаружено, что 5-тиа-1,4-диазабицикло[4.2.0]октан-3,8-диско аналоги общей формулы I, где радикалы имеют вышеупомянутые значения, сильно подавляют рост клеток рака шейки матки (HeLa). При применении соединений формулы I в концентрациях от 10^-3 до 10^-6 М подавляющее опухолевые клетки на 25% до 65% действие достигается через 72 часа. Наилучший эффект достигается при концентрации 5 • 10^-4 М.

Следующие далее примеры подавляющего действия соединений общей формулы I на рак шейки матки указывает на возможность того, что упомянутые соединения будут также эффективны при подавлении других опухолевых клеток.

Способ испытания
Клетки культивируют в течение 12 часов в среде DMEM (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) с добавлением фетальной телячьей сыворотки (FCS) (10%), глутамина (2 мМ), пенициллина (100 E/мл), стрептомицина (100 мкг/мл) и Hереs (1 мМ) при pH 7 и при температуре 37^oC в токе смеси, содержащей воздух и 5% CO₂. Клетки высевают при концентрации 10⁴ клеток/мл в 24- или 96-ячеичные клеточные культуральные планшеты. Через 12 часов добавляют растворы соединений I с концентрацией от 10^-3 до 10^-6 М. Сначала все вещества готовят в виде 10^-1 М растворов в диметилформамиде и затем нужные концентрации получают путем разбавления средой для выращивания клеток. Через 72 часа после добавления активное вещество клеток подсчитывают, используя электронный счетчик, и определяют подавляющее действие соединений I, указанный в следующих далее примерах, приведенных в конце текста.

Изобретение относится к фармакологии и касается нового применения 5-тиа-1,4-диазабицикло[4.2.0]октан-3,8-диоксо-производных общей формулы 1

где R¹ представляет собой водород, галоген; R² представляет собой водород, галоген, амино, РhСН₂СОNН, РhОСН₂СОNН, фталимидо, о-МеNНСОС₆H₄СОН, 3-о-хлорфенил-5-мети-лизоксазолил-4-карбониламино; R³ представляет собой водород, алкил, бензил, гетероциклическое кольцо, например, изоксазол, пиразол; n равно 1 или 2. Выявлена противоопухолевая активность соединения. Изобретение расширяет арсенал средств с противоопухолевым действием.

Применение 5-тиа-1,4-диазабицикло[4.2.0]октан-3,8-диоксопроизводных общей формулы I

где R¹ представляет собой водород, галоген;
R² представляет собой водород, галоген, амино, PhCH₂CONH, PhOCH₂CONH, фталимидо, о-MeNHCOC₆N₄CONH, 3-о-хлорфенил-5-метилизоксазолил-4-карбониламино;
R³ представляет собой водород, алкил, бензил, гетероциклическое кольцо, например, изоксазол, пиразол;
n равно 1 или 2,
в качестве вещества, обладающего противоопухолевым действием.