СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(4'-ФТОРФЕНИЛ)-3-ГИДРОКСИМЕТИЛПИПЕРИДИНОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(4'-ФТОРФЕНИЛ)-3-(3',4' - МЕТИЛЕНДИОКСИФЕНОКСИМЕТИЛ)ПИПЕРИДИНА Российский патент 1999 года по МПК C07D211/22 C07D405/12 

Настоящее изобретение относится к новому способу получения акрил-пиперидинкарбинолов.

Патент США 4007196 описывает определенные соединения, которые обладают антидепрессантной активностью.

Промежуточным соединением в получении вышеупомянутых соединений является соединение формулы (A):

в которой R¹ представляет водород, трифтор(C_1-4)-алкил, алкил или алкинил, и X представляет водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси, трифторалкил, гидрокси, галоген, метилтио или аралкилокси.

Соединения формулы (A) раскрываются как обладающие фармакологическими свойствами, которые делают их полезными в качестве антидепрессантов.

Было найдено, что одно из соединений формулы (A) особенно эффективно как антидепрессант. Это соединение известно под названием пароксетин и имеет следующую формулу:

В патенте США 4902801 описывается получение соединений формулы (B):

в которой Ar представляет арильную или замещенную арильную группу, и R представляет водород, алкильную или аралкильную группу; восстановлением соединения формулы (C):

в которой Ar и R имеют те же значения, что определены для формулы (B), и R^a - алкильная группа.

Такой способ описывается как приемлемый для получения соединений-предшественников пароксентина формулы (B).

Единственными известными восстанавливающими агентами для использования в способе, описанном в патенте США 4902801, являются литийалюмогидрид или алюмогидрид. Эти восстанавливающие агенты являются дорогостоящими, трудны в обращении и их использование связано с большим выделением тепла, что создает проблемы контроля процесса при проведении реакции в большом объеме.

Настоящее изобретение решает эти проблемы использованием диборана в качестве восстанавливающего агента. Кроме того, этот способ дает лучший выход и более экономичен.

Соответственно настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I):

в которой R₃ - водород, C_1-6-алкил или C_1-6-алкиларил, восстановлением с использованием диборана соединения формулы (II):

в которой R₃ имеет то же значение, что в формуле (I) и R₄ - C_1-6-алкил.

Предпочтительно R₃ - метил.

Предпочтительно R₄ - этил или метил или смесь этила/метила.

Реакция проводится в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметоксиэтан (ДМЭ).

Диборан обычно получают in situ добавлением эфирата трехфтористого бора к борогидриду натрия в присутствии соединения формулы (II) при пониженной температуре, такой как -10 - 20^oC, предпочтительно от 0 до 5^oC. В другом случае, что более предпочтительно по причинам удобства и безопасности, получают диборан добавлением газообразного хлороводорода (который можно растворить в инертном растворителе, таком как ДМЭ) к борогидриду натрия в присутствии соединения формулы (II) при пониженной температуре, такой как от -10 до 20^oC, предпочтительно от 0 до 5^oC. Когда добавление эфирата трехфтористого бора или газообразного хлороводорода завершено, температуру реакции доводили до температуры окружающей среды или повышенной температуры, например от 20 до 60^oC, предпочтительно от 20 до 40^oC.

Затем реакцию можно завершить или загасить добавлением реакционной смеси к минеральной кислоте, такой как водная хлористоводородная кислота, или добавлением минеральной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, к реакционной смеси. Затем любое полученное твердое вещество можно отфильтровать, а продукт - соединение формулы (I) можно выделить отгонкой растворителя реакции растворением сконцентрированного раствора продукта в подходящем растворителе, таком как толуол, из которого можно осадить продукт, и осаждением продукта добавлением подходящего осаждающего растворителя, такого как н-гептан.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения пaроксетина или его фармацевтически приемлемой соли, в частности полугидрата гидрохлорида, который включает образование соединения формулы (I), как описано выше, и затем последующее превращение его в пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль, с использованием традиционных методик, в частности, описанных в патентах США 4902801 и 4721723.

Конкретно пароксетин может быть получен из соединения формулы (I), где R₃ представляет метил (Ia), взаимодействием указанного соединения с бензолсульфонилхлоридом в присутствии N, N-диметилэтиламина с получением соответствующего фенилсульфоната (Ib), который затем взаимодействует in situ с сезамолом в присутствии метоксида натрия с получением соединения (IIIb)

Соединение (IIIb) затем взаимодействует с фенилхлорформиатом с получением N-феноксикарбонильного соединения (IIIc). Наконец, соединение (IIIc) взаимодействует с гидроксидом калия в толуоле с получением пароксетина (IIIa), который может быть затем превращен in situ в гидрохлоридную соль.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1.

(±)-Транс-4-(4'-фторфенил)-3-гидроксиметил-N-метилпиперидин
Загрузка:
^*(±)-транс-3-этокси/метоксикарбонил-4-(4'-фторфенил)-N-метилпиперидин-2,6-дион.

15,3 г 93,7%-ной чистоты
Борогидрид натрия 6,3 г
Эфират трехфтористого бора 18 мл
Тетрагидрофуран (ТГФ) 75 мл
Толуол 200 мл
3N HCl 40 мл
Гептан 70 мл
40%-ный раствор гидроксида натрия 25 мл
Способ - Методика проведения следующая:
1. К 50 мл ТГФ добавить 6,3 г борогидрида натрия.

2. Охладить раствор до 0 - 5^oC.

3. Растворить 15,3 г (±)-транс-3-этокси/метоксикарбонил-4-(4'-фторфенил)-N-метилпиперидин-2,6-дион I в 25 мл ТГФ. Добавить приблизительно в течение 5 мин к раствору борогидрида, сохраняя температуру от 0 до 5^oC.

4. Медленно добавить к раствору 18 мл эфирата в течение 15 мин, сохраняя температуру от 0 до 5^oC.

5. Дать подняться температуре до 20^oC в течение около 1 ч.

6. Подогреть раствор до 35 - 40^oC за 2 ч.

7. Охладить раствор до 0 - 5^oC.

8. Теперь медленно добавить раствор к 40 мл 3N HCl, позволяя температуре подняться до 20 - 25^oC.

9. Охладить раствор до 5^oC и отфильтровать твердую борную кислоту.

10. Промыть фильтр 20 мл воды.

11. Кипятить реакционную массу с обратным холодильником при 65^oC, чтобы собрать ТГФ.

12. Позволить подняться температуре раствора до 100^oC.

13. Добавить 50 мл воды/75 мл толуола, чтобы охладить раствор до 60^oC.

14. Отделить нижний водный слой.

15. Добавить еще 50 мл воды к толуолу с поддержанием температуры при 60^oC.

16. Отделить и собрать водные фракции.

17. Добавить 75 мл толуола к водной фракции. Довести pH до 12 - 12,5 и разделить слои.

18. Добавить еще 50 мл толуола к водной фракции и разделить.

19. Соединить фазы толуола и выпаривать приблизительно до 20 г.

20. Добавить 50 мл гептана, охладить до 5^oC и фильтровать.

21. Промыть фильтр 20 мл гептана.

22. Сушить в вакуумной печи в течение ночи при 40^oC.

Полученный вес 9,6 г.

Чистота 97%.

Выход 85%.

Анализы проводились с использованием ВЭЖХ.

^*Получен по методике, описанной в патенте США N 4902801.

Пример 2.

Синтез (±)-транс-4-(4'-фторфенил)-3-гидроксиметил-N-метилпиперидина.

Загрузка:
^**(±)-транс-3-этокси/метоксикарбонил-4-(4'-фторфенил)-N-метилпиперидин - 15,3 г.

Борогидрид натрия - 8,0 г
Газ хлороводород - 6,5 г
Диметоксиэтан (ДМЭ) - 150 мл
Толуол - 50 мл
Раствор 3 N хлористоводородной кислоты - 60 мл
Гептан - 20 мл
40%-ный раствор гидроксида натрия - 25 мл
Способ - Методика проведения следующая:
1. Добавить борогидрид натрия (8,0 г) к ДМЭ (75 мл).

2. Охладить раствор до 0 - 5^oC.

3. Растворить (±)-транс-3-этокси/метоксикарбонил-4-(4'-фторфенил)-N-метилпиперидин (15,3 г) в ДМЭ (25 мл) и добавить к суспензии борогидрида натрия с поддержанием температуры при 0 - 5^oC.

4. Растворить газообразный хлороводород (6,5 г) в ДМЭ (50 мл).

5. Добавить раствор хлороводорода/ДМЭ к суспензии борогидрида с поддержанием температуры при 0 - 5^oC. В течение этого периода реакция проходит под слоем азота и высвобождается водород.

6. Перемешивать реакционную смесь при 0 - 5^oC 30 мин.

7. Нагреть смесь до 35 - 40^oC в течение 2 ч.

8. Охладить реакционную смесь до 0 - 5^oC.

9. Погасить реакцию добавлением 3 N раствора хлористоводородной кислоты (60 мл) с поддержанием температуры ниже 20^oC.

10. Добавить воду (50 мл) в реакционную смесь с поддержанием температуры ниже 20^oC.

11. Отогнать раствор при температуре до 95^oC и собрать влажный раствор ДМЭ (приблизительно 150 мл).

12. Добавить толуол (50 мл) и дать температуре упасть до 80^oC.

13. Разделить фазы.

14. Охладить водную фазу до 50 - 55^oC и добавить гептан (20 мл).

15. Добавить раствор гидроксида натрия до величин pH 11,0 - 11,5 с поддержанием температуры 50 - 55^oC.

16. Охладить смесь до 5 - 10^oC в течение по меньшей мере 30 мин.

17. Отфильтровать продукт.

18. Промыть продукт водой (2 х 20 мл).

19. Высушить продукт приблизительно при 40^oC.

Обычно вес выделенного продукта 9,1 г.

Чистота 90 - 95%.

Выход 78 - 80%.

^**Получено по методикам, описанным в патенте США 4902801.

Пример 3.

Синтез транс-4-(4'-фторфенил)-3-(3', 4'-метилендиоксифеноксиметил)-N-метилпиперидина (IIIb).

Загрузка:
транс-4-(4'-фторфенил)-3-гидроксиметил-N-метилпиперидин (Ia) - 125 г
дихлорметан - 920 мл
N,N-диметилэтиламин - 84 мл
бeнзолсульфонилхлорид - 82 мл
сезамол - 81 г
диметилформамид - 660 мл
метоксид натрия - 45 г
вода - 1860 мл
сульфат магния (безводный) - 15 г
Способ.

Раствор транс-4-(4'-фторфенил)-3-гидроксиметил-N-метилпиперидина (Ia) в дихлорметане и N,N-диметилэтиламина охлаждают до 0^oC. Добавляют бензолсульфонилхлорид в дихлорметане. Затем добавляют воду и смесь перемешивают в течение примерно 30 мин. Слой дихлорметана отделяют, водный слой промывают дихлорметаном и объединенные органические растворы фильтруют через сульфат магния. Слои дихлорметана выпаривают и растворитель замещают диметилформамидом. Добавляют сазамол либо в виде твердого вещества, либо в виде раствора в DMF. Раствор охлаждают до примерно 20^oC, затем постепенно добавляют метоксид натрия с небольшим количеством воды и смесь перемешивают в течение 2 - 4 ч при примерно 50^oC. Смесь разбавляют водой и охлаждают до примерно 20^oC. Продукт выделяют, промывают водой и сушат.

Типичный выход: 70 - 90%.

Синтез транс-4-(4'-фторфенил)-3-(3', 4'- метилендиоксифеноксиметил)-N-феноксикарбонилпиперидина (IIIc).

Загрузка:
транс-4-(4'-фторфенил)-3-(3', 4'-метилендиоксифеноксиметил)-N-метилпиперидин (IIIb) - 180 г
толуол - 1600 мл
фенилхлорформиат - 72 мл
серная кислота - 25 мл
пропан-2-ол - 2250 мл
вода - 815 мл
ускоритель фильтрования (Целит) - 5 г
Способ.

Фенилхлорформиат медленно добавляют к раствору транс-4-(4'-фторфенил)-3-(3', 4'-метилендиоксифеноксиметил)-N-метилпиперидина (IIIb) в толуоле, поддерживая температуру при 60 - 65^oC, и смесь перемешивают в течение дополнительных 1 - 2 ч. Смесь промывают разбавленной серной кислотой и затем водой. Водные растворы отделяют и промывают толуолом. Объединенные толуольные экстракты фильтруют через ускоритель фильтрования, такой как Целит. Раствор концентрируют и растворитель замещают пропан-2-олом. Смесь охлаждают до ниже 5^oC, продукт выделяют, промывают пропан-2-олом и сушат.

Типичный выход: 70 - 90%
Синтез транс-4-(4'-фторфенил)-3-(3',4'-метилендиоксифеноксиметил)пиперидин гидрохлорида (IIIa гидрохлорид, пароксетин гидрохлорид).

Загрузка:
транс-4-(4'-фторфенил)-3-(3', 4'-метилендиоксифеноксиметил)-N-феноксикарбонилпиперидин (IIIc) - 90 г
толуол - 1670 мл
гидроксид калия - 173 г
вода - 2600 мл
хлористоводородная кислота 32% вес/вес - 52 мл
промышленный этиловый спирт - 80 мл
пароксетин гидрохлорид (затравочные кристаллы) - 100 мг
Способ.

Гидроксид калия добавляют к раствору транс-4-(4'-фторфенил)-3-(3',4'-метилендиоксифеноксиметил)-N-феноксикарбонилпиперидина (IIIc) в толуоле. Смесь нагревают до флегмы в течение 2 - 3 ч и затем охлаждают, после чего промывают водным раствором гидроксида калия и затем водой. После отделения слоя толуола добавляют промышленный этиловый спирт. Смесь затравливают кристаллами пароксетин гидрохлорида и добавляют хлористоводородную кислоту. Смесь перемешивают в течение примерно 2 ч при примерно 20^oC, затем охлаждают до 0 - 5^oC и перемешивают в течение дополнительных 2 ч. Продукт выделяют, промывают толуолом и сушат.

Типичный выход: 90 - 95%.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4-(4'-фторфенил)-3-гидроксиметилпиперидинов ф-лы I, где R₃ представляет водород; С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкиларил, восстановлением соответствующего пиперидин 2,6-диона ф-лы II, где R₃ имеет вышеуказанные значения, R₄ - С₁-С₆-алкил, в присутствии восстанавливающего агента - диборана, в среде инертного растворителя, такого как тетрагидрофуран или диметоксиэтан. Способ позволяет повысить выход целевого продукта и упростить процесс за счет использования более доступного восстанавливающего агента. Изобретение относится также к усовершенствованному способу получения 4-(4'-фторфенил)-3-(3',4'-метилендиоксифеноксиметил)пиперидина ф-лы IIIa взаимодействием соединения ф-лы I, полученного восстановлением соединения ф-лы II в присутствии диборана, с бензосульфонилхлоридом в присутствии N,N-диметилэтиламина и затем in situ с сезамолом, полученное соединение подвергают взаимодействию с фенилхлорформиатом, а затем с гидроксидом калия в толуоле. Процесс получения соединения IIIa значительно упрощается за счет использования на первой стадии восстанавливающего агента-диборана, а также повышается выход целевого продукта. 2 с. и 11 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 4-(4'-фторфенил)-3-гидроксиметилпиперидинов формулы I

где R₃ представляет водород, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-алкиларил, восстановлением соответствующего пиперидин-2,6-диона формулы II

где R₃ имеет значения, указанные для формулы I, и R₄ представляет C₁-C₆-алкил,
в присутствии восстанавливающего агента в среде инертного органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют диборан. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R₃ в соединениях I и II представляет собой метил. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что R₄ в соединении II представляет собой метил или этил. 4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что процесс ведут в тетрагидрофуране или диметоксиэтане. 5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что диборан получают непосредственно в процессе восстановления соединения II при добавлении эфирата трехфтористого бора к борогидриду натрия. 6. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что диборан получают непосредственно в процессе восстановления соединения II при добавлении газообразного хлороводорода к борогидриду натрия. 7. Способ получения 4-(4'-фторфенил)-3-(3',4'-метилендиоксифеноксиметил)пиперидина (пароксетина) формулы IIIa

отличающийся тем, что 4-(4'-фторфенил)-3-гидроксиметил-N-метилпиперидин формулы Ia

полученный по п.1 восстановлением соответствующего пиперидин-2,6-диона формулы IIa, где R₄ представляет C_1-6-алкил

в присутствии диборана в среде инертного органического растворителя, подвергают взаимодействию с бензолсульфонилхлоридом в присутствии N,N-диметилэтиламина и затем in situ с сезамолом с получением соединения формулы IIIb

которое, в свою очередь, взаимодействует с фенилхлорформиатом с получением соединения формулы IIIc

которое затем взаимодействует с гидроксидом калия в толуоле с получением пароксетина формулы IIIa

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что R₄ в соединении IIa представляет этил или метил. 9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что восстановление соединения пиперидин-2,6-диона формулы IIa проводят в тетрагидрофуране или диметоксиэтане. 10. Способ по любому из пп.7 - 9, отличающийся тем, что диборан получают непосредственно в процессе восстановления соединения формулы IIa при добавлении эфирата трехфтористого бора к борогидриду натрия. 11. Способ по любому из пп.7 - 9, отличающийся тем, что диборан получают непосредственно в процессе восстановления соединения формулы IIa при добавлении газообразного хлороводорода к борогидриду натрия. 12. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что пароксетин получают в виде фармацевтически приемлемой соли. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой полугидрат гидрохлорида.