Способ получения производных диазепина Советский патент 1975 года по МПК C07D57/02 

мер в присутствии катализаторов: пav лaдия- угля, окиси платины или никеля Ренея в органическом растворителе, например диоксане, этаноле, метаноле или тетрагидрофуране, при комнатной температуре и нормальном 5 давлении. В качестве химического метода применяют, в частности, восстановление хлоридом олова-(II) в низп1ей алканольно-водной, например этаноловодной щелочи, в растворе едкого натра, при температуре между 0° 10 и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно от комнатной. В соединениях общей формулы I Ri в качестве алкилгрупны представляет собой, например, метил-, этил- или пропилгруппу. Ато- 15 мы галогена в качестве заместителей колец А и В представляют собой атомы фтора, хлора или брома, в то время как в качестве алкилгрупп с 1-6 атомами углерода применяют, например, метил-, этил-, пропил-, изопро- 20 пил-, бутил-, изобутил-, Гуоег-бутил, пентил-, изопентил-, неопентил-, трег-пентил- или гексилгруппу, а в качестве алкоксигрупп с 1-6 атомами углерода применяют метокси-, этокСИ-, пропокси-, изопропокси-, бутокси, изобут- 25 ОКСИ-, пентилокси-, изопентилокси- или гексилоксигруппу. Заместитель кольца А находится предпочтительно в положении 8 и представляет собой, в частности, один из указанных атомов галогена, прежде всего хлор, далее нит- ЗО рогруппу или трифторметилгруппу. Кольцо В предпочтительно не замещено или замещено фтором, хлором, бромом или трифторметилгруппой в любом положении, предпочтительно, однако, фтором или хлором в о-положе- 35 Служащие в качестве исходных веществ соединения общей формулы II можно получить, если реакционноснособные сложные эфиры соединения общей формулы III40 в которой RI имеет указанное для формулы I значение и кольца А и В могут быть замещены, как указано выше, или 5-окись такого соединения, например сложный эфир метансульфоновой кислоты, подвергают взаимодействию с азидами щелочных металлов, например азид натрия в инертном органическом или органически водном растворителе, например водном ацетоне. В свою очередь, соединения общей формулы П1, находящиеся в основе реакционноспособных сложных эфиров, получают, исходя из соединений общей формулы П1а в которой А и в могут быть замещены, как указано в формуле I. Соединения общей формулы Ilia диазотируют и после этого полученные диазониевые соли сочетают со сложными диэтиловыми эфирами (2-хлоралканамидо)-малоновой кислоты, алканамидогруппа которых содержит от 2 до 5 углеродных атомов, в частности со сложным диэтиловым эфиром (2-хлорацетамидо)-малоновой кислоты, получая соответствующие сложные диэтиловые эфиры (2-хлоралканамидо)-(2-бензоилфенилазо)-малоновой кислоты, в частности сложные диэтиловые эфиры (2-хлорацетамидо) - (2-бензоилфенилазо) -малоновой кислоты. После этого переводят продукты сочетания обработкой по меньшей мере двух, предпочтительно трех-четырехкратно молярным количеством гидроокиси и последующей нейтрализацией соединения общей формулы Illb в которой RI имеет указанное под формулой I значение и кольца А и В могут быть замещены, как указано выше. Эти соединения подвергают взаимодействию в соответствующем случае после предварительной обработки йодидом калия, с водным аммиаком или с гексаметилентетрамином, причем атом хлора заменяется аминогруппой и одновременно при отщеплении воды происходит замыкание кольца, с получением карбоновой кислоты общей формулы IIIc

в которой Ri имеет указанное под формулой I значение и кольца А и В могут быть замещены, как указано выше.

Можно, однако, также сначала соединение общей формулы Illb подвергать взаимодействию с азидом натрия в нрисутствии йодида калия, получая соединения общей формулы Hid

Hid

CH-RI

1

3

в которой RI имеет указанное под формулой I значение и кольца А и В могут быть замещены, как указано выще, и последние соединения подвергать циклизации с трифенилфосфином при выделении азота, получая соединения общей формулы П1с.

Карбоновые кислоты общей формулы 1Пс переводят общеизвестным образом, например при помощи этанола и метанола, содержащего хлороводород, в их сложные этиловые или метиловые зфиры, которые восстанавливают при помощи литийалюмогидрида в эфирообразном растворителе, например тетрагидрофуране, при температурах около 0°С, получая соединения общей формулы III. Необходимые для восстановления сложные этиловые эфиры карбоновых кислот общей формулы IIIc можно также получить, если вышеуказанные продукты сочетания обрабатывают максимально двойным молярным количеством гидроокиси натрия при мягких реакционных условиях, т. е. при комнатной температуре и при нейтрализации перед переработкой. Полученные при этом в качестве главного продукта сложные этиловые эфиры карбоновых кислот общей формулы Illb аналогично свободным кислотам, подвергают взаимодействию с гексаметилентетрамином в абсолютном этаноле.

Полученные при восстановлении соединения общей формулы III переводят в иодходящие реакционноспособныесложные эфиры общеизвестным образом, например путем взаимодействия с хлорангидридом сульфоновой кислоты - хлорангидридом метансульфоновой кислоты или хлорангидридом и-толуолсульфоновой кислоты, в инертном органическом растворителе, например метиленхлориде в присутствии органического основания, например триэтиламина или этилдиизопропиламина, или иутем взаимодействия с тионил.хлоридом или фосфортрибромидом, и в соответствующем случае после этого с лодидом калия.

Полученные согласно способу по изобретению соединения общей формулы I и их 5-окиси, если необходимо, переводят обычным способом в их соли с неорганическими или органическими кислотами. Например, к раствору соединения общей формулы I в органическом растворителе прибавляют желаемую в качестве компонента соли кислоту. Предпочтительно выбирают для взаимодействия такие органические растворители, в которых получаемая соль трудно растворяется, для того чтобы ее можно было выделять фильтрацией. Такими растворителями являются, например метанол, эфир, ацетон, метилэтилкетон, ацетон-эфир,

ацетон-этанол, метанол-эфир или этанол- эфир. Для образования солей с соединениями общей формулы I можно применять, например, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, метансульфоновую,

этансульфоновую, 2-оксиэтансульфоновую, уксусную, молочную, янтарную, фумаровую, малеиновую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, салициловую, фенилуксусную, миндальную и эмбоновую кислоты.

Нижеследующие примеры подробно объясняют получение новых соединений общей формулы I и не описанных еще до сих пор промежуточных продуктов, однако ни в коем случае не ограничивают объем изобретения.

Пример.

А. К раствору 1,75 г (0,005 моль) 2-(азидометил)-6-фенил-8-хлор-4Н-5 - триазоло- 1,5-а 1,4 -беизодиазепина в 175 мл 95%-ного водного этанола медленно по каплям при О-5°С прибавляют раствор 1,69 г (0,0075 моль) дигидратахлорида олова (II) в 24 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционная смесь сразу же темнеет. После окончания прибавления по

каплям перемешивают еще в течение 30 мин при 5-10°С. Затем смесь нейтрализуют при помощи 2 н. соляной кислоты и упаривают в вакууме досуха. К остатку прибавляют 2 н. раствор едкого натра и лед и экстрагируют

смесью эфира-метиленхлорида (5:1). Органические фазы экстрагируют холодной 1 н. соляной кислотой. Кислые экстракты объединяют, прибавляют 5 н. раствор едкого натра до значения рН 10 и экстрагируют эфиром.

Объединенные эфирные экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Получают аморфный 2-(аминометил)-6-фенил-8-хлор-4Н-5 - триазоло- 1,5-а 1,4 -бензодиазепин, который плавится при 69-75°С.

Аналогичным образом получают: исходя из 1,84 г (0,005 моль) 2-(aзидoмeтил)-6-(o-фтopфeнил)-8 - хлор-4Н-5 - триазоло - 1,5-а 1,4 бензодиазепина - 2-(аминометил)-6 - (о-фторфенил)-8 - хлор - 4H-S-триазоло- 1,5-а 1,4 бензодиазепин, гидрохлорид которого плавится при 228-230°С, и исходя из 1,92 г (0,005 моль) 2-(азидометил)-б-(о-хлорфенил)8-хлор-4Н-5 - триазоло- 1,5-а 1,4 -бензодиазепина - 2-(аминометил)-6-(о-хлорфенил) - 8хлор-4Н-5 - триазоло- 1,5-й 1,4 -бензодиазепин, фумарат (2:1) которого плавится при 221-223°С.

Необходимые в качестве исходных веществ азидометил-соединеиия получают следующим образом.

13. Раствор 58,0 г (0,25 моля) 2-амино-5хлор-бензофенона в 310 мл смеси ледяной уксусной кислоты-концентрированной соляной кислоты (4:1) диазотируют водиым раствором нитрита, натрия при комнатной температуре и размещивании (количество нитрита натрия 50 мл, 0,25 моль). В полученный раствор диазониевой соли добавляют 150 г льда и быстро, по каплям, раствор 52,4 г (0,208 моль) сложного диэтилового эфира (2 -хлорацетамидо) - малоновой кислоты в 600 мл ацетона. Затем при в течение 20 мин, по каплям добавляют раствор 276,0 г (2 моль) карбоната кплия в 500 мл воды, еще 1 час размешивают, добавляя затем бензол и насыщенный раствор хлористого натрия. Бензольный раствор отделяют, промывают насыщенньк раствором хлористого натрия, высущнвают над сульфатом натрия и упаривают, получая 121 г сырого диэтилового сложного эфира (2-бензоил-4-хлорфенилазо) - (2-хлорапетамидо)-малоиовой кислоты. Этот сырой продукт растворяют в 1,5 л диоксана, добавляют 36 г (0,9 моль) растворенной в 2 л воды гидроокиси натрия, размешивают смесь полчаса и упаривают диоксан в вакууме. Остаток разбавляют 500 мл воды, затем добавляют 20 г активированного угля, смесь тщательно размешивают и фильтруют через очищенную диатомовую землю. В фильтрат, тщательно размешивая, добавляют 2 н. соляную кислоту до кислой реакции по конго, выделившуюся карбоновую кислоту отсасывают, затем промывают водой и перекристаллизовывают из горячего метанола. Полученные кристаллы, содержащие эквимолярное количество метанола, 1-(2-бензоил-4-хлорфенил)-5(хлорметил)-1Н - 1,2,4-триазол-З - карбоновой кислоты спекаются при 137-138С и плавятся с разложепием при 169-171°С.

В. 33,2 г (0,200 моль) йодистого калия растворяют в 85 мл воды. Полученный раствор разбавляют 850 мл диоксана, при 25°С, размешивая, добавляют 71,5 г (0,175 моль) полученного согласно пункту Б соединения, затем раствор нагревают 1 час до 45-50°С и упаривают в вакууме. После этого остаток растворяют в 2 л воды и в раствор добавляют 2 н. соляную кислоту до конго-кислой реакции. Свободная карбоновая кислота осаждается, ее отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции, затем дополнительно промывают метанолом и высушивают в вакууме при 120-130°С. Полученная 6-фенил-8хлор-4Н-5 - триазоло- 1,5-й 1,4 -бензодиазепин-2-карбоновая кислота разлагается ири 170°С.

Данную карбоновую кислоту можно получить из полученного по п. Б хлорметилового соединения и по способу Г.

Г. 0,408 г (0,001 моля) полученного по Б хлорметилового соединения, содержащего эквимолярное количество метанола, и 0,320 г (0,003 моль) гексаметилентетрамина растворяют в 20 мл этанола, раствор затем кипятят 12 час с обратным холодильником. Потом

упаривают при 40°С в вакууме, остаток растворяют в 20 мл 0,05 н. раствора едкого натра, после чего добавляют 2 н. соляную кислоту до конго-кислой реакции. Выделившийся продукт перерабатывают аналогично по п. В. Полученная 6-фенил-8-хлор-4H-S - триазоло- 1,5-а 1,4 -бензодиазенин-2 - карбоновая кислота плавится при 170°С.

Д. 6,77 г (0,020 моль) 6-фенил-8-хлор-4Н-5триазоло- 1,5-а 1,4 -бензодиазепин - 2-карбоновой кислоты (полученной но способу В или Г, суспендируют в 250 мл абсолютного этанола. Раствор насыщают при перемешивании и кипячении с обратным холодильником хлористоводородным газом. Образующийся при

этом прозрачный раствор кипятят еще в течение 10 час с обратным холодильником и затем упаривают при 40°С в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл ледяного 5%-ного раствора бикарбоната натрия в 100 мл метиленхлорида, органическую фазу выделяют, промывают водой, сущат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме при 40°С. Сырой тягучий остаток кипятят в течение 1 час с 100 мл эфира с обратным холодильником,

причем наступает кристаллизация. После охлаждения до 0°С отсасывают кристаллы и промывают их эфиром. Получают таким образом сложный этиловый эфир 6-фенил-8-хлор4H-S - триазоло- 1,5-а l,4 -бeнзoдиaзeпин-2карбоновой кислоты с т. пл. 137-138С.

Е. К 11,0 г (0,030 .моль) сложного этилового эфира 6-фенил-8-хлор-4Н-5-триазоло- 1,5-а 1,4 -бензодиазепин- 2-карбоновой кислоты, растворенного в 100 мл тетрагидрофурана и

100 мл метанола прибавляют при комнатной температуре сразу 11,3 г (0,30 моль) боргидрата натрия. Охлаждением ледяной водой поддерживают температуру . По окончании экзотермической реакции перемешивают

еще 1 час при комнатной температуре. Затем прибавляют 200 мл ледяной воды и отгоняют в вакууме метанол и тетрагидрофуран. Водный остаток экстрагируют дважды, используя каждый раз по 100 мл метиленхлорида. Объединенные экстракты промывают дважды водой. Высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Остаток дает после перекристаллизации из изопропанола чистый 6-фенил-8-хлор-4Н-5-тетразоло- 1,5-а

1,4 -бензодиазпеин-2-метанол с т. пл. 185- 186°С.

Ж. 16,25 г (0,05 моля) полученного по способу Е спирта и 7,6 г (0,075 моль) триэтиламина растворяют в 200 мл абсолютного метиленхлорида. При охлаждении льдом и пере