ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО ЭСТИФАН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и касается способа получения лекарственных препаратов растительного происхождения. Преимущественно может быть использовано для получения пероральных лекарственных форм препарата эстифан из травы эхинацеи пурпурной, обладающего иммуностимулирующей активностью.

В качестве иммуностимуляторов используют лекарственные средства левамизол, тималин, нуклеинат натрия, продигиозан, обладающие рядом недостатков.

Известны препараты эхинацеи пурпурной, представляющие собой спиртовые настойки, а также препарат эхинацин фирмы MADAUS на основе свежего сока растения, получаемого прессованием непосредственно после сбора.

Известен способ получения биологически активных веществ из растений рода эхинацея [1] , который состоит в том, что размолотый порошок корней и/или травы экстрагируют спиртом (C1-C4) или спиртоводной смесью, концентрируют, разбавляют спиртом и затем водой и проводят очистку экстракта, липофильными растворителями - гексан, пентан, дихлорметан, диэтиловый эфир. Иммуностимулирующее действие получаемого сгущенного экстракта связывают с присутствием в нем суммы производных оксикоричных кислот (далее ПОК) общей формулы:

где R= H или алкильный остаток от C1 до C4; R1=H или ацил коричной или бензойной кислоты с одним или несколькими гидроксильными или метоксильными остатками в ароматическом ядре; R2=H или ацил коричной или бензойной кислоты с одним или несколькими гидроксильными или метоксильными остатками в ароматическом ядре.

Данный способ является наиболее близким к заявляемому и принят за прототип.

Недостаток указанного изобретения - отсутствие технологии получения готового продукта в виде сухого вещества, пригодного для производства твердых дозированных лекарственных форм, удобных для применения в медицинской практике.

Целью предлагаемого изобретения является создание иммуностимулирующего средства из травы эхинацеи пурпурной в виде твердой пероральной лекарственной формы (таблеток) и способа его получения.

В результате решения поставленной задачи создан препарат эстифан в виде таблеток, содержащих в качестве действующего вещества сухой экстракт травы эхинацеи пурпурной и физиологически приемлемые наполнители - лактозу, крахмал, метилцеллюлозу, стеарат кальция или магния при следующем соотношении компонентов в % по массе:
эстифан - 25 - 60
лактоза - 14 - 49
крахмал картофельный - 23 - 27
метилцеллюлоза - 0,1- 0,2
стеарат кальция или магния - 0,3 - 0,5
Эстифан (сухой экстракт травы эхинацеи пурпурной) получают исчерпывающей экстракцией измельченного растительного сырья водным 24-26% этиловым спиртом при температуре 60^oC, спирт упаривают под вакуумом, водный концентрат центрифугируют и подвергают распылительной сушке в оптимальном режиме, позволяющем сохранить биологическую активность сухого экстракта и получить продукт с заданными технологическими параметрами, необходимыми для производства твердой лекарственной формы.

Предлагаемый способ получения отличается тем, что 1) водно-спиртовое извлечение после концентрирования не подвергают очистке липофильными растворителями; 2) лекарственное вещество получают после распылительной сушки в виде сухого экстракта; 3) предложен способ получения твердой пероральной лекарственной формы сухого экстракта из травы эхинацеи пурпурной в виде таблеток.

Предлагаемый способ имеет перед способом-прототипом следующие преимущества: 1) отсутствие использования токсичных растворителей в технологической схеме процесса производства, так как водонерастворимые балластные вещества удаляются сепарированием концентрата после упаривания; 2) целевое вещество в виде порошка с необходимыми для изготовления таблеток технологическими свойствами получают методом распылительной сушки; 3) предложен способ получения таблеток эстифана (сухого экстракта травы эхинацеи пурпурной).

Иммуностимулирующее действие препарата эстифан в основном обусловлено присутствием ПОК и полисахаридов [2]. Последние представлены в нем сложными разветвленными структурами, в состав которых входят рамноза, арабиноза, ксилоза, глюкоза и галактуроновая кислота. Компоненты, обладающие биологической активностью, имеют молекулярную массу от 25000 до 75000 Д. Основным компонентом фракции ПОК является цикориевая (дикофеоилвинная) кислота, содержание которой в сумме ПОК достигает 70%. В эту сумму входят также эфиры кофейной, феруловой и кумаровой кислот с винной кислотой.

В процессе отработки технологии получения эстифана было найдено, что оптимальной является следующая схема производства. Измельченное до размера частиц, проходящих через сито с диаметром отверстий 3 мм, сырье травы эхинацеи пурпурной (ВФC 42-2371-94) экстрагируют 3 раза 24-26% этиловым спиртом не менее 2 час при 50-60^oC с постоянным перемешиванием. Соотношение твердой и жидкой фаз 1:15 без учета ложного днища. На вторую и третью экстракцию каждый раз подают количество растворителя равное объему слитого экстракта. Объединенные первый и второй экстракты подают на упаривание в вакуум-выпарной аппарат, третий экстракт используют для экстракции свежей порции сырья. В отличие от прототипа стадии упарки не предшествует форэкстракция липофильными растворителями.

Упарку водно-спиртовых экстрактов ведут при температуре реакционной массы 45-50^oC примерно до 1/35 части первоначального объема. Упаренный экстракт сепарируют для отделения твердых частиц и подают на установку для распылительной сушки. B результате широкомасштабного поиска экспериментально было установлено, что режимом сушки, позволяющим максимально сохранить биологически активные вещества, и одновременно получить продукт с необходимыми технологическим свойствами, являются следующие параметры процесса: температура на входе 160-200^oC и на выходе 70-90^oC при скорости подачи 2,2-3,5 л/час.

При изготовлении таблеток из сухого экстракта травы эхиноцеи необходим нетрадиционный подход вследствие таких особенностей эстифана, как ярко выраженная гигроскопичность, склонность к карамелизации при экспонировании на воздухе, а также к электризации, плохая прессуемость и недостаточная сыпучесть. При отработке состава и технологии таблеток использовались растворы различных склеивающих веществ таких, как метилцеллюлоза, крахмал, желатин, сахар. Были также исследованы варианты состава таблеток с различными вспомогательными веществами, улучшающими прессуемость таблеточной массы.

Для коррекции гигроскопичности и карамелизации в состав таблеток первоначально был введен аэросил, оказавшийся впоследствии химически несовместимым с биологически активными веществами, ввиду чего возникла необходимость изменения первоначального состава, и технологии таблеток для устранения этого нежелательного компонента. В итоге экспериментально был найден способ введения увлажнителя и определена оптимальная остаточная влажность таблеточной массы перед таблетированием, что позволяет получить таблетки эстифана и обеспечить необходимое качество данной лекарственной формы в течение соответствующего срока хранения.

Таким образом, были отработаны оптимальные технология и состав таблеток, вес которых составляет 0,5 г.

Пример 1
4 кг измельченного до размера частиц, проходящих через сито с диаметром отверстий 3 мм, сырья травы эхинацеи пурпурной (ВФС 42- 2371-94) экстрагируют 110 л 25% этилового спирта 2 часа при температуре 55-60^oC при постоянном перемешивании, сливают первый экстракт в количестве 51 л и заливают свежей порцией экстрагента в количестве 51 л. Экстракцию повторяют в тех же условиях и сливают второй экстракт в количестве 50 л, объединяя его с первой порцией. Сырье в экстракторе заливают третьей порцией свежего экстрагента в количестве 50 л и повторяют экстракцию, как описано выше. Полученное третье извлечение используют в дальнейшем для подачи на свежее сырье. Объединенный экстракт подают на упаривание в вакуум-выпарной аппарат, упаривают при температуре 50-60^oC до объема около 3 л и подают на сепаратор для отделения твердой фазы. Очищенный концентрат после сепаратоpa подают на распылительную сушку с температурой на входе 160^oC и 70^oC на выходе при скорости подачи 2,2 л/час. Полученный продукт в количестве 0,843 кг (или 89% от количества экстрактивных веществ в исходном сырье) содержит 7,38% суммы ПОК, что соответствует 70% выхода по действующим веществам. Полученный сухой экстракт смешивают с 0,678 кг молочного сахара и 0,499 кг картофельного крахмала, полученную массу увлажняют 0,06 кг раствора метилцеллюлозы и сушат при температуре 40^oC. Высушенную массу гранулируют, опудривают 0,020 кг стеарата магния и готовую таблеточную массу прессуют. Получают 1,89 кг таблеток сухого экстракта эхинацеи пурпурной (эстифана) по 0,2 г.

Пример 2
10 кг измельченного до размера частиц, проходящих через сито с диаметром отверстий 3 мм, сырья травы эхинацеи пурпурной заливают 200 л 26% этилового спирта, экстрагируют 2 часа при постоянном перемешивании при температуре 55-60^oC, сливают первый экстракт в количестве 154 л и заливают сырье свежей порцией экстрагента в количестве 154 л. Экстракцию повторяют в тех же условиях, сливают 148 л экстракта, объединяют его с первой порцией и упаривают в вакуум-выпарном аппарате до объема около 9 л при температуре 55-60^oC. Сырье заливают свежей порцией экстрагента объемом 148 л, проводят экстракцию в тех же условиях и используют слитый экстракт для подачи на новую порцию сырья. После упаривания полученный концентрат подают на сепаратор и затем на установку для распылительной сушки, имеющую температуру на входе и выходе соответственно 180 и 80^oC, скорость подачи 2,8 л/час. Полученный продукт в количестве 2,345 кг (98% от содержания экстрактивных веществ в исходном сырье) содержит 7,43% суммы ПОК, что соответствует 78% выхода действующих веществ. К полученному сухому экстракту добавляют 1,89 кг молочного сахара и 1,39 кг картофельного крахмала, тщательно перемешивают и увлажняют полученную смесь 0,166 кг раствора метилцеллюлозы, сушат при температуре 40^oC, гранулируют и опудривают 0,022 кг стеарата кальция. Готовую таблеточную массу прессуют и получают 5,27 кг таблеток эстифана по 0,2 г.

Пример 3
10 кг измельченного до размера частиц, проходящих через сито с диаметром отверстий 3 мм, сырья травы эхинацеи пурпурной заливают 200 л экстрагента, состоящего из 154 л третьего экстракта из примера 2 (смотри выше) и 46 л 24% этилового спирта, и проводят экстракцию, концентрирование и сепарирование концентрата, как описано в Примере 2. Полученный концентрат подают на установку для распылительной сушки с температурой на входе и выходе соответственно 200 и 90^oC, скорость подачи 3,4 л/час. Полученный продукт в количестве 2,354 кг (99% от содержания экстрактивных веществ в исходном сырье) содержит 7,35% суммы ПОК, что соответствует 77% выхода действующих веществ. Полученный сухой экстракт смешивают с 1,89 кг молочного сахара и 1,39 кг картофельного крахмала. Тщательно перемешанную смесь увлажняют 0,167 кг раствора метилцеллюлозы, сушат при температуре 40^oC, гранулируют, опудривают 0,022 кг стеарата магния и прессуют. Получают 5,29 кг таблеток эстифана по 0,2 г.

Фармакологическое изучение продукта, полученного по заявленному способу, показало, что он обладает иммуностимулирующей активностью. Клинические испытания препарата эстифан (таблетки по 0,2 г) были проведены в отделе "Иммунодефицитов взрослых" Института Иммунологии МЗ РФ на 60 больных с хроническими неспецифическими заболеваниями органов дыхания такими, как пневмонии, бронхиты (в дозах по 1-2 таблетки 3 раза в день, курс 10-20 дней) и ЛОР-органов (ларингиты, тонзиллиты - в дозах по 1 таблетке 1-3 раза в день, курс 10-20 дней). В результате исследований было установлено, что эстифан хорошо переносится больными, способствует выраженной положительной динамике инструментальных и клинических показателей у 100% больных, повышает исходно сниженные значения показателей гуморального и клеточного иммунитета. Отмечено, что наиболее выраженная положительная динамика показателей клеточного иммунитета выявляется у больных в фазе обострения бронхолегочного процесса. Установлено достоверное увеличение под влиянием эстифана количества Т-хелперов, что свидетельствует о стимулирующем влиянии препарата на противоинфекционный иммунитет.

Препарат разрешен к применению в медицинской практике приказом МЗ РФ N 229 от 26.10.94 г. в качестве иммуностимулирующего средства для лечения и профилактики заболеваний, связанных с иммунодефицитными состояниями, при хронических рецидивирующих заболеваниях воспалительного характера различной этиологии (хронические бронхиты, пневмонии, заболевания ЛОР-органов и др.). Эстифан оказывает хорошее терапевтическое действие в случаях недостаточной эффективности антибактериальной и противовоспалительной терапии, при лейкопении, иммунодепрессиях, обусловленных воздействием ионизирующего излучения, применением цитостатиков, лучевой терапии и т.п.

Источники
1. Заявка ФРГ N 3744570 от 30.12.1987 г. опубл. 13.07.1989 г
2.Р.Вагнер, Х.Бауер, Эхинацея. Справочник для врачей, аптекарей и научных работников, Научное издательское общество. Штутгарт, 1990 г.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности. Предложено лекарственное средство иммуностимулирующего действия эстифан - сухой экстракт из травы эхинацеи пурпурной и способ его получения в форме таблеток. Эстифан оказывает хорошее терапевтическое действие в случаях недостаточной эффективности антибактериальной и противовоспалительной терапии. 2 с.п. ф-лы.

1. Иммуностимулирующее средство из эхинацеи пурпурной, содержащее активное вещество и физиологически приемлемые наполнители, отличающееся тем, что оно представляет собой таблетированную форму и содержит в качестве активного вещества эстифан, а в качестве физиологически приемлемых наполнителей лактозу, крахмал картофельный, метилцеллюлозу, стеарат кальция или магния при следующем соотношении компонентов, % по массе:
Эстифан - 25-60
Лактоза - 14-49
Крахмал картофельный - 23-27
Метилцеллюлоза - 0,1-0,2
Стеарат кальция или магния - 0,3-0,5
2. Способ получения иммуностимулирующего средства из травы эхинацеи пурпурной путем экстракции измельченного сырья водно-спиртовой смесью с последующим концентрированием экстракта, отличающийся тем, что измельченную траву эхинацеи пурпурной 3 раза экстрагируют водным спиртом, извлечение упаривают под вакуумом, водный концентрат сепарируют, подвергают распылительной сушке, целевой продукт, полученный в виде порошка смешивают с лактозой и крахмалом, полученную массу увлажняют раствором метилцеллюлозы, сушат при 35 - 45^oC, гранулируют и опудривают стеаратом магния или кальция с последующим таблетированием.