Способ получения N-циклопропилметил-6,14-эндоэтано-7-(2-окси-2-метил-2-трет-бутил)тетрагидронорорипавина Советский патент 1987 года по МПК C07D489/02 

1 13 Изобретение относится к усовершенствованному способу получения известного производного орипавина, именно N-циклопропилметил-б,14-эндоэтано-7- (2-окси-2-метил-2-третбутил)тетрагид- ронорорипавина общей формулы

1ЯСН2-

где t-Bu - третбутил, обладающего фармакологической активностью, в частности способностью воздействовать на центральную нервную систему.

Цель изобретения - упрощение процесса за счет использования в качест не исходного вещества более доступного, чем метилвинилкетон акролеина с получением более чистых промежуточны продуктов.

Пример 1. 6,14-Эндоэтено-7формил-тетрагидротебаин.

Смесь, состоящую из тебаина в количестве 6 г и акролеина в количестве 20 мл, в бензоле (25 мл) подвергают дефлегмированию в водяной бане в течение 12л. Затем растворитель и непрореагировавший акролеин удаляют дистилляцией. Полученный в результате твердый материал несколь- промывают гексаном. Образовав

ко раз

шийся аддукт отделяют от тебаина путем рекристаллизации из этанола. В результате бьш получен аддукт тебаи- .на-акролеина, в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, характеризуемого температурой точки плавления, равной 109°С, в количестве 6 г (85%- от теоретическог выхода) М:367, М 367.

Пример 2. 6,14-Эндoэтeнo-7- (2-oкcи-2-мeтшI)тeтpaгидpoтeбaин. Раствор метилмагнийиодида был получе из магния в количестве 38,1 г в том эфире в количестве 300 мл и метил- иодида в количестве 1,94 г в простом эфире (200 мл) и бензоле (20 мл). Полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию в течение 2 ч, а затем добавляют к перемешиваемой смеси в течение 1 ч, 6,14-эндоэтено- 7-формилтетрагидротебаин в количестве 100 г в бензоле (500 мл). После отстаивания в течение ночи полученну таким образом смесь добавляют к насы

1Г

20

щенному водному раствору хлорида аммония в количестве 5 л. Органический слой отделяют, а водный слой да- 5 лее подвергают экстрагированию с помощью простого эфира. После удаления растворителя бьшо получено 40 г целевого продукта. В результате простой ре1 :ристаллизации из метанола был 0 получен продукт, указанный в заголовке, характеризуемый температурой точки плавления, равный 140 С, М:397,47; , М 298,5.

Пример 3. 6,14-зндоэтено-7- (2-окси-2-метил)тетрагидротебаин в количестве 10 г подвергают растворению в 160 мл ацетона. Далее осуществляют добавление порциями при переме- шивании и при комнатной температуре перманганата калия, общее количество которого составляет 7,93 г. Каждое последующее количество перманганата калия добавляют только после того, как ранее добавленное количество пер- 25 манганата было израсходовано. Перемешивание производят в течение 6 ч,, .после чего добавление перманганата калия прекращают.

Полученную таким образом реакцион

30 ную смесь отфильтровывают от МпО и

тщательно промывают горячим ацетоном. Растворитель далее удаляют с помощью водяной бани и в результате получают 9 г целевого продукта (95% от теоре- g тического выхода), а температура точки плавления равна 120 С, М: 381.47;

,5.

Пример 4. 6,14-эндоэтано-7- адетилтетрагидротебаин в количестве

0 25 г в этаноле (500 мл) подвергают перемешиванию с 10%-ным палладиевым катализатором в количестве 2,5 г в атмосфере азота при давлении 85 фунт/ /КЗ-дюйм (т.е. 5,976 кг/см-кв) при

5 в течение 10-12 ч. Полученный таким образом раствор отфильтровывают от катализатора и выпаривают. Остаток подвергают рекристаллизации из метанола с получением в результате целевого продукта в количестве 20 г, ха- рактеризуемого температурой точки плавления, равНой 134°С. М.: 383; М- 383.

Пример 5. 6,14-Эндоэтаноc 7-(2-окси-2-метш1-2-третбутил)тетрагидротебаин. 10,0 г 6,14-эндoэтaнo- 7-aцeтилтeтpaгидpoтeбaинa, растворенного В 500 мл бензола, добавляют по каплям к раствору третбутилмагний0

хлорида, получе{1ному из 85 г магния, 275 г третбутилхлорида и 1 л безводного простого эфира. Полученную таким образом, реакционную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 8 ч и далее разлагают при охлаждении с помощью насьщенного раствора хлорида аммония. Слой простого эфира отделяют, сушат с помощью сульфата магния и выпаривают с получением в результате остатка, в количестве 16 г, представляющего собой 6,14-эндоэтано-7-(2-окси-2-ме- тил-2-третбутил)тетрагидротебаина, характеризуемого температурой точки плавления, равной 180-189°С.

Пример 6. N-Циано-б,14-андо- этано-7-(2-окси-2-метил-2-третбутил) тетрагидротебаин. Продукт, полученный как было указано в примере 5, в количестве 50 г подвергают растворению в 250 мл хлороформа. К полученной смеси добавляют бромидциан в количестве 30 г, и затем смесь подвергают

дефлегмированию в течение 8 ч. Далее хлороформ выпаривают, и остаток подвергают рекристаллизации из альфа- этокси этанола, с получением в результате N-цианонор-соединения, указанно- го в заглавии примера в количестве 38 г.

характеризуемого точкой плавления, равной 205 С.

Пример 7. 6,14-Эндоэтано-7- (2-окси-2-метил-2-третбутил)тетра - гидронорорипавин. Продукт, полученный как было указано в примере 5, в количестве 50 г подвергают растворению в 250 мл хлор оформа. Далее к этой смеси добавляют 30 г цианбромида, и полученную таким образом смесь подвергают дефлегмированию в течение В ч. Хлороформ выпаривают, и остаток подвергают рекристаллизации из альфа- этокси этанола. Б результате было получено N-циано-нор-соединение в количестве 38 г, характеризуемое температурой точки плавления, равной 205°С, которое затем добавляют к интенсивно перемешиваемой смеси, состоящей из 30 г гидроокиси калия в 300м диэтиленгликоля при 210°С. Полученную таким образом реакционную смесь выдерживают при 210°С в течение 8 ч. Далее эту реакционную смесь разлагают путем десятикратного ее разбавления (по объемам) холодной водой. Выпавший в осадок твердый материал отфильтровывают, промывают водой и

сушат.В результате был получен целевой продукт в количестве 12 г, характеризующийся температурой точки плавле- ния, равной 1б2-169°С.

I

Пример 8. N-Циклопропилметил-6,14-зндоэтан-7-(2-окси-2-метил- 2-третбутил)тетрагидронорорипавин.

6,14-Эндоэтано -7-(2-окси-2-метил-2- третбутил)тетрагидронорорипавин в количестве 4 г подвергают растворению в диметилфорамиде (150 мл) и далее производят добавление 8 г безводного

карбоната калия. Затем производят добавление по каплям циклопропилметил бромида в количестве 7,5 г. Температуру реакции медленно повышают до 80°С. Процесс нагревания при 80°С

при перемешивании продолжают в течение 4 ч. Далее под вакуумом производят выпаривание диметилформамида, затем добавляют воду и полученный продукт экстрагируют простым эфиром.

В результате выпаривания раствора

получают 2,5 г вышеуказанного продукта, характеризуемого температурой

точки плавления, равной 209 С.

Формула изобретения

Способ получения N-циклопропил- метил-6,14-эндоэтано-7-(2-окси-2-ме-. тил-2-третбутил)тетрагидронорорипавина из тебаина, включающий алкилиро- вание по Гриньяру с помощью алкил- магнийгалогенида, гидрирование двойной связи на палладиевом катализаторе на угле, деметилирование едким

кали при нагревании и цианирование с

пймощью бромциана, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, тебаин подвергают взаимодействию с акролеином с получением

6,14-эндоэтено-7-формилтетрагидроте- баина, который затем обрабатывают метилмагнийиодидом и полученный d;14-эндоэтено-7-(2-окси-2-метш1)- тетрагидротебаин окисляют пермангана- том калия, после чего в полученном 6,14-эндоэтено-7-ацетил-тетрагидро- . тебаине гидрируют двойную связь с получением 6,14-эндоэтано-7-ацетил- тетрагидротебаина, который затем обрабатывают третбутилмагнийхлоридом, и полученный 6,14-эндоэтано-7-(2-ок- си-2-метил-2-трет-бутил)-тетрагидротебаин обрабатывают бромцианом с по . 13627346

лучением N-цйанопроизводного, который лия при 210°С в диэтиленгликоле, и далее без выделения подвергают деме- диметилирочанное производное обраба- тилированию с помощью гидроокиси ка- тывают циклопропилметилбромидом.

Изобретение касается производного орипавина, в частности N-цикло- пропилметил-6,14-эндоэтано-7- 2-окси- 2-метил-2-третбутшт тетрагидроноро- рипавина (ГНИ), который используется в медицине для воздействия на центральную нервную систему. Для упрощения процесса получение ГНП ведут из тебаина и акролеина с получением 6,14-эндоэтено-7-формил-тетрагидро- тебаина. Последний обрабатывают последовательно метилмагнийиодидом (ал- килирование), КМпО (окисление), водородом на Pd/C-катализаторе (восстановление) , третбутипмагнийхлоридом (алкилирование), бромцианом (цианирование), КОН при 210 С в среде диэти- ленгликоля (деметилирование), цикло- пропилметилбромидом (алкилирование), Упрощение процесса достигается за счет доступности исходного сырья и получения чистых промежуточных про- дуктов. i (Л