ГРАНУЛИРОВАННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ И ВОДНАЯ СУСПЕНЗИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/41 A61K9/16 A61K9/10 

Изобретение относится к гранулированным фармацевтическим препаратам и водным суспензиям Эбселена (Ebselen) (2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2H)-она), который представляет собой антиоксидант, применяемый в медицине, и, более конкретно, к гранулированному фармацевтическому препарату Эбселена, который можно легко диспергировать в воде перед употреблением и который демонстрирует отличную стабильность в суспензии, и поэтому его можно вводить через желудочный зонд или желудочный катетер пациентам с субарахноидальным кровотечением и тому подобными проблемами, которые нельзя лечить с помощью перорального введения лекарств, и к водной суспензии, которую получают за счет смешивания препарата с водой или водным раствором.

До сих пор для пациентов с субарахноидальным кровотечением или аналогичными проблемами в качестве терапевтических лекарств были возможны только инъекции. Однако, введение лекарств с помощью инъекций причиняет пациентам боль и неудобства во время осуществления инъекций, так как требует жесткой стерильности, инъекции могут вызвать интоксикацию и побочные эффекты, и почти не существует средств для детоксикации, если произошла ошибка при введении медикамента.

С другой стороны, введение через зонд осуществляют, если необходимо ввести оральный препарат пациенту, который не может принимать этот препарат перорально.

Эбселен известен как соединение, которое демонстрирует превосходные противоокислительные свойства в живом организме, но проблема состоит в том, что он плохо диспергируется в воде, так как плохо смачивается водой и мало растворяется в воде из-за своей гидрофобной природы, и твердое вещество немедленно отделяется после диспергирования и плавает на поверхности или оседает из-за слабой стабильности суспензии. Как следствие, даже если Эбселен приготавливают в виде гранул или в тонко измельченном виде, применение таких препаратов для описанного введения через зонд затруднительно или вовсе невозможно, так как твердое вещество остается в желудочном зонде или, что еще хуже, закупоривает зонд.

Вообще, обычно используют поверхностно-активный агент для улучшения диспергируемости таких гидрофобных лекарств, и такие суспендирующие агенты, как натрийкарбоксиметилцеллюлозу, аравийскую камедь или т.п., используют для повышения стабильности суспензии. Однако, применимые типы и количества этих агентов ограничены, так как с первым типом агента связаны проблемы безопасности, а с другим - другие проблемы, которые состоят в том, что ее можно использовать в суспензиях для внутреннего употребления, используя ее свойство повышать вязкость, но такое свойство повышения вязкости оказывает серьезное отрицательное влияние на применимость, безопасность и биодоступность продукции, если эту камедь используют в твердых препаратах.

Как следствие, большое внимание было уделено разработке гранулированных фармацевтических препаратов Эбселена, которые не содержали бы поверхностно-активных и суспендирующих агентов, которые можно было бы легко диспергировать в воде и которые обладали бы превосходной стабильностью в суспензии.

Учитывая все актуальные обстоятельства, авторы настоящего изобретения предприняли интенсивные исследования и в результате обнаружили, что гранулированный фармацевтический препарат, который легко диспергируется в воде или в водном растворе и который обладает прекрасной стабильностью в суспензии, можно получить в результате гранулирования Эбселена с размерами частиц, равными или меньше, чем указанные размеры, используя гидрофильный полимер, что и привело к осуществлению настоящего изобретения.

Соответственно, целью настоящего изобретения является создание гранулированного фармацевтического препарата, полученного в результате гранулирования тонко измельченного порошкообразного Эбселена, используя гидрофильный полимер, и водной суспензии, которая содержит тонко измельченный порошкообразный Эбселен и гидрофильный полимер.

Другой целью настоящего изобретения является создание гранулированного фармацевтического препарата, со средним размером частиц от 50 до 2000 мкм, который получают в результате гранулирования тонко измельченного Эбселена со средним размером частиц 50 мкм или менее, предпочтительно, 10 мкм или менее, и использования гидрофильного полимера.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание вышеуказанного гранулированного фармацевтического препарата, в котором гидрофильный полимер попользуют в количестве от 0,5 до 100 вес.% в расчете на Эбселен.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание водной суспензии, полученной в результате суспендирования вышеуказанного гранулированного фармацевтического препарата в воде или в водном растворе.

Тонко измельченный порошок Эбселена, используемый в настоящем изобретении, можно получить без каких-либо практических ограничений, например, используя такие измельчающие устройства, как струйная мельница, шаровая мельница и т.п., или используя способ быстрого осаждения, при котором быстро изменяют температуру или состав растворителя. Тонко измельченный порошок Эбселена для применения в настоящем изобретении может иметь средний размер частиц обычно 50 мкм или менее, предпочтительно 10 мкм или менее. В таком случае средний размер частиц в том смысле, как здесь использован, означает величину, определенную с помощью лазерного дифракционного прибора для определения распределения частиц по размерам. Количество тонко измельченного порошка Эбселена, смешанного в гранулированном фармацевтическом препарате согласно настоящему изобретению, можно изменять в зависимости от подлежащего лечению заболевания за счет введения этого препарата, но обычно оно находится в интервале значений от 10 до 50 вес.%.

Гидрофильный полимер, который можно использовать в настоящем изобретении, практически не ограничен, при условии, что его обычно используют в качестве связующего, а его иллюстративными примерами могут служить гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, желатин и т.п., причем все они доступны из коммерческих источников, без конкретных ограничений по размерам их частиц. Количество добавляемого гидрофильного полимера в гранулированном фармацевтическом препарате настоящего изобретения можно выбрать произвольно, в зависимости от количества в смеси Эбселена, типа гидрофильного полимера, способа гранулирования и т. п., но обычно оно бывает в интервале от 0,5 до 100% по весу в расчете на количество Эбселена.

В добавление к существенным компонентам - Эбселену и гидрофильному полимеру, в гранулированный фармацевтический препарат настоящего изобретения могут быть добавлены еще такие наполнители, как кукурузный крахмал, лактоза и т. п. , такие псевдоразжижающие агенты, как тальк, мягкая двуокись кремния и т. п. , и такие разрыхлители, как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза и т.п. Тип и количество смешиваемого наполнителя практически не ограничены, псевдоразжижающий агент можно использовать в количестве от 0,1 до 5 вес.% в расчете на всю композицию, и размеры частиц этих добавок конкретно не ограничены, разрыхлитель можно использовать обычно в количестве от 1 до 10 вес.% в расчете на всю композицию, так что можно использовать любой коммерчески доступный агент (обычно со средним размером частиц от около 7 нм до около 50 мкм).

Гранулированный фармацевтический препарат настоящего изобретения можно получить способом влажного гранулирования, таким как гранулирование экструзией, гранулирование прокаткой, гранулирование измельчением, гранулирование в псевдосжиженном слое, гранулирование разбрызгиванием и т.п., превращая таким образом препарат в мелкие частицы, гранулы и аналогичные гранулированные формы. Мелкие частицы или гранулы можно получить, например, равномерно смешивая Эбселен с другими добавочными агентами, добавляя к смеси водный раствор гидрофильного полимера, гранулируя полученную смесь указанными ранее способами, а затем высушивая полученные таким образом гранулы и затем сортируя их по размерам. Концентрация гидрофильного полимера в указанном ранее водном растворе может меняться в зависимости от типа используемого гидрофильного полимера, и, в случае гидроксипропилцеллюлозы, например, его концентрация может обычно составлять 10% (вес/объем) или менее. Хотя и без конкретных ограничений, полученный таким образом гранулированный фармацевтический препарат может иметь частицы с размерами в интервале, предпочтительно, от 50 до 2000 мкм, более предпочтительно от 70 до 1000 мкм.

Водную суспензию можно получить, добавляя воду или водный раствор к полученному таким образом гранулированному фармацевтическому препарату, а ее вязкость можно изменять в зависимости от скорости введения, дозы и т.п. во время введения препарата, и она может быть в интервале значений от 1 до 30 сантипуаз, хотя и будет меняться в зависимости от содержания гидрофильного полимера в гранулированной фармацевтической композиции. Примеры вышеуказанных водных растворов включают физиологический раствор, фосфатный буфер и т.п.

Нижеследующие примеры представлены для того, чтобы лучше проиллюстрировать настоящее изобретение, хотя и не являются ограничивающими изобретение.

Пример изобретения 1
Порцию 7,5 г гидроксипропилцеллюлозы (здесь и далее обозначаемую как "HPC") растворяют в воде заранее, и полный объем раствора доводят до 150 мл, чтобы приготовить HPC связующий раствор. В установку для гранулирования в псевдоожиженном слое загружают 100 г Эбселена со средним размером частиц 2,7 мкм, 100 г лактозы со средним размером частиц около 10 мкм и 2 г мягкой двуокиси кремния (основной размер частиц около 7 нм), и гранулирование осуществляют, распыляя HPC связующий раствор. После завершения гранулирования осуществляют разделение по размерам, используя сито N 30 (номинальный размер 500 мкм), и гранулы, оставшиеся на сите (ту часть, которая не прошла сквозь отверстия в сите), измельчают в ступке и снова просеивают, получая мелкие частицы препарата Эбселена (размер частиц 500 мкм или менее).

Пример изобретения 2
Порцию в 10 г HPC растворяют в воде заранее, и полный объем раствора доводят до 200 мл для получения HPC связующего раствора. В установку для гранулирования в псевдоожиженном слое загружают 100 г Эбселена со средним размером частиц 2,7 мкм, 100 г лактозы (со средним размером частиц окало 10 мкм) и 2 г мягкой двуокиси кремния (с размером частиц около 7 нм), и гранулирование осуществляют, распыляя HPC связующий раствор. После завершения гранулирования осуществляют просеивание, используя сито N 30, а гранулы, оставшиеся на сите, измельчают в ступке и снова просеивают до получения мелких частиц препарата Эбселена.

Пример изобретения 3
Порцию в 10 г гидроксипропилметилцеллюлозы (здесь и далее обозначаемую как "HPMC"; с вязкостью 15 сантипуаз) растворяют в воде заранее, и доводят объем раствора до 200 мл для получения HPMC связующего раствора. В установку для гранулирования в псевдоожиженном слое загружают 100 г Эбселена со средним размером частиц 2,7 мкм, 100 г лактозы (со средним размером частиц около 10 мкм) и 2 г мягкой двуокиси кремния (со средним размером частиц около 7 нм), и гранулирование осуществляют распылением HPMC связующего раствора. После завершения гранулирования просеивание осуществляют, используя сито N 30, и гранулы, оставшиеся на сите, измельчают в ступке и снова просеивают, получая мелкие частицы препарата Эбселена.

Пример изобретения 4
Порцию в 10 г поливинилового спирта (здесь и далее обозначаемого "PVA") растворяют в воде заранее, и полный объем раствора доводят до 200 мл для получения PVA связующего раствора. В установку для гранулирования в псевдоожиженном слое загружают 100 г Эбселена со средним размером частиц 2,7 мкм, 100 г лактозы (со средним размером частиц около 10 мкм) и 2 г мягкой двуокиси кремния (со средним размером частиц около 7 нм), и гранулирование осуществляют, распыляя PVA связующий раствор. После завершения гранулирования гранулы просеивают через сито N 30, а оставшиеся на сите гранулы измельчают в ступке и снова просеивают, получая в результате мелкие частицы препарата Эбселен.

Сравнительный пример 1
Порцию 100 г Эбселена со средним размером частиц 2,7 мкм равномерно смешивает с 10 г HPC, 100 г лактозы (со средним размером частиц около 10 мкм) и 2 г мягкой двуокиси кремния (со средним размером частиц около 7 нм).

Сравнительный пример 2
Порцию в 10 г HPC растворяет в воде заранее, и объем раствора доводят до 200 мл для получения HPC связующего раствора. В установку для гранулирования в псевдоожиженном слое загружают 100 г не измельченного соответствующим способом порошка Эбселена со средним размером частиц 81 мкм, 100 г лактозы (со средним размером частиц около 10 мкм) и 2 г мягкой двуокиси кремния (со средним размером частиц около 7 нм), и гранулирование осуществляют, распыляя HPC связующий раствор. После завершения гранулирования гранулы просеивают, используя сито N 30, а оставшиеся на сите гранулы измельчают в ступке и снова просеивают, получая мелкие частицы препарата Эбселен.

Тестовый пример
Порции по 2,5 г каждого из гранулированных и порошкообразных препаратов, полученных в примерах изобретения 1-4 и сравнительных примерах 1 и 2, взвешивают и помещают в закрытую пробкой тестовую ампулу и тщательно смешивают с 50 мл воды за счет встряхивания, и полученные таким образом суспензии исследуют на глаз, периодически измеряя количество осевшего порошка на дне тестовой ампулы, как расстояние между дном ампулы и верхней поверхностью осадка. Полученные результаты представлены далее в таблице 1.

Как видно из результатов таблицы 1, смесь, приготовленную без гранулирования и просеивания (сравнительный пример 1), не удается суспендировать, так как порошок всплывает, а препарат, гранулированный с гидрофильным полимером и Эбселеном с крупными размерами частиц (сравнительный пример 2), не удается суспендировать, так как Эбселен осаждается; что указывает на их непригодность в качестве препаратов для введения через зонд. Напротив, каждый из гранулированных фармацевтических препаратов, полученных в результате добавления гидрофильного полимера к тонко измельченному порошкообразному Эбселену в соответствии с настоящим изобретением (примеры изобретения 1-4), легко диспергируется в воде и обладает прекрасной стабильностью в суспензии.

Промышленная применимость
Гранулированный фармацевтический препарат настоящего изобретения отличается прекрасными характеристиками в качестве препарата для применения при введении через зонд. То есть, так как этот препарат можно легко и равномерно суспендировать в воде или водном растворе перед использованием, и при этом суспензию можно поддерживать в хорошо диспергированном состоянии, сам препарат и введение через зонд раствора лекарственного препарата можно легко осуществить. Кроме того, доза оказывается точной, так как при его введении в зонде не остается ни лекарственного препарата, ни его раствора. Кроме того, гранулированный фармацевтический препарат настоящего изобретения приспособлен для получения в большом масштабе, так как его можно получать без использования специальных аппаратов и стадий получения.

Изобретение относится к области медицины. Гранулированный фармацевтический препарат, полученный в результате гранулирования тонко измельченного порошка Эбселена (2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-она) с использованием гидрофильного полимера, и его водная суспензия. Гранулированный фармацевтический препарат Эбселена настоящего изобретения отличается прекрасными характеристиками в качестве перорального препарата для использования при введении через желудочный зонд. То есть, так как этот препарат легко равномерно диспергировать при суспендировании в воде или водном растворе непосредственно перед использованием, и эту суспензию можно поддерживать в хорошо диспергированном состоянии. Кроме того, обеспечивается точная дозировка, так как ни препарат, ни раствор препарата не остаются в зонде после введения. 2 с. и 7 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Гранулированный фармацевтический препарат для использования в антиоксидантах или терапевтических средствах для пациентов с субарахноидальным кровотечением, включающий тонко измельченный порошок Эбселена (2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-она, отличающийся тем, что указанный порошок Эбселена состоит из частиц, имеющих средний размер 50 мкм или менее, и препарат дополнительно включает гидрофильный полимер в количестве от 0,5 до 100% по весу в расчете на Эбселен. 2. Фармацевтический препарат по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает наполнитель. 3. Фармацевтический препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что средний размер частиц порошка Эбселена составляет 10 мкм или менее. 4. Фармацевтический препарат по любому из пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что размер его частиц составляет от 50 до 2000 мкм. 5. Водная суспензия, содержащая гранулированный фармацевтический препарат, включающий тонко измельченный порошок Эбселена (2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-она, отличающаяся тем, что порошок Эбселена состоит из частиц, имеющих средний размер 50 мкм и менее, и препарат дополнительно включает гидрофильный полимер в количестве от 0,5 до 100% по весу в расчете на Эбселен. 6. Водная суспензия по п.5, отличающаяся тем, что препарат дополнительно включает наполнитель. 7. Водная суспензия по п.5 или 6, отличающаяся тем, что средний размер частиц указанного порошка Эбселена составляет 10 мкм или менее. 8. Водная суспензия по любому из пп.5 - 7, отличающаяся тем, что размер частиц указанного гранулированного фармацевтического препарата составляет от 50 до 2000 мкм. 9. Водная суспензия по любому из пп.5 - 8, отличающаяся тем, что указанный гранулированный фармацевтический препарат суспендирован в воде или водном растворе.