Способ получения производных диазепина Советский патент 1975 года по МПК C07D53/02 

указано для соединений формулы I, илн 5Nокись соединения I иодвергают взаимодействию с амином общей формулы III

R-Vгде R2 н RS имеют указанное вьине значение, илн с нроизводным щелочного металла соединения формулы III и, в соответствующем случае, полученный продукт реакции нереводят в соль с неорганической или оргаиической кислотой. В качестве реакционноснособных ироизводных оксисоединений общей формулы II иснользуют, например, сложные эфиры сульфоновой кислоты (например, зфиры метансульфоновой кислоты) эфиры о- или я-толуолсульфоновой кислоты, о- или п-нитробензолсульфоновой кислоты, или эфиры о- или пхлорбензолсульфоиовой кислоты. В качестве реакционноснособных производных соедииеннй общей формулы II применяют также эфиры галогеиводородной кислоты (в частности, хлориды или бромиды), а также получаемые из них in situ йодиды. В качестве растворителя и связывающего кислоту средства можно применять избыток амина формулы III. Одновременно или вместо избытка амина можно использовать инертный органический растворитель, например низщий алканал, (метанол, этанол, цроцанол, изопропанол или бутанол), кетон (ацетон или метилэтилкетон), диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид. Вместо избытка соединения формулы III или наряду с ним можно применять иное связывающее кислоту средство, например третичное органическое основание (этилдиизопропиламин или коллидин) или неорганическое основное вещество (нанример, карбонат калия). Если в качестве реагента реакции применяют производиое щелочного металла соединения формулы III, то тогда в качестве растворителя используют, главным образом, углеводороды (бензол, толуол, ксилол), простые эфиры (моноглим, тетрагидрофуран, диоксан), амиды кислот (диметилформамид, гексаметапол), сульфоксиды. Производное щелочного металла соединений формулы III, за исключением аммиака, получают in situ взаимодействием соответствующего амина III с гидридом щелочного металла, амидом щелочного металла или с металлоорганическим соединением щелочного металла. Необходимые исходные соединения формулы И нолучают, нанример, из соединений общей формулы II а Для этого соединения формулы На диазотируют, образующиеся при этом диазоииевые соли сочетают с эфирами (2-хлоралканамидо)-малоновой кислоты, алканамидогруппа которых содержит от 2 до 5 атомов углерода, и получают соответствующие эфиры (2-хлоралканамидо) - (2-бензоилфенилазо) - малоновой кислоты, которые путем иоследовательиой обработки гидроокисью и кислотой переводят в соединения формулы По где RI имеет указанное выще значение. Далее соединение II б циклизуют, образующуюся карбоновую кислоту Ив где RI имеет указанное выще значение, этернфицируют, а сложный эфир восстанавливают, получая соединение II. Оксиметильные производные II переводят в реакциоиноспособные эфиры известным снособом, взаимодействием с хлорангидридом сульфоновой кислоты в присутствии основания и т. д. Пример 1. А. 8,05 г (0,02 моль) метансульфоната 6фенил-8-хлор-4Н-S - триазоло 1,5-а 1,4 бенодиазенин-2-оксиметила в 80 мл диметилульфоксида прибавляют нри перемещиваиии при 5-10°С к 10 г (0,09 моль) 40,5%иого раствора диметиламина в 20 мл димеилсульфоксида.

Оставляют реакционную смесь нагреваться до комнатной тсмнературы, перемешнвают еще в течение 1 час при 20-25°С, вливают в 0,5 л ледяной воды и экстрагируют бензолом (2X250). Объединенные экстракты промывают водой (5X100 мл), сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Растворяют остаток в хлороформе и .хроматографируют па колонне с 120 г основной окиси алюминия.

Элюируют хлороформом, получают 2-(диметиламино)-метил -6-фенил-8 - хлор - 4Н-Sтриазоло 1,5 - а 1,4 бензодиазепин; т. пл. 133-135°С (из цнклогексана).

58,0 г (0,25 моль) 2-амино-5-хлорбензофенона в смеси 310 мл ледяной уксусной кислоты и коннентрированной соляной кислоты (4:1) диазотируют водным раствором пптрита патрия при комнатной температуре (количество нитрита натрия 50 мл, 0,25 моль). К полученному раствору диазониевой соли добавляют 150 г льда, раствор 52,4 г (0,208 моль) диэтилового эфира (2-хлорацетамидо)-малоновой кислоты в 600 мл ацетона, затем при 5-10°С в течение 20 мин, раствор 276,0 г (2 моль) карбоната калия в 500 мл воды, после чего еще 1 час перемешивают, добавляют бензол и насыщенный раствор хлористого натрия. Бензольный раствор отделяют, промывают насыщенным раствором хлористого патрпя, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 121 г сырого эфира (2-бензоил-4-хлорфенилазо)- (2 - хлорацетамидо)-малоновой кислоты, который растворяют в 1,5 л диоксана. К полученному раствору добавляют 36 г (0,9 моль) гидроокиси натрия в 2 л воды, размешивают 30 мин и упаривают диоксан в вакууме. Остаток разбавляют 500 мл воды, добавляют 20 г актпвироваиного угля, тщательно размешивают и фильтруют через диатомовую землю. К фильтрату при пеоемешивании добавляют 2 н. соляную кислоту до кислой реакции по конго, вынавшую карбоновую кислоту отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола. Получают 1-(2-бензоил-4-хлорфенил) - 5-(хлорметил) - 1Н - 1,2,4триазол-3-карбоновую кислоту, содержащую эквимолярное количество метанола; т. пл. 169-171°С (с разложением).

Б. К 33,2 г (0,200 моль) йодистого калия в 85 мл воды и 850 мл диоксана при 25°С добавляют 71,5 г (0,175 моль) соединения, полученного согласно 16, и раствор нагревают 1 час до 45-50°С. Затем добавляют 0,5 л концентрированного водного раствора аммиака, смесь разогревают в течение 2 час до 45-50°С и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 2 л воды, добавляют 2 н. соляную кислоту до кислой реакции по конго, выпавшую карбоновую кислоту отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции, зате.м донолнительно промывают метанолом и высущивают в вакууме при 120-130°С. Полученная 6-фенил-8-хлор-4Н - $-триазоло 1,5а 1,4 беизодиазепии - 2-карионовая кислота разлагается ири .

В. 0,408 г (0,001 моль) полученного по цункту Б хлорметилового соединения, содержащего эквпмолярное количество метанола, и 0,320 г (0,003 моль) гексаметилентетрамппа растворяют в 20 мл этанола, раствор кипятят 12 час с обратным холодильником, упарпвают при 40°С в вакууме, остаток растворяют в 20 мл 0,05 н. едкого натра, и добавляют 2 н. соляную кислоту до кислой реакции по конго. Выпавший продукт обрабатывают аналогично пункту Б. Получают 6-фенил-8-хлор4П-5 - трназоло 1,5-а 1,4 бензодиазепнп - 2карбоновую кислоту; т. пл. 170°С.

Г. 6,77 г (0,020 моль) 6-феиил-8-хлор-4Н5-триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин - 2-карбоновой кислоты (полученной но способу Б

или В) в 250 мл абсолютного этанола, насыщают нри перемещиваннн и нагреваннн хлористым водородом. Затем кипятят еще в течение 10 час с обратным .холодильником; раствор упарнвают при 40°С в вакууме, остаток

растворяют в 100 мл холодного 5%-ного бикарбоната натрия в 100 мл метиленхлорида, органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрня и упаривают в вакууме при 40°С. Остаток кипятят в течеиие

1 час с 100 мл эфира, при этом начинается кристаллизация. Охлаждают раствор до 0°С, кристаллы отсасывают и промывают эфиром. Получают этиловый эфир б-фенил-8-хлор-4 15-триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин - 2 - карбоновой кислоты; т. пл. 137-138°С.

Д. К 11,0 г (0,030 моль) эфпра 6-фенил-8хлор-4Н - S - трпазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин-2-карбоповой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана н 100 мл метанола прибавляют при комнатной температуре 11,3 г (0,030 моль) боргидрида натрия. Охлаждением ледяной водой поддерживают температуру 30°С. После окончания экзотермической реакции перемешивают еще 1 час при комнатной температуре. Затем прибавляют 200 мл ледяной воды, отгоняют в вакууме метанол н тетрагидрофуран, водный остаток экстрагируют метиленхлоридом (2X100 мл). Экстракт промывают водой, высушивают

сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Остаток после перекристаллизации из изопропанола дает 6-фенил-8-хлор-4Н-5-тетразоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин - 2 - окспметил ст. пл. 185-186°С.

Е. К 16,25 г (0,05 моль), полученного по

способу ОКСИМеТИЛЬНОГО производного, 1 7 г

(0,075 моль) триэтиламина в 200 мл абсолютного метнленхлорида, при охлаждении льдом н перемешиванпп прикапывают 8,6 г

(0,075 моль) метансульфохлорида в 50 мл абсолютного метиленхлорида. Затем нагревают реакционную смесь до 20°С, перемешивают в течение 30 мин, охлаждают до 5°С и прибавляют 100 мл ледяной воды. Органическую

фазу отделяют, промывают (3X100 мл) ледяной водой, сушат сульфатом натрия и упаривают при 30°С в вакууме. Сложный эфир метансульфоновой кислоты 6-фенил-8-хлор-4Н-5 -триазоло 1,5-а 1,41 бензодиазепин-2-оксиметила, который получают в виде темно-желтого масла, подвергают дальнейшему взаимодействию без очистки. Пример 2. Раствор эфира метансульЛоновой кислоты, полученный из 4,9 г (0,015 моль) 6-фенил-8-хлор-4Н-S - триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин - 2-оксиметила и 2,58 г (0,023 моль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты согласно примеру 1 Е в 50 мл метанола прибавляют по каплям к 100 мл кипяшего метанола, который постоявно насыщают током аммиака. Затем кипятят смесь в течение 4 час с обратным холодильНИКОМ в токе аммиака, упаривают в вакууме досуха, к остатку прибавляют 0,1 н. раствор едкого натра и экстрагируют бепзолом. Бензольный экстракт промывают водой и экстрагируют 0,1 н. уксусной кислотой. Кнслые экстракты объединяют, доводят до щелочной реакции при помощи концентрированного аммиака и экстрагируют бензолом. Объединенные бензольные экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток (1,7 г) раст -.оряют в смеси эфир- этанол-триэтиламин (3:5:2) и хроматографируют на колонке с 170 г силикагеля. В качестве элюента применяют растворитель. Получают аморфный 2-(аминометил)-6-фенил-8хлор-4Н - S - триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин, который разжижается при 69-75°С. Пример 3. К раствору 2,55 г (0,03 моль) пиперидина в 30 мл диметилсульфоксида прибавляют по каплям при 15-17°С 6,05 г (0,015 моль) эфира метансульфоновой кислогы 6-фенил-8-хлор-4Н - 5-триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин-2-оксиметила (полученного согласно примеру IE) в 50 мл диметилсульфоксида, и перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют трижды эфиром, органическую фазу промывают водой и один раз насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия и унаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в смеси бензол-метиленхлорид (1:1) и хроматографируют на колонке с 100 г основной окиси алюминия (элюируют той же самой смесью растпорителей). Получают аморфный 2-(пиперидкнометил)6-фенил-8-хлор - 4Н - S - триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин, который разжижается при 55-64°С. Аналогично из 6,05 г (0,015 моль) того же эфира метансульфоновой кислоты и 5,4 г (0,077 моль) пирролидина получают аморфный 2-(1-пирролидинил)-метил - 6-фенил-8хлор-411 - S - 1риазоло 1,5-а 1,4}бензодиалеПИ11, i( рпзжижается п-ри 53-63°С, Аналогично из 6,05 г того же эфира метанульфоновой кислоты и 2,61 г (0,030 моль) орфолина получают 2-(морфолинометил)-бенил-8-хлор-4Н - 5-триазоло 1,5-а 1,4 бенодиазепин; т. пл. 111 - 113°С (из эфира). Аналогично из того же эфира и 3,05 г (0,030 моль) 1-метилпиперазина получают 2(4-метил-1-пиперазинил)-метил -6-фенил - 8лор-4Н-5 - триазоло 1,5 - а 1,4 бензодиазепии; т. пл. 162-163°С (из эфира). Из того же эфира и 2,4 г (0,080 моль) меиламина получают аморфный 2- (метилампно)-метил - 6-фенил - 8-хлор - 4Н - S - триазоо 1,5 - а 1,4 бензодиазепин (разжижается при 56-67°С). Пример 4. А. Аналогично примеру 3 из 2,4 г (0,080 моль) метиламина и 6,32 г (0,015 моль) эфира метансульфоновой кислоты 6-(о-фторфенил)-8 - хлор - 4Н - S - триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин-2-оксиметила получают 2-(метиламино)-метил -6 - (о-фторфенил - 8 - хлор4H-S - триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин. К нему прибавляют эфирный раствор хлористого водорода в 330 мл этилацетата до тех пор, пока проба, к которой прибавлена вода, не покажет рН 2. После продолжительного охлаждения отфильтровывают кристаллы и перекристаллизовывают дважды из этанола. Полученный после сушки гидрохлорид содержит двойное молярное количество кристаллизационной воды; плавится при 247-249°С. Аналогично из 2,4 г (0,080 моль) метиламина и 6,57 г (0,015 моль) эфира метансульфоновой кислоты 6-(о-хлорфенил)-8 - хлор-4Н5-триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин - 2-оксиметила получают 2- (метиламино)-метил - 6(хлорфенил)-8-хлор - 4Н - S - триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин. Его растворяют в 130 мл этанола и прибавляют насыщенный этанольный раствор фумаровой кислоты до рН 6. После охлаждения отфильтровывают кристаллы и перекристаллизовывают из метанола. Полученный после сушки 2- (метиламино)метил -6-(о-хлорфенил)-8 - хлор - 4Н - S - триазоло 1,5 - а 1,4 бензодиазепинфумарат (2 : : 1) плавится при 199-201°С. Аналогично примеру 3 3.:- олейстг:.1:см 2,4 г (0.080 моль) метитамина с соответствующими эфнрами метамсульфоловой кислоты получают следующие 2- (метиламико)метил -производные: из 6,05 г эфира 6-(о-хлопф.;иил - 4H-Sтриазоло 1,5 - а 1,4 бензод1.1зепи 1 - 2-оксиметила 2-(метиламино)-мстил i - 6-(о-хлорфенил) -4H-S- триазоло 1,5-а 1,4 бензолиазепин;из 7,07 г эфира 6-(а,а,а-трифтор - о-толил)8-хлор-4Н-8 - триазоло,5-а 1,4 бензодиазепин - 2-оксиметила 2-(метиламино)-метил 6-(а,с,а-трифтор - о-голил)-8-хлор-4Н - S-триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазеппн; из 5,80 г Эфира 6-феннл-8-ф70р-4Н - S - триазоло 1,5-« 1,4 бензодиазепии - З-оксиметпла 9 z- (метиламине)-метил - 6-фенил-8-фтор-4Н5-триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин; из 6,71 г эфира 6-фенил-8-бром-4Н-5-триазоло 1,5 - а 1,4 бензодиазепин - 2-оксимет1 ла 2- (метиламино)-метил - 6-фенил-8-бром4Н-5-триазоло 1,5-а 1,4 бензолиазепии; из 6,55 г эфира 6-фенил-8-(трифторметил)4Н-5-триазоло 1,5 - а 1,4 бензодиазепин - 2оксиметила-2- (метиламино)-метил -6-фенил8-(трифторметил)-4Н-5 - триазоло,5-а 1,4 беизодиазепин; из 6,20 г эфира 6-фенил-8-нитро-4Н-5-триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин - 2-оксиметила 2- (метиламино)-метил -6-фенил - 8-питро4Н-5-триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин. Необходимые в качестве исходных веществ эфиры метансульфоновой кислоты получают следующим образом. Б. Аналогичио примеру 1Б получают: из 62,5 г (0,25 моль) 2-амино-5-хлор-2фторбеизофенона диэтиловый эфир 2-;офторбензоил)-4-хлорфеиилазо -(2 - хлорацетамидо)-малоновой кислоты; из 66,5 г (0,25 моль) 2-амино-2,5-дихлорбеизофенопа диэтиловый эфир 2-(о-хлорбензоил)-4-хлорфенилазо - (2 - хлорацетамидо)малоновой кислоты; из 58,0 г (0,25 моль) 2-амино-2-хлорбензофеноиа диэтиловый эфир о-(о-хлорбензоил)феиилазо - (2 - хлорацетамидо) - малоновой кислоты; из 75,0 г (0,25 моль) 2-амино-5-хлор-2(трифторметил) - бензофенона диэтиловый эфир 2-(а,а,а-трифтор - о-толуоил) - 4-хлорфенилаз(-(2-хлорацетамидо)-малоновой кислоты;из 53,8 г (0,25 моль) 2-амино-5-фторбеизофенона диэтиловый эфир (2-бензоил-4-фторфенилазо)- (2-хлорацетамидо)-малоновой кислоты;из 69,9 г (0,25 моль) 2-амино-5-бромбензофенона диэтиловый эфир (2-беизоил-4-бромфенилазо)-(2-хлорацетамидо)-малоновой кислоты;из 66,2 г (0,25 моль) 2-амино-5-(трифторметил)-бензофенона диэтиловый эфир (2-бензоил-а,а,а-трифтор-л-толилазо)-(2 - хлорацетамидо) -малоновой кислоты; из 60,8 г (0,25 моль) 2-амино-5-нитробензофенона диэтиловый эфир (2-бензоил-4-нитрофенилазо) - (2 - хлорацетамидо) - малоновой кислоты. В. К 51,2 г (0,10 моль) диэтилового эфира 2 - (о-фторбензоил) - 4 - хлорфенилазо - (2 хлорацетамидо)-малоновой кислоты в 600 мл диоксана прибавляют по каплям в течение 2 час 8,0 г (0,20 моль) гидроокиси натрия в 400 мл воды. При этом температура реакционной смеси повыщается с 20 до 30°С и величина рН составляет 8,5-9,0. Смесь перемещивают еще в течение 45 мин при комнатной температуре, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и упаривают в вакууме. К остатку прибавляют лед и 5%-ный раствор бикарбоната натрия,- встряхивают смесь дважды с эфиром и отделяют водную фазу. Органическую фазу промывают холодным 5%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, сушат сульфатом и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают изопропанола. Получают этиловый эфир (о-фторбензоил)-4-хлорфенил -5-(хлорметил) - 1Н-1,2,4тпиазол-3-карбоновой кислоты; т. пл. 97- . Водные растворы бикарбоната натрия (первоначальные и промывные растворы) объединяют, прибавляют 10%-ную соляную кислоту до кислой реакции по конго и экстрагируют трижды метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, насыщенным раствором хлористого натрия, сущат сульфатом натрия и упаривают Б вакууме. Таким образом в качестве побочного продукта получают (о-фторбензоил)-4-хлорфенил - 5- (хлорфенил) - 1Н1,2,4-триазол-З-карбоновую кислоту. Эту кислоту можно непосредственно применять для циклизации аналогично примеру 1 Б или 1 В. Аналогично получают: из 52,9 г (0,10 моль) диэтилового эфира 2-(о - хлорбензоил) - 4 - хлорфенилазо - (2хлорацетамидо)-малоновой кислоты этиловый эфир 1- 2-(о-хлорбензоил) -4-хлорфенил - 5(хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол - 3 - карбоновоп кислоты и соответствующую кислоту с т. пл. 170-175 С; из 49,4 г (0,10 моль) диэтилового эфира о(о - хлорбензоил) -фенилазо - (2 - хлорацетамидо)-малоновой кислоты этиловый эфир (о-хлорбензоил)-фенил - 5 - (хлорметил) 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоноБОй кислоты и соответствующую кислоту; из 56,2 г (0,10 моль) диэтилового эфира 2-(а,а,а-трифтор - о-толил)-4-хлорфенилазо (2-хлорацетамидо)-малоновой кислоты этиловый эфир (а,а,а-трифтор-о-толил)-4-хлорфенил -5-(хлорметил) - 1Н-1.2,4 - триазол - 3карбоновой кислоты и соответствующую кислоту;из 47,8 г (0,10 моль) диэтилового эфира (2бензоил-4 - фторфенилазо) - (2 - хлорацетамидо)-малоновой кислоты этиловый эфир 1-(2бензоил-4 - фторфенил) - 5-(хлорметнл) - 1Н1,2,4-триазол-З-карбоновой кислоты и соответствующую кислоту; из 53,8 г (0,10 моль) диэтилового эфира (2бензоил-4-бром-фенилазо) - (2 -хлорацетамидо)-малоновой кислоты этиловый эфир 1-(2бензоил-4-бромфенил) - 5- (хлорметнл) - 1Н1,2,4-триазол-З-карбоповой кислоты и соответствующую кислоту; из 52,8 г (0,10 моль) диэтилового эфира (2бензоил-а,а,а-трифтор - п-толилазо)-(2 - хлорацетамидо) - aлoнoвoй кислоты этиловый эфир 1-(2-бензоил-а,а,а-трифтор-п-толил) - 5(хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол - 3 - карбоновой кислоты и соответствующую кислоту; из 50,4 г (0,10 моль) диэтилового эфира (2бензоил-4-пит,1офс1пмазо) - (2 - хлорацетамидо)-мялоно,оГ| кислоты этиловый фир -(9-11

бе1130ил-4-11Итрофенил) -5- (хлорфеиил) - 1Н1,2,4-триазол-З-карбоиовой кислоты и соответствующую кислоту.

Г. Раствор 16,88 г (0,04 моль) этилового эфира (о-фторбензоил) - 4 - хлорфенил 5-(хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол - 3 - карбоновой кислоты и, 11,2 г (0,08 моль) гексаметилеитетрамина в 250 мл абсолютного этанола кипятят в течение 6 час с обратным хололильником. Затем упаривают раствор при 40°С в вакууме, к остатку прибавляют 800 мл ледяной воды и экстрагируют дважды метиленхлорндом. Органическую фазу промывают дважды ледяной 1 н. соляной кислотой и трижды водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из нзопропанола. Получают этиловый эфпр 6-(о-фторфеннл)-8-хлор-4Н-5-трназоло 1,5 -а 1,4 беизодиазепин - 2 - карбоиовой кислоты; т. пл. 177-179°С.

Аналогично получают:

из 17,54 г (0,04 моль) этилового эфира (о-хлорбензоил) - 4-хлорфенил -5- (хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол - 3 - карбоновой кислоты этиловый эфир 6-(o-xлopфeнил)-8-xлop4H-S - триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепгп - 2карбоновой кислоты;

из 16,16 г (0,04 моль) этилового эфира (о-хлорбепзоил)-фенил - 5 - (хлорметил) 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 6-(о-хлорфенил)-4Н-3-триазоло 1,5а 1,4 бензодиазепин - 2-карбоновой кислоты;

из 18,88 г (0,04 моль) этилового эqbиpa (а,а,а-трифтор-о-толил)-4 - хлорфенил -5(хлорметил)-1Н-1,2,4-триазол - 3 - карбоновой кислоты этиловый эфир 6-(а,а,а-трифтор-отолил)-8-хлор-4Н-5 - триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепии-2-карбоновой кислоты;

из 15,50 г (0,04 моль) этилового эфира 1(2-бензоил-4-фторфенил)-5-(хлорметил) - 1Н1,2,4-триазол - 3-карбоновой к 1слоты этиловый эфир 6-фенил-8-фтор-4Н-5-тоиазоло 1.5а 1,4 бензодиазепин - 2-карбоиовой кислоты;

из 17,94 г (0,04 моль) этилового эфира 1(2-бензоил-4-бромфенил) - 5-(хлорметил)-IH1,2,4-триазол-З-карбоновой кислоты этиловый эфир 6-фенил-8-бром - 4Н-5-триазолоГ1,5-а 1,4 бензодиазеппн-2-карбоновой кислоты;

из 17,50 г (0,04 моль) этилового эфира I(2-бензоилтрифтор-«-толил) - 5-(хлорметил)1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 6-феиил-8-(трифторметил)-4Н-Sтриазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин - 2-карбоновой кислоты;

из 16,58 г (0,04 моль) этилового эфира I(2-бензоил-4-нитрофенил)-5-(хлорметил) - 1Н1,2,4-триазол-З-карбоновой кислоты этиловый эфир 6-фенил-8-нитро-4Н-5-триазоло 1,5-а 1, 4 бензодиазепин-2-карбоновой кислоты.

Д и Е. Аналогично примеру IE и Ж получают:

из 11,54 г (0,03 моль) этилового эфира G(о-фторфенил)-8-хлор - 4Н-5-триазоло 1,5-а| .4 бе1 3одпазспин - 2-карбоновой кнслоты 6(о-фтбрфенил)-8-хлор - 4H-S-триазоло 1,5-а

12

1,4 бепзодиазепин - 2-оксиметил, т. пл. 154- 157С (из изопропанола) и его эфир с метансульфоповой кислотой (сырой нродукт);

из 12,04 г (0,03 моль) этилового эфира 6(о-хлорфенил)-8-хлор - 4Н-5-триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазенин-2-карбоновой кислоты 6(о-хлорфенил)-8-хлор - 4Н-5-триазоло 1,5-о 1,4 бензодиазепин - 2 - оксиметила, т. ил. 169-171°С (из метиленхлорида-гексапа), и

его эфир с метансульфоновой кислотой;

из 11,0 г (0,03 моль) этилового эфира 6-(о.хлорфенил)-4Н-5 - триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазеппп-2-карбоновой кислоты 6-(о-хлорфе11ил)-4Н-5 - триазоло 1,5 - а 1,4 бепзодиазепин-2-оксиметил и его эфир с метансульфоновой кислотой;

из 13,04 г (0,03 моль) этилового эфира 6(а,а,а-трифтор-о-толил) - 8-хлор - 4Н - S - триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин - 2 - карбоноБОЙ кислоты 6-(а,а,а-трифтор - о-толил)-8хлор-4Н-S - триазоло 1,5 - а 1,4 бензодиазепин-2-оксиметил и его эфир с метансульфоновой кислотой; из 10,50 г (0,03 моль) этилового 6фенил-8-фтор-4Н-5 - триазоло 1,5-о 1,4 бензодиазепин-2-карбоновой кислоты 6-фенил-8фтор-4Н-5 - триазоло 1,5 - а 1,4 бензодиазепин-2-оксиметил и его сложный эфир с метансульфоновой кислотой;

пз 12,33 г (0,03 моль) этилового эфира 6фенил-8-бром-4Н - 5-триазоло 1,5-а 1,4 бензодназенин-2-карбоновой кислоты 6-фенил-8бром-4Н-5 - триазоло 1,5 - о l,4 бeнзoдиaзeпин-2-oкcимeтил и его сложный эфир с метансульфоновой кислотой;

из 12,0 г (0,03 моль) этилового эфира 6фенил-8-(трифторметил)-4Н-5 - триазоло 1.,4 бензодиазепин - 2-карбоновой кислоты 6-феиил-8-(трифторметил) - 4Н-5-триазоло 1,

5 - а 1,4 бензодиазепин - 2-оксиметил и его

сложный эфир с метансульфоновой кислотой;

из 11,31 г (0,03 моль) этилового эфира 6фенил-8-нитро - 4Н - S - триазоло 1,5 - а 1.4

бензодиазепин-2-карбоиовой кислоты 6-фенил8-нитро-4Н - S - триазоло 1,5 - а 1,4 бензодиазеиин-2-оксиметил и его сложный эфир с метансульфоновой кислотой. Пример 5. Аналогично примеру 1 получают;

из 8,41 г эфира метансульфоновой кислоты 6-(о-фторфенил)-8-хлор - 4Н-5-триазоло 1,5а 1,-4 бензодиазепии - 2-оксиметила 2- (диметиламино)-метил -6- (о - фторфенил) - 8 хлор-4Н - 5-триазоло 1,5 - о 1,4 бензодиазепин; т. пл. 114-116°С (эфир - петролейный эфир);

из 8,74 г эфира метансульфоновой кислоты 6-(о-хлорфеиил)-8-хлор - 4Н - 5-триазоло 1,5а 1,4 бензодиазепии-2-оксиметила 2 - (диметиламино) -метил -6 - (о-хлорфенил) -8хлор-4Н-5 - триазоло 1,5 - а 1,4 бензодиазепин.

Пример 6.

Аналогично примеру 3 получают взаимодействием 2,55 г (0,03 моль) пиперидина и

13

6,32 г (0,015 моль) эфира метапсульфоповой кислоты 6-(о-фторфеиил)-8-хлор - 4Н - S-триазоло 1,5-а 1,4 бензодиазепин - 2 - оксиметила - 2-(лиг сридинометил)-6-(о-фторфенил)-8хлор-4Н-S - триазоло 1,5 - а 1,4 бензодиазепин.

Из 2,55 г (0,03 моль) пиперидина и 6,57 г (0,015 моль) эфира метансульфоновой кислоты 6-(о-хлорфенил)-8-хлор - 4Н - S - трпазоло 1,5-а 1,4 бег13одиазепин - 2 - оксиметила 2(пипериди11ометил)-6-(о-хлорфенил)-8 - хлор4Н-5-тр 1азоло 1,5-а 1,4 беезодиазепии.

П р е д м С т изобретен и я

1. Способ получения производных диазепина общей формулы I

СНг-Ъ

где RI означает водород или алкилгруппу с 1-3 углеродными атомами;

R2 и Кз - водород, алкил- или оксиалкилгрупна с 1-6 углеродными атомами, аралкилгруипа с 7-9 углеродными атомами, причем низшие алкилгруппы R2 и Ra могут быть связаны между собой в р- пли -положении непосредственно или через атом кислорода, иминогруппа низшая алкилиминогруппа или оксиалкилиминогруниа, максимум с 4 углеродными атомами, кольца А и В могут быть замещены галогеном до атомного номера 35, алкил- или алкоксигруппами с 1-6 углеродными атомами, трифторметил- или иитрогруп14

иамн. или их 5N-OKi;ceii, или их солей, от,1 и ч а 10 щ и и с я тем, что реакционносиособный сложный эфир соединения общей формулы II

Cha-OH

10

И

15

в которой RI имеет указанное выше значение, а кольца А и В могут быть замещены, как указано в формуле I, или его 5Ы-окись, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Rn

И И,

в которой Ro и Ra имеют указанное выше значение, или с производными щелочиого металла соединения формулы III, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве реакциопносиособного сложного эфира соединения общей формулы II применяют эфир сульфоновой кислоты, эфир метансульфоновой кислоты, эфир галогеиио.чородной кислоты.

3. Способ но п. 1, о т л и ч а ю HUI и с я leM. что в качестве исходного соединения общей формулы III применяют аммиак, метиламин 45 или диметиламин.