СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6,14-ЭНДОЭТЕНО- ИЛИ 6,14-ЭНДОЭТАНО- 7α -(1-ГИДРОКСИ-1-МЕТИЛ-1-АЛКИЛ С-С МЕТИЛ) ТЕТРАГИДРОТЕБАИНОВ Советский патент 1996 года по МПК C07D489/02 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 6,14-эндоэтено- (I) или 6,14-эндоэтано-7α-(1-гидрокси-1-метил-1-алкилметил)тетрагидротебаинов (II), которые могут быть использованы в качестве обезболивающих средств, а также в качестве промежуточных продуктов для синтеза N-циклопропилметил-6,14-эндоэтано-7α-(1-гидрокси-1-метил1-алкилметил)тетрагидронорорипавинов, в частности N-циклопропилметил-6,14-эндоэтано-7α-(2-гидрокси-2-пропил) тетрагидронорорипавина (дипренорфина) сильного антагониста опиатов и N-циклопропилметил-6,14-эндоэтано-7α-(2-гидрокси-3,3-диметил-2- бутил)тетрагидронорорипавина (бупренорфина) (III, R t-Bu) эффективного обезболивающего средства с низким потенциалом привыкания.

Цель изобретения повышение выхода 6,14-эндоэтено- (I) и 6,14-эндоэтано-7α-(1-гидрокси-1-метил-1-алкилметил)тетрагидротебаинов (II).

Поставленная цель достигается взаимодействием 6,14-эндоэтено- или 6,14-эндоэтано-7α-ацетилтетрагидротебаина с избытком соответствующего алкилмагнийгалогенида в присутствии 0,5-1,5 мольного количества трет-бутилата калия по отношению к исходному продукту в инертном органическом растворителе.

П р и м е р 1. Получение 4,16-эндоэтано-7α-(2-гидрокси-3,3-диметил-2-бутил)тетрагидротебаина (II, R t-Bu).

К реактиву Гриньяра, полученному из 2,2 г (0,09 моль) магния и 10,0 мл (0,09 моль) трет-бутилхлорида в 25 мл эфира и 15 мл бензола, прибавляют при перемешивании 3,0 г (0,026 моль) трет-бутилата калия в 5 мл бензола и 10,0 г (0,026 моль) 6,14-эндоэтано-7α-ацетилтетрагидротебаина (V) в 40 мл бензола. Реакционную смесь кипятят 2,5 ч, охлаждают, разлагают насыщенным раствором хлористого аммония, экстрагируют эфиром (2х50 мл). Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄, отгоняют растворители и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 9,2 г (80%) продукта II (R t-Bu) с т.пл. 188-191^oС, по лит. данным т.пл. 188^oС.

Выходы продукта II (R t-Bu) в зависимости от использования различных мольных количеств трет-бутилата калия по отношению к исходному соединению представлены в таблице.

П р и м е р 2. Получение 6,14-эндоэтано-7α-(2-гидрокси-2-пентил)тетрагидротебаина (II, R n-Pr).

Аналогично примеру 1, используя n-Pr-MgJ в эфире вместо t-BuMgCl в эфир-бензоле, получают продукт II (R n-Pr) c выходом 83% т.пл. 186-188^oС, по лит.данным выход 23% т.пл. 185-187^oС.

П р и м е р 3. Получение 6,14-эндоэтано-7α-(2-гидрокси-2-бутил)тетрагидротебаина (II, R Et).

Аналогично примеру 1, используя EtMgJ в эфире вместо t-BuMgCl в эфир-бензоле, получают продукт II (R Et) с выходом 89% т.пл. 143-146^oС, по лит. данным выход 38% т.пл. 145,5^oС.

П р и м е р 4. Получение 6,14-эндоэтено-7α-(2-гидрокси-3,3-диметил-2-бутил)тетрагидротебаина (I, R t-Bu).

Аналогично примеру 1, используя 6,14-эндоэтено-7α-ацетилтетрагидротебаин (IV) вместо соединения V, получают продукт I (R t-Bu) с выходом 86% т.пл. 214-217^oС, по лит.данным т.пл. 216^oС.

П р и м е р 5. Получение 6,14-эндоэтено-7α-(2-гидрокси-2-пентил)тетрагидротебаина (I, R n-Pr).

Аналогично примеру 4, используя n-PrMgJ в эфире вместо t-BuMgCl в эфир-бензоле, получают продукт I (R n-Pr) с выходом 91% т.пл. 173-175^oС, по лит.данным выход 43% т.пл. 176^oС.

П р и м е р 6. Получение 6,14-эндоэтено-7α-(2-гидрокси-2-бутил)тетрагидротебаина (I, R Et).

Аналогично примеру 4, используя EtMgJ в эфире вместо t-BuMgCl в эфир-бензоле, получают продукт I (R Et) с выходом 95% т.пл. 134-135^oС, по лит. данным 132^oС.

Таким образом, способ позволяет получать целевые продукты с выходом 80-95%

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 6,14-эндоэтано- или 6,14-эндоэтано-7α-(1-гидрокси-1-метил-1-алкил С₁-C₄ метил)тетрагидротебаинов, которые могут быть использованы в качестве обезболивающих средств. Цель - повышение выхода целевых продуктов. Получение ведут реакцией 6,14-эндоэтано- или 6,14-эндоэтено-7α-ацетилтетрагидротебаина с избытком соответствующего алкилмагнийгалогенида в инертном органическом растворителе в присутствии 0,5-1,5 мольного количества трет-бутилата калия. Выход целевых продуктов 80-95%. 1 табл.

Способ получения 6,14-эндоэтено-или 6,14-эндоэтано- 7α-(1-гидрокси-1- метил-1-алкил C₁-C₄метил) тетрагидротебаинов взаимодействием 6,14-эндоэтано- или 6, 14-эндоэтено-7a-ацетилтетрагидротебаина с избытком соответствюущего алкилмагний-галогенида в инертном органическом растворителе, отличающийся тем, что, c целью повышения выхода целевых продуктов, процесс проводят в присутствии 0,5 1,5 моль тре-бутилата калия.