СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО Российский патент 2006 года по МПК A61M1/36 A61K35/18 A61K31/282 A61K31/675 A61K31/704 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении местно-распространенного рака легкого, особенно его неоперабельных форм.

Известен способ лечения рака, заключающийся во введении противоопухолевых химиопрепаратов, соединенных с кровью больного, - аутогемохимиотерапия (Авт. свид. №940379 "Способ лечения рака", Сидоренко Ю.С. с соавт.).

Высокая эффективность этого способа, выражающаяся в значительном повреждающем действии на опухолевые клетки, позволила внедрить его при лечении рака легкого.

Однако он не исключает токсических побочных проявлений специфического лечения, приводя к развитию у больных лейкопении, иммуносупрессии.

В значительной степени токсическое действие связано со снижением функциональной активности лимфоцитов, вследствие того, что инкубация при известном способе с цельной аутокровью не исключает негативного воздействия химиопрепаратов на лимфоциты.

Установлена особенность связывания различных химиопрепаратов с компонентами крови. Так, циклофосфан преимущественно соединяется с эритроцитами, препараты платины с белками плазмы, а доксорубицин с эритроцитами и альбумином плазмы, но большей тропностью обладает к эритроцитам.

Известен также способ лечения больных лимфопролиферативными заболеваниямипутемвведенияэритроцитов,нагруженных доксорубицином, которые получали путем инкубации аутологичных или донорских эритроцитов в растворе доксорубицина при 37°С, в течение 1 часа ("Введение эритроцитов, нагруженных доксорубицином, больным лимфопролиферативными заболеваниями", Е.В.Куликова и др., "Гематология и трансфузиология", 1998 г. Т.43, №4, стр.26-29). Метод позволяет во много раз увеличить время пребывания химиопрепарата в крови,чтозначительноповышаетэффективностьлечения. Использование в качестве носителя химиопрепарата только одной фракции крови - эритроцитов, исключает эффект конкурентного связывания химиопрепарата. Отсутствие в используемой биологической среде лимфоцитов исключает токсическое воздействие на них цитостатиков.

Однако данный способ позволяет проводить лечение только в режиме монохимиотерапии, что по современным данным не обеспечивает полноценный эффект лечения. Ограничена и доза введения химиопрепарата, так как инкубация доксорубицина в концентрации более 100 мг на 100 мл эритромассы приводит к разрушению эритроцитов.

Целью изобретения является повышение эффективности и возможности проведения полихимиотерапии при раке легкого.

Поставленная цель достигается тем, что у больного производят забор крови в объеме 300 мл в емкость с глюгициром, далее подвергают дискрентному центрифугированию при скорости 2200 об/мин в течение 20 минут, затем длинной иглой производят забор плазмы и эритроцитарной массы в отдельные емкости. При лечении используют комбинации двух противоопухолевых препаратов с учетом их тропности к компонентам крови - доксорубицин, циклофосфан, препараты платины. Препараты платины в разовой дозе 100 мг всегда соединяют со 150-200 мл аутоплазмы. Циклофосфан в разовой дозе 1 грамм со 100 мл эритроцитарной массы. Доксорубицин в разовой дозе 30-50 мг в комбинации с препаратами платины соединяют с эритроцитами, а с циклофосфаном - с плазмой. Далее содержимое емкостей реинфузировалось больному до суммарной дозы: доксорубицина - 150 мг, циклофосфана - 3-5 г, препаратов платины 200 мг. Интервал между введениями составляет 3-4 дня.

Сопоставительный анализ известных способов лечения рака легкого и предлагаемого позволяет констатировать, что последний имеет существенные отличия и обладает новизной. Существенным отличием заявленного способа является проведение химиотерапии одновременно на двух фракциях крови с учетом тропности этих препаратов к тем или иным составляющим частям крови.

Заявляемое техническое решение обладает новизной, т.к. явным образом не следует из уровня развития данной области медицины.

В доступных источниках открытой информации России, стран СНГ и зарубежья способов лечения рака легкого аналогичного предлагаемому не обнаружено.

Предлагаемый "Способ лечения рака легкого" является промышленно применимым, он может быть воспроизведен и многократно повторен в специализированных лечебных учреждениях онкологического, хирургического и терапевтического профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

У больного производится забор периферической крови в объеме 300 мл в емкость с глюгициром, затем она подвергается дискретному плазмоферезу на центрифуге при скорости 2200 об/мин при температуре +20-+23°С в течение 20 минут. При центрифугировании кровь разделяется на 3 слоя: верхний - плазма, нижний - эритроциты и между ними тонкий слой в 1-2 мм - тромболейкомасса. Длинной иглой производится забор плазмы в отдельную емкость, затем игла продвигается до дна сосуда и производится забор эритроцитов в отдельную емкость. Средний слой - тромболейкомасса и небольшое количество оставшихся эритроцитов далее не использовались. Количество отобранной плазмы составляло 150-200 мл, эритроцитарной массы - 100 мл. Неоднократный лабораторный анализ полученной плазмы и эритроцитарной массы показал отсутствие в них лимфоцитов.

При лечении использовали комбинации двух из следующих противоопухолевых химиопрепаратов: доксорубицин, циклофосфан, препараты платины (цисплатин, платинол, платидиам). При выборе химиопрепаратов учитывалась их тропность к составным частям крови. Препараты платины всегда соединяли с аутоплазмой при любой комбинации. Разовая доза - 100 мг, суммарная 200-300 мг. Циклофосфан соединяли с эритроцитами, при этом разовая доза составляла 1 грамм, суммарная 3-5 грамм. Доксорубицин вводился в комбинации с препаратами платины на эритроцитах, а в комбинации с циклофосфаном - на плазме. Разовая доза доксорубицина составляла 30-50 мг, суммарная - 100-150 мг. Введение препаратов осуществляют с интервалом 3-4 дня.

Способ был апробирован при лечении больных раком легкого III стадии. Примерами конкретного применения способа могут служить выписки из истории болезни.

1. Больной O-та Н.И., 57 лет, ист. болезни №175/р. Диагноз: центральный рак нижней доли левого легкого ст.III В, кл. гр.2. Гистологически у больного выявлен плоскоклеточный рак. Рентгенологически в нижней доле левого легкого обнаружена область гиповентиляции. Левое легкое уменьшено в объеме. Органы средостения значительно смещены влево. На рентгенограмме определялся перибронхиальный узел вокруг нижнего долевого бронха с прорастанием левого главного бронха до средней трети. В корне легкого увеличенные лимфатические узлы. При бронхоскопии в средней трети левого главного бронха выявлено эндофитное образование с инфильтрацией слизистой. Оперативное лечение признано не целесообразным ввиду распространенности процесса и первым этапом проведен курс химиотерапии.

Проведен курс аутогемохимиотерапии с разделением цельной крови на фракции. Использована комбинация доксорубицина и цисплатины. Доксорубицин инкубировался с эритроцитами (50 мг на 100 мл эритроцитарной массы), цисплатина - с плазмой (100 мг на 200 мл). Проведено 3 введения химиопрепаратов с интервалом 4 дня. Суммарно больному введено 150 мг доксорубицина и 300 мг цисплатины. Лечение перенес хорошо. Тошноты и рвоты не отмечалось, лейкопении не было (минимальное снижение уровня лейкоцитов - 4,8·10⁹). Через 2 недели после лечения отмечена умеренно выраженная аллопеция.

До начала химиотерапии у больного наблюдалось резкое снижение интенсивности химиолюминесценции.

Сразу после проведения курса химиотерапии отмечено увеличение интенсивности химиолюминесценции в 5, 6 раза до значений полностью соответствующих норме, а также нормализация исходно увеличенной на 26-40% текучести эритроцитов и исходно сниженной (на 13%) полярности мембран лимфоцитов. Текучесть мембран лимфоцитов увеличилась сразу после курса химиотерапии с последующей нормализацией. Анализ полученных биохимических данных свидетельствует о нормализации в результате проведенного лечения уровня свободнорадикальных процессов и структурно-функциональных свойств мембран клеток крови.

Положительные сдвиги после проведения химиотерапии на фракциях аутокрови выявлены и при изучении иммунограммы.

Уровень СД4+ до лечения - 22, после - 38; СД8+ (25 и 30); СД4+/СД8+ (0,88 и 1,27); СД16+ (16 и 19); РСРО: Тобщ (49 и 51); Такт (23 и 29), В - (18 и 19); РБТл: Рспонт - 22 и 23; ТконА - 16 и 17; ВФГА - 29 и 36; лПС - 31 и 33.

Таким образом, отчетливо проявилось иммуностимулирующее действие проведенного лечения.

Клинически у больного отмечено уменьшение одышки и прекращение кашля. Рентгенологически в динамике отмечено уменьшение гиповентиляции в нижней доле слева и уменьшение опухолевого узла более чем на 50% от прежних размеров вокруг главного бронха. При бронхоскопии: восстановление просветов нижнедолевого и верхнедолевого бронхов. Случай признан операбельным.

Больному произведена расширенная комбинированная пневмоэктомия слева с медиастинальной лимфаденэктомией, резекцией перикарда и наружной оболочки стенки пищевода. Гистоанализ №680418-431 - плоскоклеточный рак с ороговением. Послеоперационное течение гладкое. Учитывая распространенность процесса, больному через месяц после операции проведен курс послеоперационной химиотерапии с использованием двух фракций цельной аутокрови (эритроциты и плазма). На этот раз использована комбинация доксорубицина и циклофосфана. Доксорубицин инкубировался с эритроцитарной массой. Одновременно вводился 1 грамм циклофосфана, инкубированный с плазмой. За 3 введения суммарная доза составила 90 мг доксорубицина и 3 грамма циклофосфана. Осложнений не было, минимальное снижение лейкоцитов до 3,8·10⁹. В дальнейшем планировалось проведение лучевого лечения на область средостения, но больной в августе 2003 перенес инфаркт миокарда и от проведения лучевой терапии решено воздержаться. В настоящее время (2 года после начала лечения) состояние больного удовлетворительное. Данных за рецидив заболевания и генерализацию опухолевого процесса нет.

2. Больной А-ш Б.А., 53 года, ист. болезни №15051/л. Диагноз: центральный перибронхиальный узловой рак нижней доли левого легкого ст.II В (T₂N₁M₀), кл. гр. 2. Гистологически - плоскоклеточный рак.

По данным рентгенологического метода исследования слева в нижней доле и центрально выявлен больших размеров перибронхиально расположенный опухолевый узел с исходом из бронха шестого сегмента. В нижней доле - гиповентиляция, корень легкого слева не дифференцируется.

При бронхоскопии слева бронх шестого сегмента инфильтрирован, просвет его отсутствует, опухолевая инфильтрация переходит по заднелатеральной стенке на нижнедолевой бронх. При цитологическом исследовании мазка из нижнедолевого бронха - клетки умереннодифференцированного плоскоклеточного рака.

Учитывая распространенность опухолевого процесса лечение больного, решено начать с химиотерапии.

Проведен курс аутогемохимиотерапии с использованием двух фракций цельной аутокрови (эритроциты и плазма). Использована комбинация циклофосфана и цисплатины. Циклофосфан инкубировался с эритроцитами (1 грамм на 100 мг эритроцитарной массы), учитывая его тропность к связыванию эритроцитами; цисплатин - с плазмой (100 мг на 200 мл). Интервал между каждым введением составлял 4 дня. Курсовая доза циклофосфана достигала 3 грамма, цисплатины - 300 мг. Лейкопении не было (минимальное снижение количества лейкоцитов - 3,0·10⁹), других осложнений не было.

После окончания курса химиотерапии текучесть мембран лимфоцитов оставалась незначительно (на 15%) ниже нормы, а в эритроцитах не отличалась от значений характерных для доноров; структурное состояние мембран клеток крови приближалось к уровню доноров. Отмечены положительные сдвиги и в показателях иммунограммы: уровень СД4+ до лечения составил - 28, после лечения - 25; СД8+ - 20 и 33; СД16+ 15 и 18; СД25+ - 11 и 25; HL A - 25 и 33; РСРО-: Тобщ - 42 и 45; Такт - 13 и 34; В - 17 и 22; РБТЛ: Рспонт - 19 и 23; ТконА - 14 и 16; ВФГА - 28 и 35; ЛПС - 26 и 32. Таким образом, отчетливо проявилось иммуномодулирующее действие химиопрепаратов соединенных с фракциями крови.

Клинически отмечено значительное улучшение состояния больного: прекращение кровохарканья, уменьшение одышки. Рентгенологически: уменьшение опухолевого узла в левом легком на 50%. Восстановление пневмонизации нижней доли. При бронхоскопии выявлена положительная динамика в виде освобождения просвета бронха шестого сегмента.

Больному произведена левосторонняя пневмоэктомия. Гистоанализ №Г91106-111 - плоскоклеточный рак без ороговения с участками некрозов. Послеоперационный период протекал без осложнений. Состояние при выписке удовлетворительное. Через месяц после выписки проведена ДГТ на область средостения средними фракциями до СОД - 40 Гр. Проводится динамическое наблюдение за больным в течение 2-х лет. Состояние удовлетворительное. Данных за рецидив заболевания и генерализацию процесса нет.

Технико-экономическая эффективность предлагаемого "Способа лечения рака легкого" заключается в возможности:

- повысить эффективность химиотерапии и избежать негативных побочных ее проявлений;

- провести лечение одновременно несколькими противоопухолевыми препаратами, усилить действие каждого из них;

- уменьшить продолжительность курса лечения за счет использования нескольких противоопухолевых химиопрепаратов;

- максимально использовать фракции крови при проведении химиотерапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении местно-распространенного рака легкого, его неоперабельных форм. Способ включает введение противоопухолевых химиопрепаратов с компонентами крови. Для этого 300 мл аутокрови больного подвергают центрифугированию при 2200 об/мин в течение 20 мин. Затем полученные 150-200 мл аутоплазмы и 100 мл эритроцитарной массы помещают в отдельные емкости, инкубируют с аутоплазмой цисплатину в разовой дозе 100 мг и инкубируют с эритроцитарной массой циклофосфан в разовой дозе 1 г. Осуществляют одновременное введение больному доксорубицина в разовой дозе 30-50 мг с одним из этих препаратов, причем при комбинировании с цисплатиной доксорубицин инкубируют с эритроцитарной массой, а при комбинировании с циклофосфаном - инкубируют с аутоплазмой. Реинфузию проводят до суммарной дозы препаратов: доксорубицина - 150 мг, циклофосфана - 3-5 г, цисплатины - 200 мг, интервал между введениями составляет 3-4 дня. Способ позволяет избежать побочных проявлений химиотерапии при лечении несколькими противоопухолевыми препаратами с усилением действия каждого из них, уменьшить продолжительность курса лечения.

Способ лечения рака легкого, включающий введение противоопухолевых химиопрепаратов с компонентами крови, отличающийся тем, что 300 мл аутокрови больного подвергают центрифугированию при 2200 об/мин в течение 20 мин, затем полученные 150-200 мл аутоплазмы и 100 мл эритроцитарной массы помещают в отдельные емкости, далее инкубируют с аутоплазмой цисплатину в разовой дозе 100 мг и инкубируют с эритроцитарной массой циклофосфан в разовой дозе 1 г, осуществляют одновременное введение больному доксорубицина в разовой дозе 30-50 мг с одним из этих препаратов, причем при комбинировании с цисплатиной доксорубицин инкубируют с эритроцитарной массой, а при комбинировании с циклофосфаном инкубируют с аутоплазмой; проводят реинфузию до суммарной дозы препаратов: доксорубицина - 150 мг, циклофосфана - 3-5 г, цисплатины - 200 мг, интервал между введениями составляет 3-4 дня.