СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОПИРИДИНА Советский патент 1974 года по МПК C07D213/72 C07D405/12 

Изобретение отиосится к получению физиологически активных соединений, которые могут иайти применение в фармацевтической практике. Использование реакции восстановления нитрогруппы 3-нитропиридина и реакции взаимодействия ароматических аминов с ацилирующими агентами, например этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, дикетеном, ацетилхлоридом, дало возможность получить новые соединения с высокой биологической активностью, а также терапевтически приемлемые соли.

Предлагаемый способ получения нроизводиых амииопиридина общей формулы

ffHKc,

где RI и R2 одинаковые или различные и представляют водород, низший алкил, алкоксил или галоид;

Кз - водород, низший алкил, фенил;

R4 - водород, аминогруппа, алкиламиногруппа;

Rs - карбалкоксигруппа, алифатическая ацилгрупиа, которая может быть замещена оксогруппой;

X - кислород, метилен-, этилен-, оксиметиленгруппа,

или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

ми.;

RV

R,

Иг

N Т1.

где RI-R4 и X имеют указанные значения,

восстанавливают водородом и полученную при этом реакционную массу подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом, напримео этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты дикетеном. аци.лхлорндом, с последующим выделением целевого продукта или переведением его в соль известным способом.

Восстановление нитрогруппы до аминогруппы может быть осуществлено известными способами, например водородом в момент выделения каталитическим гидрированием.

Пример 1. 2-Амино-3-карбэтоксиамицо-6 инданил-(1)-амиио -пнридии-гидрохлорид.

21 г 2-ам11НО-3-нитро-6- индаиил-(1)-амино -пиридина гидрируют с 15 г никеля Ренея и 30 г сульфата магния в 5000 мл диоксаиа при температуре 50°С и давлении 40 ат. Гидрироваппы; раствор освобождаю от ката.Л затора и осушителя и смешивают с 1о,о г этилового эфира хлормуравьииой кислоты при перел1ешивании. Добавляют примерно 100 мл эфира. Вещество начинает кристаллизоваться через несколько минут. Оно перекристаллизовываетси из этанола. Т. нл. 1й7-189 0; вы.ход 12 г. П р и м е р 2. 2-Амино-3-карбоэтоксиамино-6 5,7-диметил-инданил-(1) - амиао - пиридннгидрохлорид. 36 г 2-амино-3-нитро-б- 5,7-диметил-инданил-(1)-амино -пиридина гидрируют с 15 г никеля Ренея и 50 г сульфата магния в 200мл диоксана при темнературе и при давлении 40 ат. Гидрированный раствор обрабатывают в дальнейшем в соответствии с ирнмером 1. Кристаллический продукт кристаллизуют нз изопропанола. Т. пл. 170-i7i°C; выход 30 г. Пример 3. 2-Амнно-З- (З-оксо-бутириламино),7-диметил-индаиил-(1)-амино - пиридин-малеат. 36 г 2-амино-3-нитро-6- 5,7-днметил-инданил-(1)-амино -пиридина гидрируют с 15 г никеля Ренея и 50 г сульфата магния в 200 мл диоксана при те.мнературе 50°С и давлении 40 ат. Гидрированный раствор смешивают при перемешивании с 10 мл свежедистиллированного дикетена. По окончании слабой экзотермической реакции добавляют раствор 15 г малеиновой кислоты в 100 мл диоксана и 100 мл эфира. Во время нрнвнвки продукт кристаллизуется в чистом виде. Т. пл. 135-140С; выход продукта 16 г. Пример 4. 2-Амино-З-карбэтоксиамнно6- 2-фенил-инданил-(1)-амино -нирндин - гидрохлорид. 20 г 2-амино-3-нитро-6- 2-феиил-инданил(1)-амино -пиридина гидрируют с 15 г никеля и 30 г сульфата магния в 450 мл дноксана нри температуре и давлении 40 ат. Гидрированный раствор обрабатывают по примеру 1. После смешивания добавляю г бензин до получения мутного раствора. Веш,сство кристаллизуется во время прививки и кристаллизуется из этанола. Т. пл. 175-177 0; выход продукта 14,5 г. Пример 5. 2-Амино-3-карбэтоксиамино-6 5-метокси-ииданил-(1)-амино -пиридин - гидрохлорид. 28,5 г 2-амино-3-нитро-6- 5-метокси-инданил-(1)-амино -пиридина гидрируют в соответствии с примером I и отфильтрованный от осадка раствор смешнвают с 10,4 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После этсасывания кристаллизуют из этанола. Выход 30 г; т. пл. 160-162°С. При м ер 6. 2-Амино-3-карбэтоксиамнно-6 5-фтор-инданнл-(1)-амнно -нирндии - гидроклорид. 14 г 2-амино-3-нитро-6- 5-фтор-инданил-(1)iMHHoJ-пиридина гидрируют по примеру 1 и ;мешивают освобожденный от катализатора )аствор с 5,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через один час смешивают с эфиром до получения мутного раствора, после чего вегцество выкристаллизовывается и ьерекристаллизовывается из этанола. Выход продукта 12 г; т. пл. . llpii.viep /. 2-Амнно-3-карбэтоксиа.мино-С 3-мег 1л-И11даи11л-(1)-ами 1о -ниридин - малонат. 30 г 2-амино-3-нитро-6- 3-метил-инданил(1)-амино -пиридина гидрируют по примеру 1 и освобожденный от катализатора раствор с.мешивают с И мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Продукт реакции выпадает в виде сиропообразиого гидрохлорида с эфиром. Его растворяют в небольшом количестве .метанола, нодш,елачивают водным раствором аммиака, экстрагируют основание эфиром и промывают экстракт водой. Просушенный раствор эфира перемешивают медленно с раствором из 10 г малоновой кислоты в небольшом количества диоксана, после чего выкристаллизовывают малонат. Он перекристаллизовывается из небольшого количества метанола. Т. пл. 180-18ГС; выход продукта 12,4 г. П р н м е р 8. 2-Амиио-3-карбоэтоксиамино-6 тетралил-(I)-амино -пнридин-гидрохлорид. ЗУ г 2-амино-3-нитро-6- тетралил-(1)-амино -ниридина гидрируют по примеру 1. Отфильтрованный выпавший раствор смешивают с 11,2 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а через час - с эфиром до получения мутного раствора. Вещество кристаллизуется в результате трения и перекристаллизовывается из воды. Выход продукта 20 г; т. пл. 167-169°С. Пример 9. 2-Амино-3-карбэтоксиамино-6 5-метокси-тетралил-(1)-а.мино - пиридин-малеат. 50 г 2-амино-3-нитро-6- 5-метокси-тетралил(I)-амино -ниридина гидрируют по примеру 1 и смешивают отфильтрованный выпавший раствор с 17 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Благодаря добавлению эфира и бензина выпадает продукт реакции в виде сиропа. Этот продукт растворяют в небольшом количестве метанола, подщелачивают водным раствором аммиака, смешивают с эфиром. Раствор эфира промывают несколько раз водой, просушивают, затем медленно добавляют к раствору из 20 г малеиновой кислоты в 100мл диоксана. Соль кристаллизуется и перекриС1аллизовывается из этанола. Выход нродукта 32 г; т. пл. 146°С. Примерю. 2-АлИно-3-карбэтоксиамино-6 хроманил- (4) -амино -пиридин-гидрохлорид. 10,5 г 2-амино-3-нитро-6- хроманил-(4)-амино -пиридина гидрируют в 200 мл диоксана но примеру 1. Отфильтрованный раствор смешивают с 4 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а через час - с эфиром до получения мутного раствора. При размельчении выкристаллизовывается продукт реакции и нерекрисчаллизовывается из этанола. Т. пл. выход продукта 10 г.

Пример II. 2-Лмино-З-кярбэтоксиаминоЯ- 5-хлор-инданил-(1)-амино - пиридин - гидрохлорид.

20 г 2-амиио-3-нитро-6- 5-хлор-индаиид-(1)амино -пиридина гидрируют в 300 мл лиоксача с добавлением 20 г сульфата магния с 10 г чикеля Ренея при температуре 50°С и давлении 50 ат.

Отфильтрованный гиарированный раствор смешивают затем с 7 мл этнлового эфиря хлормуравьиной кислоты. Выпавший продукт реакции отсасывают через 30 мии и перекристаллизовывают из этанола.

Выход продукта 5 г; т. пл. 210°С.

Пример 12. 2-Амино-3-капбэтоксиамино-6 3,5,7-триметил-инданил-(1)-амино - пиридинмалонат.

16 г 2-амино-3-нитро-6- 3,5,7-триметил-инданил(1)-амино -пиридина гидрируют по примеру И и гидрированный раствор смешивают с 6 мл этилового эфира хлормуравьииой кислоты. Благодаря добавлению эфира выпадает продукт реакции в виде сиропа, его растворяют в небольшом количестве метанола, смешивают с избыточным водным раствором аммиака и основание экстрагируют. Раствор эфира, промытый водой и просушенный, добавляют цри перемешивании к раствору б г малоновой кислоты в небольшом количестве диоксана, после чего малопат выкристаллизовывается. Отфильтрованная соль является аналитически чистой. Выход продукта 11 г; т. пл. 150-152°С.

Пример 13. 2-Амино-3-карбэтоксиамино-6 2,3-дигидро-кумаронил-(3)-амино1 - пиридингидрохлорид.

18,5 г 2-амино-3-нитро-б- 2,3-дигидро-кумаронил-(3)-амино -пиридина гидрируют каталитически по примеру 11. Гидрировапный раствор смешивают с 7,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через час отсасывают кристаллический продукт реакиии и перекристаллизовывают из этанола.

Выход продукта 16 г; т. пл. 193°С.

Пример 14. 2-Амино-З-карбоэтоксиамино6- 5,7-диметил-хроматил-(4) - амино - пиридин-малонат.

10 г 2-амино-3-нитро-6- 5,7-диметил-хроматил-(4)-амипо -пиридина гидрируют в 300 мл диоксана по примеру И. Гидрированный раствор смешивают с 3,5 мл этилового эфиоа хлормуравьиной кислоты. Диоксан осторожно отсасывают в условиях вакуума, из остатка водным раствором аммиака освобождают основание и смешивают с эфиром. К просушенному раствору эфира добавляют раствор 3 г малоновой кислоты в эфире, после его сопь выпадает в виде сиропа. Из пепвииюго нюлочиого раствора кристаллизуется после длительного выдерживания чистьч ; малонат.

Выхт продукта 2 г; т. пл. 150°С.

Пример 15. 2-Амино-З-карбоэтоксиамино6-Г6,8-диметил-тетоалил-(1)-амино1 - пиридин.

17,5 г 2-амино-3-нитро-6-Г6.8-диметил-тетралил-(1)-амиио -пиридина гидрируют в присутствии катализатора по примеру 1. Профильтроваипыи Г11дркропапп- й раствор с ешивают при иереметииванти с 6 мл этилового эфира хлормуравьтпюЯ кислоты. Чепез час дистиллируют пиоксап в вакхуме до 100 мл, замещают ночным a MHaKOi и 300 мл эфира и раствор иесколько раз промывают воюй. Составную часть просушивают, фильтруют и с ешивают с бсизипол (Кр. 60-80°) до

появления помутнения. Основание кристаллизуют ири перемегаивапии. Оно перекристаллизовывается из бензолабензина. Т. пл. 160°С; пыхол ппотлкта 12 г. П р и Ле о 16. -; -мино-3-капбэтоксиамино-6ГЗ-эт л-п,7-Л15метилмтапил-(Т ) - амппо - пиритии.

23 г 2-амит10-3-нитро-6-ГЗ-этил-5,7-лиметилинлэнил- (П -амипо -пиридина гидрируют но 1. Профильтрованный гмдпировани-.й

раствор заменитют при перемешивании с 7,6 мл этилового эфира хлормуравьииой кислоты. Через час из реакциоиного раствора путем добавления эфира и бензина выпадает продукт реакции в виде сиропа. Его растворяют в пебольн1О количестве етанола, иоди1.елачивают водным раствором аммиака и смешивают с эфиром. Раствор эфира промывают несколько раз водой, просушивают, затем медленно добавляют к раствору 20 г малеииовой

кислоты в 100 ул диоксаиа. Соль кристаллизуется и перекристаллизовывается из этанола. Выход продукта 13 г; т. пл. 138-140°С.

Пример 17. 2-Амино-3-карбэтоксиамино-6f3,3,6,8-тетраметил-тетралил-(1)-амино - пиридии.

13 г 2-амитю-3-нитро-6- 3,3,6,8-тетраметилтетралил- (I) -амипо -пиридина гидрируют в присутстгии катализатора по примеру 1. Профильтрованный гидрированный раствор смешивают с 4-2 ХУЛ этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через час выпадает из реакционного раствора путем добавления эфира и бензина пролукт реактпш в виде сиропа. Его растворяют в небольшом ко.тичестве метапола, подилелачивают волным раствором аммиака и перемешивают с эфиром. Раствор эфира промывают несколько раз водой, просушивают, метленно добавляют к раствору 20 г малеииовой кислоты в 100 мл диоксаиа.

Соль кристаллизуется, а затем перекристаллизовываетсл из этанола. Выход продукта 6 г; т. пл. 146-148 С.

Пример 18. 2-Амино-3-карбэтоксиамиио-6 2.5.7-триметилчнданил-(1)-ами1ю1 - пиридии.

1.П г 2-амипо-3-питро-6- 2,5.7-триметилип-.аицл-(М-амино -пиритина -итпируют в поисутствпи клта.итзатора по прн.спу 1. Отфильтпоплппый гнл.рирог-апньп ррствоп сстпнвают с 5.5 г этнлового эфира хлормуравьиной кислоть.1. Через чяс выпадает благотаря добав.дению фтфа и бензина из пеакчионного паствора продукт рсятции в виде сиропа. Его растворяют в пеботьпюм количестве метанола, полшелачивают рознллм рас вором аммиака,

взбалтывают с эфиром. Раствор эфира не