СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17-ЦИКЛОПРОПИЛМЕТИЛ-6,14-ЭНДО-ЭТАНО-7-(2-ГИДРОКСИ-3,3-ДИМЕТИЛБУТ-2-ИЛ)ТЕТР АГИДРО-17-НОРОРИПАВИНА Российский патент 1999 года по МПК C07D489/02 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения из тебаина известного производного орипавина общей формулы

обладающего фармакологической активностью и используемого в медицине в качестве сильного обезболивающего средства с пониженным потенциалом привыкания и противошокового средства.

Известен способ получения 17-циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3- диметилбут-2-ил)тетрагидро-17-норорипавина из тебаина, заключающийся в том, что тебаин подвергают взаимодействию с акролеином с получением 6,14-эндо-этено-7-формилтетрагидротебаина, который затем обрабатывают метилмагнийиодидом, и полученный 6,14- эндо-этено-7-(1-гидрокси-1 -этил)тетрагидротебаин окисляют перманганатом калия, после чего в полученном 6,14-эндо-этено-7- ацетилтетрагидротебаине гидрируют двойную связь с получением 6,14-эндо-этано-7- ацетилтетрагидротебаина, который затем обрабатывают трет- бутилмагнийхлоридом, и полученный 6,14-эндо-этано-7-(2- гидрокси- 3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаин обрабатывают бромцианом с получением N-цианопроизводного, которое далее подвергают гидролизу с одновременным 3-О-деметилированием с помощью гидроокиси калия при 210^oC в диэтиленгликоле, и деметилированное производное обрабатывают циклопропилметилбромидом
(авт. свид. СССР N 1362734, C 07 D 489/02, опубл. 30.12.87 г.).

Недостатком указанного способа являются продолжительность процесса получения продукта, который осуществляют в 8 стадий с выделением продуктов на каждой стадии, и невысокий выход целевого продукта, составляющий не более 4,9% в расчете на исходный тебаин.

Известен способ получения 17- циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидро-17-норорипавина, взятый в качестве прототипа, согласно которому тебаин подвергают взаимодействию с метилвинилкетоном по Дильсу-Альдеру, в полученном 6,14-эндо- этено -7α- ацетилтетрагидротебаине гидрируют двойную связь на 10% плладиевом катализаторе на угле при 60^oC и давлении 45 атм в уксусной кислоте в течение 15 час с получением 6,14-эндо-этано- 7α- ацетилтетрагидротебаина, который затем алкилируют по Гриньяру с помощью трет-бутилмагнийхлорида, полученный при этом 6,14-эндо- этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаин N- деметилируют по Брауну с помощью бромциана в дихлорметане с получением 17-циано-6,14-эндо- этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидро-17- нортебаина, который затем подвергают гидролизу по цианогруппе действием гидроокиси калия при 170^oC в диэтиленгликоле, и полученный 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидро-17-нортебаин обрабатывают циклопропилкарбонилхлоридом в дихлорметане в течение 48 час в присутствии триэтиламина и восстанавливают полученный амид алюмогидридом лития. Образованный в результате 17-циклопропилметил-6,14-эндо- этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2ил)тетрагидро-17-нортебаин 7 подвергают 6-O-деметилированию с помощью гидроокиси калия при 210- 220^oC с получением целевого продукта
(патент Англии N 1136214, С 2 С, опубл. 10.06.1966 г.).

Недостатком указанного способа являются многостадийность процесса, который осуществляют в 7 стадий, необходимость использования взрывоопасных и высокотоксичных реагентов на стадии N-деметилирования и гидрирования и невысокий выход продукта, составляющий не более 5,8% в расчете на исходный тебаин.

Изобретение решает задачу упрощения процесса получения 17- циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидро-17-норорипавина за счет сокращения числа стадий, повышения его безопасности за счет использования менее взрывоопасных и токсичных реагентов и повышения выхода целевого продукта.

Поставленная задача решается тем, что 17- циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидро-17-норорипавин получают из тебаина путем взаимодействия последнего с метилвинилкетоном по Дильсу-Альдеру, гидрирования двойной связи полученного 6,14-эндо-этено -7α- ацетилтетрагидротебаина на палладиевом катализаторе на угле с последующим алкилированием полученного 6,14-эндо-этано -7α- ацетилтетрагидротебаина по Гриньяру с помощью трет- бутилмагнийхлорида и N-деметилированием по Брауну полученного 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидротебаина с образованием N-цианпроизводного 6,14- эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаина, при этом гидрирование 6,14-эндо-этено -7α- ацетилтетрагидротебаина производят в реакторе колонного типа с неподвижным слоем палладиевого катализатора на угле при 3-3,5 МПа, алкилирование 6,14-эндо- этано -7α- ацетилтетрагидротебаина проводят в присутствии эквимолярного количества трет-бутилового спирта или безводного хлорида магния, N-деметилирование 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси- 3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаина ведут экстрактом бромциана в инертном растворителе, непосредственно полученном из цианида натрия и брома, а образовавшееся N-цианопроизводное подвергают гидролизу действием гидроокиси калия, полученную реакционную массу вводят во взаимодействие с циклопропилкарбонилхлоридом в присутствии безводного карбоната калия и без выделения продукта восстанавливают алюмогидридом лития в тетрагидрофуране (см. схему, приведенную в конце описания).

Проведение стадии гидрирования в реакторе колонного типа на 4-5% палладиевом катализаторе на угле повышает производительность и безопасность процесса, а также снижает затраты за счет экономии палладия.

Алкилирование 6,14-эндо-этано -7α- ацетилтетрагидротебаина в предлагаемых условиях приводит к повышению выхода с 25% до 30-35%.

Осуществление цианирования 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси- 3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаина экстрактом бромциана в инертном растворителе вместо чистого бромциана значительно снижает взрывоопасность и токсичность процесса.

Упрощение процесса получения конечного продукта достигается за счет усовершенствованной стадии преобразования 17-циано-6,14-эндо- этано-7-(2-окси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидро-17-нортебаина в целевой продукт, которую осуществляют без выделения промежуточных продуктов.

Общий выход целевого продукта, исходя из тебаина, составляет по предлагаемому способу не менее 20,4%.

Пример 1. 6,14-эндо-Этено -7α- ацетилтетрагидротебаин (II). Смесь, состоящую из 100,00 г тебаина (I) и 300 мл метилвинилкетона, кипятят с обратным холодильником на масляной бане (температура бани 100^oC) в течение 1 часа. Избыток метилвинилкетона отгоняют. Вязкий остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 115,71 г (94,9%) продукта II с т.пл. 122^oC. Лит. данные: т. пл. 120^oC.

Пример 2. (6,14-эндо-Этано -7α- ацетилтетрагидротебаин (III).

Гидрирование 6,14-эндo-этeнo -7α- aцeтилтeтpaгидpoтeбaинa (II) проводят в реакторе колонного типа (2000 х 40 мм) с неподвижным слоем катализатора марки ИК53-1 (4-5% Pd на угле) при 60-65^oC. В реакторе создают давление водорода 3 - 3,5 МПа (30-35 кгс/см²) и при помощи плунжерного насоса подают в него 20% раствор II в уксусной кислоте со скоростью 0,09-0,11 л/час. Конверсия при этих условиях составляет более 98%. Через каждые 2 часа проводят анализ катализата. При снижении конверсии до 97% проводят замену катализатора. Катализат в количестве 20 л упаривают в вакууме, остаток растворяют в 3,0 л воды и добавляют 25%-ный раствор аммиака до pH 9-10. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2-2,5 л воды, высушивают при 40-50^oC в течение 24 часов, перекристаллизовывают из этанола. Получают продукт III с т. пл. 135-136^oC. Лит. данные: т. пл. 134^oC.

Пример 3. 6,14-эндо-Этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидротебаин (IV).

К раствору трет-бутилмагнийхлорида, полученному из 1,07 г магния и 4,11 г трет-бутилхлорида в смеси диэтиловый эфир/бензол, добавляют 0,82 г трет-бутилового спирта. После перемешивания в течение 40 мин к смеси добавляют раствор 4,23 г 6,14-эндо-этано -7α- ацетилтетрагидротебаина (III) в бензоле. Смесь кипятят при перемешивании в течение 3 ч, после чего охлаждают и обрабатывают 40 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют эфиром (3х70 мл). Органические растворы объединяют, высушивают безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,71 г (35%) IV с т. пл. 188^oC. Лит. данные: т. пл. 188^oC.

Пример 4. 6,14-эндо-Этано-7-(2-окси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаин (IV).

К раствору трет-бутилмагнийхлорида, полученному из 1,07 г магния и 4,11 г трет-бутилхлорида в смеси диэтиловый эфир/бензол, добавляют 1,26 г MgCl₂. После перемешивания в течение 40 мин к смеси добавляют раствор 5,00 г 6,14-эндо-этано- 7α- ацетилтетрагидротебаина (III) в бензоле. Смесь кипятят при перемешивании в течение 3 ч и после процедуры выделения, описанной в примере 3, получают 1,67 г (29%) IV.

Пример 5. 17-Циано-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут- 2-ил)тетрагидро-17-нортебаин (V).

К смеси 102,0 г брома и 40 мл воды, охлажденной до 10-15^oC, прибавляют по каплям раствор 31,2 г цианистого натрия в 480 мл воды до полного обесцвечивания брома. К смеси добавляют 300 мл хлороформа. Хлороформный слой отделяют, высушивают безводным сульфатом натрия и растворяют в нем 200,0 г 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2- ил)тетрагидротебаина (IV). Через 40 ч смесь промывают раствором 24 мл HCl (конц.) в 300 мл воды, водой (5х200 мл) и высушивают безводным сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют. После перекристаллизации из этанола получают 191,7 г (93,5%) V с т.пл. 207-208^oC. Лит. данные: т. пл. 206-207^oC.

Пример 6. 17-Циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3- диметилбут-2-ил)тетрагидро-17-норорипавин (VIII).

Смесь 250 мл диэтиленгликоля и 70,0 г КОН нагревают на масляной бане до 140^oC, перемешивают при этой температуре до полного растворения КОН, добавляют 45,0 г 17-циано-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3- диметилбут-2-ил)тетрагидро-17-нортебаина (V) и кипятят в течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждают, обрабатывают 900 мл насыщенного водного раствора NH₄Cl и 100 мл хлороформа. Органический слой отделяют, водный экстрагируют хлороформом (3х150 мл). Органические растворы объединяют, высушивают над K₂CO₃, фильтруют и упаривают до объема 400 мл. К этому раствору добавляют 50,0 г прокаленного K₂CO₃ и 17,25 г циклопропилкарбонилхлорида и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают 10%-ной HCl до полного растворения K₂CO₃. Органический слой отделяют и упаривают досуха. Остаток растворяют в 200 мл ТГФ и добавляют по каплям при перемешивании к 12,0 г LiAlH₄ в 400 мл ТГФ. После добавления всего раствора реакционную смесь кипятят еще в течение 1,5 ч, охлаждают и при охлаждении холодной водой обрабатывают добавлением по каплям 300 мл насыщенного водного раствора NH₄Cl и экстрагируют эфиром (2х250 мл, затем 2х150 мл). Экстракты объединяют, высушивают над безводным Na₂SO₄, фильтруют и упаривают досуха. После перекристаллизации остатка из смеси бензол/гексан получают 32,4 г (70%) VIII с т.пл. 209^oC. Лит. данные: т. пл. 209^oC.

Способ получения 17-циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидро-17-норорипавина включает взаимодействие тебаина с метилвинилкетоном по Дильсу-Альдеру, гидрирование двойной связи полученного 6,14-эндо-этено-7α-ацетилтетрагидротебаина в реакторе колоночного типа с неподвижным слоем палладиевого катализатора на угле при 3 - 3,5 МПа и повышенной температуре с последующим алкилированием полученного 6,14-эндо-этано-7α-ацетилтетрагидротебаина по Гриньяру с помощью третбутилмагнийхлорида в присутствии эквимолярного количества третбутилового спирта или безводного хлорида магния, N-деметилирование по Брауну полученного 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаина ведут экстрактом бромциана, непосредственно полученным из цинида натрия и брома, а образовавшееся N-цианопроизводное гидролизуют гидроксидом калия и вводят во взаимодействие с циклопропилкарбонилхлоридом в присутствии безводного карбоната калия и без выделения продукта восстанавливают литийалюмогидридом в ТГФ. Достигается упрощение синтеза целевого соединения за счет сокращения числа стадий, повышена безопасность за счет использования менее взрывоопасных и токсичных реагентов.

Способ получения 17-циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидро-17-норорипавина из тебаина путем взаимодействия последнего с метивинилкетоном по Дильсу-Альдеру, гидрирования двойной связи полученного 6,14-эндо-этено-7α-ацетилтетрагидротебаина на палладиевом катализаторе на угле при повышенных температуре и давлении с последующим алкилированием полученного 6,14-эндо-этано-7α- ацетилтетрагидротебаина по Гриньяру с помощью трет-бутидмагнийхлорида и N-деметилированием по Брауну полученного 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметил-бут-2-ил)тетрагидротебаина с образованием N-цианпроизводного 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметил-бут-2-ил)тетрагидротебаина, отличающийся тем, что гидрирование 6,14-эндо-этено-7α-ацетилтетрагидротебаина производят в реакторе колонного типа с неподвижным слоем палладиевого катализатора на угле при 3-3,5 МПа, алкилирование 6,14-эндо-этано-7α-ацетилтетрагидротебаина проводят в присутствии эквимолярного количества трет-бутилового спирта или безводного хлорида магния, N-деметилирование 6,14-эндоэтано-7-(2-окси-3,3-диметилбут-2-ил)тетрагидротебаина ведут экстрактом бромциана в инертном растворителе, непосредственно полученным из цианида натрия и брома, а образовавшееся N-цианопроизводное подвергают гидролизу действием гидроокиси калия, полученную реакционную массу вводят в взаимодействие с циклопропилкарбонилхлоридом в присутствии безводного карбоната калия и без выделения продукта восстанавливают литийалюмогидридом в тетрагидрофуране.