Изобретение относится к использованию химических соединений в области медицины и может быть использовано как геропротекторное средство при изготовлении фармакологических препаратов для профилактики преждевременного старения организма, а именно продления жизни и улучшения ее качества путем снижения количества и степени интенсивности патологий, совместимых с жизнью, характерных для пожилого и старческого возраста.
Пожилой и старческий возраст характеризуется значительным увеличением вероятности наступления смерти. Кроме того, резко увеличивается вероятность проявлений различных патологий, совместимых с жизнью, понижающих ее качество. У млекопитающих к таким патологиям относятся, в частности, потеря зрения (катаракта), ухудшение кожно-волосяного покрова (аллопеция), старческое снижение веса вследствие гибели мышечных и жировых клеток.
В последние годы в мире наблюдается значительный интерес к поиску новых препаратов и средств, направленных на решение этой проблемы.
Увеличивали продолжительность жизни в эксперименте витамины А, С. Е (Baker G.T. Effect of varios antioxidants on aging in Drosophila // Toxicol Ind. Health. - 1993 - Vol.9. - P.163-186). Однако перенасыщение организма этими витаминами может вызывать быстрое развитие гипервитаминоза и неблагоприятно влиять на функциональное состояние органов и систем.
Известны препараты, проявляющие геропротекторную и антиоксидантную активность на основе этоксихина (сантохин). Введение его в пищу увеличивало продолжительность жизни мышей линии С3Н (Comfort A., Youhotsky-Gore J., Pathmanatchan К., Effect of ethoxyquin on the longevity of C3H mice // Nature. - 1971. - Vol.229. - Р.254-255). Продолжительность жизни лабораторных животных увеличивалась также при приеме малотоксичного водорастворимого антиоксиданта - хлоргидрат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, структурного аналога витамина В6 (Обухова Л.К. Химические геропротекторы, увеличение продолжительности жизни // Усп. Химии - 1975. - T.44 - c.1914-1925.) Незначительное увеличение продолжительности жизни наблюдалось в экспериментах с 2-меркаптоэтаноламином, цистеином, центрофеноксином, бутилгидроксилтолуолом, глутатионом, 3-гидроксипиридином, молочной и глюконовой кислотами (Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продления жизни. - Л., Наука, 1988; Обухова Л.К., Эммануэль Н.М. Молекулярные механизмы замедления старения антиоксидантами // Общие проблемы биологии. / ВИНИТИ. - т.4, - с.44-80.)
Однако эти химические соединения не нашли свое применение в медицине в качестве лекарственных препаратов.
В качестве геропротекторного средства используется лекарственный препарат, содержащий новокаин, - геровитал (Машковский М.Д. Лекарственные средства - М.: Медицина, 1993, - ч.1, гл.3. - С.375). Однако иногда возможно проявление его отрицательного действия на функции сердечно-сосудистой системы, ухудшение сна, появление чувства беспокойства, боли в мышцах и суставах.
Соединениями с геропротекторными свойствами, открытыми в последние годы, являются эндогенные вещества мелатонин и N-ацетилсеротонин (NAC). Эти соединения обладают свойствами антиоксидантов и согласно одной из теорий механизма старения должны обладать геропротекторным действием (Heng-long Hu, Forsey R.J., Blades T.J., Barratt M.E.J., Parmar P., Powell J.R. Antioxidants may contribute in the fight against ageing: an in vitro model. Mechanisms of Ageing and Development 121 (2000) 217-230). И действительно, в опытах на мышах линии С57/В было показано, что мелатонин и его предшественник NAC способны увеличивать срок жизни самцов, если они его получали с возраста 2 месяцев. В то же время эти вещества были не эффективны в опытах на самках этой линии, если они получали их с возраста 12 месяцев (Oxenkrug G., Requintina P., Bachurin S. Antioxidant and Anti-Aging Activity of N-Acetylserotonin and Melatonin in the in vivo models. Ann.N.Y Acad. Sci. 2001, v.939, 190-199).
Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных геропротекторов - средств, продлевающих жизнь и улучшающих ее качество.
Поставленная задача решается применением гидрированных пиридо ([4,3-b]) индолов формулы (1) или формулы (2) в качестве средства для профилактики преждевременного старения - геропротектора млекопитающего
В случае применения соединений формулы (1) R1 выбирают из группы, содержащей СН3-, СН3СН2- или PhCH2;
R2 выбирают из группы, содержащей Н, PhCH2 или 6-СН3-3-Ру-(СН2)2-;
R3 выбирают из группы, содержащей Н, СН3- или Br- (такая формулировка означает, что комбинации этих радикалов могут быть любыми).
Указанные соединения могут представлять собой соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
Одним из соединений, которое можно применять в качестве геропротектора, может быть соединение формулы (1), в котором R' соответствует СН3-, R2-Н-, а R3 - СН3-.
Это соединение может находится в форме (±) цис-изомера
В случае применения соединений формулы (2) R1 выбирают из группы, содержащей СН3-, СН3СН2- или PhCH3-,
R2 выбирают из группы, содержащей Н-, PhCH2- или 6-СН3-3-Ру-(СН2)2-, а
R3 выбирают из группы, содержащей Н-, СН3- или Br-.
Указанные соединения представляют собой соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
Одним из соединений, которое можно применять в качестве геропротектора, может быть соединение формулы (2), в котором R1 соответствует СН3СН2- или PhCH2-, R2 соответствует Н-, а R3 - Н-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует PhCH2-, a R3 - СН3-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-СН3-3-Ру-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-CH3-3-Py-(CH2)2-, а R3 - СН3-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, а R3 - Н- или СН3-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, а R3 - Br-.
Любое из вышеуказанных соединений может применяться в качестве геропротектора для человека, в частности для предупреждения катаракты, а также, в частности, для предотвращения аллопеции.
Соединения формулы (1) и (2) являются известными соединениями, широко применяемыми в фармакологической практике. Были проведены обширные исследования ряда известных соединений, представляющих производные тетра- и гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b] индола и проявляющих широкий спектр биологической активности. В ряду 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-b] индолов были обнаружены следующие виды активности: антигистаминная (OS-DE № 1813229 от 6 декабря 1968, № 1952800 от 20 октября 1969), центрально депрессантная, противовоспалительная (USP № 3718657 от 13 декабря 1970), нейролептическая (Herbert C.A., Plattner S.S., Wehch W.N., Mol. Pharm., 1980, v.17, № I, p.38-42) и другие. Производные 2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b] индола проявляют психотропную Welch W.H., Herbert C.A., Weissman А., Кое К.В., J.Med.Chem., 1986, vol.29, № 10, р.2093-2099), антиагрессивную, антиаритмическую и другие виды активности.
На основе производных тетра- и гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b] индола выпускается несколько лекарственных препаратов: диазолин (mebhydroline), димебон, дорастин, карбидин (дикарбин), стобадин, гевотролин. Диазолин (2-метил-5-бензил-2,3,4,5-тетра-гидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол) дигидрохлорид (Клюев М.А. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике СССР. - М.: Медицина, 1991, стр.512) и димебон (дигидрохлорид 2,8-диметил-5-(2-(6-метил-пиридил-3)этил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч., ч.1, 12-е изд. - М.: Медицина, 1993, с.383), а также его близкий аналог дорастин (2-метил-8-хлор-5-(2-(6-метил-3-пиридил)этил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол) дигидрохлорид (USAN and USP dictionary of drugs names (United States Adopted Names 1961-1988, current U.S. Pharmacopeia and National Formular for Drygs, and other nonproprietary drug names), 1989, 26th Edition, p.196) известны как антигистаминные препараты. Карбидин (дикарбин) - дигидрохлорид цис(±)-2,8-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола является отечественньм нейролептиком с антидепрессантным эффектом (Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. Под ред. А.Г.Натрадзе. - М.: Медицина, 1983, с.234 -237), а его (-)-изомер, стобадин, известен как антиаритмическое средство (Kitlova М., Gibela P., Drimal J., Bratisi. Lek. Listy, 1985, V.84, № 5, р.542-546); гевотролин (дигидрохлорид 8-фтор-2-(3-3-пиридил)пропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) является антипсихотическим и анксиолитическим средством (Abou-Gharbi М., Patel U.R., Webb M.B., Moyer J.A., Ardnee Т.Н., J.Med.Chem., 1987, v.30, p.1818-1823).
В последние годы было найдено, что производные гидрированных пиридо[4,3-b] индолов формулы (1) или (2), в частности димебон, обладают также свойствами антагонистов NMDA-рецепторов, что делает их полезными для лечения нейродегенеративных заболеваний, особенно болезни Альцгеймера (патент РФ №2106864 С1, МКИ 6 А 61 К 31/475, 20.03.98, Бюл. №8).
Все указанные выше соединения являются известными из литературы и включают следующие конкретные соединения:
1. цис (±) 2,8-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо/4,3-b/индол и его дигидрохлорид;
2. 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол;
3. 2-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол;
4. 2,8-диметил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол и его гидрохлорид;
5. 2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол и его моногидрат сесквисульфата;
6. 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол и его дигидрохлорид (димебон);
7. 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол;
8. 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол и его метилиодид;
9. 2-метил-8-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол и его гидрохлорид.
О получении и нейролептических свойствах соединения 1 известно, например, из публикации: Яхонтов Л.Н. и Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. / Под ред. А.Г.Натрадзе. - М.: Медицина, 1983, стр.234-237. Получение соединений 2, 8 и 9, а также сведения о том, что они обладают свойствами антагонистов серотонина, описываются, например, C.J.Cattanach, A.Cohen & B/H/Brown in J. Chem.Soc. (ser.C), 1968, 1235-1243. Синтез соединения 3 описывается, в частности, в статье N.P.Buu-Hoi, O.Roussel, P.Jacquignon, J.Chem.Soc., 1964, № 2, стр.708-711. Н.Ф.Кучерова и Н.К.Кочетков в "Общей химии", 1956, т.26, стр.3149-3154 описывают синтез соединения 4, а о получении соединений 5 и 6 известно, например, из статьи А.Н.Кост, М.А.Юровской, Т.В.Мельниковой в "Химии гетероциклических соединений", 1973, N 2, стр.207-212. В публикациях U.Horlein, Chem.Ber., 1954, Bd. 87, hft. 4, 463-472 описывается синтез соединения 7. М.А.Юровская, И.Л.Родионов в "Химии гетероциклических соединений", 1981, № 8, стр.1072-1078 описывают получение метилиодида соединения 8.
Неожиданно было найдено, что соединения формулы (1) и формулы (2) проявляют анти-кальциевую активность. В частности, было обнаружено, что эти соединения способны ингибировать вход ионов кальция в нервные клетки, стимулированный активацией глутаматных рецепторов. С другой стороны, известно, что гипернормальное увеличение концентрации ионов кальция в клетках инициирует каскад дегенеративных процессов, сопровождающих процесс старения организма и развитие сопутствующих дегенеративных заболеваний. Нарушение кальциевого гомеостаза лежит в основе т.н. кальциевой теории старения и деменций (Calcium Hypothesis of Ading and Dementia. Ann. N.Y.Acad.Sci., 1994, v.747).
Таким образом, соединения формулы (1) и формулы (2) благодаря обнаружению у них новых неожиданных свойств, которые не вытекают из химической структуры этих соединений, могут быть использованы в качестве геропротекторов.
Согласно изобретению фармакологическое средство, обладающее геропротекторной активностью, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель в качестве активного начала, содержит эффективное количество гидрированного пиридо (4,3-b) индола формулы (1) или формулы (2)
Понятие «геропротекторная активность», используемое в данной заявке, подразумевает биологически активное действие, замедляющее старение и продлевающее жизнь путем профилактики преждевременного старения и улучшения ее качества путем снижения количества и степени интенсивности патологий, совместимых с жизнью, характерных для пожилого и старческого возраста, таких как потеря зрения (катаракта), ухудшение кожно-волосяного покрова (аллопеция), старческое снижение веса вследствие гибели мышечных и жировых клеток.
Понятие «фармакологическое средство» подразумевает использование любой лекарственной формы, содержащей соединение формулы (1) или формулы (2), которые могли бы найти профилактическое или лечебное применение в медицине в качестве средства с геропротекторной активностью для профилактики старения.
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединений формулы (1) или формулы (2), которое в соединении с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной лекарственной форме.
Для получения фармакологического средства одно или несколько соединений формулы (1) или формулы (2) смешиваются как активный ингредиент с фармацевтически приемлемым носителем, известным в медицине согласно принятым в фармацевтике способам. В зависимости от лекарственной формы препарата носитель может иметь различные формы.
Согласно изобретению способ профилактики преждевременного старения заключается во введении пациенту фармакологического средства, содержащего эффективное количество гидрированного пиридо[4,3-b] индолов формулы (1) или формулы (2), в дозе 0,1-10 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения профилактического эффекта.
Соединения формулы (1) или формулы (2) могут вводиться млекопитающим в виде общепринятых оральных композиций, таких как таблетки, таблетки с покрытием, желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием, эмульсии или суспензии. Примерами носителей, которые могут использоваться для изготовления таких композиций, являются лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Приемлемыми носителями для желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осматического давления, буферы, покрывающие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать и другие вещества, обладающие ценными терапевтическими свойствами. Препаративные формы могут представлять собой обычную стандартную дозу и могут быть приготовлены известными в фармации способами.
Техническим результатом, который может быть получен при осуществлении изобретения, являются значительное продление жизни и улучшение ее качества путем снижения количества и степени интенсивности патологий, совместимых с жизнью, характерных для пожилого и старческого возраста, в частности, потери зрения (катаракта), ухудшения кожно-волосяного покрова (аллопеция), старческого снижения веса вследствие гибели мышечных и жировых клеток.
Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения и получением технического результата подтверждается, но не исчерпывается следующими сведениями.
Пример 1. Определение кальций-блокирующих свойств соединений гидрированных пиридо ([4.3-b]) индолов формулы (1) или формулы (2).
Оценка кальций-блокирующих свойств соединений проводилась на Р2-фракции синаптосом, выделенных из мозга новорожденных (8-11 дней) крыс по следующей методике [Bachurin S. и др: Neuroprotective and cognition enhancing properties of MK-801 flexible analogs. Structure-activity relationships. // Ann. N.Y Acad. Sci. 2001, v.939, P.219-235]. При этом определялась способность соединений ингибировать специфический захват ионов кальция через ионные каналы, связанные с глутаматными рецепторами.
Синаптосомы помещались в инкубационный буфер А (132 mM NaCl, 5 тМ KCl, 5 mM HEPES) и выдерживались при температуре 0°С в течение всего эксперимента. Аликвоты синаптосом (50μl) помещались в среду А, содержащую исследуемые вещества и препарат радиоизотопа 45Са. Захват Са2+ стимулировался введением в смесь 20 мкл 10 mM раствора глутамата. После 5-минутной инкубации при 30°С процесс прерывали путем фильтрации через GF/B фильтры, трижды промывая холодным буферным раствором В (145 mM KCl, 10 mM трис, 5 mM трилон Б), после чего на сцинтилляционном счетчике "SL-4000 Intertechnic" проводилось детектирование радиоактивной метки. Первичное тестирование веществ проводили при концентрации вещества в 5 мкМ. Специфический захват Са2+ измерялся по следующим формулам:
К(43/21)=[(Са4-Са3)/(Са2-Са1)]·100%,
где Са1 - захват Са2+ - в контрольном эксперименте (без глутамата и тестируемого вещества);
Са2 - захват Са2+ - в присутствии глутамата только (глутамат-индуцированный захват Са2+-ГИЗСа)
Са3 - захват Са2+ - в присутствии тестируемого вещества (без глутамата).
Са4 - захват Са2+ - в присутствии и глутамата, и тестируемого вещества.
Результаты эксперимента представлены в таблице 1.
Влияние исследованных веществ на глутамат-стимулированный захват 45Са2+ в синаптосомы мозга крыс
Как видно из представленной таблицы, все исследованные соединения обладают ярковыраженными кальций-блокирующими свойствами, что позволяет им претендовать, согласно указанной выше кальциевой теории старения и деменций (Calcium Hypothesis of Ading and Dementia. Ann. N.Y.Acad.Sci., 1994, v.747) на использование в качестве геропротекторов.
Пример 2. Данные о геропротекторной активности димебона.
В качестве представителя соединений общей формулы (1) и (2) был взят лекарственный препарат «Димебон», дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3-)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола формулы
который был испытан нами в качестве соединения, удлиняющего жизнь и улучшающего качество жизни (что характеризовалось по изменению числа паталогий, сопутствующих старению) экспериментальных животных.
Эксперименты проводили на самках линии С57/В, начиная с возраста 12 месяцев. Мыши находились в клетках по 10 штук в каждой. В контрольной и экспериментальной группах было по 50 животных. Животные имели свободный доступ к воде и пище. Цикл день - ночь состоял по 12 часов.
Предварительно было определено, какое количество воды выпивается животными в одной клетке за сутки, за 7 суток. Димебон растворяли в питьевой воде из расчета, чтобы животные получали его в среднем в дозе 3 мг/кг в сутки. Бутылки с порцией Димебона ставили в клетки каждые 7 дней. Животные в контрольной группе получали обычную питьевую воду.
Перед началом эксперимента все животные были взвешены, был определен средний вес в каждой группе, в каждой клетке, вес всех животных в каждой клетке. Было определено состояние их кожно-волосяного покрова, наличие повреждения глаз. Все животные на начало эксперимента выглядели здоровыми и не имели видимых повреждений. Замеры всех этих параметров производились каждый месяц.
Статистическая обработка производилась с помощью Т-теста Стьюдента и критерия χ2 («хи-квадрат»).
Результаты.
Длительность жизни.
Оценка параметра длительности жизни животных производилась методами, принятыми в демографии. Таким критерием является вероятность наступления смерти для каждой возрастной группы. Результаты представлены в таблице 2.
Изменение численности животных (мышей С57В, самок), получающих Димебон в количестве 3 мг/кг в сутки (опыт) и получающих питьевую воду (контроль) в зависимости от их возраста
Как видно из табл.2, гибель животных началась с возраста 14 месяцев, т.е. через 2 месяца после начала эксперимента. На протяжении всего времени эксперимента с 12 по 26 месяц жизни животных (кроме 14 месяца) численность животных в экспериментальной группе была больше, чем в контрольной. Другими словами, вероятность наступления смерти в случае применения Димебона была ниже практически во всех возрастных группах. В возрастных группах 20-23 месяца это различие было статистически достоверным (р<0.05).
Изменение веса животных
На протяжении всего времени эксперимента происходит снижение веса тела в контрольной группе животных. Это явление носит естественный характер и называется старческое уменьшение веса. В группе животных, получающих Димебон, этого снижения веса не наблюдалось (табл.3). Снижение веса в экспериментальной группе началось только на 23 месяце жизни животных, но и в этом случае вес их был выше, чем в контрольной группе. Тем не менее это разница в весе не имела характера достоверности (р>0.05).
Изменение веса мышей в зависимости от возраста и применения димебона.
Нарушение зрения
Нарушение зрения в виде появления катаракты на одном или двух глазах наблюдалось в контрольной группе уже через месяц после начала эксперимента (фото 1). Количество таких животных в этой группе стремительно нарастало с каждым последующим месяцем. В группе животных, получающих Димебон (табл.4), таких животных было существенно меньше (р<0.05 для 13-20 месяцев).
Нарушение зрения (появление старческой катаракты) у мышей в зависимости от возраста и применения димебона.
С 18-го месяца стало нарастать число животных с катарактой и в экспериментальной группе. Однако для последних 18-21 месяцев сравнение между контрольной и экспериментальной группами было сильно затруднено из-за того, что многие мыши с катарактой в контрольной группе умерли, а в экспериментальной оставались жить.
Состояние кожно-волосяного покрова.
Также начиная с первого месяца проведения эксперимента в контрольной группе появились животные с нарушением кожно-волосяного покрова в виде проплешин, так называемые аллопеции (фото 2). Размер этих проплешин колебался у этих животных от 1 до 25% поверхности тела. Разница в количестве животных с аллопециями в контрольной и экспериментальной группах была на протяжении с 13 по 21 месяц (табл.5). При этом разница была статистически достоверной (р<0.05).
Нарушение кожно-волосяного покрова у мышей в зависимости от возраста и применения димебона.
В дальнейшем, как и в случае с катарактой, число животных с аллопециями в контрольной группе снизилось за счет массовой гибели этих животных, в то время как в экспериментальной группе такие животные оставались живы.
Данные, приведенные в таблицах 1-4, для наглядности представлены в виде графиков (фиг.1-4) и фото (1,2). На фиг.1. приведено изменение численности животных (мышей С57В, самок), получающих Димебон в количестве 3 мг/кг в сутки (опыт) и получающих питьевую воду (контроль) в зависимости от их возраста. На фиг.2. представлено изменение веса мышей в зависимости от возраста и применения димебона. На фиг.3. представлено нарушение зрения (появление старческой катаракты) у мышей в зависимости от возраста и применения димебона. На фиг.4. представлено нарушение кожно-волосяного покрова у мышей в зависимости от возраста и применения димебона. На фото 1 представлен вид контрольного животного с нарушением зрения в виде появления катаракты на одном или двух глазах через 2 месяца после начала эксперимента. На фото 2 приведено сравнение внешнего вида (проплешин и волосяного покрова) у контрольной группы мышей (А) и мышей, получавших ежедневно Димебон в дозе 1 мг/кг (Б) через 18 месяцев после начала эксперимента.
Полученные результаты свидетельствуют, что Димебон статистически достоверно снижает вероятность наступления смерти у старых животных. В случае применения Димебона статистически достоверно у старых животных замедляется развитие (снижается уровень) паталогий, не приводящих к смерти, - такие как потеря зрения и нарушение кожно-волосяного покрова. Снижение веса животных, являющееся характерной чертой старения, в группе животных, получавших Димебон, происходит значительно медленнее, чем в контрольной группе животных. Таким образом, Димебон увеличивает продолжительность жизни животных, снижает вероятность проявления несмертельных старческих паталогий. Другими словами, улучшается качество жизни старых животных. Все это свидетельствует о том, что Димебон наряду с его способностью оказывать терапевтический эффект при болезни Альцгеймера является эффективным геропротектором.
Изобретение относится к области медицины и касается применения гидрированных пиридо(4,3-b) индолов формулы (1) и формулы (2) в качестве средства для профилактики преждевременного старения, фармакологического средства на их основе, обладающего геропротекторной активностью, и способе профилактики преждевременного старения. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл.
в которой R1 выбран из группы, содержащей СН3-, СН3СН2- или PhCH2;
R2 выбран из группы, содержащей Н-, PhCH2- или 6-СН3-3-Ру-(СН2)2;
R3 выбран из группы, содержащей Н-, СН3- или Br-.
в которой R1 выбран из группы, содержащей СН3-, СН3СН2- или PhCH2;
R2 выбран из группы, содержащей Н-, PhCH2- или 6-СН3-3-Ру-(СН2)2-, а
R3 выбран из группы, содержащей Н-, СН3- или Br-.
| Машковский М.Д | |||
| Лекарственные средства | |||
| М.: Медицина, 1993, ч.1, с.375 | |||
| СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА | 1995 |
|
RU2106864C1 |
| US 3718657, А, 27.02.73. | |||
