ГИДРОКСИЭТИЛЕНБИФОСФОНАТ ПОЛИГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИСЕПТИЧЕСКИМИ И АНТИДОТНЫМИ СВОЙСТВАМИ Российский патент 2000 года по МПК C07C279/02 A61K31/675 A61K31/662 A61P31/02 A61P31/04 

Настоящее изобретение относится к области медицины и может быть использовано в хирургии и в других клинических дисциплинах, где возможно возникновение инфекции, а также для профилактики интоксикаций тяжелыми металлами.

Наибольшее распространение в борьбе с инфекцией получили препараты нитроимидазольного ряда или хлоргексидин [1].

Производные метроимидазола быстро всасываются из желудка и кишечника. Они хорошо переносятся, хотя у 8% случаев наблюдается тошнота, головокружение, кожный зуд и потливость, быстро проходящие после отмены препарата.

Наиболее близким аналогом данного изобретения является хлоргексидин биглюконат. Он оказывает быстрое и сильное воздействие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, но не действует на вирусы и споры [1].

При использовании этого препарата, имеющего неприятный вкус, наблюдается сухость и зуд кожи, дерматиты. Проявляется аллергенное и раздражающее действие. Кроме того, хлоргексидин биглюконат является импортным препаратом, выпускаемым фирмой ICI, Великобритания. Антидотные свойства у хлоргексидин биглюконата не обнаружены.

Технической задачей данного изобретения является получение нового препарата, который обладает антисептическими и антидотными свойствами, малой токсичностью и устраняет указанные недостатки. Препарат менее токсичен и производится из отечественного сырья.

Эта техническая задача решается тем, что в качестве препарата, обладающего указанными свойствами, предложен гидроксиэтиленбифосфонат полигексаметиленгуанидина (ГФПГ), имеющий общую формулу:

где n=4-30.

Его получают из гидрохлорида полигексаметиленгуанидина последовательной обработкой этой соли этилатом натрия, раствором 1-гидроксиэтилен-бис-фосфоновой кислотой (ксидифоном).

По параметрам токсичность фосфонат полигексаметиленгуанидина малотоксичное вещество (табл. 1).

Препарат всасывается через неповрежденные кожные покровы. Однако в силу низкой величины коэффициента распределения скорость трансэпидермальной резорбции невелика. В основном всасывание происходит в первые пять минут контакта. Высыхая на поверхности, раствор гидроксиэтиленбифосфоната полигексаметиленгуанидина образует полимерную пленку, которая препятствует дальнейшей резорбции антисептиков через кожу и делает его менее токсичным, чем хлоргексидин биглюконат.

Изложенное изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1
Получение гидроксиэтиленбифосфоната полигексаметиленгуанидина
16,1 г (0,02 моля) гидрохлорида полигексаметиленгуанидина растворяют в 100 мл спирта и прибавляют раствор этилата натрия, полученного из 2,3 (0,104 моля) натрия в 50 мл спирта. Перемешивают при 10^oC. Выпавший хлористый натрий отфильтровывают и к фильтрату при перемешивании добавляют раствор 20,60 (0,1 моля) 1-гидроксиэтилен-бис-фосфоновой кислоты в 180 мл этилового спирта. Выпавший белый осадок гидроксиэтиленбифосфоната полигексаметиленгуанидина отделяют декантацией, промывают спиртом и эфиром и сушат в вакууме при 40-50^oC.

Выход 32,7 г (91%)
Найдено, %:
C 28,55; H 6,80; N 12,78; P 18,26
Вычислено, %:
C 28,32; H 6,38; N 12,69; P 18,73
Пример 2
Определение микробиологической активности гидроксиэтиленбифосфоната полигексаметиленгуанидина (ГФПГ)
В работе по идентификации микрофлоры использовали бактериологический комплекс "Autoscepptor". В качестве контроля использовали хлоргексидин биглюконат. Испытуемые препараты разводили в концентрациях 1,36; 0,136 и 0,0136%. Для постановки эксперимента готовили стандартную взвесь тест-культур бактерий. Плотность культуры соответствовала 10¹⁰и KOE/ мл, экспозиция 0,5, 1,3 и 5 мин. После чего тест-штаммы высевали в питательную среду KCA и исследуемый препарат в соответствующих концентрациях. Учет результатов роста колоний бактерий на плотных питательных средах проводили через 48 ч инкубации при температуре 37^oC. Результаты определения минимальной бактериологической концентрации представлены в табл. 2.

Из таблицы 2 видно, что гидроксиэтиленбифосфонат полигексаметиленгуанидина по силе антимикробного действия значительно более эффективен, чем широко известный импортный антисептик - хлоргексидин биглюконат. Предлагаемый препарат получают из отечественного сырья. Он обладает меньшей токсичностью, чем широко известный импортный препарат хлоргексидин биглюконат.

Пример 3
Исследование по применению гидроксиэтиленбифосфоната полигексаметиленгуанидина для выведения металлов из организма теплокровных животных
Гидроксиэтиленбифосфонат полигексаметиленгуанидина способе образовывать (in vitro) с металлами устойчивые комплексы. В острых опытах использовалась двуххлористая ртуть, которая вводилась однократно, внутрижелудочно в 1/10 части от максимально переносимой дозы, что составило в пересчете на металл, 0,4 мг/кг. Гидроксиэтиленбифосфонат полигексаметиленгуанидин также вводился внутрижелудочно в течение двух недель после затравок ртутью, в 1/5-1/20 части от DL₅₀.

После декализации животных в моче, ткани печени и почек определяли содержание ртути.

Результаты определения уровня ртути в биосредах экспериментальных животных представлены в таблице 3.

Как следует из данных таблицы 3, введенные ГФПГ после 2-12 суток приводило к увеличению ртути в моче, а следовательно, и к выведению данного металла из организма в среднем на 52%. Уменьшался уровень содержания металла и во внутренних органах. Так, в ткани печени на 43%, а в ткани почек на 77,5% по отношению к контролю. Причем дозовые различия во введении исследуемых соединений не оказывают существенного влияния на выведение ртути из организма крыс в острых экспериментах. Следовательно, полученные результаты свидетельствуют о способности гидроксиэтиленбифосфоната полигексаметиленгуанидина связывать и выводить металл из организма теплокровных животных, что свидетельствует о наличии у него антидотных свойств.

Литература:
1. М.Д.Машковский "Лекарственные средства", 1993 г., часть II., изд. Медицина, стр. 415.

Изобретение относится к химии и медицине и касается нового гидроксиэтиленбифосфоната полигексаметиленгуанидина общей формулы

где n = 4-30, обладающего высокими антисептическими и антидотными свойствами, превышающими по эффективности свойства широко известного импортного антисептика - хлоргексидин биглюконата. Новый антисептик благодаря своей полимерной структуре обладает малой токсичностью по сравнению с известными препаратами. 3 табл.

Гидроксиэтиленбифосфонат полигексаметиленгуанидина формулы

где n = 4 - 30.