СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА НИТРАЗЕПАМА-1,3-ДИГИДРО-5-ФЕНИЛ-7- НИТРО-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА Российский патент 1999 года по МПК A61K31/55 

Изобретение относится к медицине и фармакологии, в частности к способу получения лекарственного препарата нитразепама (1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепина-2-она) формулы

Лекарственный препарат нитразепам является психотропным лекарственным препаратом, оказывает успокаивающее действие на центральную нервную систему, обладает снотворным действием, вызывает мышечную релаксацию, обладает противосудорожной активностью.

К нитразепаму, как к лекарственному препарату, предъявляются следующие требования по содержанию примесей: в готовом продукте (согласно ФС 42-2137-91) должно содержаться не более 0,1% 2-амино-5-нитробензофенона и не более 0,1% 3-амино-6-нитро-4-фенил-2(1H)-хинолона - изомер нитразепама (далее "хинолон") формулы

и не более 0,1% любой другой примеси.

Нитразепам относится к лекарственным препаратам из класса 1,4-бензодиазепин-2-онов, которые хорошо известны из уровня техники. Способ их получения заключается, как правило, в синтезе из различных исходных соответствующих бензофенонов с последующей циклизацией их ацетамидопроизводных в целевой продукт. (Патент США N 4155904, кл. 260-239; патент СССР N 550980, кл. A 61 K 31/55).

За прототип принят способ получения нитразепама (патент Бельгии N 648149), который заключается в следующем.

n-Нитроанилин обрабатывают бензоилхлоридом в присутствии хлористого цинка при 140 - 200^oC в течение 1 ч.

К полученному соединению добавляют концентрированную HCl, воду и смесь кипятят в течение 15 ч.

При "солянокислой варке" происходит снятие бензоильной защиты с аминогруппы в виде бензойной кислоты. Раствором NH₄OH частично нейтрализуют соляную кислоту в реакционной смеси. Затем реакционную смесь экстрагируют толуолом, сушат, упаривают. Все эти операции проводят для снятия защиты и отделения ZnCl₂, который образует прочные комплексы с органическими соединениями, особенно по гетероатомам.

Полученный 2-амино-5-нитробензофенон вводят во взаимодействие с бромангидридом бромуксусной кислоты в среде бензола.

2-Бромацетамидо-5-нитробензофенон обрабатывают раствором NH₃ в метаноле, в течение 16 ч.

При этом происходит обмен -Br на аминогруппу -NH₂. Следует отметить, что на этой стадии образуется большое количество примесей. 2-Аминоацетамидо-5-нитробензофенон выделяют из смеси экстракцией 0,3N HCl. Однако, часть аминопроизводного при этом циклизуется в нитразепам и за счет его нерастворимости в кислых растворителях остается в маточнике, т.е. теряется.

Водный раствор 2-аминоацетамидо-5-нитробензофенона обрабатывают водным раствором соляной кислоты, в результате получают нитразепам.

Недостатками данного способа являются:
нетехнологичность экстракционного выделения и стадии циклизации 2-аминоацетамидопроизводного из-за его плохой растворимости в кислых и, тем более, нейтральных растворителях и его нестабильности;
низкий (менее 50%) выход нитразепама, из-за медленного обмена -Br на аминогруппу - NH₂ на стадии аминирования (16 ч), что приводит к образованию значительного количества побочных продуктов, потере целевого продукта на стадии экстракционного выделений 2-аминоацетамидо-5-нитробензофенона;
наличие в полученном нитразепаме значительных количеств побочных продуктов: 2-амино-5-нитробензофенона и "хинолона" (из-за склонности незащищенного по аминогруппе аминоацетамидопроизводного образовывать не семи-, а шестичленный цикл). Все эти недостатки препятствуют реализации данного способа в промышленных условиях.

В основу настоящего изобретения положена техническая задача разработки промышленного способа получения нитразепама, который отличался бы технологичностью, доступным сырьем, позволял бы получить конечный продукт, удовлетворяющий требованиям ФС, с повышенным выходом.

Способ получения лекарственного препарата нитразепама осуществляется следующим образом. 2-Хлор-5-нитробензойную кислоту обрабатывают хлористым тионилом в среде бензола, в присутствии катализатора - диметилформамида (далее ДМФА).

Выход составляет 90 - 92%.

Далее реакционную массу охлаждают до 8-10^oC и отфильтровывают выпавший 2-хлор-5-нитробензоилхлорид (его t_плав = 60^oC), а все примеси (бензол, SOCl₂, ДМФА и др.) остаются в маточном растворе. Следует отметить, что выделение получаемого соединения путем вакуумной отгонки избытка SOCl₂ (классический метод выделения для такого рода химических реакций) при получении фармакопейного нитразепама недопустим, так как даже при тщательной отгонке реакционная среда загрязняется продуктами термического разложения -SO₂Cl₂, S₂Cl₂, Cl₂ и др., что оказывает влияние на качество получаемого далее 2-хлор-5-нитробензофенона.

К кристаллическому 2-хлор-5-нитробензоилхлориду добавляют бензол и дозируют AlCl₃ (реакция Фриделя-Крафтса).

Выход 78-80%.

Полученный в результате данной реакции 2-хлор-5-нитробензофенон подвергают аминированию путем обработки аммиаком в течение 5 ч.

Выход 85-86%.

Реакцию проводят при повышенной температуре, пропуская газообразный аммиак в реакционную массу таким образом, чтобы поддерживать давление в реакторе в интервале 0,05-0,65 МПа.

Давление аммиака в реакционном объеме поддерживают не выше 0,65 МПа, для того, чтобы не допустить образования кетимина, что позволяет получить 2-амино-5-нитробензофенон высокой степени чистоты без дополнительных операций очистки (отпадает необходимость "солянокислой варки", что очень существенно при организации промышленного производства). Снижение давления ниже 0,05 МПа нецелесообразно, так как резко увеличивается время протекания процесса. Повышение давления в аппарате выше 0,65 МПа приводит к загрязнению получаемого вещества примесью кетимина, а также к дополнительным энергозатратам.

Выпавший в осадок 2-амино-5-нитробензофенон отделяют и обрабатывают хлорацетилхлоридом в среде толуола при 100-150^oC.

Выход 75-78%.

На этой стадии используют хлорацетилхлорид вместо бромацетилбромида как наиболее активный, стабильный и доступный из ряда галогенангидридов. Применение в качестве растворителя толуола (в прототипе - бензол) обусловлено минимальной растворимостью в нем хлорацетамидопроизводного при комнатной температуре.

Далее температуру реакционной массы понижают до 15-25^oC, выпавший 2-хлорацетамидо-5-нитробензофенон отделяют, перекристаллизовывают из толуола и, затем обрабатывают гексаметилентетрамином и 95-100% этиловым спиртом в присутствии хлористого аммония.

Выход 86-94%.

Для протекания реакции циклизации необходимо поддерживать следующее мольное соотношение реагирующих компонентов: исходный 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон : гексаметилентетрамин : этиловый спирт : Na₄Cl соответственно 1:(1,5-2,5):(16,0-54,0):(1,5:3,0).

В процессе реакции происходит распад молекулы гексаметилентетрамина (ГМТ) и взаимодействие образовавшихся фрагментов молекулы не только с исходным 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофеноном, но и с этиловым спиртом.

Таким образом, этиловый спирт в нашем случае не является "инертным растворителем", так как около 2/3 его количества подвергается превращению в процессе реакции - он связывает образующиеся при распаде молекулы ГМТ - метиленовые фрагменты - с образованием CH₂(OC₂H₅)₂ и выводит их из сферы реакции. Концентрация этилового спирта должна быть не ниже 95%, увеличение в нем содержания воды более 5% приводит к резкому падению выхода, так как исходный (2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон выпадает в осадок из-за плохой растворимости в обводненных средах (наличие в ароматическом кольце -NO₂ группы понижает его реакционную способность и значительно снижает растворимость).

Неожиданным оказался тот факт, что замена этилового спирта на метиловый (а тем более на н-изопропиловый и трет.бутиловый), а также другие органические растворители (ацетонитрил, диоксан) приводит к образованию производных 4-имидазолидинона, а не нитразепама:

Количество этилового спирта (16,0-54,0) моля на 1 моль исходного соединения обусловлено тем фактором, что он является не только растворителем, но и участвует в реакции циклизации. Увеличение его количества приводит к снижению выхода нитразепама, а уменьшение незначительно повышает его выход, но из-за возрастания вязкости реакционной массы усложняется процесс выделения (часть нитразепама выпадает в осадок). NH₄Cl в процессе реакции, которая протекает 3 часа при температуре кипения реакционной массы, разлагается на NH₄ и HCl. Растворимость NH₃ с увеличением температуры падает, он выделяется из реакционной массы. Для поддержания баланса по аммиаку для прохождения реакции циклизации необходимо соотношение (1,5-3,0) моля на 1 моль исходного соединения. Увеличение этого соотношения приводит к гетерогенности реакционной массы из-за плохой растворимости NH₄Cl в спирте, уменьшение - ведет к значительному увеличению времени реакции и накоплению примесей.

Следует отметить, что уменьшение количества аммониевой соли в условиях проведения процесса по патенту США N 4155904 с целью получения нитразепама приведет к тому, что реакция будет идти в сторону образования производных бис-4-имидазолидинона формулы

и на этом заканчивается. Нами показано, что после образования такой структуры в реакционной массе, последующая добавка необходимых NH₄Cl не приводит к образованию нитразепама даже после 7-дневного кипячения.

Снижение количества ГМТ меньше заявляемого снижает выход конечного продукта, повышение - не имеет смысла, поскольку из-за его низкой растворимости в спирте (12 г в 100 мл спирта) он остается в осадке и не участвует в реакции циклизации.

Таким образом, это доказывает, что проведение стадии циклизации 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон в заявляемых условиях при соблюдении определенных соотношений приводит к прохождению процесса по другому механизму, в обход образования вышеприведенной структуры и, как следствие, к образованию конечного продукта с повышенным выходом без образования побочных продуктов (ТСХ конечного продукта и реакционной массы показывает отсутствие производных 4-имидазолидинона).

После окончания циклизации реакционная масса представляет собой густую гомогенную "медоподобную" массу. Ее охлаждают до 20^oC и добавляют концентрированную серную кислоту (94-96%) в соотношении (4-12) моль на 1 моль исходного 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенона, выпавшую сернокислую соль нитразепама отфильтровывают, промывают спиртом, помещают в воду, нейтрализуют до pH 7,3-7,5; осадок отфильтровывают и сушат. Получают нитразепам с выходом 86-90%, считая на 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон, или 37,6% на исходную хлорнитробензойную кислоту.

Он не содержит в качестве примеси 2-амино-5-нитробензофенон, так как последний не образует нерастворимых солей и остается в маточнике. Содержание "хинолона" в полученном конечном продукте менее 0,05%.

Пример 1. В реактор загружают 50,0 л (561,5 моль) бензола, 46,65 л (637,9 моль) тионилхлорида и 0,665 л (8,15 моль) диметилформамида. Массу перемешивают и дозируют нитрохлорбензойную кислоту в количестве 100,0 кг (469,11 моль). Включают обогрев аппарата и при температуре 70 - 75^oC дают выдержку 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до 10 - 15^oC и отфильтровывают на вакуум-воронке 2-хлор-5-нитробензоилхлорид. Выход - 90% (98,24 кг (446,49 моль).

В другой аппарат заливают 166,5 л (1869,91 моль) бензола, включают охлаждение, перемешивают и дозируют 2-хлор-5-нитробензоилхлорид в количестве 98,24 кг (446,49 моль).

При температуре не выше 15^oC дозируют 100 кг (749,96 моль) хлористого алюминия, после чего температуру поднимают до 75 - 78^oC и дают выдержку 3 ч. Затем содержимое аппарата охлаждают до 10 - 15^oC и выливают в смесь 110 л соляной кислоты 35% и 750 л воды при температуре не выше 5 - 10^oC. После разделения слоев верхний органический слой отделяют, упаривают под вакуумом до прекращения отгонки бензола и к остатку приливают 200 л изопропилового спирта. Раствор охлаждают до 10 - 15^oC, дают выдержку 1 ч, во время которой продукт выпадает в осадок. После фильтрации на вакуум-воронке и сушки получают 90,85 кг (345,87 моль) 2-хлор-5-нитробензофенона. Выход - 78%.

В аппарат, снабженный мешалкой и предохранительным клапаном, срабатывающим при превышении давления 0,65 МПа, заливают 180 л диэтиленгликоля и загружают 36 кг (137,58 моль) 2-хлор-5-нитробензофенона. Аппарат герметизируют, нагревают реакционную массу до 125 - 130^oC и через барботер подают газообразный аммиак, при перемешивании. Подачу аммиака регулируют таким образом, чтобы давление в аппарате не превышало 0,6 МПа. Процесс аминирования ведут 5 ч. Затем давление в аппарате сбрасывают, реакционную массу охлаждают до 80^oC и сливают, при перемешивании, в 700 л воды. Дают выдержку, при перемешивании, 1 ч. Выпавший в осадок 2-амино-5-нитробензофенон отфильтровывают и сушат. Получают 28,30 кг (116,83 моль). Выход - 85%.

В аппарат заливают 1300 л толуола, 42,9 (379,85 моль) хлорацетилхлорида и при перемешивании засыпают 130,0 кг (536,68 моль) 2-амино-5-нитробензофенона. Реакционную массу доводят до кипения (100 - 107^oC) и дают выдержку до окончания выделения хлористого водорода (6 часов). После охлаждения массы до 15 - 25^oC, дают выдержку 3 ч при этой температуре. Выпавший в осадок 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон (ХААНБФ) отфильтровывают. Получают 128,30 кг (402,56 моль). Выход - 75,1%.

В аппарат заливают 200 мл (54,3 моль) этилового спирта, засыпают 10 кг (186,95 моль) хлористого аммония, 20 кг (142,66 моль) гексаметилентетрамина (ГМТ). При перемешивании массу нагревают до 70 - 72^oC и засыпают 20 кг (62,75 моль) ХААНБФ. Поднимают температуру до 78 - 80^oC и дают выдержку 3 часа. Затем массу охлаждают до 15 - 18^oC и дозируют 35,0 л (626,02 моль) серной кислоты, концентрации 95,6%, поддерживая температуру реакционной массы не выше 25^oC. Дают выдержку 0,5 ч, сульфатную соль нитразепама отфильтровывают, промывают 20 л этилового спирта в два приема, загружают в аппарат с 300 л воды и тщательно суспендируют до отсутствия комков. При интенсивном перемешивании дозируют 40% раствор NaOH до pH 7,0 - 7,5. Дают выдержку 0,5 ч, снова доводят pH до 7,0. Содержимое аппарата сливают на вакуум-воронку, промывают 50 л дистиллированной воды в два приема. Полученный нитразепам отжимают и сушат. Получают 15,18 кг (53,97 моль) целевого продукта. Выход - 86,01%.

Мольное соотношение реагентов на этой стадии ХААНБФ : ГМТ : этанол : хлористый аммоний : серная кислота - 1 : 2,27 : 54,31 : 2,98 : 9,98.

Это соотношение реагентов является предпочтительным.

Нитразепам представляет собой светло-желтый с зеленоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Он практически нерастворим в воде, эфире, трудно растворим в хлороформе. Температура плавления 226-228,5^oC.

Контроль за содержанием примесей показывает отсутствие 2-амино-5-нитробензофенона и производных имидазолин-4-она: содержание "хинолона" - следовые количества (менее 0,05%).

Препарат нитразепам применяют внутрь в таблетках. Выбор доз и продолжительность лечения строго индивидуальны и определяются врачом.

Пример 2.

Последовательность операций и количественные соотношения аналогичны примеру 1, за исключением количества серной кислоты, приливаемой на стадии циклизации.

Зависимость выхода нитразепама от мольного соотношения "серная кислота : хлорацетамидопроизводное" приведены в табл. 1.

Пример 3. Последовательность операций и количественные соотношения аналогичны примеру 1, за исключением количества хлористого аммония, прибавляемого на стадии циклизации.

Зависимость выхода нитразепама от мольного соотношения "хлористый аммоний : хлорацетамидопроизводное" приведены в табл. 2.

Пример 4. Последовательность операций и количественные соотношения аналогичны примеру 1, за исключением количества гексаметилентетрамина, прибавляемого на стадии циклизации.

Зависимость выхода нитразепама от мольного соотношения "гексаметилентетрамин : хлорацетамидопроизводное" приведены в табл.3.

Пример 5. Последовательность операций и количественные соотношения аналогичны примеру 1, за исключением количества этилового спирта, прибавляемого на стадии циклизации.

Зависимость выхода нитразепама от мольного соотношения "этиловый спирт : хлорацетамидопроизводное" приведены в табл.4.

Пример 6. Последовательность операций и количественные соотношения аналогичны примеру 1.

Зависимость выхода 2-амино-5-нитробензофенона от давления аммиака на стадии аминирования приведена в табл.5.

Пример 7. Последовательность операций и количественное соотношение аналогичны примеру 1, за исключением того, что при проведении реакции получения 2-хлор-5-нитробензоилхлорида в течение 6 ч избыток тионилхлорида отгоняют под вакуумом до прекращения отгонки тионилхлорида и бензола, остаток дозируют в аппарат для проведения дальнейшей реакции с бензолом и хлористым алюминием. С этими изменениями при проведении дальнейшей реакции в условиях, указанных в примере 1, выход 2-хлор-5-нитробензофенона составляет 64%, причем в продукте содержится до 18% легкоплавких и трудноотделяемых дибензилсульфоксида и 2-окси-5-нитробензофенона.

Таким образом, разработанный способ получения 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, характеризующийся совокупностью предлагаемых стадий проведении процесса, их последовательностью и количественным соотношением реагентов, позволяет организовать промышленное производство препарата нитразепама на базе доступного химического сырья и стандартизованного технологического оборудования; повысить выход и качественные показатели целевого соединения за счет заявляемой последовательности операций и последовательного соотношения реагентов.

Данный способ получения нитразепама обработан на Бийском олеумном заводе. Разработан регламент промышленного получения, выпуск первой партии серийного продукта планируется во II квартале 1996 года.

Способ получения лекарственного препарата нитразепама заключается в том, что 2-хлор-5-нитробензойную кислоту обработкой тионилхлоридом переводят в хлорангидрид 2-хлор-5-нитробензойной кислоты. Последний затем вводят в реакцию Фриделя-Крафтса для получения 2-хлор-5-нитробензофенона, который затем аминируют при температуре 125 - 130^oC путем пропускания в реакционную массу аммиака при поддержании давления 0,05 - 0,65 МПа с образованием 2-амино-5-нитробензофенона. Далее осуществляют ацетилирование полученного продукта обработкой хлорангидридом хлорноуксусной кислоты в среде толуола. Полученный 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон превращают в кристаллический конечный продукт циклизацией с гексаметилентетрамином и 95 - 100%-ным этиловым спиртом в присутствии хлорида аммония с последующей обработкой реакционной массы концентрированной серной кислотой при мольном соотношении указанных компонентов, соответственно, 1 : (1,5 - 2,5) : (16 - 54) : (1,5 - 3) : (4 - 12) и нейтрализаций кислоты. Новый способ позволяет повысить выход и качественные показатели нитразепама. 5 табл.

Способ получения лекарственного препарата нитразепама--1,3-дигидро-5-фенил-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, заключающийся в обработке производного нитробензола для получения 2-амино-5-нитробензофенона, в его ацетилировании и последующем получении конечного продукта, отличающийся тем, что в качестве производного нитробензола используют 2-хлор-5-нитробензойную кислоту, при этом последнюю обработкой тионилхлоридом переводят в хлорангидрид 2-хлор-5-нитробензойной кислоты, который затем вводят в реакцию Фриделя-Крафтса для получения 2-хлор-5-нитробензофенона, затем последний аминируют при температуре 125-130^oС путем пропускания в реакционную массу аммиака при поддержании давления 0,05-0,65 Па с образованием 2-амино-5-нитробензофенона, а ацетилирование осуществляют обработкой хлорангидридом хлорноуксусной кислоты в среде толуола, полученный 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенон превращают в кристаллический конечный продукт циклизацией с гексаметилентетрамином и 95-100%-ным этиловым спиртом в присутствии хлорида аммония с последующей обработкой реакционной массы концентрированной серной кислотой при мольном соотношении указанных компонентов соответственно, 1:(1,5-2,5):(16-54):(1,5-3):(4-12) и нейтрализацией кислоты.