СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ПРИ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ Российский патент 2004 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении онкологических заболеваний.

Прогноз продолжительности жизни (ПЖ) онкологического больного необходим для выбора тактики лечения, оценки его эффективности и рационального обоснования дальнейшего ведения больного. Он является важным критерием, на который ориентируется страховая медицина и с учетом которого формируется стратегия разработки новых медицинских технологий в онкологии. Безусловно важна и социальная значимость прогноза.

Прогноз в онкологической практике осуществляют, как правило, в терминах "благоприятный" и "неблагоприятный" и крайне редко целью прогноза является ПЖ больного. Оценку его производят по достижению ремиссии, выживаемости (групповой показатель) и по совпадению результатов прогноза с фактическим исходом заболевания.

Индивидуальный прогноз, как свидетельствуют литературные данные, опирается на ряд разнообразных показателей, характеризующих состояние организма-опухоленосителя и самой опухоли. Прогностическими факторами, характеризующими состояние организма, в большинстве моделей считают возраст больного, потерю веса, некоторые показатели крови (гемоглобин, лейкоциты, СОЭ), причем в одних моделях предпочтение отдают оценке состояния организма, в других - характеристике опухоли. Прогностическими свойствами опухоли являются ее гистотип, степень дифференцировки, состояние капсулы, а также гормональный статус опухоли. Следует отметить, что все существующие в настоящее время модели индивидуального прогноза строятся с обязательным учетом результатов первичного лечения (объем выполненного оперативного вмешательства, наличие или отсутствие пальпируемых опухолевых масс к моменту окончания первичного лечения, последовательность и тип послеоперационного лечения).

Настоящее изобретение касается выявления факторов, коррелирующих с прогнозом заболевания и продолжительностью жизни пациентов с III-IV стадиями злокачественного процесса, при которых определение ПЖ, на наш взгляд, является наиболее важным.

Рядом исследователей были предприняты попытки определения прогностического значения отдельных параметров при метастатическом раке молочной железы. Установлено, что к этим факторам относятся скорость роста первичной опухоли (время удвоения, пролиферативная активность), продолжительность безрецидивного периода, первичная стадия заболевания, уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона в первичной опухоли, количество метастатических очагов, специфическая локализация метастазов.

Благоприятными прогностическими параметрами считали низкую скорость роста опухоли, длительный (более 12 мес) безрецидивный интервал после завершения первичного лечения, раннюю стадию опухоли при первичном лечении, высокое содержание рецепторов стероидных гормонов, ограниченное число метастазов и метастатическое поражение кожи, лимфатических узлов, костей, а неблагоприятными - высокую скорость роста опухоли, короткий (менее 12 мес) безрецидивный интервал после завершения первичного лечения, местно-распространенные опухоли при первичном лечении, низкое содержание или отсутствие рецепторов стероидных гормонов, множественные метастазы и метастатическое поражение висцеральных органов. При этом термин "благоприятный прогноз" имеет несомненно условное значение, предполагая только то, что прогноз для этой группы больных чуть лучше в смысле продолжительности жизни по сравнению с другой [В. М.Моисеенко и др. в кн. "Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы". Изд. "Грифон", СПб, 1997, с. 26-27].

Известно определение прогностического индекса выживаемости при раке почки [Nativ О. et al. Israel Medical Association, v.3 p.24-27, 2001]. Исследование касается прогноза выживаемости постоперационных больных, прослеженных в течение 9-10 лет. Прогноз основан на определении показателей ангиогенеза опухоли, плоидности ядерной ДНК опухолевых клеток, асимметрии ядер и ряда других гистологических характеристик опухолевых клеток. Комбинация этих показателей позволила авторам создать комбинированный прогностический индекс Z, при значении которого более 0.797 чувствительность определения выживаемости свыше 5 лет составляет 89%, а при Z<0.797 - выживаемость ниже.

Наиболее близким к предлагаемому является индивидуальный прогноз ПЖ при первичном раке яичников, основанный на учете трех групп факторов: характеризующих организм больного, свойства опухоли и лечение, описанный в книге И. Д. Нечаевой "Опухоли яичников", Изд. "Медицина", Ленинградское отделение, 1987, с. 170-186, взятый нами в качестве прототипа.

Каждый из указанных факторов был ранжирован по степени выраженности, в соответствии с которыми была сопоставлена 5-летняя выживаемость. На основании полученных данных из первоначально отобранных 61 факторов для разработки модели индивидуального прогноза были выделены такие, как возраст больного, длительность симптомов заболевания, состояние менструальной функции, число беременностей и родов, показатели крови (группа, резус-фактор, гемоглобин, лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты, СОЭ), предшествующие заболевания яичников, локализация, величина, подвижность, консистенция, поверхность и капсула опухоли, локализация метастазов и соотношение их с массой опухоли, асцит, гистотип, вид первичного лечения, объем операции, осложнения после лучевой и/или химиотерапии, непосредственный исход лечения. Всего было использовано 38 факторов, которые авторы считали наиболее влияющими на выживаемость. Для прогностического заключения применили математический метод Неймана-Пирсона, обеспечивающий получение удельных весов исследуемых прогностических факторов и построение формулы
Z=EⁿXⁱ,
где Z - величина порогового прогностического индекса;
Е - символ суммирования;
i - номер фактора;
Х - удельный вес степени выраженности фактора;
n - число выбранных для постановки прогноза факторов.

При Z>3.5 прогноз считается благоприятным, при Z<3.5 - неблагоприятным. Результаты проведенной работы показали, что совпадение прогностического заключения с фактической выживаемостью составляет 93%, что свидетельствует о высокой степени надежности разработанной модели постановки индивидуального прогноза для больных со злокачественными эпителиальными опухолями яичников. При этом авторы отмечают, что полная информация о прогностических факторах может быть получена лишь после завершения хирургического этапа лечения, во время которого окончательно оцениваются данные об опухолевом процессе. Поэтому прогностическое заключение можно дать только после окончания первичного лечения и, в зависимости от значения прогностического индекса, рационально обосновать дальнейшее ведение больного.

Из иллюстрируемых в работе примеров при установлении одной больной неблагоприятного прогноза продолжительность ее жизни составила 3 года 10 месяцев, а при благоприятном у другой больной - 7 лет 22 дня.

Следует отметить, что такой же принцип положен в основу индивидуального прогноза у больных хориокарциномой матки с оценкой 3-летнего периода их наблюдения [Автореферат канд. дисс. Мокшина В.Е. "Индивидуальный прогноз у больных хорионкарциномой матки", Л-д, 1987]. Разработанная модель индивидуального прогноза позволила автору с высокой степенью надежности предсказать исход заболевания (совпадение прогностического заключения с фактической выживаемостью составляла 95%).

Однако результатом прогноза в способе-прототипе, как и в других известных способах, является не прогнозирование ПЖ больного, а лишь определение прогностического индекса, в соответствии с которым, хотя и с высокой степенью надежности, прогноз считается благоприятным или неблагоприятным. Определить же истинную ПЖ способ-прототип не позволяет. Если установленный по нему неблагоприятный прогноз при значении Z<3.5 был достаточно близок к истинному (больная прожила 3 года 10 месяцев, а в онкологии принятым сроком наблюдения считается 5-летний), то относительно больной с благоприятным прогнозом (Z>3.5) он оказался далеким от ожидаемого. Это свидетельствует о невысокой точности определения индивидуальной ПЖ.

Кроме того, мы считаем, что принимаемые авторами для анализа признаки отражают общие характеристики состояния организма-опухоленосителя, которые не позволяют выявить его критические системы, ответственные за жизнеспособность, продолжительность жизни и ее ресурс у конкретного больного. Это означает, что в качестве прогностических параметров авторами используются в основном характеристики опухолевого процесса. Хотя в последние годы все большее число исследователей в результативности лечения признает доминирующую роль прогностических признаков организма-опухоленосителя по сравнению с традиционными медицинскими параметрами опухоли [Fishman M., Seigne J. Cancer Control, v.9, N 4, 2002, р.293-304].

В настоящее время общепризнанной системой, наиболее тесно сопряженной с судьбой опухолевого процесса в организме, провозглашается система иммуногенеза. Ее роль иллюстрируется многочисленными попытками модифицировать состояние иммунитета у опухолевых больных с помощью интерлейкина-2, интерферона, различных противоопухолевых вакцин и т.д. В последнее время доказана и другая специализированная функция системы лимфоцитопоэза - морфообразующая. Сущность ее состоит в обеспечении функционирования органов и тканей организма, обмена веществ в них, регенерации тканей, пищеварения, энергобаланса, ангиогенеза, кроветворения, терморегуляции, адаптации, а также и в поддержании роста патологических тканей (злокачественных и доброкачественных) [А.М. Гранов, А. Н. Шутко. "Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости", Изд. "Гиппократ", 2002, 223 с.; В.А.Черешнев и др. "Иммунофизиология". -Екатеринбург, РАН УО, 2002, 256 с.]. Из этих исследований следует, что система иммуногенеза наиболее специфически обеспечивает все те функции и признаки организма, которые служат в качестве прогностических после эмпирического выбора их в клинике. Однако в способе-прототипе эти признаки оставались неучтенными.

Следует отметить также, что предлагаемый в прототипе индивидуальный прогноз, как пишут его авторы, не может быть получен без учета результатов первичного лечения. В связи с этим до прогностического заключения может пройти достаточно большое время, связанное с ожиданием окончания лечения.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности и ускорении прогноза за счет определения ПЖ конкретного больного до начала его лечения.

Этот результат достигается тем, что в крови больного определяют лимфоциты CD4⁺Leu8⁺, CD8⁺11b⁺, СD21⁺, CD2⁺, моноциты (М) и спонтанный (SS) и индуцированный (RBT) фитагемагглютинином синтезы ДНК, по ним находят соотношения CD4⁺Leu8⁺/CD2⁺, CD21⁺/CD2⁺, CD4⁺Leu8⁺/CD8⁺11b⁺, CD8⁺11b⁺/CD2⁺,
(CD4⁺Leu8⁺/CD8⁺11b⁺)/(CD8⁺11b⁺/CD2⁺), (М•CD2⁺)/CD8⁺11b⁺ и [М•(CD2⁺)²] /(CD8⁺11b⁺)², RBT•SS, а прогнозируемой продолжительностью жизни больного считают то значение ее, которое является совпадающим для всех указанных соотношений на калибровочных кривых, предварительно построенных как зависимость продолжительности жизни контрольной группы больных от каждого из названных соотношений их исходных показателей крови.

Для выявления потенциальных прогностических признаков ПЖ мы исследовали показатели иммунной системы, а именно различные субпопуляции лимфоцитов, моноциты, ранние стволовые элементы крови и ранние фракции лимфоцитов, позитивных по терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазе, которые в соответствии с последними достижениями медицинской науки вполне и скорее всего обеспечивают жизненный ресурс организма. Причем мы изучали связь их исходных значений с персональной продолжительностью жизни больных III-IV стадией заболевания, прослеживая ПЖ на большом контингенте больных раком яичников, раком почки и раком молочной железы в течение всего срока их жизни. На основе проведенного анализа такой зависимости как наиболее перспективные для решения поставленной задачи нами были выбраны следующие показатели: лимфоциты CD4⁺Leu8⁺, CD8⁺11b⁺, СD21⁺, CD2⁺, моноциты (М) и спонтанный (SS) и индуцированный (RBT) фитагемагглютинином синтезы ДНК.

Располагая большой базой данных этих показателей до начала лечения больных распространенным раком яичников, раком почки и раком молочной железы, мы попытались построить калибровочные кривые (КК) зависимости этих показателей от ПЖ. Оказалось, что наиболее удобной формой построения КК явилась та, в которой момент смерти больного принимается за ноль (0), а ПЖ составляет время от начала лечения до смерти.

На фиг.1 представлена совокупность показателей у больных раком яичников с различной ПЖ. При этом оказалось, что одно и то же значение представленного на графике показателя может встречаться у больных с разной ПЖ. Такое распределение точек оказалось хаотичным и, на первый взгляд, искомая нами связь отсутствовала. Для упорядоченности признаков в системе координат мы, не увеличивая числа показателей, стали искать такие соотношения, которые бы обеспечили неповторимое их сочетание, присущее только данному индивидуму. Такая задача относится к области распознавания образов. С этой целью для каждого из анализируемых соотношений мы строили КК, характеризующие его связь (ось ординат) с ПЖ (ось абсцисс) больных. Чтобы избежать возможности появления одинаковых значений избранного соотношения при различной ПЖ, критерием избрания того или иного соотношения служило изменение общего тренда КК (изменение наклона среднего хода КК относительно оси абсцисс) в соответствии с правилами графического распознавания образов. Таким образом были найдены соотношения выбранных нами прогностических показателей, позволившие с высокой точностью определять вероятный диапазон истинного нахождения анализируемого показателя на оси абсцис (ПЖ).

На фиг.2-9 представлены полученные КК для каждого из найденных нами соотношений исходных показателей крови больных, а именно CD4⁺Leu8⁺/CD2⁺ (фиг. 2), CD21⁺/CD2⁺ (фиг. 3), CD4⁺Leu8⁺/CD8⁺11b⁺ (фиг.4), CD8⁺11b⁺/CD2⁺(фиг. 5), (CD4⁺Leu8⁺/CD8⁺11b⁺)/(CD8⁺11b⁺/CD2⁺) (фиг. 6), (М^xCD2⁺)/CD8⁺11b⁺ (фиг.7) и [М•(CD2⁺)²]/(CD8⁺11b⁺)² (фиг.8), RBT•SS (фиг.9). Из представленных кривых следует, что одно значение какого-либо показателя конкретного больного мало пригодно для прогноза его ПЖ, так как оно может совпасть с разными значениями ее. В то же время совпадение значений каждого из анализируемых признаков конкретного больного на общей для всех КК оси абсцисс (ПЖ) будет означать, что именно этот диапазон ПЖ является искомым, присущим именно данному больному, а несовпадение хотя бы одного из этих значений означает неверный прогноз. Иными словами, для определения ПЖ конкретного больного у него определяют в крови 7 названных нами показателей, по ним находят 8 указанных соотношений, по которым на каждом из 8 представленных графиков находят совокупности значений ПЖ, а истинным будет то из них, которое совпадет по величине во всех 8 совокупностях. Для иллюстрации этого приводим примеры конкретных больных с раком яичников, раком почки и раком молочной железы.

Следует отметить, что хотя нами приведены КК, характеризующие зависимость ПЖ больных от каждого из найденных соотношений исходных показателей крови больных раком яичников, они оказались универсальными, поскольку основаны на характеристике состояния лимфатической системы организма, т.е. его ресурсности, которая независима от вида опухоли. В связи с этим в дальнейшем мы использовали для прогноза ПЖ единые КК, и точность прогноза подтверждена большим количеством прослеженных нами больных, данные о которых приведены в примерах.

ПРИМЕР 1. Б-я Н, 1937 г. р. , и/б 2042, поступила в клинику ЦНИРРИ 04.11.91 г. с диагнозом: Рак яичников.

На основе проведенного гинекологического осмотра, эхографии малого таза, рентгенографии грудной клетки и желудка, ирригоскопии, цитологии выпотов из грудной и брюшной полости подтвержденный диагноз: IV стадия, T3cNxM1.

11.11.91 г. проведено исследование крови: лимфоциты CD4⁺Leu8⁺ составили 14%, CD8⁺11b⁺ - 4%, СD21⁺ - 14%, CD2⁺ - 40%, моноциты - 46%, SS - 76 имп., RBT - 1712 имп. Найденные соотношения этих показателей составили: CD4⁺Leu8⁺/CD2⁺ - 0.35, CD21⁺/CD2⁺ - 0.35, CD4⁺Leu8⁺/CD8⁺11b⁺ - 3.5, CD8⁺11b⁺/CD2⁺ - 0.1, (CD4⁺Leu8⁺/CD8⁺11b⁺)/(CD8⁺11b⁺/CD2⁺) - 35, (М•CD2⁺)/CD8⁺11b⁺ - 131, [М•(CD2⁺)²]/(CD8⁺11b⁺)² - 376, RBT•SS - 1.3•10⁵. Прогнозируемым значением ПЖ больной оказалось значение 24.5 мес как совпадающая величина ПЖ для всех вышеназванных соотношений на фиг.2-9 (штрихпунктир).

21.11.91 г. больной было выполнено оперативное вмешательство - пробное чревосечение, биопсия из большого сальника. Гистологическое заключение: Серозная цисаденокарцинома яичника.

С 05.12.91 г. по 08.01.92 г. было проведено тотальное облучение в дозе по 0.1 Гр до суммарной дозы 1 Гр, затем с интервалом в 2 мес 4 курса системной химиотерапии препаратами платидиам, адриобластин и пиклофосфан. После первого курса была отмечена стабилизация. Длительность безрецидивного периода составила 9.7 мес. В октябре 1992 г. был установлен рецидив (асцит, гидроторакс), по поводу которого был проведен 5-й курс химиотерапии: ТИО-ТЭФ плюс 5-фторурацил. Эффекта не было, началась генерализация процесса и 05.12.93 г. наступила смерть. Продолжительность жизни больной составила 24.5 мес.

ПРИМЕР 2. Б-й Г., 1935 г.р., и/б 522, поступил в клинику ЦНИРРИ 09.04.96 г. с диагнозом: Рак левой почки.

При компьютерной томографии обнаружено новообразование размерами 11.6•9.4•8.6 см, множественное поражение лимфоузлов и узлов средостения. Установлен диагноз: Почечно-клеточный рак T4NЗM1, IV стадия.

Результаты исследования крови при поступлении: CD4⁺Leu8⁺ составили 2%, CD8⁺11b⁺ - 4%, CD21⁺ - 26%, CD2⁺ - 23%, моноциты - 51%, SS - 59 имп., RBT - 91 имп. Найденные соотношения этих показателей составили: CD4⁺Leu8⁺/CD2⁺ - 0.087, CD21⁺/CD2⁺ - 1.13, CD4⁺Leu8⁺/CD8⁺11b⁺ - 0.5, CD8⁺11b⁺/CD2⁺ - 0.174, (CD4⁺Leu8⁺/CD8⁺11b⁺)/(CD8⁺11b⁺/CD2⁺) - 2.87, (М•CD2⁺)/8⁺11b⁺ - 293, [М•(CD2⁺)²]/(CD8⁺11b⁺)² - 1684, RBT•SS - 5.37•10⁴.

Прогнозируемая продолжительность жизни составила 3.2 мес (по совпадению ее значений для всех соотношений на фиг.2-9).

Больному была выполнена химиожировая эмболизация левой почечной артерии с введением 100 мг диоксадэта с последующей системной химиотерапией винкристином и 5-фторурацилом. Эффект был незначительный, больной умер в июле 1996 г. Продолжительность его жизни составила 3 мес.

ПРИМЕР 3. Б-я К., 1945 г.р., и/б 1099, поступила в клинику ЦНИРРИ в мае 2001 г. с диагнозом: Инфильтрирующий протоковый рак молочной железы, T4N1Mx.

Результаты анализа крови при поступлении: CD4⁺Leu8⁺ составили 15%, CD8⁺11b⁺ - 9%, СD2⁺ - 15%, CD2⁺, - 64%, моноциты - 21%, SS - 53 имп., RBT - 2117 имп. Найденные соотношения этих показателей составили: CD4⁺Leu8⁺/CD2⁺ - 0.23, CD2⁺/CD2⁺ - 0.23, CD4⁺Leu8⁺/8⁺11b⁺ - 1.67, CD8⁺11b⁺/CD2⁺ - 0.14, (CD4⁺Leu8⁺/CD8⁺11b⁺)/(CD8⁺11b⁺/CD2⁺) - 12.3, (М•CD2⁺)/8⁺11b⁺ - 150, [М•(CD2⁺)²]/(CD8⁺11b⁺)² - 1065, RBT•SS - 1.12•10⁵.

Прогнозируемая продолжительность жизни - 17.3 мес (штрих).

Больной было проведено 4 курса химиотерапии: таксол плюс доксорубицин, после чего была выполнена радикальная мастэктомия. При гистологическом исследовании обнаружен метастаз в 1 лимфатическом узле. Проведен 5-й курс химиотерапии таксолом с доксорубицином. В ноябре 2001 г. обнаружены метастазы в печени. Проведен еще курс химиотерапии (токсатером), после чего прогрессирования процесса не отмечалось. Больная была выписана из клиники. В ноябре 2002 г. она поступила вновь, с желтухой, и в результате генерализации процесса больная скончалась. Продолжительность ее жизни составила 18.7 мес.

Данные примеров 1-3 сведены в таблицу.

Предлагаемым способом к настоящему времени проведено определение с высокой точностью продолжительности жизни более чем у 12 больных, в результате чего всем было своевременно назначено адекватное лечение.

Способ по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ.

1. Для прогноза достаточно определение 7 показателей крови, в то время как в прототипе их используется 38, причем все исследуемые показатели ответственны за систему кроветворения, обеспечивающую жизнеспособность организма, а не совокупность разнородных характеристик общего состояния больного, что делает прогноз более точным.

2. Способ позволяет прогнозировать продолжительность жизни больного до начала лечения, что имеет большое значение для страховой медицины, предусматривающей интересы больного и его родственников, а также для адекватного планирования лечения, в то время как прототип и все известные способы могут дать прогностическое заключение лишь после завершения первичного лечения. Причем все известные в настоящее время способы обеспечивают определение не непосредственной продолжительности жизни больного, а лишь прогностического индекса, в соответствии с которым прогноз считается благоприятным или неблагоприятным.

Способ разработан в отделе медицинской радиобиологии ЦНИРРИ и прошел клиническую апробацию у более 12 больных с положительным результатом.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для прогнозирования продолжительности жизни больных при распространенных злокачественных новообразованиях. В крови определяют лимфоциты CD4⁺Leu8⁺, CD8⁺11b⁺, СD21⁺, CD2⁺, моноциты (М) и спонтанный (SS) и индуцированный (RBT) фитагемагглютинином синтезы ДНК. По ним находят соотношения CD4⁺Leu8⁺/ CD2⁺, CD21⁺/CD2⁺, CD4⁺Leu8⁺/CD8⁺11b⁺, CD8⁺11b⁺/CD2⁺, (CD4⁺Leu8⁺/CD8⁺11b⁺)/(CD8⁺11b⁺/CD2⁺), (M•CD2⁺)/CDS8⁺11b⁺ и [M•(CD2⁺)²] /(CD8⁺11b⁺)², RBT•SS. При этом прогнозируемой продолжительностью жизни больного считают тот диапазон ее значений, который является совпадающим для всех указанных соотношений на калибровочных кривых, предварительно построенных как зависимость продолжительности жизни контрольной группы больных от каждого из названных соотношений их исходных показателей крови. Способ позволяет повысить эффективность прогнозирования продолжительности жизни больных при распространенных злокачественных новообразованиях. 1 табл., 9 ил.

Способ прогнозирования продолжительности жизни больных при распространенных злокачественных новообразованиях путем исследования крови, отличающийся тем, что в крови определяют лимфоциты CD4⁺Leu8⁺, CD8⁺11b⁺, CD21⁺, CD2⁺, моноциты (М) и спонтанный (SS) и индуцированный (RBT) фитагемагглютинином синтезы ДНК, по ним находят соотношения CD4⁺Leu8⁺/ CD2⁺, СВ21⁺/ CD2⁺, CD4⁺Leu8⁺/ CD8⁺11b⁺, CD8⁺11b⁺/ CD2⁺, (CD4⁺Leu8⁺/ CD8⁺11b⁺) /(CD8⁺11b⁺ / CD2⁺), (М·CD2⁺)/ CD8⁺11b⁺ и [М·(CD2⁺)²]/ (CD8⁺11b⁺)², RBT·SS, а прогнозируемой продолжительностью жизни больного считают тот диапазон ее значений, который является совпадающим для всех указанных соотношений на калибровочных кривых, предварительно построенных как зависимость продолжительности жизни контрольной группы больных от каждого из названных соотношений их исходных показателей крови.