ПРИМЕНЕНИЕ СОЛЕЙ ПОЛИГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПРЕПАРАТОВ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К АНАЭРОБНОЙ И СМЕШАННОЙ ИНФЕКЦИИ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/785 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в хирургии, стоматологии, гинекологии, урологии, терапии и др. областях, где возможно возникновение анаэробной или смешанной инфекции.

В настоящее время инфекции в хирургии вновь стала трудной и весьма важной проблемой. Среди возбудителей гнойной инфекции важное место занимает анаэробная флора. Предрасполагающими факторами к развитию этой инфекции являются оперативные вмешательства и травмы (около 38%), септические воспалительные процессы в брюшной полости (60-90%), абсцессы легких и печени и т.п. (до 80%), длительное применение антибиотиков и т.д. Однако число лекарственных препаратов, способных действовать на анаэробную инфекцию ограничено. Значительное место в патогенезе эндогенной инфекции принадлежит синергизму микробов. Приблизительно 2/3 инфекций, в которых участвуют анаэробные возбудители, являются смешанными, что доказано недавно экспериментально. Однако комплексных препаратов, действующих одновременно на анаэробы и аэробы, практически нет. Поэтому проблема поиска новых эффективных препаратов против инфекций весьма важна и актуальна.

Наибольшее распространение в борьбе с анаэробной инфекцией получили препараты нитроимидозольного ряда - метронидазол, тинидазол и орнидазол [1, 2], действие которых основано на ингибировании репликации ДНК бактерий, а также хлоргексидин [1], который имеет общую формулу:

Наиболее близким аналогом данного изобретения является хлоргексидин биглюконат. Он оказывает быстрое и сильное бактерицидное влияние на грамположительные и грамотрицательные бактерии, но не действует на вирусы и споры [1]. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) его в отношении анаэробных бактерий колеблется от 5 до 50 мг/мл. В отношении аэробных и большинства факультативно-аэробных бактерий препарат слабо активен (МПК > 50 мг/мл). При использовании препарата наблюдаются сухость и зуд кожи, дерматиты. Кроме проявления алергенного и раздражающего действия хлоргексидин имеет неприятный вкус.

Соли полигексаметиленгуанидиния получают по способу [3, 4], (так например, производство гидрохлорида полигексаметиленгуанидиния организовано в 1987 г на Покровском заводе биопрепаратов по схеме:

Эти соли обладают бактерицидным действием по отношению к аэробной инфекции [5]. Они хорошо растворимы в воде. Водные растворы препаратов не имеют запаха, не портят обрабатываемые предметы и обладают небольшой токсичностью для теплотворных животных. Использование их в качестве средств, обладающих антимикробной активностью, по отношению к анаэробной флоре отсутствует.

Технической задачей данного изобретения является использование препаратов, обладающих противоанаэробной активностью в качестве средств в борьбе с анаэробной или смешанной инфекцией.

Эта техническая задача достигается тем, что используют соли полигексаметиленгуанидиния формулы:

где, n = 5-15, y=гидрохлорид, фосфат, глюконат, бензоат.

По параметрам токсичности соли полигексаметиленгуанидина классифицируются как малотоксичные вещества при любом пути поступления в организм (табл. 1).

Препарат всасывается через неповрежденные кожные покровы. Однако в силу низкой величины коэффициента распределения масло/вода, скорость трансэпидермальной, трансфолликулярной, трансгландулярной пенетрации относительно хлоргексадина невелика и составляет 1,5 мкг/кв.см•час. В основном всасывание происходит в первые пять минут контакта. Высыхая на поверхности, соли полигексаметиленгуанидиния образуют полимерную пленку, которая препятствует дальнейшей ресорбции антисептиков через кожу и делает их менее токсичными, чем хлоргексидин биглюконат.

Изложенное изобретение иллюстрируется примерами.

Примере 1
В работе по идентификации аэробной и анаэробной микрофлоре использовали бактериологической комплекс "Autoscepptor". Испытуемый препарат разводили в концентрациях: от 2 до 0,0025 - 0,00136% и добавляли 20-ти часовые культуры тест-штаммов бактерий.

Плотность культуры соответствовала 10⁹ KOE/мл, экспозиция - 0.5, 1, 3 и 5 мин. После чего тест-штаммы высевали на среду KCA. Срок инкубации бактерий - 48 ч при температуре 37^oC. Результаты учитывали по торможению роста микробов. Клострадиальные и неклострадиальные формы анаэробов выделены из клинических образцов от больных гнойносептического центра. Для выделения чистых культур использовали анаэробный кровяной агар, обогащенный (KAO). Чашки с засеянным материалом помещали в JasPak. Учет результата роста колоний бактерий на плотных питательных средах проводили через 42-48 часов инкубации при 37^oC в анаэробных условиях (80% азота, 10% углекислого газа, 10% водорода). Для постановки эксперимента готовили бактериальную взвесь тест-культур по стандарту мутности 0,5 Мак Фарланда. 100 мкл данной взвеси вносили в анаэробный бульон, а затем по 100 мкл из бульона раскапывали в каждую ячейку анаэробной планшеты, содержащей высушенные биохимические субстаты для идентификации и лиофилизированные серийные разведения антимикробных агентов для определения МИК. В свободные ячейки помещали по 100 мкл тест-культур в них добавляли серийные разведения солей полигексаметилен гуанидина. В контрольную ячейку добавляли 100 мкл физ. раствора. Для подтверждения отсутствия роста микрофлоры одновременно из каждого серийного разведения солей полигексаметиленгуанидиа проводили контрольный высев на анаэробный кровяной агар. Планшеты помещали в анаэробные условия на 42 часа при 37^oC. В качестве контроля использовали хлоргексидин биглюконат в концентрациях от 1 до 500 мг/мл в дистиллированной воде. Результаты определения минимальной подавляющей концентрации исследуемых препаратов представлены в таблице 2.

Пример 2
Антибактериальную активность определяли аналогично примеру 1, используя для учета роста колоний бактерий бинокулярную лупу. Сравнительная биологическая активность полигексагуанидин фосфата (фогуцида) и хлоргексидина представлена в таблице 3.

Из таблицы 3 видно, что фогуция по силе антимикробного действия значительно более эффективен, чем широко известный импортный антисептик - хлоргексидин биглюконат, синтезированный фирмой ICI, который слабо подавляет или не действует на аэробы.

Пример 3
Антибактериальную активность солей полигексаметиленгуанидиния (ПГМГ) определяли аналогично примеру 1. Микробиологическая активность производных ПГМГ представлена в таблице 4.

Приведенные данные в таблицах 2-4 свидетельствуют, что соли полигексаметиленгуанидина являются превосходными антисептическими средствами при борьбе с анаэробной и аэробной флорой, а следовательно, и смешанной инфекцией.

Источники информации
1. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. 1993 г., часть II, М.: Медицина, стр. 415.

2. В.И. Шевченко, В.М. Мельник. Применение метронидазола и его аналогов в хирургии. Клин. хирургия, 1983, N 1, стр. 45-48.

3. С.А. Сафонов, П.А. Гембицкий, А.В. Родионов, Н.Б. Гуськов, В.Г. Клюев, Т. А. Калинина, М.Н. Комаров. Ж. Химическая промышленность 1989, N 12 (903), стр. 23-25.

4. П.А. Гембицкий, Я.И. Корявов, П.М. Ерусалимский, В.Е. Лиманов и Д.С. Жук ЖПХ 1975, N 8, стр. 1833-1836.

5. Д. С. Жук, П.А. Гембицкий, В.К. Скворцова, В.Е. Лиманов, А.Г. Нехорошева, А.П. Волкова, А.С. СССР N 247463 "Бактерицидное средство".

Изобретение относится к медицине. Предложено использовать соли полигексаметиленгуанидиния в качестве средств для борьбы с анаэробной и смешанной инфекцией. Вещества обладают антимикробной активностью в отношении широкого круга анаэробных и смешанных инфекций. 4 табл.

Применение солей полигексаметиленгуанидиния: гидрохлорида, фосфата, бензоатов, глюконата в качестве препаратов, обладающих антимикробной активностью по отношению к анаэробной и смешанной инфекции.