СПОСОБ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/00 A61B17/00 

Изобретение относится к области медицины и найдет применение в сосудистой хирургии в лечении больных с острыми нисходящими тромбозами магистральных вен нижних конечностей со сроками давности заболевания не более 3-5 суток.

Проведенными исследованиями по патентной и научно-медицинской литературы выявлен ряд способов тромболитической терапии острых венозных тромбозов в зависимости от метода и места введения препарата.

Наиболее известным и широко применяемым способом является дробное введение тромболитиков (фибринолизин, стрептаза, стептокиназа, урокиназа и др.) в общий кровоток /Малиновский Н.Н. с соавт., 1976; Данилова Л.М. с соавт., 1981; Чазов Е.И. с соавт., 1981: Андреенко Г.В., 1982; Мацьков А.С. с соавт. , 1983; Жалнераускане с соавт., 1984; Цыбырне К.А. с соавт., 1985 и другие/. Недостатком этого способа тромболитической терапии является низкая концентрация тромболитика в зоне тромбоза, угроза развития аллергических и геморрагических осложнений, резкие колебания концентрации препарата в связи с его дробным введением.

Учитывая недостатки введения тромболитиков в общий кровоток Аскерханов Р. П. /1973/, Мамелов Ю.И., с соавт. /1983/, Смирнов В.Е. с соавт. /1984/ и другие применяют метод регионарной инфузии фибринолитиков в подкожную вену стопы. Хотя данная методика и позволяет несколько увеличить концентрацию препарата в зоне тромбоза, однако недостаточно в связи с низкой диффузией активаторов плазминогена в толщу тромботических масс, малой площадью соприкосновения препарата с тромбом. Этим объясняется тот факт, что активные процессы лизиса наблюдаются только в периферических отделах тромба, не вовлекая в этот процесс его центральные участки /Савельев В.С., 1971; Гиреев Г. И. с соавт. 1989 г./.

С целью равномерного распределения тромболитика в зоне тромболитического процесса при распространенных венозных тромбозах Алексеев П.П. с соавт. /1972/, Гервазиев В. В. с соавт. /1988/ применяют артериальную инфузию тромболитиков. Недостатком способа является невозможность непрерывного введения лекарственных препаратов в артериальное русло /опасность образования гематомы, кровотечение/, что делает подобную терапию малоэффективной.

Аскерханов Р.П. с соавт. /1983/, Гиреев Г.И. с соавт. /1989/ с целью активизации эндогенного тромболизиса при острых венозных тромбозах с успехом применяют метод паравазальных инстилляций лечебной смеси, состоящей из гепарина, гидрокортизона, антибиотика и новокаина. Метод прост и технически несложен. Наряду с положительными качествами способ имеет некоторые недостатки, в том числе малоэффективность при распространенных поражениях венозной системы.

Базовым объектом, выбранным в качестве прототипа, является способ тромболитической терапии, описанный В.Д.Каргиным с соавт. /1990/. Авторы применяют регионарную инфузию тромболитика ренокиназы, нового отечественного фибринолитического препарата, разработанного в Ленинградском НИИ гематологии и переливании крови /авт. свид. N 147934/. В среднем начальная суточная доза препарата составляет 1000 фибринолитических единиц на 1 кг веса больного. Половина указанного количества вводилась внутривенно в течение 30 мин., а остальная инфузировалась в течение 2 часов. Вливания осуществлялись через катетер, введенный во внутреннюю краевую вену стопы. По окончании вливания тромболитического препарата переходили на внутривенную инфузию раствора гепарина /30/50 тыс. ед. в сутки/. Повторное введение ренокиназы осуществлялось на 2-3-й день из расчета суточной дозы препарата с общей курсовой дозой 180-240 тыс. ед. ренокиназы при массе тела больного 60-80 кг. Через сутки после последнего введения препарата переходили на подкожные инъекции гепарина, а спустя 5-6 суток - на прием антикоагулянтов непрямого действия, который продолжали до 3 месяцев в амбулаторных условиях.

Недостатками способа-прототипа являются, во-первых, недостаточная концентрация тромболитика в глубокой венозной сети в связи с его "вымыванием" в условиях венозной гипертензии через расширенную подкожную венозную сеть; во-вторых, малая площадь активных зон соприкосновения препарата с тромбом; в третьих, низкая диффузия активатора плазменогена /ренокиназы/ в толщу тромботических масс, особенно при распространенных поражениях; в четвертых, непостоянная адекватная концентрация тромболитика в кровотоке, связанная с фракционным введением препарата.

Целью настоящего изобретения является разработка эффективного способа локальной тромболитической терапии острого нисходящего илеофеморального венозного тромбоза, позволяющего в ранние сроки /до 2 суток/ лизировать тромботические массы с восстановлением магистрального кровотока, в более поздние - улучшить регионарную гемодинамику за счет частичного тромболизиса и ранней реканализации, снять воспаление венозной стенки, улучшить микроциркуляцию, уменьшить процессы склероза и гибели клапанного аппарата.

Эта цель достигается непрерывной интравенозной интратромботической инфузией реополиглюкин-целиаза /стрептаза, ренокиназа/ - гепариновой смеси в сочетании с двух- трехкратными блокадами лечебной смеси/ гидрокортизон, гепарин, ампициллин, новокаин, имотрипсин.

Показанием к предлагаемому лечению явились больные с окклюзирующими формами острого илеофеморального венозного тромбоза с центральным путем развития тромботической окклюзии /нисходящий тромбоз/ со сроками давности заболевания не более 3-5 суток.

Способ схематически изображен на чертеже, где: а) нижняя полая вена; б) общая подвздошная вена; в) наружная подвздошная вена; г) бедренная вена; д) заднебольшеберцовая вена; е) тромботические массы; ж) лечебная смесь в паравазальной клетчатке; з) зонтичный кавафильтр.

Способ осуществляется следующим образом:
При поступлении больным в срочном порядке проводят общеклиническое обследование, общую коагулограмму, тромбоэластографию, реовазографию, ультразвуковую доплерографию. Для уточнения локализации верхнего уровня тромба посредством катетеризации нижней полой вены (а) производят ретроградную илеокаваграфию. В случаях перехода тромботического процесса на нижнюю полую вену (а) имплантируют зонтичный кавафильтр, дистальную флебографию осуществляют через заднебольшеберцовую вену (д) посредством внутривенного или подключичного катетера.

После уточнения распространенности и локализации тромботических масс (а) через заднебольшеберцовую вену (д) антеградно вводят хлорвиниловый /мочеточниковый/ микрокалькулятор с боковыми отверстиями /под контролем рентгентелевизионной установки/ через тромботические массы (е) таким образом, чтобы его конец располагался на 5-10 см ниже верхнего конца тромба /фиг. 1/. Рану на стопе ушивают, тщательно лигируют все сосуды.

Двух- или трехкратно /в зависимости от давности и распространенности тромботического процесса/ из паховой и подколенной области пораженной конечности при помощи длинных игл в паравазальную клетчатку тромбированных магистральных вен вводят лечебную смесь, состоящую из гепарина /5000 ед./, гидрокортизона /50 ед./ химотрипсина /10 мг/, ампициллина /0,5/ и 0,25% раствора новокаина /200,0/ /Авт. свид. N 1197647/.

С помощью дозатора лекарственных веществ /ДЛВ-1/ в катетер непрерывно в течение 2 суток вводится реополиглюкин- целиаза-гепариновая смесь /15 мл, 40000 ед. и 300 ед. на 1 кг веса в сутки соответственно/. На 3 сутки тромболитики отменяют, а в катетер продолжают вводить реополиглюкин-гепариновую смесь в тех же дозировках. На 4 сутки катетер удаляют. Дозу гепарина плавно снижают с переходом на 7-8 сутки на антикоагулянты непрямого действия, которые в свою очередь подобным образом отменяют на 15-18 сутки. В дальнейшем больным назначают в течение 3 месяцев тиклид до 1 таб. 3 раза в день.

В комплекс проводимого лечения, помимо вышеперечисленных препаратов, больному назначают: никотиновую кислоту, трентал, аспирин, димедрол, троксевазин, антибиотики широкого спектра действия.

Метод разработан на 15 беспородных собаках. Модель флеботромбоза создавалась методом пассивной реакции Артюса в изолированном сегменте бедренной вены (авт. свидетельство N 1727156). Локальная тромболитическая терапия проводилась в сроки 1, 3, 5, 7, 10 суток после моделирования венозного тромбоза /по 3 опыта в каждом сроке эксперимента/.

Полный лизис тромба с восстановлением магистрального кровотока наступил в 5 опытах /в 3 опытах при суточном тромбозе и в 2 опытах при 3-суточном тромбозе/ фиг. 1/. Частичный тромболизис отмечен в 3 случаях /в 1 опыте при 3 суточном тромбозе и 2 опытах при 5-суточном тромбозе/. В остальных опытах флебографическая картина была без изменений.

Метод апробирован в клинике на 13 больных с острым илеофеморальным венозным тромбозом в ранние сроки заболевания. Результаты проведенного лечения подтверждают высокую эффективность разработанного способа. У 4 больных наблюдался полный тромболизис с восстановлением магистрального кровотора, у 7 - частичный тромболизис со значительным улучшением регионарного кровотока, у 2 больных уменьшение протяженности тромботических масс не наблюдалось. Осложнений не отмечено.

Как показали экспериментальные исследования и наблюдения в клинике, предложенный метод локальной тромботической терапии, по сравнению со способом-прототипом улучшает результаты лечения острых илеофеморальных венозных тромбозов, позволяет илизировать тромботические массы с восстановлением магистрального кровотока в сроки до 48 часов давности заболевания у 80% пациентов, сокращает сроки пребывания больного в стационаре на 3,1 ± 0,4 суток, уменьшает количество осложнений и летальность.

Пример 1. Больная М., 27 лет /ист. бол. 12/16722/ поступила в клинику 12.10.91 г. с диагнозом острый илеофеморальный венозный тромбоз слева. Болеет около суток. Заболевание связывает с перенесенным накануне гриппом.

При поступлении жалобы на боли в поясничной области, посинение и отек конечности. Объективно: патологии со стороны внутренних органов не выявлено. Локально: левая нижняя конечность резко отечна, с синюшным оттенком, напряжена, болезнена по ходу магистральных сосудов. Пульсация в артериях конечности ослаблена.

Больной в срочном порядке произведены лабораторные исследования крови, мочи, коагулограмма. Через катетеризированную заднебольшеберцовую вену произведена восходящая флебография глубоких вен голени, бедра, таза. По методу Сельдингера через бедренную вену противоположной конечности произведена ретроградная илеокаваграфия. При ангиографическом исследовании установлено наличие острого нисходящего подвздошно-бедренного венозного тромбоза слева /фиг. 1/.

После ангиографического исследования катетер в заднебольшеберцовой вене на мочеточниковый и по предложенной выше методике был проведен через всю толщу тромботических масс. Через 3 часа после флебографии через установленный катетер непрерывно в течение 48 часов вводилась реополиглюкин-целиаза-гепариновая смесь /1200 мл, 3 млн. ед. и 20000 ед. в сутки соответственно/. На 3 сутки введение тромболитика прекращали, а в катетер продолжали непрерывно вводить реополиглюкин-гепариновую смесь /1200 мл и 30000 ед. в сутки соответственно/. На 4 сутки катетер удалили. Дозу гепарина плавно снижали с переходом на 8 сутки на финилин, который в свою очередь отменяли на 15 сутки лечения. В дальнейшем в течение 3 месяцев больная получила тиклид по 1 таб. 3 раза в день.

В 1 и 3 сутки от начала лечения в паравазальную клетчатку пораженной магистральной вены при помощи длинных игл из паховой и подколенной области в дистальном и проксимальном направлениях вводилась лечебная смесь, состоящая из гидрокортизона /50 ед./, гепарина /5000 ед./, ампициллина /0,5/, химотрипсина /10 кг/ и 150,0 0,25% раствора новокаина.

Помимо вышеперечисленных препаратов, в комплекс проводимого лечения включены: никотиновая кислота, трентал, аспирин, димедрол, троксевазин, гентамицин.

С первых суток лечения явления венозной недостаточности прогрессивно уменьшились. На 8 суток отек конечности не определялся. На 15 сутки произведена контрольная флебография. На флебограммах отмечается тромлизис с восстановлением магистрального кровотока. Больная выписана 30.01.91 г.

Через 8 месяцев /23.09.91 г./ больная повторно осмотрена. Жалоб не предъявляет. Клинических явлений хронической венозной недостаточности не выявлено. На реовазографии и ультразвуковой доплеграфии венозный кровоток не нарушен.

Отличительные признаки
1. Тромболитический препарат вводится в тромботические массы посредством катетеризации заднебольшеберцовой вены.

2. Инфузия тромболитика проводится непрерывно при помощи дозатора лекарственных веществ /ДЛВ-1/.

3. Двух- или трехкратно /в зависимости от сроков давности заболевания и эффекта от проводимой терапии/ больным проводится паравазальная инстилляция лечебной смеси, состоящей из гидрокортизона, гепарина, ампициллина, химотрипсина /трипсина/ и новокаина.

По сравнению с существующими методами тромболитической терапии способ обладает следующими преимуществами:
1. Значительно увеличивает концентрацию и площадь соприкосновения тромболитических препаратов в зоне тромботической окклюзии, что позволяет использовать метод при распространенных формах заболевания.

2. Паравальные инстилляции лечебной смеси обрывают воспалительный процесс и процессы склероза в паравенозной клетчатке и венозной стенки, улучшают локальную микроциркуляцию и тем самым трофику венозной стенки, снижают эффект аутосенсибилизации, активируют фибринолитические факторы /активатор плазминогена/, заложенные в венозной стенке.

3. Применение непрерывной интравенозной интратромботической инфузии реополиглюкин-целиаза /стрептаза ренокиназа/ - гепариновой смеси в сочетании с паравазальными инстилляциями лечебной смеси достигается активизации эксо- и эндогенного тромболизиса, что позволяет улучшить результаты тромболитической терапии, достичь полного тромболизиса в сроки до 48 часов начала заболевания у 80% пациентов, в более поздние сроки /3-5 суток/ добиться частичного тромболизиса и реканализации со значительным восстановлением регионарной гемодинамики, сократить сроки госпитализации больных на 3,1 ± 0,4 суток, уменьшить количество осложнений и летальность.

Способ разработан на экспериментальных животных и апробирован на базе кафедры хирургических болезней N 2 Дагестанского медицинского института.

Источники информации, принятые во внимание:
1. Каргин В.Д., Веденский А.Н., Сабельников В.В. и др. - Вестник хирургии им. И.И.Грекова, 1990, N 11, стр. 20-24 - прототип.

2. Алексеев П. П., Дьяченко М.Я., Багдасарьян В.С. и др. - В кн. Инфузионная терапия в хирургии. Барнаул, 1972, с. 220-223.

3. Андреенко Г.В. - В кн.: Энзимология тромболизиса и стрептокиназа. Минск, 1982, с. 127-134.

4. Аскерханов Р.П. - Хирургия периферических вен. Махачкала, 1973, стр. 311.

5. Аскерханов Р.П., Закариев З.М. - Ж.Клиническая хирургия, 1983, N 7, с. 58-60.

6. Аскерханов Р.П., Закариев Э.М., Аскерханов Г.Р. - Способ лечения острых локальных тромбофлибитов. Авт. свид. N 11197647, 1985.

7. Гервазиев В.Б., Черненко В.Ф., Карпенко А.А. и др. - В кн.: Диагностика и лечение заболеваний периферических сосудов. Томск, 1988, стр. 3-7.

8. Гиреев Г.И., Аскерханов Г.Р., Закариев З.М. - Ж.Вестник хирургии, N 6, 1989 стр. 124.

9. Данилова Л.М., Шестакова В.А., Ильин В.Н. -Проблемы гематологии и переливания крови, 1981, т. 26, N 3, с. 12-15.

10. Жалнераускене И., Сирвидис В. Трипонис В. и др. - В кн.: Актуал. вопросы профилактики неинфекционных заболеваний. Вильнюс, 1984, с. 137-138.

11. Малиновский Н.Н., Козлов В.А. - Антикоагулянтная и тромболитическая терапия в хирургии. М. Медицина. 1976, с. 423.

12. Мамелов Ю. И., Запорожский А.С. - В кн.: Хирургия сосудов, Майкоп, 1983, с. 152-155.

13. Мацькив А.С., Огоновский В.К. - В кн.: Острая патология магистральных сосудов. Тез. докл. Киев, 1983, с. 108-109.

14. Савельев В.С. - Тезисы 10 Международного конгресса по сердечно-сосудистым заболеваниям. М. 1971, с. 178-179.

15. Смирнов В.Е. Вартанов И.Е., Лаврешин П.М. - В кн.: Актуал. вопросы практического здравоохранения. Ставрополь, 1984, с. 103.

16. Часов Е.И., Мазаев А.В., и др. Ж.Терапевтический артив, 1981, т. 53, N 9, с. 79-84.

17. Цыбырне К.А., Гроза С.В. - В кн.: Актуал. вопросы экстренной хирургии сосудов. Всес. конф., Минск, 1985 с 101-102.

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, и может быть использовано при лечении илеофеморального венозного тромбоза. Технический результат: равномерное распределение тромболитика в зоне тромботического процесса. Сущность изобретения: двух- или трехкратно в паравазальную клетчатку тромбирированного сегмента вводят лечебную смесь, состоящую из гепарина, гидрокортизона, химотрипсина, ампициллина и раствора новокаина. Посредством катетеризации заднебольшеберцовой вены непрерывно проводят внутривенную интратромботическую инфузию реополиглюкинцелиаза-гепариновой смеси. Предлагаемый способ позволит повысить эффективность тромболитической терапии, улучшить регионарную гемодинамику, сократить сроки госпитализации больных, уменьшить количество осложнений и летальность. 1 ил.

Способ тромболитической терапии острых илеофеморальных венозных тромбозов путем регионарной интравенозной инфузии тромболитических препаратов, отличающийся тем, что посредством введенного через заднебольшеберцовую вену микроирригатора производят интратромботическую инфузию реополиглюкин (реомакродекс, реоглюман) - целиаза (стрептаза) - гепариновой смеси, при этом одновременно двух-, трехкратно в паравазальную клетчатку пораженной магистральной вены вводят лечебную смесь, состоящую из гидрокортизона, гепарина, химотрипсина, ампициллина и новокаина.