ГИПОТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1999 года по МПК A61K31/565 

Изобретение относится к медицине, преимущественно к кардиологии.

В качестве гипотензивных (антигипертензивных) средств в настоящее время находят применение следующие классы веществ:
1. cимпатолитические средства (резерпин и др.),
2. адреноблокаторы: альфа-адреноблокаторы (празозин и др.),
3. диуретические средства (гипотиазид, арифон и др.),
4. периферические вазодилятаторы (дибазол, папаверин и др.),
5. блокаторы ангиотензин-конвертирующего фермента и ангиотензиновых рецепторов (престариум, саралазин и др.),
6. антигипертензивные средства, влияющие на сосудодвигательные центры головного мозга (клофелин, метилдофа и др.)
[М. Д. Машковский. Лекарственные средства. - М., 1994. - Т. 1. - С. 322-340, 508-513, 544-560, 572-581].

Артериальная гипертензия - полифакторный комплекс заболеваний. Поэтому для лечения используется множество различных фармакологических средств. Применение одного препарата может быть недостаточно действенным. Так, например, диуретики применяют, как правило, в сочетании с другими гипотензивными средствами, в частности с адреноблокаторами. В отличие от препаратов одностороннего действия, предлагаемые в настоящей заявке на изобретение дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭАС) и его соли в качестве гипотензивных средств оказывают многосторонние эффекты в организме. Такие многосторонние влияния ДЭАС и его солей в организме предоставляют возможность обходиться меньшим количеством медикаментов при меньших проявлениях побочных эффектов.

Взаимодействуя в водном растворе с катионом [H⁺], соль ДЭАС, в частности ДЭАСNa (дегидроэпиандростерон-сульфат натриевая соль), легко превращается в ДЭАС с отделением катиона [Na⁺]. Поэтому авторы, использующие в эксперименте и клинике соль ДЭАС (ДЭАСNa), расценивают наблюдаемые в организме эффекты как эффекты ДЭАС, в частности в приводимых ниже работах.

Помимо гипотензивного, ДЭАС (соль ДЭАС) оказывает также антиатерогенное, антиаллергическое [A.G. Schwartz, e.a. Dehydroepiandrosterone and structural analogs: a new class of cancer chemopreventive agents//Adv. Res. - 1988. - V. 51. - P. 391-424] и иммуностимулирующее [N. Christeff, e.a. Relationship between sex steroid hormone levels and CD4 limphocytes in HIV infected men//Exp. Clin. Endocr. Diab. - 1996. - V. 104. - P. 130-136] влияния, то есть может вызывать дополнительные лечебные эффекты, благоприятные при гипотензивной терапии. Кроме того, ДЭАС (соль ДЭАС) характеризуется противодиабетическим действием [A.G. Schwartz, e.a. 1988], а следовательно, это средство может быть показано при лечении гипертонии у больных диабетом.

При их длительном применении, а гипотензивные средства применяют длительно, ко многим препаратам развивается привыкание и дозы необходимо увеличивать. Это относится к таким средствам, как симпатолитики, адреноблокаторы, средства, влияющие на сосудодвигательные центры. В свою очередь, при высоких дозах часто возникают нежелательные последствия (в частности, в результате снижения давления ниже нормы), такие, как головные боли, головокружение, слабость, тошнота, сонливость, вплоть до ортостатического коллапса, брадикардия, развитие миорелаксации. Миорелаксация недопустима, в частности, для людей, работа которых требует быстрой сконцентрированной реакции (водителя транспорта и др.).

В случае применения ДЭАС или соли ДЭАС не развивается привыкания, поэтому дозы не надо увеличивать по мере применения препарата. ДЭАС (соль ДЭАС) не приводит к снижению давления ниже нормы. Применение ДЭАС или его соли не вызывает развития миорелаксации, слабости, сонливости и улучшает мыслительную деятельность [A. Yoo, e.a. Dose-response stuby of dehydroepiandrosterone sulfate on dentate gyrus long term potentiation//Exp. Neurol. - 1996. - V. 137. - P. 151-156].

Применяемые в медицине гипотензивные средства назначают ежедневно до 3-4 раз в день, что может создавать осложнения в работе, требует постоянного внимания больного и контроля со стороны медицинского персонала и со стороны самого больного. ДЭАС или соль ДЭАС оказывает свой гипотензивный эффект не менее четырех дней, то есть, это средство достаточно применять один раз в 4 дня. Такой продленный эффект ДЭАС может быть полезен тем, что действенность препарата сохраняется, в частности, в ночные и утренние часы, когда у пациентов чаще всего возникают серьезные осложнения в виде инсультов и инфарктов.

Таким образом, преимущества ДЭАС (соли ДЭАС) перед применяемыми в настоящее время гипотензивными средствами состоят в следующем:
совмещение целого комплекса лечебных эффектов в их действии на организм: наряду с гипотензивным, оказываются еще антиатерогенный, антиаллергический, антидиабетический и иммуностимулирующий эффекты, улучшается мыслительная деятельность;
многостороннее влияние препарата предоставляет возможность обходиться меньшим количеством медикаментов при меньших проявлениях побочных эффектов;
вызываемое снижение артериального давления не достигает чрезмерно низких значений;
не требуется каждодневного применения препарата, поскольку его гипотензивный эффект сохраняется не менее 4-х дней, а продленный эффект полезен тем, что действие препарата сохраняется, в частности, в ночные и утренние часы, когда у больных часто возникают серьезные осложнения в виде инсультов и инфарктов.

Сущность изобретения.

Предлагаемое изобретение расширяет арсенал гипотензивных средств.

Сущность настоящего изобретения состоит в применении в качестве гипотензивного средства дегидроэпиандростерон-сульфата или его соли, в частности, дегидроэпиандростерон-сульфат натриевой соли.

ДЭАС в естественных условиях представляет собой стероидный гормон, секретируемый у человека и животных надпочечниками [Б.В. Покровский. Половые гормоны//Биохимия гормонов и гормональной регуляции. - М., 1976. - С. 246-249] . ДЭАСNa, который мы использовали в экспериментах, выпускается фирмой "Сигма" (каталог Sigma, 1995 г., стр. 318-319).

Как указывалось выше, используя в эксперименте и в клинике соль ДЭАС, исследователи трактуют наблюдаемые биологические и фармакологические эффекты как эффекты ДЭАС. Причина в том, что, как уже упоминалось, соль ДЭАС в одной среде диссоциирует и, присоединяя катион [H⁺], присутствующий в воде, превращается в ДЭАС по схеме:
соль ДЭАС + [H⁺] ---> ДЭАС + [катион]
Химическая формула ДЭАСNa и превращение его в ДЭАС в водной среде выглядит следующим образом:

Известны следующие функции ДЭАС в организме:
- анаболическая (белковосинтетическая),
- ингибирующая глюкозо-6-фосфат дегидрогеназу,
В последнее время зарубежными исследованиями показаны противоопухолевый, антиатерогенный, антиаллергический, антидиабетический [A.G. Schwartz, e.a., 1988] , иммуностимулирующий [N. Christeff, e.a., 1996] эффекты ДЭАС (соли ДЭАС) у человека и животных.

Возможность использования ДЭАС или его соли в качестве гипотензивного средства до настоящего времени не была известна. Свойства ДЭАС (соли ДЭАС), позволяющие предположить с очевидностью возможность использования их в качестве гипотензивного средства, также не описаны. Использование ДЭАС или соли ДЭАС в качестве гипотензивного вещества открывает новую группу - стероидные гипотензивные средства.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Эксперименты проводили на самцах крыс гипертензивной линии НИСАГ (с генетически обусловленным высоким артериальным давлением), селекционированной в Институте цитологии и генетики СО РАН, г. Новосибирск). У крыс этой линии даже незначительное воздействие вызывает повышение артериального давления. Для экспериментального повышения артериального давления животных подвергали ограничивающему подвижность воздействию, помещая их на 30 мин в тесные, одиночные проволочные клетки.

В эксперименте было две группы крыс - контрольная и опытная. Для большей точности эксперимента, чтобы учесть влияние индивидуальных реакций, в каждой группе животных был выделен свой внутренний контроль. Части животных (опытная группа) подкожно вводили раствор соли ДЭАС (ДЭАСNa) в дозе 30 мг на 1 кг веса тела, другим (контрольная группа) вводили дистиллированную воду, которая служила растворителем для ДЭАСNa. У всех животных измеряли систолическое артериальное давление (мм рт.ст.) непрямым методом [А.Л. Маркель. Генетическая модель индуцируемой стрессом артериальной гипертонии//Изв. АН СССР, Сер. биол. - 1985. - N 3. - С. 466-469].

Эксперимент проводили по следующей схеме:
- у крыс обеих групп измеряли исходное артериальное давление - под эфирным наркозом, в состоянии покоя, не помещая животных в ограничивающие подвижность клетки (см. "Контроль" и "Опыт", 1-е столбцы на чертеже).

- затем животных обеих групп подвергали повышающему давление (ограничивающему подвижность) воздействию, после чего сразу измеряли у них артериальное давление (2-е столбцы обеих групп),
- далее животным первой (контрольной) группы вводили воду, а животным второй (опытной) группы вводили водный раствор ДЭАСNa и через двое суток, сразу после повышающего давление воздействия, измеряли у них артериальное давление (см. 3-и столбцы в обеих группах),
- через четверо суток после введения животным воды и раствора ДЭАСNa у них снова измеряли артериальное давление сразу после повышающего давление воздействия (см. 4-е столбцы обеих групп).

Как видно на чертеже, через двое и четверо суток после подкожного введения крысам соли ДЭАС, растворенной в воде, повышенное (см. Б, 2) воздействием артериальное давление снижалось (см. Б, 3, P < 0,002 - на вторые сутки и Б, 4, P < 0,04 - на четвертые сутки) до уровня, статистически равного исходному значению (см. Б, 1 P > 0,05 в обоих случаях). В контрольной группе животных подкожное введение воды не вызывало статистически значимых изменений уровней давления, повышенного ограничивающим подвижность воздействием, ни на 2-й, ни на 4-й дни после инъекций животным воды (P > 0,05 в обоих случаях).

Таким образом препарат соли ДЭАС, в частности ДЭАСNa, диссоциирующий, как известно, в водной среде организма с образованием ДЭАС, через двое и через четверо суток после его введения блокирует экспериментально вызываемое повышение артериального давления, что свидетельствует, во-первых, о реализации заявляемого назначения препарата в качестве гипотензивного средства, а во-вторых, о получении заявляемого технического результата - сохранение гипотензивного эффекта данного средства на протяжении не менее четырех суток.

Мы использовали в исследовании ДЭАСNa. Так как при введении соли ДЭАС в организм, описанные в литературе фармакологические эффекты (антиатерогенный, антидиабетический, иммуностимулирующий и др. ), а также обнаруженный нами гипотензивный эффект связаны именно с ДЭАС, то любая фармакологически приемлемая соль ДЭАС, диссоциирующая в воде с образованием эффективного количества ДЭАС, а также сам ДЭАС, при введении в организм будет оказывать те же фармакологические эффекты, в частности, обнаруженный нами гипотензивный эффект.

Изобретение относится к медицине, преимущественно к кардиологии. Предложено новое гипотензивное средство - дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭАС) или его фармакологически приемлемая соль, например дегидроэпиандростерон-сульфат натриевой соли (ДЭАСNа), ранее известное как антиатерогенное антиаллергическое антидиабетическое и иммуностимулирующее средство, улучшающее мыслительную деятельность. Новое средство отличает меньшее проявление побочных эффектов и то, что вызываемое им снижение артериального давления не достигает чрезмерно низких значений, а также не требуется каждодневного применения препарата, поскольку его гипотензивный эффект сохраняется не менее четырех дней. 1 з.п.ф-лы, 1 ил.

1. Применение дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭАС) или его фармакологически приемлемой соли в качестве гипотензивного средства. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что в качестве соли ДЭАС применяется дегидроэпиандростерон-сульфат натриевая соль (ДЭАС Nа).